Neamhoird Néarmheathlúcháin a Bhaineann le Géinte Mitochondria
Jun 28, 2024
Teibí
Cúlra: Le deich mbliana anuas, thug fianaise chomhiomlánaithe le fios go bhfuil nasc cúisíoch idir géinte sóchán a bhaineann le mífheidhm mitochondrial agus forbairt roinnt neamhoird néar-mheathlúcháin.
Tá an-aird tugtha ar an ngaol idir mitochondria agus cuimhne. Is monarchana fuinnimh iad mitochondria laistigh de chealla atá freagrach as an fuinneamh a theastaíonn ó chealla a shintéisiú. Tá miteachondria i ngach cill i gcorp an duine, lena n-áirítear cealla nerve agus cealla inchinn. Rinneadh staidéar forleathan ar an ngaol idir mitochondria agus cuimhne inchinne, agus léirigh staidéir go bhfuil gaol dlúth agus tábhachtach idir an dá cheann.
Tá sé léirithe ag staidéir gur féidir le hathruithe ar fheidhm mitochondrial difear do sholáthar fuinnimh cealla inchinn agus cealla néaróin. Mar sin, nuair a thagann laghdú ar fheidhm mitochondrial, laghdófar cumas na hinchinne agus na gceall nerve faisnéis a phróiseáil freisin. Beidh caillteanas cuimhne agus neamhoird néareolaíocha eile mar thoradh air seo.
Mar sin féin, i bhfianaise thábhacht na mitochondria don chorp daonna, tá go leor taighdeoirí tar éis tosú ag forbairt modhanna chun feidhm mitochondrial a fheabhsú. Tá na modhanna seo bunaithe ar fheabhsuithe stíl mhaireachtála ar nós aiste bia sláintiúil agus aclaíocht, a léiríodh go bhfuil ról tábhachtach acu maidir le damáiste feidhm mitochondrial a chosc nó a aisiompú ag céim luath.
Ina theannta sin, is féidir le roinnt cytokines agus frithocsaídeoirí feabhas a chur ar fheidhm mitochondrial freisin. Mar shampla, is féidir le cytokines cosúil le vitimín C, vitimín E, carotenoidí, etc. ról cosanta áirithe a imirt ar mitochondria agus leibhéal na frithocsaídeoirí i mitochondria a mhéadú. Cuidíonn siad seo le damáiste miteachondrial a chosc, feabhsaítear riachtanais fuinnimh na gcealla inchinn, agus feabhsaíonn siad cuimhne na ndaoine.
Go hachomair, tá dlúthbhaint idir miteachondria agus cuimhne an duine. Dá bhrí sin, ba cheart dúinn bearta a ghlacadh go gníomhach chun feidhm mitochondrial a fheabhsú agus stíl mhaireachtála maith a chothabháil chun ár soláthar fuinnimh agus cuimhne cille inchinn a fheabhsú. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc go bhféadfaidh sé cothromaíocht neurotransmitters a rialáil freisin, mar shampla leibhéil acetylcholine agus fachtóirí fáis a mhéadú, atá an-tábhachtach don chuimhne agus don fhoghlaim. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche sreabhadh fola a fheabhsú freisin agus seachadadh ocsaigine a chur chun cinn, rud a d'fhéadfadh a chinntiú go bhfaigheann an inchinn cothú agus fuinneamh leordhóthanach, rud a fheabhsóidh beogacht agus seasmhacht na hinchinne.
Cliceáil fios bealaí chun feidhm na hinchinne a fheabhsú
Príomhthéacs: Léirigh staidéir struchtúracha agus fheidhmiúla a rinneadh le déanaí a bhaineann le géinte miteachondrial go bhféadfadh mífheidhm miteachondrial a bheith mar thoradh ar neamhghnáchaíochtaí miteachondrialacha. Thug roinnt staidéar ar mhúnlaí ainmhithe de ghalair néarmheathlúcháin agus géinte mitochondrial fianaise an-láidir go bhfuil baint ag mitochondria le tionscnamh chomh maith le dul chun cinn galair ar nós galar Parkinson (PD), galar Alzheimer (AD), galar Huntington (HD), agus ataxia Friedreich ( FA).
Conclúid: Sa mhion-athbhreithniú seo, tá plé déanta againn ar na etiologic agus pataigineas éagsúla a bhaineann le mífheidhm mitochondrial agus galair néar-mheathlúcháin ábhartha atá mar bhunús leis an gcuid is mó de mitochondrialgenes i bhforbairt galar agus a dhul chun cinn.
Eochairfhocail: Géinte mitochondrial, galar Parkinson, galar Alzheimer, galar Huntington, Mutation, ataxia Friedreich.
Cúlra
Tá baint ag mitochondria le foirmiú adenosine triphosphate (ATP) tríd an bpróiseas fosfarlaithe ocsaídiúcháin. Mar sin féin, glacann mitochondria páirt freisin i go leor feidhmeanna ceallacha riachtanacha cosúil le homeostasis iarann agus cailciam, stéaróidigh, pirimidíní, agus bithshintéis heme [1, 2]. Tá membrane istigh agus seachtrach ag mitochondria, atá neamh-thréscaoilteach d'ian luchtaithe lena n-áirítear gach móilín eile.
Tarlaíonn an próiseas giniúna ATP ag membrane inmheánach na mitochondria tríleictreon deonú trí nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) nó coibhéis flavin adenine dinucleotide (FAD) arna fhoirmiú ag an timthriall aigéid tricearbocsaileacha (TCA). Tugtar an córas iompair leictreon ar an bpróiseas seo [3, 4]. Is éard atá i gceist le DNA Mitochondrial (mtDNA) an struchtúr ciorclach de 569, 16 péirí bonn atá gníomhach i sintéis próitéiní agus aigéid ribnúicléacha mitochondrial (RNSs). Ionchódaíonn an mtDNA seo 13 polaipeiptíd, 22 RNA ribosómacha, agus 22 RNA aistrithe, agus tá gach ceann díobh tábhachtach maidir le foirmiú ATP agus iompar leictreoin, dá réir sin le haghaidh gnáthfhiseolaíocht cheallacha.
Tá go leor galair daonna ann a bhfuil gaol láidir acu le géinte mitochondrialacha sócháin [5-8]. Tá damáiste ocsaídiúcháin agus mífheidhm ina dhiaidh sin ag tarlú do mitochondria arb eol é a bheith ina phríomhshuíomh de ghiniúint radacach saor in aisce i gcealla [9]. Tá an genome mitochondrial (mtDNA) níos so-ghabhálaí i leith damáiste ocsaídiúcháin i gcomparáid leis an DNA núicléach [10]. Mar gheall ar mheath na meicníochtaí cosanta sa chill, tarlaíonn strus ocsaídiúcháin agus déanann sé dochar do na haigéid núicléacha. Mura ndéantar an DNA damáiste a dheisiú, meastar gur macasamhlú DNA atá thar a bheith só-ghineach é [11].
Géineolaíocht bhunúsach mitochondrial
Tá sé ar eolas go maith go gcuireann mitochondria le haosú agus néar-mhíghníomhú trí charnadh mtDNAamutation agus giniúint speiceas ocsaigine imoibríoch (ROS)[12]. Spreagann táirgeadh iomarcach ROS roinnt móilíní comharthaíochta a rialaíonn an cosán apoptotic mitochondrial ingenous. Mar an gcéanna, is féidir mífheidhm mtDNA a tharlódh de bharr go leor móilíní comharthaíochta a rialaíonn géinte núicléacha agus fachtóirí intreacha a bhaineann le meitibileacht inmitochondrial. Mar sin, tá sé tuairimithe go bhfuil mtDNA nasctha go díreach leis an cosán comharthaíochta núicléach agus dá bhrí sin is féidir, tionchar a imirt ar an bpróiseas aosaithe agus neurodegeneration gaolmhar [13, 14]. I bhfianaise an chúlra seo, déanann an t-athbhreithniú seo achoimriú ar roinnt paiteolaíochta féideartha de mhífheidhm mitochondrial a bhaineann le hingne sóchán, mar chúis le galar Parkinson (PD), galar Alzheimer (AD), ataxia Friedreich (FRDA), agus galar Huntington (HD).
Príomhthéacs
Géinte mitochondrial i mór-neamhoird néar-mheathlúcháin
galar Parkinson (PD)
Tá galar Parkinson ar cheann de na galair neurodegenerative forásacha agus is coitianta arb iad is sainairíonna iad roinnt gnéithe cliniciúla coitianta mar bradykinesia, rigidity, tremor, agus roinnt comharthaí neamh-mhótair cosúil le dúlagar, apathy, agus neamhoird codlata [15]. Le déanaí, léirigh roinnt tuarascálacha rannpháirtíocht ghéinte mitochondrial i bpataigineas PD.
Synulein alfa (SNCA)
Ionchódaíonn SNCA do -Synuclein ( -Syn), polaipeiptíd beag atá comhdhéanta de 140 aimínaigéid. Cé nach bhfuarthas amach a ról, tugadh faoi deara go ndéanann sé idirghabháil ar scaoileadh néar-tharchuradóirí ag na teirminéil presynaptacha agus go n-idirghníomhaíonn sé le seicní orgánail, lena n-áirítear mitochondria. Suimiúil go leor, léirigh -Syn tionchar ar struchtúr na mitochondria agus a fheidhm[16]. Ar dtús, bhí -Syn bainteach le PD mar chomhpháirt thábhachtach de chomhlachtaí Lewy [17].
Mar thoradh ar leibhéil ardaithe de chineál fiáin (WT) -Syn go pointe níos mó, bíonn sócháin PD-ghaolmhara mar E46K, H50Q, agus A53T a spreagann ilroinnt mitochondrial vivo agus in vitro agus foirmiú speiceas ocsaigine imoibríoch (ROS). Thairis sin, tá -Syn teoranta do sheicní a bhaineann le miteachondria (MAM), struchtúr speisialta a dhéanann comhéadan idir reticulum themitochondria-endoplasmic (ER) agus atá tábhachtach maidir le rialáil apoptóis agus comharthaíocht Ca{2+. Fuarthas go laghdaigh Mutant -Syn ceangailteach le MAM agus ingearchló i ilroinnt mitochondrial, ag moladh ról do -Syn i rialachán moirfeolaíocht mitochondrial [18, 19].Tuairiscíodh Mutant -Syn mar an chúis atá leis an scaradh ofmitochondria agus ER ag MAM, a lagaíonn sé malartú Ca2+ agus laghdaítear foirmiú ATP i mitochondria [20].
Ina theannta sin, thuairiscigh staidéar le déanaí go mbíonn tionchar ag -Synalso ar bhithgenesis mitochondrial trí chomhghníomhaitheoir gáma receptor peroxisomeproliferator-gníomhachtaithe 1- (PGC1 ) [21]. Dá réir sin, mar thoradh ar chóireáil néaróin dopaminergic ina bhfuil A53T le tocsainí mitochondrial mar S-nitrosylation de fhachtóir trascríobh myocyte-sonrach fachtóir 2C (MEF2C), go laghdaítear bithgenesis mitochondrial trí downregulation PGC1 [22]. Is saintréith paiteolaíoch é comhiomlánú -synuclein atá coitianta do PD, chomh maith le galair néar-mheathlúcháin eile, mar shampla néaltrú le comhlachtaí Lewy (DLB), agus atrophy córais iolracha (MSA) ar a dtugtar le chéile "-synucleinopathies" [22].
Athchraoladh kinase 2 saibhir leucine (LRRK2)
I ndaoine, ionchódaíonn géine LRRK2 leucine-saibhir athuair kinase 2 (LRRK2) ar a dtugtar freisin mandairínis agus PARK8 einsím kinase [23, 24]. Is é is cúis le sóchán i LRRK2 ná cineál PD ceannasach uathshómach treáite agus is é an chúis is coitianta le PD teaghlaigh. Is cineál kinase próitéine é LRRK2 atá ina mutants ilfheidhmeach LRRK2 a dhéanann a ngníomh pataigineach trí ghníomhaíocht kinase a ardú. Féadfaidh an tsóiteáin LRRK2 cur le tocsainí mitochondrial a ardú, táirgeadh ROS, agus lochtanna i dinimic mitochondrial mar a léirítear i bhFíor 1 [22, 25]. Ina theannta sin, tá sóchán heitrisigeach coitianta, 2877510G→A mar thoradh ar PD idiopathic. Mar thoradh ar an sóchán heitrisigeach seo foirmítear glicín go dtí ionadú aimínaigéad serine ag codon 2019(Gly2019Ser) [22].
Próitéin fholúsacha a bhaineann le sórtáil próitéin 35 (VPS35)
Chonacthas an gaol idir VPS35 agus PD ar dtús i gcohóirt PD na hEorpa a raibh stair oidhreacht uathsomaladach acu [26–28]. Is é príomhról VPS35 i mitochondria ná rialáil dinimic miteachondrial trí idirghníomhú le próitéiní comhleá / eamhnaithe miteachondrial. Thuairiscigh staidéir iolracha gur féidir le sóchán i VPS35 ilroinnt mitochondrial a spreagadh, rud a fhágann go n-eascraíonn néarmheathlú [29, 30]. Seachas sin, tuairiscíodh go dtacaíonn idirghníomhaíocht mhéadaithe próitéine cosúil le dinimine (DLP) 1 le VPS35 mutant, le hathrú ar choimpléisc mitochondrial DLP1 trí gháinneáil feithicle-spleách de chuid mitochondria-díorthaithe ar choimpléisc éagsúla chuig líosóim le haghaidh díghrádaithe. Is díol spéise é go n-ardaíonn strus ocsaídiúcháin an idirghníomhaíocht VPS35-DLP1, rud a breathnaítear freisin in othair PD treallach [30].
Fearann coiled-coil-helix-coiled-coil-helix 2 (CHCHD2)
Le déanaí, tuairiscíodh go bhfuil sóchán CHCHD2 ina chúis le PD déanach, ceannasach autosomal i dteaghlach na Seapáine trí [31]. Léiríonn próitéin idir-membranespace mitochondrial CHCHD2 feidhmeanna sa núicléas agus mitochondria. I gcoinníollacha gnáth, tá CHCHD2 ceangailte le coimpléasc mitochondrial IV agus mutation ofCHCHD2 tar éis laghdú a dhéanamh ar ghníomhaíocht choimpléascach mitochondrial 2, rud a fhágann go bhfuil ilroinnt mitochondrial agus méaduithe ar tháirgeadh ROS [32, 33]. Rud suimiúil, fuarthas amach go raibh CHCHD2 ag traslonnú sa núicléas agus ag gníomhú mar fhachtóir trascríobh faoi choinníollacha struis. Ina theannta sin, léirigh roinnt samhlacha a léirigh mutants a bhaineann le PDalso mínormáltachtaí bithcheimiceacha agus struchtúracha mitochondrial as a dtagann mífheidhm mótair agus neurodegeneration dopaminergic. Mar thoradh ar an mutant CHCHD2 tá lagú ar fheidhm mitochondrial a bhfuil mar thoradh ar dhul chun cinn PD [34].
géine próitéine parkin (PARK2)
Tá próitéin parkin i ndaoine ionchódaithe ag an PARK2gene. Is cúis le galar Parkinson is cúis le sócháin sa ghéin PARK2, go háirithe galar Parkinson óg cúlaitheach uathsomach. Is ligáis ubiquitin cytosolic E3 é Parkin. Tá spriocphróitéiní le haghaidh díghrádaithe próitéamaí uileláithreach ag Parkin [35, 36]. Tá ról lárnach ag Parkin maidir le mitochondria sláintiúil a chothabháil trína n-biogenesis agus a ndíghrádú a rialáil trí mhiotophagy [36]. Ligeann baint na miteachondria millte ón linn miteachondrial sláintiúil a ndíghrádú tríd an gcosán liosómach uathphagaig tríd an bpróiseas miteaphaga. Is eol freisin go ndéanann Parkin rialáil feidhmiúil polby mitochondrial biogenesis [37]. I ngnáthchoinníollacha, déanann sé díghrádú an tsubstráit idirghníomhaíochta parkin (PARIS) a thrasnú, rud a fhágann go ndéantar traslonnú núicléach PGC1 agus géinte a bhaineann le mitochondria a ghníomhachtú go trasnánach [38]. Dá réir sin, éascaíonn caillteanas i bhfeidhm Parkin PARIS mitochondrialbiogenesis a charnadh agus a shochtadh, rud a fhágann lochtanna feidhmiúla mitochondrial.
Kinase 1 spreagtha PTEN (PINK1)
Is cúiseanna coitianta an-aitheanta iad sócháin i PINK1 don PD luaththosaithe cúlaitheach uathsomal. Déanann PINK1, a bhfuil ról tábhachtach aige maidir le mitochondrialhomeostasis a chothromú, dochar do ghnéithe éagsúla den mhiotochondrialbitheolaíocht, lena n-áirítear moirfeolaíocht, díghrádú, agus gáinneáil [39-41]. Is é an ról is mó a thuairiscítear de PINK1 ná mitochondria mitophagy, ag cur chun cinn deireadh a chur le mitochondria damáiste trí Parkin a ghníomhachtú agus a earcú [42]. Gníomhaíonn PINK1 Parkin trí dhá mheicníocht: (1) tras-ghníomhú trí fhosfarylation ubiquitin ag S65 agus ceangal breise le Parkin agus (2) Parkinphosphorylation díreach ag S65. Mar thoradh ar chailliúint PINK1 tá raon leathan de mhífheidhm mitochondrial i lucha, samhlacha cille, agus Drosophila [41]. Is é an toradh is mó orthu seo ná caillteanas miotópachtaPINK1. Mar thoradh ar phróitéin tsóiteáin PINK1 déantar próitéiní atá fillte go míchuí a fhorbairt sna mitochondria. Fuarthas sócháin sa chineadóimín threonine/seirine de PINK1 in othair Parkinson[39, 43]. Tuairiscíodh go bhfuil roinnt staidéar ann gur suíomh miteachondrial é PINK1 agus d'fhéadfadh sé seo éifeacht chosanta a léiriú ar chealla a bhfuil tionchar ag na sócháin orthu, rud a fhágann go bhfuil claonadh méadaithe i leith strus ceallacha. Tugann sé seo le fios go bhfuil gaol díreach idir anpathogenesis de PD agus mitochondria [39].
ATPase catation ag iompar 13A2 (ATP13A2)
Tá einsím a fhaightear i ndaoine, caitian is dócha a iompraíonn ATPase 13A2, bainteach go príomha le hiompar caitéadain miotail trasdula défhiúsacha [44]. MutantATP13A2 is cúis le siondróm Kufor-Rakeb (KRS). Tá sé anautosomal cúlaitheach ógánach-tosú PD [45]. Aithníodh feidhm ATP13A2mitochondrial den chéad uair i mífheidhmiú mitochondrial i fibroblast craiceann KRS a dhíorthaigh othar [46]. Thuairiscigh roinnt staidéar freisin go léiríonn samhlacha easnamhacha ATP13A feidhm mitochondrial, laghdaigh táirgeadh ATP, táirgeadh ROS ardaithe, agus ilroinnt mhéadaithe mitochondrial mar a léirítear i bhFíor 1. Ina theannta sin, eascraíonn mífheidhm lysosomal mar thoradh ar dhírialáil meitibileacht Zn2+, rud a fhágann tuilleadh mar thoradh ar mitophagy lochtach. Léiríonn sé seo go bhfuil baint ag cosáin ghaolmhara le pathogenesis PD [47, 48].
Galar Alzheimer (AD)
Is neamhord neurodegenerative an-choitianta agus díchumasaithe é galar Alzheimer (AD), ar cineál é de néaltrú daoine d’aois [49]. Méadaíonn a mhinicíocht chomh maith le haois agus mar sin is ábhar imní suntasach é ó thaobh sláinte an phobail. Sna céimeanna déanacha AD, breathnaítear caillteanas cuimhne tromchúiseach agus is léir go bhfuil néar-mheathlú tromchúiseach [50].
Réamhtheachtaí próitéin amyloid (APP)
Is réamhtheachtaí é APP próitéin ársa agus ardchaomhnaithe, a tháirgeann béite amyloid (A ), polaipíd a bhfuil idir 37 agus 49 iarmhair aimínaigéad ann. In inchinn na n-othar Alzheimer, breathnaíodh an fhoirm fibrillar amyloid de A a bhfuil plaiceanna amyloid [51]. Cruthaíonn sócháin san APPgene so-ghabhálacht teaghlaigh do ghalar Alzheimer. Tuairiscíodh go bhfuil dúbailt APP nó APPmutations suite timpeall an láithreáin scoilteachta ina chúis le méadú foriomlán ar tháirgeadh speiceas A is cúis le galar Alzheimer luath-tosaithe (EOAD) [51].
Presilin
Tá Presenilin, fo-chomhpháirt de -secretase, freagrach as gearradh APP. Is féidir le A -secretase APP a thascradh ag pointí iolracha laistigh de phróitéin, rud a fhágann go gcruthófar A de fhaid éagsúla faoi ghalar Alzheimer; 40 agus 42 aimínaigéid ar fad[52, 53]. Tuairiscíodh go bhfuil seans níos mó ag A 42 plaiceanna a fhoirmiú san inchinn ná A 40. Mar thoradh ar presenilin tsóiteáin ardú sa chóimheas A 42production i gcomparáid le A 40. Tá an sóchán seo mar thoradh freisin ar laghdú ar amyloid réamhtheachtaithe próitéine a dhíorthaítear amyloid. -peptide giniúint [54]. Tá an fheidhm caillteanas inpresenilin ina chúis le díghrádú neamhiomlán ar an amyloid -peptide a chuireann le leochaileacht méadaithe na hinchinne agus dá bhrí sin bíonn sé ina chúis le EOAD [55].
AvaII16390
Tá AvaII sa ghéanóm mitochondrial daonna i réigiún neamhchódaithe. Rinneadh imscrúdú ar mhinicíocht AvaII16390 in inchinn an Alzheimer [50]. Léirigh anailís seicheamh DNA an AvaII16390 gurb é an t-athrú mór ar an seicheamh ná sóchán trasdula C go T ag suíomh 5 de shuíomh AvaII [56]. Féadfaidh minicíocht mhéadaithe AvaII16390 in inchinn Alzheimer cur le foirmiú fréamhacha ocsaídiúcháin.
Citechrome c ocsaídeas CO1 agus CO2
Tá cytochrome c oxidase (CO) ionchódaithe go heisiach ag géinte dhámitochondrial, CO1 (fo-aonaid I) agus CO2 (fo-aonaid II). Fuarthas amach gur tháinig laghdú ar ghníomhaíocht cytochrome c oxidase i bhfíochán forimeallach agus san inchinn go háirithe in othair AD a thosaigh go déanach [58]. Léirigh minicíocht níos airde de shócháin missense sonracha sa CO1 agus CO2genes mitochondrial bhí AD baint láidir idir na géinte agus AD. Léirigh DNAmolecule mitochondrial mutant laghdú ar ghníomhaíocht CO agus táirgeadh ardaithe de ROS [59]. Tuairiscíodh go bhféadfadh fabht CO a bheith rannpháirteach go díreach i gcásanna easghluaiseachta as a dtagann AD. D'aithin siad arís go raibh líon níos mó de na sócháin seo ag leanaí asymptomatic máithreacha AD ná ag leanaí aithreacha AD. Tá na sócháin seo le hoidhreacht ó thaobh máithreachais [60].
16S rRNA
Tá athrú rRNA Mitochondrial 16S i bhformhór na n-othar AD ag smaoineamh ar an gcúis a d'fhéadfadh a bheith leis an mbaint atá aige le AD ach tá gá le staidéir bhreise chun ról féideartha sócháin rRNA i bpataiginéis a shoiléiriú. Ceann de na róil a d’fhéadfadh a bheith ag sóchán géiniteach ná cur isteach ar ghnáthghníomhaíocht chosanta tRNA [61].
Apolipoprotein E (APO E)
Tá APO E comhdhéanta de thrí isoforms éagsúla cosúil le apoe2, e3, agus e4 atá difriúil ag 299 aimínaigéid [62]. Cruthaíonn láithreacht an ailléil APO E e4 riosca suntasach do AD déanach, a d'fhéadfadh a bheith treallach nó teaghlaigh [63]. Is é an inchinn APO E an príomh-iompróir colaistéaróil a bhaineann le galair dyshomeostasis colaistéaról [64]. Tugann staidéir atá ann faoi láthair le fios go n-ardóidh méadú ar an ábhar colaistéaróil an baol AD a fhorbairt [65].
Galar Huntington (HD)
Is galar néar-mheathlúcháin dochóireáilte é galar Huntington (HD) nach féidir a chóireáil agus a thagann chun cinn go mall agus a eascraíonn ó shó-ghineach géiniteach go dtí polyglutamine leathnaithe (polyQ) nach bhfuil aon teiripe oiriúnach ar fáil dó faoi láthair [66, 67]. Sainaithnítear HD le ataxia, chorea, agus néaltrú [68]. Léiríonn cineál eile peptidehaving 23 aa ar a dtugtar P42 gníomh cosanta trí chosc a chur ar chomhiomlánú polyQ-hHtt [69]. Baineann 5 aicme (0–IV) le haicmiú ansineeuropathological an ghalair HD. I measc na ranganna go léir, meastar go bhfuil rang IV níos déine a léiríonn caillteanas méadaithe néaróin [70].
géine Huntington (Htt).
Is próitéin 3144 aimínaigéad é Htt a bhfuil meáchan móilíneach de thart ar 350 kDa aige, atá i láthair riamh sna brainas chomh maith le fíocháin imeallacha [71]. Faightear Htt den chuid is mó sna horgáin chealla cosúil le cíteaplasma, in éineacht leis na mitochondria [72]. Níl ról próitéine Htt bunaithe go maith ach léiríonn staidéir éagsúla go bhféadfadh ról ríthábhachtach a bheith aige i bhforbairt néaróin [66, 73]. Tá Huntingtonprotein riachtanach chun na feithidí iompair aiseach a rialáil lena n-áirítear fachtóir néaratrófach atá díorthaithe ón inchinn (BDNF) [74].
Géinte struchtúracha mitochondrial (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2 agus Opa1)
Tá fórsaí éagsúla cosúil le eamhnú agus comhleá freagrach as deilbhíocht na miteacoindria a athrú [75]. Tugtar próitéiní múnlaithe ar ghéinte struchtúracha éagsúla mitochondrial freisin toisc go bhfuil siad freagrach as moirfeolaíocht cheart na mitochondria a chothabháil [76]. Gníomhaíonn na miteacoindria fréamhacha saor in aisce an próitéin a bhaineann le Dynamin 1 (Drp1) agus an próitéin miteachondrial 1 (Fis1) atá freagrach as eamhnú miteachondrial.
Is iad próitéiní comhleá mitochondrial Mfn1 (mitofusin 1), Mfn2 (mitofusin 2), agus Opa1 (atrophy snáthoptaice 1) arb iad na próitéiní GTPase [77] iad. D’fhéadfadh gur léiriú méadaithe ar phróitéiní eamhnaithe chomh maith le léiriú laghdaithe ar chomhleápróitéiní an chúis atá leis an athrú ar mhiotochondrialdinimic as a dtagann damáiste néarónach san inchinn HD[78].
Ataxia Friedreich (FA)
An neamhord néarmheathlúcháin Is neamhord cúlaitheach uathshómach ógánach é ataxia Friedreich (FRDA) de bharr sócháin i frataxin, próitéin mitochondrial a bhfuil a fheidhm fós conspóideach [79]. Tá leitheadúlacht thart ar 1 as 50 aige,000. Is iad dysarthria, ataxia forásach, deformities cnámharlaigh, gnéithe pirimideacha, cardiomyopathy hipertrófa, agus hyporeflexia na príomhchomharthaí cliniciúla de FA [80]. Léiríonn roinnt tuarascálacha bunaithe go laghdaítear einsímí mitochondrial cosúil le pyruvate glutamate dehydrogenase, -ketoglutarate dehydrogenase, agus dehydrogenaseactivities i gcealla FA [81-83].
Frataxin
Tá ataxia Friedreich mar thoradh ar shóchán próitéin 210aimínaigéad ar a dtugtar frataxin [84]. Cé nach dtuigtear an ról cruinn go hiomlán, d’fhéadfadh sé a bheith ríthábhachtach d’fheidhmiú ceart na miteacoindrí. Is éard atá i gceist leis an bpríomhchúis ná athleathnú trí-núicléitíd CLG laistigh den intron den ghéine frataxin [85]. Tuairiscíodh an t-ábhar méadaithe iarainn i miteacoindria, rud a thugann le tuiscint go bhfuil ról mór ag frataxin in iompar an ionainn [86]. Mar thoradh ar frataxin mutated tá easnamh einsím riospráide aconitase andmitochondrial Fe-S (iarann-sulfair) i FA [87].
Conclúid
Tá roinnt fachtóirí tuairiscithe a chuireann faoi deara neamhoird néar-mheathlúcháin mar PD, AD, HD, agus FRDA. Ina measc seo go léir, imríonn mífheidhm mitochondrial ról tábhachtach i etiology agus pathogenesis na neamhoird. Mar sin, tá an t-alt seo ag díriú go príomha ar an ngaolmhaireacht cúisíochta idir mífheidhm mitochondrial a bhaineann le géin as a dtagann forbairt neamhoird néar-athghiniúna mar a léirítear i dTábla 1. Tá gá le staidéir bhreise chun ról pataigineach sócháin mtDNA a shoiléiriú. Chruthaigh dul chun cinn gasta sna cineálacha eolais seo deis iontach gan chomhoiriúnú chun staidéar a dhéanamh ar mhífheidhm mitochondrial i neamhoird néar-mheathlúcháin. Cruthaíonn sé seo deis freisin le haghaidh taighde agus forbairt drugaí nó teiripí a dhíríonn ar mitochondrialgenes, a bhfuil a sóchán mar thoradh ar ghiniúint neamhoird neurodegenerative.
Giorrúcháin
ATP: Adenosine triphosphate; NAD: Dinucleotide adenine Nicotanamíde; FAD: Dénúicléatíd adenine Flavin; TCA: Aigéad tricarboxylic; RNAs: Ribonucleicacids; PD: galar Parkinson; AD: Galar Alzheimer; HD: Galar Huntington; FRDA: ataxia Friedreich; -Syn: -synuclein; WT: Cineál fiáin; ROS: Speicis ocsaigine imoibríocha; MAM: seicní a bhaineann le mitochondria; ER: reticulum endoplasmic; MSA : atrophy córais iolrach; DLB : Néaltrú le comhlachtaí Lewy; DLP: próitéin cosúil le Dinimín; PGC1 : Comhghníomhaitheoir gáma-gháma-gabhdóir gníomhachtaithe 1- ; MEF2C: fachtóir feabhsaithe myocyte-shonrach2C; LRRK2: Leucine saibhir athrá kinase 2; VPS35: Sórtáil próitéin folúis próitéin bainteach 35; CHCHD2: Fearann coil-helix-coiled-coil-helix 2; PÁIRC2: Páircín 2; PARIS: Foshraith idirghníomhaíochta Parkin; PINK1: PTEN-inducedkinase 1; ATP13A2: ATPase 13A2; APP: réamhtheachtaí próitéin amyloid; A: béite amyloid; CO: Cytochrome c oxidase; rRNA: Ribonucleicacid ribosomal; APOE: Apolipoprotein E; PolyO: Polyglutamine; Htt : Huntington; Drp1: próitéin a bhaineann le dinimine 1; Fis1: Ineamh 1; Mfn1: Mitofusin 1;Opa1: Atrophy snáthoptaice 1; Tomm40 : Traslocás an scannáin sheachtraigh 40;CypD: Cyclophilin D; CLG: Guanine-adeinine-adeinine.
AdmhálachaNeamhbhainteach
Ranníocaíochtaí údair
Chuir VM le hullmhú ábhar príomhúil. Rinne sé suirbhé fairsing litríochta agus thiomsaigh sé an t-ábhar. Chuidigh NW le hullmhú na bhfigiúirí agus na dtáblaí. Chuidigh PT le seiceáil lámhscríbhinne agus le ceartú botúin ghramadaí. Chuidigh MU le hullmhú an fhigiúir. AU rannchuidigh le críochnú na lámhscríbhinne agus lena ceartú. Chuidigh MK le bailchríoch a chur ar an ábhar, le hullmhú na lámhscríbhinne nithiúla, agus le cur i láthair scéimreach an ábhair. Chuidigh BT le seiceáil na lámhscríbhinne agus le ceartú botúin ghramadaí. Tá an lámhscríbhinn deiridh léite agus ceadaithe ag na húdair go léir.
Maoiniú
Neamhbhainteach
Infhaighteacht sonraí agus ábhar
Neamhbhainteach
Dearbhuithe
Faomhadh eitice agus toiliú le bheith rannpháirteach
Neamhbhainteach
Toiliú le foilsiú
Neamhbhainteach
Leasanna iomaíocha
Dearbhaíonn na húdair nach bhfuil aon leasanna iomaíocha acu.
Sonraí an Údair
An Institiúid Náisiúnta um Oideachas agus Taighde Cógaisíochta, Hyderabad, Telangana 500037, India. 2Springer Nature Technology agus PublishingSolutions (SNTPS), Pune, India. 3Smt. Coláiste Cógaisíochta Kishoritai Bhoyar, Kamptee, Nagpur, Maharashtra 441002, India. 4SNJB's Shriman SureshdadaJain Coláiste Cógaisíochta, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, India.5Smt. Coláiste Cógaisíochta Kishoritai Bhoyar, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, India.
Tagairtí
1. Lin MT, Beal MF (2006) Mífheidhm mitochondrial agus galair inneurodegenerative strus ocsaídiúcháin. Nádúr 443(7113):787–795
2. Beal MF (1995) Aosú, fuinneamh, agus strus ocsaídiúcháin i ngalar néar-mheathlúcháin. Ann Neurol 38(3):357–366
3. DiMauro S, Schon EA (2003) Galair riospráide-slabhra mitochondrial. N Béarla Med 348(26):2656–2668
4. Mao P, Reddy PH (2010) An galar mitochondrial é scléaróis iolrach? Biochim Biophys Acta 1802(1):66-79
5. Chomyn AA (2003) G MtDNA sócháin san aosú agus apoptosis. BiochemBiophys Res Commun 304(3):519–529
6. Wallace DC, Ruiz-Pesini E, Mishmar D (2003) éagsúlacht mtDNA, oiriúnú aeráide, galair degenerative, agus fad saoil. Cold Spring Harb SympQuant Biol 68:471–478
7. McKenzie M, Liolitsa D, Hanna MG (2004) Galar mitochondrial: sócháin agus meicníochtaí. Neurochem Res 29(3):589–600
8. Aruoma OI, Kaur H, Halliwell B (1997) Fréamhacha saor ó ocsaigine agus galair dhaonna. JR Soc Sláinte 111:172–177
9. Sullivan PG, Brown MR (2005) Aosú mitochondrial agus mífheidhmiú i ngalar Alzheimer. Clár Neuropsychopharmacol 29(3):407–410
10. Grazina M, Pratas J, Silva F, Oliveira S, Santana I, Oliveira C (2006) Bunús géiniteach néaltrú Alzheimer: ról sócháin mtDNA. Iompar Inchinne Genes 5:92-107
11. Zhu X, Smith MA, Perry G, Aliev G (2004) Teipeanna mitochondrial i ngalar Alzheimer. Am J Alzheimers Dis Demen Eile 19(6):345–352
12. Cha MY, Kim DK, Mook-Jung I (2015) Ról sóchán DNA mitochondrial ar ghalair néar-mheathlúcháin. Cait Mol Med 47(3):e150–e150
For more information:1950477648nn@gmail.com
