Spreagann Córais Vacsaínithe Chlamydia Trachomatis Il-chomhpháirteacha Freagraí Antashubstainte Agus Cille T Agus Luathaíonn siad Imréiteach Ionfhabhtaithe i Múnla Príomháite Neamhdhaonna

Tá sé mar thosaíocht idirnáisiúnta vacsaín a fhorbairt in aghaidh gnéas-tarchurthaIonfhabhtuithe Chlamydia trachomatischun leathadh domhanda leanúnach an ionfhabhtaithe a chomhrac. Tá animdhíonadh optamachstraitéis fós le soiléiriú go hiomlán. Ba é aidhm an staidéir seo meastóireacht a dhéanamhstraitéisí imdhíontai múnla príomháidh neamhdhaonna (NHP). Fuair ​​Cynomolgus macaques (Macaqua fascicularis) imdhíonadh tar éis il-chomhpháirte éagsúlaimdhíonadh príomh-treisiúsceidil agus ina dhiaidh sin dúshlán le C. trachomatis SvD sa chonair giniúna íochtair. Áiríodh leis na hantaiginí imdhíonta antaigin próitéine athchuingreach CTH522 a cuireadh le CAF01 nó hiodrocsaíd alúmanaim, antaigin DNA MOMP, agus antaiginí veicteora MOMP (HuAd5 MOMP agus MVA MOMP).

Cliceáil Anseo Chun Cistanche Luibhe a Fháil Le CoscIonfhabhtuithe Chlamydia trachomatis

Bhí gach tógáil antaigineach an-imdhíon-ghineach agus d'ardaigh freagairtí sistéamacha suntasacha C. trachomatis-shonracha IgG. Go háirithe, d'ardaigh grúpaí vacsaínithe próitéin CTH522 go tapa agus go láidir pecificsIgG i serum. Léirigh an léarscáiliú ar eipitéipí cille B ar leith laistigh den MOMP gur aithin gach grúpa vacsaínithe, eiseapóip in aice le nó laistigh de na fearainn inathraithe (VD) de MOMP, le freagairt VD4 comhsheasmhach i ngach ainmhí. Ina theannta sin, d’fhéadfadh séiream ó gach grúpa vacsaínithe in vitro SvD, SvE, agus SvF araon a neodrú. Léiríodh freagairtí antashubstainte ar an mhúcóis faighne agus súlach, a léirigh leibhéil inbhraite IgG. Spreag vacsaíní freisin freagraí C. trachomatis-idirghabhálaithe cille ar leith, mar a léirítear le spreagadh in vitro agus staining cítocine intracellular de chealla monanúicléacha fola forimeallacha (PBMCanna). Go ginearálta, bhunaigh na grúpaí vacsaínithe próitéine (CTH522) freagairt ilfheidhmeach cille CD4 T, ach bhunaigh na grúpaí vacsaínithe DNA agus Veicteoir freagairt cille CD8 T freisin. Tar éis dúshlán faighne le C. trachomatis SvD, léirigh roinnt de na grúpaí vacsaínitheimréiteach luathaithe an ionfhabhtaithe, ach go háirithe an grúpa DNA, treisithe le CAF01 aidiúvach CTH522 a bhaint amach aCD4/CD8 cothromaitheFreagra cille T in éineacht leFreagra IgG, léirighimréiteach luathaithe an ionfhabhtaithe.

EOCHAIRFHOCAL vacsaín, ionfhabhtú,imdhíoneolaíocht, baictéir, limficítí CD4/CD8,Chlamydia trachomatis

Réamhrá

Meastar go n-eascraíonn ionfhabhtuithe giniúna Chlamydia trachomatis thart ar 131 milliún cás nua ar fud an domhain (1) agus is saincheist mhór sláinte domhanda iad trí aslú a d’fhéadfadh a bheith ann.seachghalair dianmar shampla pelvicgalair athlastacha, toirchis ectopic, agusneamhthorthúlacht(2, 3). Cuireann antaibheathaigh cóireáil éifeachtach ar fáil fós ar ionfhabhtuithe C. trachomatis. Mar sin féin, ós rud é go bhfuil an ionfhabhtú asymptomatic i suas le 75 faoin gcéad de na cásanna, anfágtar formhór na n-ionfhabhtuithe gan chóireáil, agus ní chuirtear isteach ar an tarchur (3). Aontaítear go ginearálta gurb é an t-arm is éifeachtaí i gcoinne scaipeadh leanúnach ionfhabhtuithe Chlamydia ná vacsaín próifiolacsach (4).

In ainneoin roinnt blianta de thaighde, níl vacsaín fós ar an margadh. Tá sé seo go páirteach mar gheall ar stíl mhaireachtála casta dé-phasic C. trachomatis. Tugann saolré uathúil déphasic C. trachomatis, le céim incheallach agus eischeallach araon, dúshlán don chóras imdhíonachta. Creidtear gur cheart go mbeadh imdhíonacht chosanta comhdhéanta d’fhreagairtí imdhíon trí mheán cille (CMI), chomh maith le antasubstaintí a bhaineann go sonrach le séiritíopa (5-13). Ina theannta sin, cuireann giniúint díolúine mucosal sa chonair ghiniúna dúshlán breise roimh vacsaín.

Sa staidéar seo, rinneamar tástáil ar straitéisí vacsaíne éagsúla i múnla ionfhabhtaithe clamaidia NHP. Bhí sé mar aidhm ag na straitéisí antasubstaintí, cealla CD4 T, agus/nó freagairt cille CD8 T a aslú. Ina theannta sin, bhí cuid de na vacsaíní dírithe ar fhreagra mucosal a ghiniúint. Bhí na hantaiginí a roghnaíodh don staidéar seo bunaithe ar Mhórphróitéin Membrane Seachtrach. Ar an gcéad dul síos, gineadh comhdhearcadh MOMP Antigen (Con E) bunaithe ar thart ar 1500 seicheamh serovar E ompA chun clúdach ard epitope a sholáthar i gcoinne na tréithchineálacha C. trachomatis is forleithne (14). Ar an dara dul síos, baineadh úsáid as próitéin chomhleá sintéiseach, CTH522. Is leagan athchuingreach, innealtóireacht é CTH522 den MOMP, a chuimsíonn athdhéantar imdhíon-imdhíonachta ilchineálach de réigiúin VD4 ó cheithre sheirovar Ct giniúna (D, E, F, agus G) (11). Is í an straitéis atá taobh thiar den chomhleá próitéin athchuingreach ná freagairtí aimplithe a aslú ar na heipitíopaí cosanta agus cosaint tras-seirovar a aslú (11).

Príomhghné eile den turgnamh reatha ná measúnú comhthreomhar ar CTH522 in dhá chóras aidiúvacha an-difriúla (AlOH agus CAF01), in éineacht le teanndáileog intranasal. Táthar tar éis an meascán seo a thástáil i lucha agus i mion-muca áit ar léiríodh go raibh sé an-imdhíon-ghineach trí ardleibhéil antasubstaintí a neodrú, cealla CD4 móide T a tháirgeann IFN-g-g-tháirgeadh, agus imréiteach luathaithe ionfhabhtú giniúna C. trachomatis (11-13). , 15). Ina theannta sin, léirigh an chomparáid seo triail chliniciúil den chéad uair le déanaí nuair a bhí an dá fhoirmliú imdhíon-ghineach, agus nuair a bhí CAF01 níos fearr maidir le antasubstaintí serum a neodrú agus freagraí imdhíonachta Th1 cille-idirghabhála (16). Chun freagairtí imdhíonachta ceallacha láidre a chothú, agus go háirithe freagairtí cille CD8 T in éineacht le freagairtí cille CD4 T, neartaíodh cuid de na hainmhithe leis an imdhíon-ghin CT522/CAF01 tar éis dóibh a bheith ar thús cadhnaíochta le veicteoir Adeno pAL1112 (HuAd5-MOMP), agus Veicteoir deilgneach MVA, nó DNA plasmid pcDNA3.1 ag seachadadh antaigin MOMP Con E (14, 17). Tá imdhíon-ghineacha cruthaithe ag na trí veicteoirí uile i NHPanna, agus léiríodh le déanaí gur chuir straitéis imdhíonta na trí vacsaín seo le chéile agus an vacsaíniú teanndáileog deiridh le freagraí imdhíonachta níos fearr arna dtógáil le próitéin aidiúvach agus a chuir feabhas comhsheasmhach ar imréiteach C. trachomatis infhéitheach i luch C. múnla ionfhabhtú trachomatis (14).

Sa staidéar seo, léirímid go mbíonn freagairtí imdhíonachta ar leith mar thoradh ar chomhcheangail éagsúla de straitéisí imdhíonta il-chomhpháirte le vacsaíní próitéine, vacsaíní DNA, agus vacsaíní athchuingreach veicteoirí víreasacha i múnla primate neamhdhaonna (NHP). Ina theannta sin, tugaimid faoi deara gur chuir réimeas a úsáideann primeáil DNA agus próitéin (CTH522/CAF01) le himréiteach baictéarach luathaithe tar éis dúshlán giniúna le Chlamydia trachomatis.

Torthaí

Bhí gach córas vacsaínithe sábháilte agus d'eascair freagairtí sistéamacha suntasacha antashubstainte

Rinneadh vacsaíniú ar 30 macaques cynomolgus san iomlán tar éis réimis vacsaínithe príomh-treisithe éagsúla lena n-áirítear vacsaíní próitéine, DNA, agus veicteora agus bealaí éagsúla riaracháin, mar a léirítear i bhFíor 1 agus i bhFíoracha Forlíontacha 6-10). D'fhan na hainmhithe go léir sláintiúil le linn an staidéir agus níor fhorbair siad éifeachtaí díobhálacha intomhaiste ar na himdhíonta. Ina theannta sin, níor thugamar faoi deara aon luaineachtaí suntasacha i meáchan nó teocht na n-ainmhithe (Figiúirí Forlíontacha 1, 2).

Ag pointí ama socraithe tar éis na n-imdhíonta, bailíodh séiream agus rinne ELISA leibhéil IgG sonrach CTH522 i serum a mheas. Bhunaigh na 5 ghrúpa vacsaínithe freagra suntasach serum CTH522 IgG (Fíor 2). Mar sin féin, bhí na cinéitic beagán difriúil sna 5 ghrúpa vacsaínithe. D’ardaigh gach ainmhí sa ghrúpa CTH522/AlOH móide IN, CTH522/CAF01, agus CTH522/CAF01 móide IN titer suntasach IgG tar éis imdhíonadh ionmhatánach amháin (IM), agus d’fhan an titer IgG suntasach go dtí an pointe samplála deiridh (Figiúirí 2A-). C). Mhéadaigh leibhéil serum IgG beagán níos moille sa DNA móide CTH522 agus veicteoirí móide CTH522, áit a ndearnadh seroconverted gach ainmhí ag seachtaine 8 agus seachtaine 4, faoi seach (Figiúirí 2D, E).

Mhéadaigh na grúpaí CTH522/AlOH móide IN, CTH522/CAF01 móide IN, agus CTH522/CAF01 serum IgG go suntasach tar éis an 3ú vacsaín teanndáileog IM i seachtain 16 (Figiúirí 2A C). Mhéadaigh na grúpaí DNA móide CTH522 agus veicteoirí móide CTH522 leibhéil serum IgG go suntasach tar éis an teanndáileog próitéin/CTH522/ CAF01 IM i seachtain 20 (Figiúirí 2D, E). Níor chonacthas aon difríochtaí suntasacha sna freagraí antashubstaintí serum tar éis trí huaire vacsaínithe IM le CTH522 arna bhfoirmiú le aidiúvach CAF01 nó AlOH (Fíoracha 2A, B), agus na himdhíontaí teanndáileog neamh-aidiúnacha intranasal (IN) sa CTH522/AlOH móide IN agus Níor chothaigh grúpaí CTH522/CAF01 móide IN aon mhéadú suntasach ar na titers antashubstainte serum IgG (Fíoracha 2A, B).

Léirigh cinéitic na freagartha serum IgG na cinéitic/leibhéil sna sreabhán faighne, rud a léirigh gur dócha gur ón gcúrsaíocht na hantasubstaintí a braitheadh ​​​​ar dhromchla na faighne. Ar an dul céanna, lean na leibhéil ocular IgG na leibhéil serum IgG agus, mar a breathnaíodh sa serum, léirigh gur mhéadaigh an teanndáileog IM sna grúpaí DNA/veicteora an titer IgG súilíneach (Fíor Forlíontach 3).

Dírítear freagraí antashubstaintí séirim i gcoinne fearainn athraitheacha 1, 3, agus 4 sa seicheamh MOMP

An chéad uair eile a rinneadh meastóireacht ar an sainaitheantas eipeadóp ag na antasubstaintí serum, tar éis na réimis vacsaínithe éagsúla. Rinneadh anailís ar serum ag seachtaine 24, ie tar éis na vacsaíní teanndáileog intranasal i ngrúpaí 1 agus 2, agus tar éis na vacsaíní teanndáileog IM sna grúpaí DNA agus veicteoir (grúpaí 4 agus 5). Rinneadh na hanailísí seo le sraith peiptíde a chlúdaíonn CTH522, comhdhéanta de 15 mer peptides le 14 aimínaigéad forluí

FIGIÚR 1 Déan staidéar ar dhearadh. Léiríonn an figiúr na grúpaí, na vacsaíní agus na bealaí riaracháin (ionmhatánach, IM, nó intranasal, IN) a úsáidtear

FIGIÚR 2 (A–F) Séiream CTH522 Freagraí antashubstainte IgG. Tugadh an imdhíonadh do macaques Cynomolgus tar éis réimis threisithe éagsúla (n=5 in aghaidh an ghrúpa) agus bailíodh séiream gach dara seachtain. Rinne ELISA measúnú ar antasubstaintí sonracha CTH522 IgG i séiream agus cuireadh in iúl anseo iad mar titer ar scála log10. Léiríonn cinn saighde liath vacsaínithe. Léiríonn gach líne ainmhí amháin. Léirítear tábhacht staitistiúil le réiltíní *p < 0.05 agus **p < 0.01.

Go ginearálta, bhí na peptídí aitheanta suite in aice le agus laistigh de na fearainn athraitheacha (VDs 1,3,4) den MOMP. Léirigh an grúpa CTH522/AlOH fiú roinnt aitheantais don réigiún VD2. Bhunaigh gach ainmhí freagairt láidir i gcoinne an réigiúin VD4 ina bhfuil an epitope VD4 neodraithe caomhnaithe (11). Léirigh an grúpa DNA an t-aitheantas is cúinge laistigh de na VDanna (Fíor 3), agus léirigh an grúpa veicteoir patrún aitheantais beagán níos leithne. Léirigh na grúpaí CTH522/CAF01 agus CTH522/AlOH an t-aitheantas is leithne, go háirithe i gcoinne SvF agus SvG.

Bhí antasubstaintí serum in ann SvD, SvE, SvF in vitro a neodrú

Chun meastóireacht a dhéanamh ar chumas na n-antasubstaintí de bharr vacsaíne chun ionfhabhtú C. trachomatis a spriocchealla a chosc, rinneadh measúnacht neodraithe in vitro. Ag baint úsáide as an measúnacht seo, rinneamar scrúdú ar neodrú SvD, SvE, agus SvF araon. Baineadh úsáid as serum ó sheachtain 24 don mheasúnacht, agus baineadh úsáid as serum ón ngrúpa naive mar rialú. Thaispeáin gach ceann de na cúig ghrúpa vacsaínithe go raibh siad in ann na trí sheirovar a neodrú (Fíor 4). I gcoinne SvD léirigh an grúpa CTH522/AlOH móide IN an titer neodraithe 50 faoin gcéad ab airde, ach i gcoinne SvE léirigh an grúpa DNA/CTH522, agus an grúpa CTH522/AlOH móide IN go dlúth, na titers neodraithe ab airde. Cé go raibh gach grúpa in ann SvF a neodrú, bhí na titers neodraithe 50 faoin gcéad beagán níos ísle do gach grúpa i gcoinne an serovar seo, i gcomparáid le SvD agus SvE. Léirigh an grúpa veicteoirí móide CTH522 na leibhéil neodraithe 50 faoin gcéad is ísle de na grúpaí vacsaínithe go léir.

Spreag córais vacsaínithe éagsúla próifílí T-chealla ar leith

Chun meastóireacht a dhéanamh ar fhreagraí T-chealla vacsaínithe, bailíodh PBMCanna le linn na tréimhse staidéir agus rinneadh iad a chrióchaomhnú. Ath-spreagadh PBMCanna ó sheachtain 0/bunlíne agus seachtain 22 le linnte peptide (MOMP) agus rinneadh meastóireacht orthu le haghaidh cítocíní intracellular ag staining cítocine intracellular (ICS) agus comhchíteiméadracht. Dathaíodh na PBMCanna do na marcóirí cille seo a leanas: CD3, CD4, CD8, CD154, CD137, agus cítocíní: IFN-g, IL-2, TNF-a, IL-22, IL{{14} }A. Taispeántar an straitéis geataithe i bhFíoracha Forlíontacha 4, 5. Spreagadh PBMCanna leis an linn peptide MOMP freagra suntasach. Tháinig méadú 2 sheachtain tar éis an imdhíonta deiridh (W22) i ngach grúpa vacsaínithe (Fíor 5) ar an gcéatadán de CD154 sainiúil antigen móide CD4 móide cealla T in iúl teaglaim de IL2, IFN-g, agus TNF-a. Bhí formhór na gcealla T seo ilfheidhmeach sa chiall gur léirigh siad roinnt cítocíní. Níor mhéadaíodh céatadán na gcealla CD137 móide CD8 T CD8 T a tháirgeann cytokines ach amháin sa Ghrúpa DNA agus Veicteoir (W22), (Fíor 6, ag taispeáint ilfheidhmeacht CD137 móide CD8 móide cealla T). I

FIGIÚR 3 Mapáil epitope serum ag seachtain 24. Tugadh imdhíonadh do macaques Cynomolgus tar éis réimeanna éagsúla préimh treisithe (n=5 in aghaidh an ghrúpa) agus bailíodh serum ag seachtain 24. Eagar peptide freagraí IgG ar CTH522 15mer forluite cuirtear peiptídí i láthair mar an comhartha airmheánach do gach grúpa le peptídí VD1 (oráiste), VD2 (glas), VD3 (gorm) agus VD4 ó SvD, E, F agus G (dearg) aibhsithe i ndathanna.

FIGIÚR 4 Neodrú serum in Vitro ar C. trachomatis SvD, SvE, agus SvF. Tugadh an imdhíonadh do macaques Cynomolgus tar éis réimis threisithe éagsúla (n=5 in aghaidh an ghrúpa) agus bailíodh séiream tar éis an sceideal imdhíonta a chríochnú (seachtain 24). Goradh C. trachomatis SvD, SvE, agus SvF le séiream ó gach ainmhí agus rinneadh measúnú ar chumas na n-antasubstaintí serum ionfhabhtú a chosc tríd an meascán antashubstainte-baictéar a ghoradh ar chealla HaK agus staining le haghaidh cuimsiú. Taispeánann an líne dhubh SvD, taispeánann an líne liath SvE agus taispeánann an líne dhubh dorcha SvF. Léiríonn an líne dhearg poncaithe titer neodraithe cómhalartach 50 faoin gcéad gach serovar.

FIGIÚR 5 Freagraí cille CD4 T. Anailísí ilfheidhmeacha seachtain 22. Táirgeadh cítocine ag CD4 móide cealla T arna mheas ag ICS. Léirítear freagraí ilfheidhmeacha tar éis spreagtha le linnte de pheptídí forluiteacha ó MOMP. Tá méid gach pie comhréireach leis an gcéatadán de chealla CD154 móide CD4 móide T a chuireann cítocín amháin ar a laghad in iúl, lena n-áirítear IFN-g, TNF-a, agus IL-2, agus comhréireanna na gceall a léiríonn IFN-g agus /nó TNF-a agus/nó IL-2 cítocíní i ngach pióg.

Imréiteach luathaithe de bharr vacsaínithe ar ionfhabhtú faighne C. trachomatis SvD

Chun éifeachtúlacht chosanta na bhfreagairtí imdhíonachta de bharr vacsaíne a mheas, tugadh dúshlán do na hainmhithe ionfhabhtú faighne le 5x107 IFUs C. trachomatis SvD. Tar éis ionaclaithe, socraíodh an t-ualach clamaidial faighne trí bhrath PCR ar DNA clamaidial i táithíní faighne (Fíor 7). Glanadh an ionfhabhtú i ngach ainmhí faoi sheachtain 5 sa ghrúpa DNA móide CTH522/CAF01 agus sa ghrúpa Vector plus CTH522, faoi sheachtain 6 sa ghrúpa CAF01/CTH522 agus faoi sheachtain 8 sa ghrúpa CTH522/Alum plus IN ghrúpa (Fíor 7). Sa ghrúpa rialaithe, ag seachtaine 8, bhí an t-ionfhabhtú glanta ag 80 faoin gcéad de na hainmhithe agus d'fhan 1 ainmhí dearfach PCR ag seachtain 9. Níor mhéadaigh an teanndáileog IN sa ghrúpa CTH522/CAF01 móide IN an chosaint (Fíor 7). Léirigh tástáil Log-rank (Mantel-Cox), a rinne comparáid idir na grúpaí go léir, luach P de 0,0994, agus trí chomparáid a dhéanamh idir gach ceann de na grúpaí ina n-aonar i gcoinne na ngrúpaí rialaithe, níor léirigh ach an grúpa DNA-CTH522 luach P faoi bhun 0.05 (P luach=0.0257).

Plé

Ceapadh an staidéar reatha chun imdhíonacht cheallacha (CD4 agus CD8) a chothú in éineacht le himdhíonacht ghreannmhar agus chun feinitíopa na himdhíonachta oiriúnaitheach a oiriúnú le vacsaíní clamaidia MOMP-bhunaithe. Déanaimid meastóireacht ar éifeachtúlacht imdhíon-ghineachta agus cosantacha straitéisí imdhíonta il-chomhpháirteacha comhcheangailte le vacsaíní próitéine (CTH522, Con E), vacsaín DNA agus veicteoir víreasach athchuingreach (MVA MOMP), agus vacsaíní veicteoir-bhunaithe adeno, i bpríomháit neamhdhaonna. NHP) samhail.

Thaispeáin na sonraí go raibh gach réimeas imdhíonta imdhíon-ghineach agus go raibh freagairt cheallacha agus greanna ann ina raibh antasubstaintí neodraithe (Figiúirí 2-4). Léirigh an vacsaín próitéin CTH522 a foirmíodh le CAF01 nó AlOH ionduchtú tapa IgG sistéamach antaigin-shonrach (Fíor 2). Ní thugamar faoi deara aon difríochtaí suntasacha idir na freagraí a tharlódh de bharr AlOH agus vacsaíní aidiúvach CAF01, atá ag teacht leis na freagraí a breathnaíodh i ndaoine leis na aidiúvaigh (16). Spreag na réimis vacsaínithe DNA agus veicteora leibhéil shuntasacha antasubstaintí sistéamacha a bhain go sonrach le hantaiginí, a mhéadaigh go suntasach tar éis an teanndáileog próitéine a imdhíonadh (Fíor 2). I gcomhaontú lenár dtorthaí, léirigh staidéar roimhe seo i lucha freisin gur tharraing réimis vacsaínithe próitéine leibhéil níos airde antashubstainte a bhaineann go sonrach le hantaiginí i gcomparáid le hantaiginí vacsaíne DNA agus veicteora agus chomh maith leis sin neartaigh siad go héifeachtach titers do na grúpaí seo (15).

Tá ceithre VD ag MOMP atá nochta ar dhromchla an fhoirm ionfhabhtaíoch Ct Is iad na réigiúin seo príomhsprioc díolúine atá ag brath ar antasubstaintí, trí antasubstaintí a neodrú agus trí dhíolúine receptor-idirghabhála Fc (18). Tá sé léirithe ag staidéir roimhe seo gur laghdaigh aistriú uchtála serum neodraithe de bharr vacsaíní go suntasach an scaoileadh baictéarach go luath tar éis ionfhabhtú C. trachomatis (6, 11, 19-21). Mar sin, is cosúil go bhfuil ról ag antasubstaintí i neodrú/rialú an ionaculum tosaigh, is dócha i gcomhar le himdhíonacht cheallacha. Trí mhapáil mionsonraithe epitope cille B, fuaireamar aitheantas do réigiúin VD 1, 3, 4 i ngach grúpa vacsaíne. D'aithin na grúpaí DNA agus veicteoirí na réigiúin VD1, 3 agus 4 freisin. Mar sin féin, léirigh na grúpaí seo aitheantas beagán níos cúinge laistigh de na VDanna seo i gcomparáid leis na grúpaí CAF01 agus AlOH, rud a léiríonn is dócha nach bhfuil an antigen Con E sna grúpaí veicteoirí sa réigiún VD4 de SvF agus G (Fíor 3). Bhí baint ag aithint an réigiúin VD4 le cumas gach straitéis vacsaíne chun antasubstaintí neodraithe a spreagadh i gcoinne SvD, SvE, agus SvF.

Mar gheall ar imdhíonadh tuismitheora le CTH522 i CAF01 agus AlOH tá leibhéil shuntasacha antasubstaintí mucosal (IgG) sa chonair ghiniúna agus sa tsúil agus leibhéil comhghaolaithe le titers serum (Figiúr Forlíontach 3, seachtain 18). Níor spreag vacsaíní DNA agus veicteoir amháin IgG mucosal, rud a léiríonn na leibhéil serum níos ísle i gcomparáid le próitéin amháin. Mar sin féin, tar éis an teanndáileog CTH522/CAF01 IM, tháinig méadú suntasach ar na grúpaí seo i serum Ab. leibhéil agus IgG faighne agus súl araon, ar chomhchéim leis an bpróitéin amháin (Fíor Forlíontach 3, seachtain 18). Ní raibh aon éifeacht threisithe ar leibhéil antashubstaint mhúcóis ag an measúnú comhthreomhar ar CTH522 sna córais aidiúvacha priming éagsúla (AlOH agus CAF01) agus dhá uair treisiú infhéitheach le hantaigin ina dhiaidh sin (Fíor Forlíontach 3, seachtain 22). Mar sin léirítear leibhéil iomlána serum IgG ar an mhúcóis do gach grúpa. Rinne triail chéim-I daonna le déanaí measúnú freisin ar an measúnú comhthreomhar ar CTH522 in AlOH agus CAF01, agus ina dhiaidh sin treisíodh dhá uair intranasal. Anseo mucosal titers IgG chomhghaolú go maith le serum IgG tiúchan (16). Mar sin féin, i gcodarsnacht leis na torthaí sa tsamhail NHP, léirigh an triail dhaonna éifeacht threisithe IN sa ghrúpa CAF01, rud a d'fhág go raibh leibhéil ardaithe IgG agus IgA araon. Ar an drochuair, níorbh fhéidir meastóireacht IgA a dhéanamh sa staidéar reatha, mar gheall ar ábhar teoranta agus comharthaí dearfacha bréagacha mar thoradh ar antashubstaint thánaisteach tras-imoibríoch a úsáideadh sa mheasúnacht. D'úsáid an dá staidéar an gléas VaxINator, atá deartha chun míochainí nasal a atomize le haghaidh asaithe mucosal. Mar sin féin, tá cuas sróine daoine i bhfad níos fairsinge ná mar atá i NHPanna agus d’fhéadfaí a rá go bhféadfadh sé seo tionchar a imirt ar dháileadh agus ar ghlacadh antaigin fiú.

Tá sé léirithe ag roinnt staidéir ar dhaoine agus ar chreimirí an tábhacht a bhaineann le díolúine cille Th1 T agus an éifeachtóir cítocine IFN-g (8, 22-27). I gcodarsnacht leis sin, tá níos lú ar eolas faoin ról cosanta do chealla T CD8 (28-33). Rinne na grúpaí vacsaíne go léir cealla CD4 T a tharlú, ach níor léirigh ach na grúpaí DNA agus Veicteoirí freagairt cille CD8 T (Fíoracha 6 agus 7). Bunaithe ar na cytokines tomhaiste, bhí na cealla CD8 T comhdhéanta de líon teoranta fo-thacair i gcomparáid leis na cealla CD4 T, a d'fhéadfaí a roinnt ina 6 fho-thacar nó níos mó, agus tháirg an chuid is mó díobh roinnt cytokines (Fíor 7). Thaispeáin cealla CD4 T níos mó IL-2-fothacar á gcur in iúl ná cealla CD8 T, rud a chuimsigh go príomha gan ach fothacar amháin a léirigh IL-2-, an ceann a léirigh IL-2 mar aon le IFN-g agus TNF- a (Fíor 6). Ba iad daonra mór a tháirgeann ach IFN-g ba mhó a bhí i gcealla T CD8, ach tháirg an fo-thacar cille ceannasach CD8 T IFN-g agus TNF-a araon. Níl an patrún cítocine seo i measc cealla T CD4 agus cealla CD8 T murab ionann agus an méid a breathnaíodh i lucha, agus iad ag tástáil straitéisí vacsaíne in ann cealla CD4 agus CD8 T araon a aslú (34).

D'eascair cosaint láidir i gcoinne ionfhabhtú scamhóg Chlamydia muridarum mar gheall ar straitéis chomhchosúil a bhain le vacsaíniú DNA agus treisiú le coimpléisc spreagtha imdhíonachta (ISCOM) de phróitéin MOMP (35). Sa staidéar sin, ba lú go mór an chosaint a spreag DNA MOMP (nó MOMP/ISCOMS) (35). Léirigh staidéar eile gur theip ar vacsaíniú lucha le plasmids DNA MOMP, gan vacsaín subunit, cosaint a dhéanamh i gcoinne dúshlán giniúna C. trachomatis (36), rud a léiríonn go bhfuil tairbhe ag baint leis an straitéis DNA a bheith á fhorlíonadh le vacsaín subunit a spreagann cealla CD4 T agus antasubstaintí. . Ba chóir a thabhairt faoi deara gur léirigh vacsaíní DNA próifílí imdhíon-ghineachta réasúnta íseal i dtrialacha cliniciúla daonna, a bhféadfadh go gcaithfí aghaidh a thabhairt orthu i staidéir amach anseo (37).

Cé go bhfuil an dáileog ionfhabhtaithe Ct a úsáidtear sa staidéar seo níos airde ná an dáileog a d’fhulaing ionfhabhtú nádúrtha i ndaoine, roghnaíodh é chun a chinntiú go raibh gach ainmhí ionfhabhtaithe, rud atá tábhachtach ag smaoineamh ar an líon beag ainmhithe i ngach grúpa. Tá an dáileog ag teacht leis an dáileog a úsáideadh i staidéir roimhe seo, a bhí idir 106 agus 108 (38, 39). Mar thoradh ar ísliú na dáileog inár múnla tháinig méadú ar éagsúlachtaí maidir le hionfhabhtú a ghlacadh (níor léirítear sonraí). Úsáideadh dáileoga níos ísle a thugtar arís agus arís eile freisin (40, 41). Ní prótacal optamach é seo, áfach, nuair is é an cuspóir éifeachtúlacht chosanta vacsaíní a thástáil, go háirithe má tá imdhíonacht nádúrtha ag idirghabháil cosanta sula mbeidh an prótacal ionfhabhtaithe críochnaithe. Is féidir tuairimíocht a dhéanamh go bhféadfadh freagairt imdhíonachta a bheith ag teastáil le dáileog ard a bhfuil arm uile an chórais imdhíonachta ann, mar shampla cealla CD4 T sainiúla antaigin, cealla CD8 T chomh maith le antasubstaintí a neodrú, ionas go mbeifear in ann an baictéar a laghdú. leibhéil. Mhínigh sé sin freisin cén fáth nach raibh cosaint shuntasach sna grúpaí ar fad mar thoradh ar na hantasubstaintí neodraithe a tharlódh sna grúpaí go léir [cé gur thugamar faoi deara treocht maidir le cosaint luath i bhformhór na ngrúpaí, áit a gceaptar go bhfuil ról ag antasubstaintí (Fíor 7)] . Táimid ag iarraidh múnla níos ábhartha go fisiciúil a fhorbairt faoi láthair.

Le chéile, léirigh ár gcuid sonraí gur féidir leis an antaigin CTH522 a foirmíodh sa CAF01 aidiúvach nó AlOH cealla T ilfheidhmeacha araon a aslú agus antasubstaintí a neodrú i NHPanna. Ina theannta sin, mhol ár dtorthaí gur ionann straitéis vacsaíne heitreolaíoch comhdhéanta de vacsaín DNA agus vacsaín fo-aonad CTH522/CAF01 agus straitéis vacsaínithe a bhfuil tuar dóchais inti chun freagairt imdhíonachta ilghnéitheach a ionduchtú le leibhéal ard neodraithe Abs mar aon le freagraí láidir cille CD4 agus CD8 T. is féidir le himréiteach C. trachomatis ionfhabhtú a luathú go suntasach.

Iarr tuilleadh:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil: móide 86 15292862950

Siopa Wecistanche

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop