Torthaí Néarópacha agus Bithmharcála i nGalar Parkinson agus Galar Alzheimer: Ó Chomhiomláin Próitéine go Mífheidhmiú Synaptach

Teibí.

Tá fianaise ardaithe ann go bhfuil sainmharcanna néarphaiteolaíocha ag baint le galar Parkinson (PD) agus galar Alzheimer (AD), agus tá cineálacha bithmharcóirí comhchosúla á gcur i bhfeidhm ar an dá cheann. San athbhreithniú seo bhí sé mar aidhm againn cosúlachtaí agus difríochtaí idir PD agus AD a iniúchadh ag na leibhéil néarapaiteolaíochta agus bithmharcála araon, ag díriú go sonrach ar chomhiomláin próitéine agus ar mhífheidhm synapse. Mar sin, tá loit amyloid-peptide (A) agus tau de chineál Alzheimer coitianta i PD, agus is minic a bhíonn comhiomláin -synuclein Lewy-cineál torthaí i AD. D’fhéadfadh teicnící néarphaiteolaíocha nua-aimseartha a chuireann le gnáth-imdhíonhistochemistry ár n-eolas ar na galair seo a chur chun cinn níos faide ná comhiomláin próitéine agus síos go dtí a gcríochfoirt réamh-shionaptach agus postsynaptic, le himpleachtaí féideartha meicniúla agus fiú teiripeacha amach anseo.

Le blianta beaga anuas, d'aimsigh eolaithe gaol láidir idir mífheidhm synaptic agus díolúine. Is éard atá i mífheidhmiú synaptic ná lesion a tharlaíonn sa néarchóras, a chuireann isteach ar smaointeoireacht, cuimhne, mothú agus gnéithe eile de chorp an duine, agus a chuireann isteach go mór ar shaol agus ar shaothar laethúil daoine. Tagraíonn díolúine do chumas cosanta an chomhlachta i gcoinne ionradh pataiginí éagsúla, ar féidir leo ár sláinte a chosaint.

Tá sé léirithe ag staidéir go bhfuil an gaol idir mífheidhm synaptic agus díolúine idirspleách agus idirghníomhaíonn siad lena chéile. Ar thaobh amháin, is féidir leis an gcóras imdhíonachta feidhm synaptic a rialáil agus minicíocht mhífheidhm synaptic a laghdú. Ar an láimh eile, is féidir le mífheidhmiú synaptic tionchar a imirt ar dhíolúine agus an baol ionfhabhtaithe i ndaoine a mhéadú.

Laghdaíonn an córas imdhíonachta minicíocht mhífheidhm synaptic trí shraith meicníochtaí rialála. Sa chóras imdhíonachta, tá cealla imdhíonachta ar a dtugtar macrophages, ar féidir leo dramhaíl agus substaintí díobhálacha a bhaint i synapses agus gnáthfheidhm na synapses a chothabháil. Ina theannta sin, is féidir le móilíní áirithe sa chóras imdhíonachta ceangal a dhéanamh le móilíní i néaróin chun gníomhaíocht néaróin a rialáil agus sláinte néaróin a chosaint.

Ina dhiaidh sin, is féidir le mífheidhmiú synaptic difear a dhéanamh freisin ar stádas na díolúine. Tá sé léirithe ag roinnt staidéar go bhfuil droch-chórais imdhíonachta ag daoine a bhfuil mífheidhm shionaptach orthu agus go bhfuil siad seans maith go ionfhabhtuithe ó fhrídíní agus ó víris. Ina theannta sin, beidh éagobhsaíocht mhothúchánach agus mheabhrach in othair mar thoradh ar mhífheidhm synaptic, rud a chuirfidh isteach ar ghnáthoibriú agus ar fheidhmíocht díolúine.

Dá bhrí sin, ní mór dúinn aird a thabhairt ar an gcaidreamh idir dysfunction synaptic agus díolúine, go háirithe nuair a bhíonn muid i stát strus agus teannas, ní mór dúinn aird ar leith a thabhairt ar ár sláinte fhisiciúil, dearcadh maith a choimeád ar bun, déileáil go gníomhach le fadhbanna, a chothabháil. cothromaíocht fhisiciúil agus mheabhrach, agus sláinte mhaith a bheith agat. Cothaíonn nósanna itheacháin agus folláine a sláinte, ionas go mbeidh díolúine láidir, sláintiúil acu féin agus ag a dteaghlaigh, agus ar shiúl ó ghalair. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú. Is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche le go leor éifeachtaí uathúla, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht na feola mionaithe ó éagsúlacht de chomhábhair ghníomhacha atá ann, lena n-áirítear aigéad carbocsaileach, polaisiúicrídí, flavonoids, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinne a chur chun cinn trí bhealaí éagsúla.

Cliceáil Know chun cuimhne gearrthéarmach a fheabhsú

Tá sé dúshlánach fós fionnachtana néarphaiteolaíocha a aistriú chuig an gclinic. Tá marcóirí sreabhán cerebrospinal (CSF) agus tomagrafaíocht astaithe positron (PET) de A agus tau iontaofa le haghaidh diagnóis AD. Os a choinne sin, ní raibh na marcóirí CSF de -synuclein chomh comhsheasmhach sin. I dtéarmaí marcóirí PET, níl aon taiscéalaí PET ar fáil le haghaidh -synuclein fós, agus raon na marcóirí AD PET ó fhianaise chomhsheasmhach ar a sainiúlacht (íomháú amyloid) go neamhchinnteacht níos mó maidir lena n-iontaofacht de bharr ceangailteach seach-sprioc (íomháú tau). Tá marcóirí synaptic CSF tarraingteach ach tá níos mó fianaise ag teastáil fós, rud a thugann le tuiscint faoi láthair go bhféadfadh siad a bheith ina marcóirí neamhshonracha ar dhul chun cinn galair. Is féidir a achoimriú go bhfuil fianaise neuropathological ann go bhfuil comhiomláin próitéin AD agus PD i láthair ag an soma agus ag an synapse. Mar sin, d’fhéadfadh roinnt bithmharcóirí CSF agus PET thar -synuclein, tau, agus A na aghaidheanna éagsúla seo de néar-mheathlú próitéine a ghabháil. Tá sé fós le feiceáil cad iad na torthaí fadaimseartha agus an luach a d'fhéadfadh a bheith ag na bithmharcóirí sin mar mharcóirí ionaid.

Eochairfhocail:

-Synuclein, galar Alzheimer, amyloid-, bithmharcóirí, sreabhach cerebrospinal, Lewy-cineál paiteolaíochta, íomháú móilíneach, galar Parkinson, dysfunction synaptic, tau.

RÉAMHRÁ
Díorthaítear go páirteach ón bhfíric go bhfuil néaltrú an-choitianta i ngalar Parkinson (PD) [1], tá fianaise neuropathological gléasta ann go bhfuil roinnt gnéithe coitianta ag PD agus galar Alzheimer (AD) [2, 3]. Forlíontar staidéir néarphaiteolaíocha iarbháis traidisiúnta sa lá atá inniu ann le staidéir bhithmharcála a léiríonn an paiteolaíocht bhunúsach in vivo, ó staidéir bhithcheimiceacha i sreabhán cerebrospinal (CSF) go íomháú móilíneach ar sil-leagan próitéine mar amyloid- (A) nó tau. Tá an dá chineál staidéir i bhfabhar le blianta beaga anuas ar an nóisean go bhfuil loit neurofibrillary tangletype comhdhéanta de hyperphosphorylated tau agus, go háirithe, comhiomláin ina bhfuil A coitianta i PD agus a bhaineann le láithreacht agus riosca, chomh maith le huainiú, néaltrú [2, 3 ]. Tá sé seo go léir ceaptha athrú paradigm de shaghas, ag imeacht ón gcoimpeart ginearálta ag deireadh an 20ú agus tús an 21ú haois gur bhain paiteolaíocht cortical Lewy amháin le néaltrú i PD, go dtí an cheapadh go bhfuil an dá paiteolaíochtaí Lewy agus Alzheimer ábhartha i PD-néaltrú. . Ina theannta sin, tá sonraí comhsheasmhacha ann freisin maidir le láithreacht comhchéimneach comhiomláin -synuclein ina bhfuil cineál Lewy i gcuid suntasach de AD treallach agus teaghlaigh, go háirithe san amygdala [4, 5].

Mar sin féin, ní fios cén ról meicníoch beacht atá ag paiteolaíochtaí Lewy agus Alzheimer atá ann cheana féin a breathnaíodh i staidéir iarbháis, agus cáineadh coitianta gurb iad seo is minice a léiríonn torthaí i gcásanna deiridh (ach amháin má dhéantar na hutopsies in othair a fhaigheann bás roimh am. tinneas neamhghaolmhar) agus nach gá go léireodh siad seo cad ba chúis leis na hairíonna ar dtús (níos tábhachtaí sa chás seo, ach ní go heisiach, néaltrú).
Maidir le fianaise atá díorthaithe ó staidéir bhithmharcála in vivo ar chómhaireachtáil phaiteolaíochtaí Lewy agus Alzheimer araon, tá sé conspóideach fós mar níl sé soiléir fós an léiríonn na bithmharcóirí a úsáidtear an paiteolaíocht bhunúsach nó an iarmhairt ar roinnt próiseas móilíneach eile iad. Mar sin, i staidéir a dhéanann measúnú ar bhithmharcóirí CSF, is é an príomhábhar imní go bhféadfadh siad seo a bheith ag léiriú athruithe neamhshonracha (caillteanas aiseach nó díghiniúint néarónach den chuid is mó, i gcás tau [6]) nó próisis intreacha a bhaineann le speicis intuaslagtha an phróitéin atá i gceist. (cosúil le mífheidhmiú synaptic i gcás A [7] agus -synuclein [8]), seachas na comhiomláin próitéine galair faoi seach.

Anseo déanaimid athchuairt ar an bhfianaise neuropathological agus bithmharcóir ó na blianta beaga anuas ag díriú ar phaiteolaíocht agus mífheidhm synaptic a bhaineann le próitéiní galair PD agus AD (-synuclein, A, agus tau), chun iad seo a chur i bpeirspictíocht agus treoracha don todhchaí a mholadh.

FIANAISE NÉUROPATHOLAÍOCHTA MAIDIR LE PATHOLAÍOCHT CHINEÁL GALAIR ALSHEIMÉIR A CHOMHDHÁIL LE PAITEOLAÍOCHT LEWY I GALAR PARKINSON

Sa ré réamh-synuclein nuair a bhí measúnú ar chomhlachtaí cortical Lewy indéanta, ach níos deacra agus níos lú iontaofa, fuair roinnt staidéir loit de chineál Alzheimer mar chomhghaolú néaltrú i PD [9-12]. Le fionnachtain -synuclein mar phríomh-chomhpháirt de chomhlachtaí Lewy, neurites Lewy, agus cineálacha loit eile [13] agus tabhairt isteach immunohistochemistry -synuclein ina dhiaidh sin, d'iompaigh an taoide, agus bhí roinnt staidéar i bhfabhar paiteolaíocht cortical Lewy mar an príomh-(agus beagnach. sole) comhghaol neuropathological de mhífheidhm chognaíoch i PD. Mar sin féin, le deich mbliana anuas, léirigh roinnt staidéir chlinicpatholaíochta go seasta go bhfuil baint shuntasach ag paiteolaíocht Alzheimer atá ag an am céanna le mífheidhm chognaíoch i PD, i dtéarmaí riosca méadaithe agus tréimhsí ama níos giorra ó thús galair go forbairt néaltrú. Rinneadh athbhreithniú cuimsitheach ar na staidéir seo go léir [2, 3] agus tá achoimre orthu i dTábla 1 [9-32]. I mbeagán focal, d'aithin staidéir mhóra, seachas paiteolaíocht cortical Lewy-cineál, go bhfuil paiteolaíocht plaic ina chinntitheach ar lagú cognaíocha i PD mar go bhfuil baint ag sil-leagan le riosca agus uainiú néaltrú a fhorbairt [22, 28, 29] agus le ré galair. [30]. D'aithin daoine eile paiteolaíocht tau mar chinntitheach dul chun cinn go néaltrú [32]. Is dócha go bhfuil na neamhréireachtaí seo maidir le príomhról A nó tau mar thoradh ar dhifríochtaí modheolaíochta (mar shampla, lena n-áirítear gach foirm de phlaic A, mar plaiceanna idirleata agus aibí [25, 27], vs. plaiceanna néaracha cuntasaíochta amháin mar phaiteolaíocht A). [31]).

FIANAISE NÉUROPATHOLAÍOCHTA MAIDIR LE LIA CINEÁLACHA LEIBHÉALACHTA I nGALAR ALZHEIMER

Cosúil le paiteolaíocht de chineál AD atá ann cheana féin i PD, rinneadh staidéar forleathan freisin ar phaiteolaíocht de chineál Lewy in AD. Suimiúil go leor, tharraing an gaol idir paiteolaíochta Lewy agus AD spéis imscrúdaitheoirí roimh an aimsiú iarbhír na paiteolaíochta Lewy ar leith in AD, ós rud é taighde ar an chomhpháirt nonamyloid mar a thugtar air plaiceanna (NACP) [33] thosaigh fada roimh an aithint alfa-. synuclein mar phríomh-chomhábhar comhlachtaí Lewy [13]. Ina dhiaidh sin, léirigh roinnt staidéir go seasta go bhfuil paiteolaíocht Lewy coitianta, go háirithe san amygdala, ach freisin sa bolgán olfactory, mar a achoimrítear i dTábla 2, go hannamh agus go géiniteach AD (mar shampla i PSEN1 AD teaghlaigh agus siondróm Down) [ 34–38].

ACHOIMRE AR AN gCOMHPHAITEOLAÍOCHT I nGALAR PARKINSON AGUS GALAR ALZHEIMER

Tá comhthoiliú paiteolaíochtaí Alzheimer agus Lewy i struchtúir mar an amygdala agus an bolgán olfactory, a bhfuil tionchar coitianta orthu sa dá choinníoll (ie, PD agus AD) suimiúil go heolaíoch, agus, mar an comh-mhaireachtáil thuasluaite de phaiteolaíochtaí Alzheimer agus Lewy, ag teacht leis an bhfianaise thurgnamhach a thacaíonn le sineirgíocht phaiteolaíoch. Mar sin, tá na próitéiní seo in ann comhiomlánú a chéile a thras-síolú agus a chur chun cinn [39], is dócha nach bhfuil i ngach cás, ach go sonrach nuair a bhíonn roinnt cineálacha próitéine i láthair [40]. Cé nach bhfuil na saothair thurgnamhacha seo saor ó cháineadh (go príomha maidir le cé chomh mór agus is féidir iad a aistriú chuig an méid a tharlaíonn i ndaoine agus i ngalar), cuireann siad bonn ar fáil le haghaidh staidéir bhreise chun tuiscint a fháil ar an gcaoi a bhfoirmíonn na próitéiní seo comhiomláin a bhaineann le galair agus, ar deireadh thiar déanann siad tástáil ar fhrithábhair shonracha. -gníomhairí comhiomlánaithe próitéine. Tá plé ar staidéir thurgnamhacha den sórt sin lasmuigh de raon feidhme an athbhreithnithe seo agus déanaimid tagairt d'athbhreithnithe a foilsíodh in áiteanna eile [3].

FIANAISE NÉUROPATHOLAÍOCHTA MAIDIR LE DÍOSPÓIREACHT SYNAPTACH IN PD AGUS AD

Is imreoir réasúnta nua sa réimse é an mhífheidhm shionaptach ós rud é nach bhfuil sé chomh héasca inmheasúnaithe le comhiomlánú próitéine, a soláthraíonn imdhíon-histochemistry uirlis láidir dó, cé nach bhfuil aon teorainneacha ann.

Is féidir neamhoird chomhlachta Lewy a mheas mar speictream clinicopathological a chuimsíonn PD, PD-néaltrú (PDD), agus néaltrú le comhlachtaí Lewy (DLB), seachas grúpa de riochtaí fíor-shonracha. Ar fud an speictrim seo, cheadaigh úsáid teicnící neamhghnásacha micreascópachta solais do bhrath íogair agus roghnach comhiomláin presynaptic-synuclein agus léirshamhlú agus leath-chainníochtú spines dendritic iar-synaptic. Mar shampla, i staidéar a chuir an blot fíocháin phairifín-leabaithe (PET) agus an measúnú scagacháin comhiomlán próitéine (PAF) i bhfeidhm, breathnaíodh Kramer agus Schulz-Schaeffer leis an blot PET méid mór comhiomláin an-bheag-synuclein, a, ag baint úsáide as an. Measúnacht PAF, ba mhinice a aimsíodh iad i gcríochfoirt presynaptach. Léiríodh an toradh seo le caillteanas beagnach iomlán de spines dendritic postsynaptic, i gcodarsnacht ghéar leis an méid réasúnta beag de chomhlachtaí cortical Lewy, go háirithe i gcomparáid le déine lagú cognaíocha a fheictear i PDD agus DLB [41]. Dá réir sin, mhol na húdair seo comhiomláin presynaptic-synuclein agus caillteanas spines dendritic mar imeachtaí ríthábhachtacha le haghaidh neurodegeneration i neamhoird a bhaineann le Lewy [41, 42].

Ag díriú freisin ar shamplaí de chásanna DLB, chuir ColomCadena agus comhoibrithe teicníocht micreascópachta i bhfeidhm ar a dtugtar tomagrafaíocht eagair (a chomhcheanglaíonn rannóga fíocháin ultratanaí le imdhíonfhluaraiseacht chun struchtúir bheaga ar nós na synapses a shamhlú agus a chainníochtú) chun measúnú a dhéanamh ar shionúicléin fosfair-fhosfair-réamhshíonaptach i an cortex cingulate agus striatum ó 5 chás DLB agus iad a chur i gcomparáid le 5 AD agus 5 chás rialaithe. Fuair ​​na húdair seo amach go raibh 19% go 25% de na comhiomláin fosfarylated-synuclein i gcríochfoirt presynaptic le teirminéil synaptic ag comhlonnú agus na comhiomláin bheaga seo níos mó ná críochfoirt gan comhiomláin den sórt sin. Bhí grádán ann freisin i láthair comhiomláin synaptic-synuclein fosfarlaithe, agus a láithreacht níos mó le fios go presynaptically príomhról don urrann presynaptic [43].

Bhí sé mar aidhm ag údair eile measúnú a dhéanamh ar athruithe synaptic eile cosúil le meitibileacht fuinnimh suboptimal, agus damáiste strus ocsaídiúcháin agus reticulum endoplasmic i PD preclinical ag baint úsáide as staidéar a dhéanamh ar chomhlachtaí Lewy teagmhasacha [44]. Ar deireadh, tá sé fós ina ábhar díospóireachta a mhéid a théann levodopa isteach ar mhífheidhm synaptic i PD, mar le blianta fada tá go leor tuairimí a thacaíonn leis an nóisean go bhfuil levodopa díobhálach [45], cé go bhfuil daoine eile [46].

Breathnaítear ar mhífheidhm shionaptach freisin i phaitifiseolaíocht AD. Sa vein seo, tá caillteanas spines dendritic comhghaolú le caillteanas feidhm synaptic [47-49]. Rud suimiúil, tá sé molta ag A, ina fhoirmeacha dothuaslagtha (comhiomláin níos mó, filiméid) agus ina fhoirmeacha intuaslagtha (olaigiméirí), roimh mhífheidhm spines dendritic i staidéir thurgnamhach agus phaiteolaíocha a bheith mar thoradh air trí roinnt meicníochtaí ó fhoirmiú laghdaithe an spine, cobhsaíocht, agus plaisteacht (cuireadh bac ar chumhacht fadtéarmach agus dúlagar fadtéarmach feabhsaithe), neamhghnáchaíochtaí i bpróitéiní scafall synaptic agus iompar lagaithe organelle [50-56]. Is cosúil go gcuireann hyperphosphorylation Tau agus gníomhachtú microglia, de réir an hipitéis cascáide amyloid imeachtaí tánaisteacha ar phaiteolaíocht A, le teip spine in AD freisin [57]. Le déanaí laghdaítear an neurogranin próitéin postsynaptic i bhfíochán inchinn i AD [58].

Dá bhrí sin, is cosúil go bhfuil mífheidhm synaptic i PD, DLB, agus AD, ina sprioc tarraingteach chun eolas ar mheicníochtaí galair a fheabhsú agus teiripí nua a fhorbairt, ós rud é go bhfuil spines synaptic leasaithe ceangailte ar a seal le hathléimneacht i gcoinne neurodegeneration [59]. Dá mbeadh an hipitéis teip shionaptach i bhfeidhm, d’fhéadfaí go teoiriciúil mífheidhm synaptic a thabhairt ar ais. Mar sin féin, murab ionann agus paiteolaíochtaí A agus tau, níl a mheasúnú neuropathological simplí simplí, ós rud é go n-éilíonn sé seo na modheolaíochtaí sofaisticiúla thuasluaite. Maidir le bithmharcóirí (féach na chéad rannáin eile) tá sé conspóideach an bhféadfaí bithmharcóirí atá ar fáil (amhail A, tau, agus -synuclein) a úsáid mar tháscairí indíreacha de mhífheidhm synaptic nó mar mharcóirí níos sainiúla (mar phróitéiní synaptacha cearta). Mar sin, tá mífheidhm synaptic go dtí seo imscrúdaitheach agus tá sé ag fanacht le tuilleadh staidéir, go néarphaiteolaíoch agus le bithmharcóirí, go háirithe i dtéarmaí na gcosúlachtaí a d'fhéadfadh a bheith ag mífheidhm shionaptach idir PD agus AD.

FIANAISE BITHMARCÓIR MAIDIR LE PRÓITÉINEÁPA FAOI BHUNÚSÁID PRÓITÉINEÁPA AGUS DÍ-FHEIDHMEANNA SYNAPTACH IN PD

Ceann de na príomhaidhmeanna atá le taighde i mbithmharcóirí i neamhoird néar-mheathlúcháin ar nós PD agus AD ná faisnéis a fháil faoin néarphaiteolaíocht bhunúsach in vivo go luath i bpróiseas an ghalair i gcomparáid le measúnuithe néarphaiteolaíocha iarbháis traidisiúnta, a sholáthraíonn faisnéis faoi dheireadh go minic. galar stáitse. Tá go leor cineálacha agus foinsí éagsúla bithmharcóirí ann do PD agus AD, ach is iad na bithmharcóirí CSF agus tomagrafaíocht astaíochta posatrón (PET) na bithmharcóirí is dírí (nó ar a laghad a bhfuil sé mar aidhm acu léiriú) an phaiteolaíocht bhunúsach.

I PD is é an rogha soiléir mar mharcóir CSF nó PET ná -synuclein. Le deich mbliana anuas tá méadú tapa tagtha ar líon na staidéar ar leibhéil na speiceas -synuclein éagsúla i CSF (iomlán agus oligomeric den chuid is mó), cé go bhfuil neamhréireachtaí suntasacha i gceist, is dócha go mbaineann siad le roinnt fachtóirí réamh-anailíseacha agus anailíse. Mar sin féin, ar an iomlán is é an treocht ná go n-íslítear leibhéil iomlán-synuclein CSF i PD agus synucleinopathies vs rialuithe agus coinníollacha neurodegenerative eile [60, 61], agus a mhalairt ag tarlú le leibhéil CSF de oligomeric-synuclein [62].

Ina ainneoin sin, is cosúil go bhfuil sé níos deacra léirmhíniú marcóirí CSF i dtéarmaí lagú cognaíocha a bhaineann le PD. Mar sin, is beag staidéar a d'aimsigh go n-ardóidh leibhéil CSF de oligomeric-synuclein freisin i PDD agus DLB [63, 64] (is é sin, ag teacht lena threocht mar mharcóir diagnóiseach), ach léirigh CSF iomlán-synuclein torthaí contrártha, le roinnt staidéar trasghearrtha agus fadaimseartha tar éis a mholadh fiú go bhféadfadh -synuclein iomlán CSF ard (in ionad íseal) a bheith ina chomhghaol de lagú cognaíocha [64-66]. Mar thoradh ar na torthaí seo go léir tá tuairimíocht ann go bhféadfadh -synuclein iomlán CSF íseal a bheith ina mharcáil dhiagnóiseach i socrú leithlisiú -synuclein laistigh de na comhiomláin intéirríneacha, nó mar athghabháil chúiteach ar an bpróitéin chun an hoiméastáis synaptic a chothabháil. Os a choinne sin, de réir mar a théann an galar ar aghaidh agus go bhfuil damáiste néarónach níos mó agus bás cille ann, mhéadódh na leibhéil mar gheall ar sceitheadh ​​​​na próitéiní ón spás intracellular chuig an CSF.

Níl sé simplí conas a bhainfeadh sé seo le leibhéil CSF na bpróitéiní a bhaineann le AD (tau agus A) in PD. Tuairiscíodh go bhfuil comhghaol dearfach ag CSF iomlán-synuclein le leibhéil CSF A agus CSF tau [63, 66], ach tá baint leanúnach ag CSF A íseal le toradh cognaíocha bocht [67-69], ach tuairiscíodh CSF tau a bheith. gnáth nó íseal [63] i gcéimeanna luatha an ghalair, ach mhéadaigh sé i gcion de chásanna déanacha PDD [70, 71]. Mar sin, i PD leibhéil ísle CSF A, mar atá in AD, d’fhéadfadh sé go léireofaí leithlisiú A i dtaiscí parenchymal A eischeallacha (plaiceanna seancheallacha), agus bheadh ​​leibhéil iomlán-synuclein CSF sa raon ó íseal go méadú comhthreomhar lena dtarlaíonn le CSF tau agus a léiríonn méadú néarónach. caillteanas.

Mar mhalairt air sin, d’fhéadfadh nach mbaineann na treochtaí agus na comhghaolta seo go léir le comhiomlánú agus sil-leagan na bpróitéiní seo agus a ngáinneáil ón spás laistigh nó eischeallach go CSF, agus go léiríonn siad próisis eile, mar shampla, mífheidhm shionaptach, mar a luadh cheana. Ach, chuirfí dúshlán ar an dearcadh seo le staidéir marcála PET, atá ar fáil agus réasúnta iontaofa le haghaidh A [72] agus tau [73], ach nach bhfuil fós le haghaidh -synuclein. Mar sin, go dtí seo tá sonraí foilsithe ar staidéir ar íomháú A in PD agus DLB sa raon ó iontógáil diomaibhseach i PD agus ceangailteach measartha méadaithe i DLB [74, 75] go dtí comhghaol idir íomháú A agus CSF A leibhéil fadaimseartha le toradh cognaíocha a thaispeáint. in PD [76, 77]. Níos déanaí, tháinig sonraí comhchosúla chun cinn maidir le tau in PD agus DLB in dhá staidéar neamhspleácha, cé gur bhain an t-iontógáil PET tau le híomháú amyloid amháin i gceann de na staidéir agus ní sa staidéar eile [78, 79]. Dá bhrí sin, má léiríonn íomháú móilíneach A agus tau go hanatamaíoch go bhfuil loit A agus tau in inchinn othar PD agus DLB agus go bhfuil comhghaolú suntasach idir torthaí PET agus CSF, tá sé réasúnta a thoimhdiú go bhfuil marcóirí CSF agus PET A agus tau ag léiriú. , go páirteach ar a laghad, an paiteolaíocht bhunúsach. Is beag tuairiscí ar thorthaí autopsy in othair, a rinne staidéir CSF nó PET roimhe seo, a thacódh leis an nóisean seo freisin [68, 80, 81], ach tá gá fós le bheith cúramach maidir le híomháú tau, mar a léirigh tuarascáil uathóipse le déanaí láithreacht astaithe. -targaid ceangailteach (neuromelanin, plexus choroid, hemorrhages) le haghaidh an tau PET tracer 18F-AV-1451 [82].

Go hachomair, go dtí seo tá na staidéir CSF agus PET foilsithe ar an iomlán ag teacht leis na staidéir néarpatholaíochta thuasluaite sa mhéid is go bhfuil paiteolaíochtaí comhcheangailte Lewy agus Alzheimer ag céatadán suntasach d’othair PD, agus go bhfuil comhghaolú cliniciúil idir iad seo agus lagú cognaíocha.

Fágann sé seo go bhfuil ceist na marcóirí sonracha ar mhífheidhm synaptic i PD oscailte. Sa réimse seo, tá an fhianaise an-teoranta, leis an bhfaisnéis atá ar fáil go dtí seo ag teacht ó chuir chuige próitéamacha agus staidéir atá bunaithe ar hipitéis [83–86]. I staidéar próitéamaíoch CSF braitheadh ​​​​marcóirí synaptic, i measc próitéiní eile, go raibh difríocht idir cineálacha éagsúla parkinsonism aitíopúla, PD, agus rialuithe [83]. Tháinig meitea-anailís ina dhiaidh sin ar 27 staidéar próitéamaíoch, a d'aimsigh iomlán de 500 próitéin in iúl go difreálach, go bhféadfaí próitéiní presynaptic a bhaineann le comhleá membrane vesicle mar SNAP25 a úsáid mar bhithmharcóirí le haghaidh PD [84]. Ar an mbealach seo, d'aimsigh staidéar iarbháis comhlachais meath cognaíocha i DLB agus AD le leibhéil Rab3A sa lobe parietal inferior agus iad siúd de SNAP25 sa cortex prefrontal, faoi seach [85]. D'fhoilsigh an grúpa taighde céanna staidéar le déanaí ar na próitéiní seo i CSF agus fuair sé leibhéil CSF méadaithe de SNAP25 agus neurogranin, a chomhghaolú le déine na hairíonna cognaíocha agus mótair [86].

Soláthraítear achoimre ar íogaireachtaí foilsithe agus sainiúlachtaí marcóirí -synuclein i dTábla Forlíontach 1.

FIANAISE BITHMARCÓIR MAIDIR LE PRÓITÉINEÁPA FAOI BHUNÚSÁID PRÓITÉINEÁNACH AGUS DÍ-FHEIDHMEANNA SYNAPTACH IN AD

In AD mar atá i PD tá an fhianaise carntha de bhithmharcóirí de phaiteolaíocht -synuclein teoranta go deimhin do staidéir CSF, mar, mar a pléadh cheana, níl aon taiscéalaí PET bailíochtaithe a bhaineann go sonrach le -synuclein go fóill. Léirigh staidéir atá ar fáil go dtí seo freisin neamhréireachtaí maidir le sicneilín iomlán CSF. Mar sin, níor aimsigh roinnt staidéir aon difríochtaí i sínúicléin iomlán CSF idir synucleinopathies (PD agus DLB) agus AD [87-89], ach léirigh staidéir eile go bhfuil baint acu le leibhéil ísle CSF iomlán-synuclein in AD agus scóir tástálacha cognaíocha domhanda den sórt sin. mar an scrúdú stáit mion-mheabhrach tástála, rud a thugann le tuiscint go raibh sé ina mharcóir ginearálta ar chaillteanas synapse [8]. Mar sin féin, tá aird tugtha ag roinnt tuarascálacha foilsithe ar leibhéil mhéadaithe de shínúicléin iomlán CSF -- in AD [90-93], á nascadh le néar-mheathlú ionsaitheach sa riocht seo, ar bhealach cosúil le leibhéil arda CSF tau agus {{12). }} próitéiní i suíomh báis néarónach ionsaitheach mar a fheictear i ngalar Creutzfeldt-Jakob nó AD féin.

Maidir le táscairí CSF de mhífheidhm synaptic in AD, rinneadh measúnú forleathan ar phróitéiní synaptic a bhí forluiteach go páirteach leo siúd a luaitear thuas faoi PD sular imscrúdaíodh iad i PD. Dá réir sin, thuairiscigh roinnt staidéar leibhéil CSF méadaithe neurogranin [94-96], synaptotagmin [97], agus contactin [98] in AD araon ina chéim cliniciúil agus ina chéim prodromal mar a léirítear le lagú cognaíocha éadrom le fianaise bhitheolaíoch ar AD bunúsach. (is é sin, neamhghnáchaíochtaí CSF tau agus A), ag moladh go bhféadfadh siad seo a bheith ina bhithmharcóirí neamhspleácha agus comhlántacha AD [99-101] Dá réir sin, molann meitea-anailís le déanaí neurogranin a áireamh sa phainéal bithmharcóirí AD [102]. Mar sin féin, tá saincheisteanna gan réiteach maidir le sainiúlacht, ós rud é mar a tharlaíonn le próitéiní cosúil le tau, d'fhéadfadh go léireodh leibhéil CSF méadaithe neurogranin damáiste néarónach i gcoinníollacha ionsaitheach mar ghalar Creutzfeldt-Jakob [103].

Maidir le déantóirí CSF synaptic i PD, rinneadh measúnú le déanaí ar leibhéil CSF neurogranin i neamhoird parkinsonian, agus fuarthas amach gur laghdaíodh iad seo i PD, PDD, MSA, agus PSP i gcoibhneas le AD agus rialuithe, gan a bheith comhghaolmhar le bearta mótair nó cognaíocha, cé [104]. I gcodarsnacht leis sin, i staidéar eile bhí méadú ar leibhéil CSF neurogranin mar léiriú ar CSF Ain PD laghdaithe agus sa chás seo, tuairiscíodh comhghaol suntasach le cognaíocht (mar a thomhaistear le MMSE) [105]. Mar sin tá gá le níos mó staidéir chun cumainn iarbhír na marcóirí synaptic seo i neamhoird pháircinsóineacha meathlúcháin a shoiléiriú.

Faoi láthair, tá na marcóirí seo á n-iniúchadh, ní hamháin i CSF ach freisin i exosomes fola, rud a chuirfeadh foinse níos inrochtana ar fáil i gcoibhneas le CSF [106].

Tá achoimre ar íogaireachtaí foilsithe agus sainiúlachtaí marcóirí τ agus A achoimre i dTábla Forlíontach 1.

BITHmharcóirí EILE I dTAIGHDE AD AGUS PD

Cé nach bhfuil sé faoi raon feidhme an athbhreithnithe seo, ní mór an t-ús méadaitheach i néarfhiliméid agus marcóirí néar-athlasadh mar bhithmharcóirí in AD agus PD araon a lua freisin. Aithníodh neurofilament mar mharcóir dul chun cinn galair nó marcóir prognóiseacha i roinnt coinníollacha néareolaíocha ó scléaróis iolrach [107] go scléaróis cliathánach amyotrophic [108] agus, go tábhachtach freisin i AD [109] agus PD [110]. Ceann de na cinn i dtaighde an bhithmharcóra seo ná an léiriú go bhfuil comhghaol suntasach idir a leibhéil plasma agus na leibhéil sa CSF [111], rud a fhágann gur bithmharcóir i bhfad níos inrochtana é. Maidir le marcóirí néar-athlasadh, tá taighde ar mharcóirí néar-shonracha (YKL-40 [112]) agus marcóirí neamhshonracha (cytokines [113]) mar bhithmharcóirí diagnóiseacha agus dul chun cinn in AD agus PD.

CONCLÚIDÍ

Tá fianaise an-láidir ann go roinneann PD agus AD sainmharcanna neuropatholaíochta sa mhéid is go bhfuil loit A agus tau den chineál Alzheimer coitianta i PD agus, vice versa, -synuclein Is torthaí comhiomláin de chineál Lewy go minic in AD. Tá teicníochtaí nua-aimseartha neamhthraidisiúnta a sháraíonn teorainneacha gnáth-theicnící imdhíon-histocheimiceacha geallta chun ár n-eolas a mhéadú ar thionchar na gcomhiomláin phróitéineach seo a bhaineann le galair thar soma na néaróin, síos go dtí a gcríochfoirt réamh-shionaptach agus postsynaptic, le himpleachtaí meicniúla féideartha agus fiú teiripeacha amach anseo.

Dúshlán níos mó fós ná an t-eolas seo a aistriú chuig an gclinic. Oibríonn marcóirí CSF agus PET de A agus tau go réasúnta maith sa réimse AD, ach tá a gcomhghleacaithe i PD i bhfad ó bheith chomh hiontaofa céanna, agus is iad na cineálacha cur chuige nua a bhfuil gealladh fúthu ná teicnící comhiomláin amhail tiontú quaking-spreagtha fíor-ama (RT-QuIC). ) [114]. I dtéarmaí marcóirí PET, sa bhreis ar an bhfíric nach bhfuil aon taiscéalaí PET ar fáil le haghaidh -synuclein fós, raon na marcóirí AD PET ó fhianaise chomhsheasmhach ar a sainiúlacht (íomháú amyloid) go neamhchinnteacht níos mó maidir lena n-iontaofacht de bharr ceangailteach seach-sprioc (tau). íomháithe). Tá marcóirí synaptic CSF tarraingteach, ach tá an fhianaise fós gann agus is dócha go mbeidh siad seo ina marcóirí neamhshonracha ar dhul chun cinn galair. Maidir leis na marcóirí CSF agus PET seo go léir, ba cheart cuimhneamh nach ‘déantóirí marcóirí i gcónaí’, agus mar sin is gá a bheith cúramach agus cumainn chúiseacha á léiriú.

Mar achoimre agus ag teacht ar ais go dtí an cheist a ardaíodh i dteideal an léirmheas seo (cad iad na cosúlachtaí ábhartha idir PD agus AD? na comhiomláin próitéine? dysfunction synaptic? nó an dá?), ó thaobh neuropathological de comhiomláin próitéine bhfuil an dá ag an soma agus an synapse. Mar sin, d’fhéadfadh roinnt bithmharcóirí CSF agus PET na gnéithe éagsúla seo de néar-mheathlú a bhaineann le próitéin a ghabháil. Go sonrach, d’fhéadfadh go léireodh leibhéil CSF -synuclein, tau, agus A in aice le comhiomláin próitéine bunúsacha agus freisin codáin intuaslagtha na próitéiní seo ag leibhéal na synapse (Tábla 3).

BUÍOCHAS

Faigheann institiúid YC tacaíocht ó Chlár CERCA an Generalitat de Catalunya (Barcelona, ​​an Chatalóin). Faigheann TR tacaíocht ó dheontas taighde ó Karin & Sten Mortstedt CBD Solutions (cód deontais: 512385). Fuair ​​an taighde seo tacaíocht i bpáirt ag Aonad Taighde Bithleighis Chearnóg na Banríona ar Néaltrú na hInstitiúide Náisiúnta um Thaighde Sláinte (NIHR) atá lonnaithe in Ospidéil Choláiste na hOllscoile Londain (UCLH), Coláiste na hOllscoile Londain (UCL). Is iad na tuairimí a nochtar tuairimí na n-údar agus ní gá gurb iad tuairimí an NHS, an NIHR, nó na Roinne Sláinte.

COIMHLINT LEASA

Níl aon choinbhleacht leasa le tuairisciú ag na húdair.

ÁBHAR FORLÍONTACH

Tá an t-ábhar forlíontach ar fáil sa leagan leictreonach den alt seo: https://dx.doi.org/ 10.3233/JPD-202323.

TAGAIRTÍ

[1] Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, KraghSørensen P (2003) Leitheadúlacht agus tréithe an néaltraithe i ngalar Parkinson: 8-staidéar ionchasach bliana. Arch Neurol 60, 387-392.

[2] Irwin DJ, Lee VM, Trojanowski JQ (2013) Néaltrú galar Parkinson: Cóineasú paiteolaíochtaí a-synuclein, tau, agus amyloid-ß. Nat Rev Neurosci 14, 626-636.

[3] Compta Y, Parkkinen L, Kempster P, Selikhova M, Lashley T, Holton JL, Lees AJ, Revesz T (2014) An tábhacht a bhaineann le paiteolaíochtaí a-synuclein, amyloid- agus tau i ndul chun cinn galar Parkinson agus néaltrú gaolmhar. Neurodegener Dis 13, 154-156.

[4] Lippa CF, Fujiwara H, Mann DM, Giasson B, Baba M, Schmidt ML, Nee LE, O'Connell B, Pollen DA, Naomh Seoirse-Hyslop P, Ghetti B, Nochlin D, Bird TD, Cairns NJ, Lee VM, Iwatsubo T, Trojanowski JQ (1998) Tá alfa-synúicléin athraithe i gcorp Lewy in inchinn go leor othar galar Alzheimer teaghlaigh le sócháin i nginte réamhtheachtaithe réamhtheachtaithe agus réamhtheachtaithe amyloid. Am J Pathol 153, 1365-1370.

[5] Hamilton RL (2000) Comhlachtaí Lewy i ngalar Alzheimer: Athbhreithniú neuropathological ar 145 cás ag baint úsáide as imdhíon-histochemistry alfa-synuclein. Pathol Inchinne 10, 378-384.

[6] Otto M, Wiltfang J, Tumani H, Zerr I, Lantsch M, Kornhuber J, Weber T, Kretzschmar HA, Poser S (1997) Leibhéil ardaithe próitéin tau i sreabhán cerebrospinal othar a bhfuil galar Creutzfeldt-Jakob orthu. Neurosci Lett 225, 210-212.

[7] Zahs KR, Ashe KH (2013) -olaigiméirí amyloid in aosú agus galar Alzheimer. Neurosci Aosaithe Tosaigh 5, 28.

[8] Ohrfelt A, Grognet P, Andreasen N, Wallin A, Vanmechelen E, Blennow K, Zetterberg H (2009) Alfa-synuclein sreabhach cerebrospinal i neamhoird neurodegenerative-marcóir ar chaillteanas synapse? Neurosci Lett 450, 332-335.

[9] Hakim AM, Mathieson G (1979) Néaltrú i ngalar Parkinson: Staidéar néarphaiteolaíochta. Néareolaíocht 29, 1209- 1214.

[10] Boller F, Mitsutani T, Roessman U, Gambetti P (1980) Galar Parkinson, néaltrú, agus galar Alzheimer: Comhghaolta clinicopathological. Ann Neurol 7, 329-335.

[11] Jendroska K, Lees AJ, Poewe W, Daniel SE (1996) Amyloid béite-peptide agus an néaltrú ar ghalar Parkinson. Neamhord Mov 11, 647-53.

[12] Mattila PM, Roytt ¨ M, Torikka H, ​​Dickson DW, Rinne JO ¨ (1998) Comhlachtaí Cortical Lewy agus athruithe de chineál Alzheimer in othair a bhfuil galar Parkinson orthu. Gníomhartha Neuropathol 95, 576-582.

[13] Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Hasegawa M, Goedert M (1998) alfa-Synuclein i inclusions filamentous de chomhlachtaí Lewy ó galar Parkinson agus néaltrú le comhlachtaí Lewy. Proc Natl Acad Sci USA 95, 6469-6473.

[14] Mattila PM, Rinne JO, Helenius H, Dickson DW, Roytta M (2000) Tá comhlachtaí cortical Lewy alfa-synuclein-imdhíonghníomhach bainteach le lagú cognaíocha i ngalar Parkinson. Gníomhartha Neuropathol 100, 285-290.

[15] Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, Ewbank D, Schmidt ML, Lee VM, Clark CM, Glosser G, Stern MB, Gollomp SM, Arnold SE (2000) Comhghaolú comhlachtaí cortical Lewy alfa-synuclein le néaltrú i ngalar Parkinson . Néareolaíocht 54, 1916-1921.

For more information:1950477648nn@gmail.com