Meicníochtaí Móilíneacha agus Bithmharcóirí a Bhaineann le AKI Ⅱ a Spreagtar le Ceimiteiripe

FOIRMIÚ NUA Luibhe DOGÉARghortú Duán (AKI)

1. Réamhrá

Géarghortú duáin (AKI) is a life-threatening condition with increasing incidence worldwide [1]. It is characterized by a rapid and transient decrease in kidney function, measured as an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in the glomerular filtration rate (GFR) and urine output [1]. AKI is part of an assortment of conditions, defined as acute kidney diseases (AKD) [1]. AKD can occur after an AKI event has ended, but where the deterioration in kidney dysfunction and structural damage persist or when kidney dysfunction evolves slowly without a rapid AKI onset [1]. AKD lasting for >Tagraítear do 3 mhí mar ghalar ainsealach duáin (CKD) [2]. Forbraíonn thart ar 20% go 50% de na hothair go léir a ligtear isteach san aonad dianchúraim (ICU) AKI [3]. I gcomhthéacs na cóireála ailse, is minic go n-eascraíonn drugaí ceimiteiripe sean agus nua le nephrotoxicity a bhaineann le ceimiteiripe [4,5]; dá réir sin, forbraíonn suas le 17.5% d’othair ailse AKI, rud a chuireann isteach go diúltach ar mharthanas othar [6]. Ina theannta sin, go fadtéarmach, tá baint ag na himeachtaí AKI seo le dul chun cinn CKD, aimhréití cardashoithíoch, agus básmhaireacht [7].

Gné paiteolaíoch coitianta de AKI is ea díobháil do chealla epithelial feadánacha (TEC), damáiste endothelial, agus carnadh cealla athlastacha [1]. Mar sin féin, chuir an tuiscint neamhiomlán ar phaitifiseolaíocht agus meicníochtaí móilíneacha a bhaineann le nephratocsaineacht a bhaineann le ceimiteiripe as a dtagann AKI bac ar shainaithint bithmharcóirí éifeachtacha le haghaidh srathú othar. Toisc go bhféadfadh tionchar a bheith ag AKI a bhaineann le ceimiteiripe ar bhith-infhaighteacht go leor drugaí ceimiteiripe, rud a d’fhéadfadh cóireálacha fo-optamacha a bheith mar thoradh orthu, tá sé níos práinní anois ná riamh próifílí bithmharcála a aithint a thuarann ​​déine agus toradh AKI. Cé go dtomhaiseann marcóirí diagnóiseacha gnáthaimh, amhail sCr agus aschur fual, caillteanas feidhm duánach tar éis AKI, ní shainaithníonn siad na hathruithe paiteolaíocha roimhe seo, mar ghortú tubular. Tá go leor bithmharcóirí fuail in úsáid nó moltar iad mar tháscairí ar ghortú duáin [8]. Tá sé ríthábhachtach go n-aithneofar othair atá i mbaol ard AKI a fhorbairt, mar aon le feasacht ar nephratocsaineacht féideartha drugaí, aithint luath, agus bainistiú AKI tosaigh, chun cásanna AKI seanbhunaithe a laghdú. San athbhreithniú seo, tá sé mar aidhm againn (1) forbhreathnú a sholáthar ar na meicníochtaí a bhaineann le AKI a bhaineann le ceimiteiripe; (2) plé a dhéanamh ar na bithmharcóirí atá ar fáil faoi láthair agus bithmharcóirí breise a mholadh chun AKI a bhrath go luath, agus (3) feasacht a ardú ar AKI a tharchuirtear le ceimiteiripe agus comhoibriú a chur chun cinn idir neifreolaithe, oinceolaithe agus speisialtóirí dianchúraim chun AKI a aithint go luath agus bainistíocht éifeachtach othar onclogic.

2. Eipidéimeolaíocht

De réir mhinicíocht, leitheadúlachta, agus treochtaí básmhaireachta, tá athrú mór ag teacht ar eipidéimeolaíocht ailse ar fud an domhain [9,10]. In ainneoin tionchar ródhiagnóis ailse maidir le meastachán ceart a dhéanamh ar thionchar iarbhír na hailse ar mharthanas othar [11], is dócha go mbeidh ailse mar phríomhchúis báis sna blianta ina dhiaidh [9,10]. Mar sin féin, leanann forbairt drugaí ailse nua ag feabhsú rátaí marthanais ailse i dtíortha ardioncaim [11]. Tá nephrotoxicity ceimiteiripe bainteach le léirithe duánach suntasacha, lena n-áirítear AKI, dul chun cinn go CKD, proteinuria, siondróm nephrotic, agus neamhoird leictrilít [9]. Mar sin, tá an t-idirghníomhú idir cóireáil ailse agus sláinte na nduán casta. Cé go bhfuil othair ailse ina ndaonra atá i mbaol ard AKI a fhorbairt mar thoradh ar a réimis cóireála ailse, féadfaidh na héifeachtaí fisiceacha agus síceasóisialta a bhaineann le marthanacht ailse a bheith ina saincheist sláinte deacair le tabhairt faoi dhiagnóis CKD ina dhiaidh sin [12].

Le blianta beaga anuas, tá sainmhínithe oibríochtúla ar AKI curtha ar fáil ag go leor tionscnamh, agus iad uile bunaithe ar thomhas sCr agus aschur fuail (Tábla 1). Is féidir le AKI cúrsaí galair a chasta agus tá baint aige le mortlaíocht mhéadaithe in othair ailse [6]. I staidéar daonra-bhunaithe ar othair 163,071 a bhí ag fáil cóireála sistéamach le haghaidh ailse in Ontario, b'ionann an mhinicíocht charnach foriomlán AKI agus 9.3% [13]. Léirigh staidéar den chineál céanna a rinneadh sa tSín minicíocht de 7.5%, le leitheadúlacht níos airde i measc othair ospidéil [14]. Léirigh an staidéar is fairsinge go dtí seo, arbh ionann é agus 1.2 milliún othar sa Danmhairg a lean ó 1999 go 2006, go raibh riosca AKI 1-bliain de 17.5% [15]. Mar sin, ba cheart fachtóirí riosca do AKI, AKD, agus dul ar aghaidh chuig CKD a mheasúnú go cúramach [6].

Tá méadú de réir a chéile tagtha ar líon na n-othar ailse a ligtear isteach san ICU le blianta beaga anuas [16,17]. Léirigh staidéar breathnóireachta multicenter le déanaí go bhfuil ailse ag 15% de na hothair a ligtear isteach chuig ICUanna Eorpacha, agus go bhfuil siadaí soladacha níos coitianta ná ailse haemaiteolaíochta (85% vs. 15%, faoi seach) [18]. Is casta dian agus minic é AKI le linn breoiteachta criticiúla ó 54% [19] go 70% [20,21], agus tá sé coitianta go háirithe in othair a bhfuil ailse haemaiteolaíoch nó miolaoma iolrach [18,22] orthu. Go háirithe, i bhformhór na gcásanna, tá AKI i láthair cheana féin ar ligean isteach san ICU seachas é a fháil san ICU [21]. Athraíonn tuarascálacha, áfach, ag brath ar na critéir a úsáidtear chun AKI a shainiú[23]. Ina theannta sin, ba cheart go mbreathnódh diagnóis agus céimniú AKI in othair atá go dona tinn go bhféadfadh tiúchan sCr a bheith íseal go saorga mar gheall ar chaillteanas taisce agus mais muscle, cé go bhfuil AKI ann cheana féin.

3. Fachtóirí Riosca

Tá béim curtha ag staidéir eipidéimeolaíochta ar fhachtóirí coitianta riosca do AKI, atá inrianaithe freisin sa daonra i gcoitinne, agus fachtóirí riosca sonracha a bhaineann le siadaí. I gcás ailse chun cinn, tá baint ag CKD bunúsach agus diaibéiteas le riosca méadaithe AKI [13], mar aon le bac ar chonair urinary [14]. Ina theannta sin, is féidir ídiú toirte, mar gheall ar chaillteanas sreabhach nó luí seoil isteach sa tríú spás, riocht coitianta in othair scothaosta, a rianú go héasca mar cheann de na fachtóirí riosca is coitianta do AKI [29]. Tá baint ag drugaí eile, nuair a riartar iad i gcomhthráth le drugaí ailse áirithe, cosúil le fualadach, coscóirí einsím a athraíonn angiotensin (ACE), nó coscairí prótóin-chaidéil, le tocsaineacht mhéadaithe. Go ginearálta is sainmharc iad fachtóirí áirithe i leith tumaí [30,31]. D’fhéadfadh go mbeadh malignanachtaí hematologic casta ag AKI mar gheall ar nephropathy teilgthe slabhra éadrom i myeloma iolrach nó siondróm lysis meall tar éis tús a chur le ceimiteiripe in othair a bhfuil limfomas nó leoicéime ard-ghrád [30,31] orthu. Níl metastases chuig an duáin ó siadaí soladach neamhchoitianta; Éilíonn lagú feidhme na duáin go ginearálta metastases ar an dá duáin. Tarlaíonn an coinníoll seo go príomha le hurchóideacht hematologic atá ag fás go tapa, mar shampla linfoma nó leoicéime géarmhíochaine [32]. D’fhéadfadh go mbeadh baint ag microangiopathy thrombotic le hailse bunscoile nó, níos dóichí, le réimeanna teiripeacha, mar shampla coscóirí gemcitabine nó fachtóir fáis endothelial soithíoch (VEGF) (cosúil le bevacizumab) [33]. Ba cheart go mbreathnófaí ar bhacainn an chonair urinary mar chúis le AKI in othair ailse, go háirithe iad siúd a bhfuil urchóideacht acu ar an lamhnán, an próstatach, an uterus nó an ceirbheacs [34]. Is féidir le criostail intratubular comhdhéanta d'aigéad uric, xanthine, hypoxanthine, nó fosfáit chailciam [35]. Is fiú a thabhairt faoi deara, tá meitibileacht fosfáit féin dírialaithe le linn AKI, agus is féidir hyperphosphatemia a bheith i láthair mar thoradh ar eisfhearadh duáin laghdaithe mar aon le leibhéil méadaithe fachtóir fáis fibroblast 23 (FGF-23) [36,37]. Modulator ríthábhachtach de mheitibileacht chailciam agus fosfáit is ea FGF-23. In vitro, tá FGF-23 róbhrúite i gcealla ar nós oistéablast atá faoi lé ceimiteiripe [38], cé go bhfuil sé cruthaithe go bhféadfadh FGF-23 a bheith uasrialaithe i roinnt ailsí [39]. I dteannta a chéile, léiríonn na sonraí seo idirghníomhú idir FGF-23, AKI, agus riarachán ceimiteiripe ar cheart imscrúdú breise a dhéanamh air. Is féidir le raon leathan urchóideacha a bheith mar thoradh ar bhacainn extrarenal agus féadfaidh sé galar metastatach a léiriú [40]. De ghnáth bunaítear diagnóis trí staidéir íomháithe a léiríonn hidronephrosis de ghnáth [41]. Agus iad ag déileáil le hothair oinceolaíochta, méadaíonn fachtóirí riosca meall-shonracha, mar aon le fachtóirí riosca coitianta, an baol AKI go suntasach. Go deimhin, ba cheart go dtabharfaí aird bhreise ar na hothair seo chun ualach AKI agus CKD a laghdú.

In critically ill patients with cancer, sepsis, metabolic disturbances (e.g., hypercalcemia and hyperuricemia), and the nephrotoxic effects of anticancer and supportive therapies are common triggers of AKI [18,42,43]. Older age (>65 bliain d’aois), gnéas baineann, agus próisis galair chomhexisting, lena n-áirítear CKD, galar duáin diaibéitis, ídiú toirte (m.sh., mar gheall ar urlacan nó buinneach), nó hypoperfusion duánach (m.sh., mar gheall ar cardiomyopathy, cirrhosis, nó an siondróm nephrotic), predispose na hothair seo le forbairt AKI féideartha [44]. Is cosúil go bhfuil an baint idir AKI agus teiripí frith-ailse thar a bheith ábhartha sa suíomh cúraim chriticiúil [45]. Is straitéis luachmhar é ceimiteiripe hipearteirmeach d'othair le carcinomatosis [46]. Glactar leis an chuid is mó d’othair mháinliachta a bhfuil cóireáil orthu le máinliacht citre-ductive agus ceimiteiripe hipearteirmeach intraperitoneal chuig an ICU agus is minic a fhorbraíonn AKI dian [46,47]. Tá baint ag coscairí seicphointe imdhíonachta (ICPi), atá ar cheann de na cóireálacha frith-ailse is minice a fhorordaítear inniu [48], le speictream uathúil d'imeachtaí díobhálacha imdhíonachta a dhéanann difear do roinnt orgán, lena n-áirítear na duáin [49]. Is féidir le hiarmhairtí tromchúiseacha a bheith ag tocsaineacht dhíreach duánach na ndrugaí seo agus iontráil ICU mar thoradh uirthi. I dteannta a chéile, d’fhéadfadh tuiscint níos fearr ar na meicníochtaí atá nasctha le AKI a bhaineann le ceimiteiripe cuidiú le bithmharcóirí níos sainiúla agus níos íogaire a shainaithint.

4. Meicníochtaí agus Léirithe Cliniciúla

Is féidir le AKI difear a dhéanamh ar chodanna éagsúla an nephron, eadhon na feadáin agus na glomeruli, chomh maith leis an interstitium agus an vasculature [50]. Tá neacróis tubular géarmhíochaine (ATN) mar thoradh ar ghortú díreach do na feadáin agus tá sé ar cheann de na cineálacha coitianta AKI nephrotoxic [50]. Is próiseas dinimiciúil é ATN a bhaineann le foirmeacha éagsúla de necróis rialaithe, rud a fhágann go ndéantar bás cille feadánacha a shioncrónú ar feadh an tubule ar fad [51,52]. Scaoileann Necrotic TEC móilíní pro-athlastacha a ghníomhaíonn cealla imdhíonachta cónaitheacha san interstitium, rud a chuireann chun cinn, ar a seal, necróis tubular i gciorcal fí [53]. Tar éis AKI, tarlaíonn aisghabháil fheidhmiúil trí dhá phríomh-mheicníocht: (1) leathnú clónúil ar fho-thacar TEC (ar a dtugtar cealla giniúna) a bhfuil cumas athghiniúna aige chun TEC caillte [54] a athsholáthar agus (2) polaplóideacht CCE difreáilte [54]. Ó thaobh éabhlóideach de, is dóichí go bhforbrófar polyploidization chun téarnamh feidhme sealadach na duáin a chothú nach bhfuil aisghabháil struchtúrach ag gabháil leis (ar cheart go mbeadh cealla progenitor ann). Nuair a dhéantar damáiste struchtúrach fadtréimhseach, féadfaidh AKI dul ar aghaidh go AKD [1].

Toisc go bhfuil anailís chuimsitheach ar na meicníochtaí AKI go léir a bhaineann le hailse lasmuigh de raon an athbhreithnithe seo, díreoimid go sonrach ar dhrugaí a mbíonn tionchar díreach acu ar na feadáin. Tugann ceimiteiripe citotocsaineach, gníomhairí spriocdhírithe, chomh maith le ICPi cuntas ar roinnt cásanna AKI in othair a fhaigheann na cóireálacha sin. Breathnaítear nephrotoxicity níos minice le gníomhairí citotocsaineacha, is dócha mar gheall ar a meicníochtaí gníomhaíochta nonspecific [44]. Níl go leor de na meicníochtaí nephratocsaineachta a bhaineann le drugaí sainithe go maith, rud a fhágann go bhfuil sé deacair straitéisí spriocdhírithe a fhorbairt chun a dtarlú a chosc nó a íoslaghdú. Ina theannta sin, is minic go bhfuil easpa caighdeánaithe maidir le coigeartú dáileog in othair a bhfuil lagú duáin acu cheana féin [5]. Déantar achoimre ar mheicníochtaí nephratocsaineachta i bhFíoracha 1 agus 2, agus i dTábla 2 agus déantar cur síos orthu sna hailt seo a leanas. Gníomhairí citotocsaineacha. Tá go leor aicmí éagsúla de ghníomhairí nephrotoxicacha fostaithe le haghaidh cóireáil ailse, comhdhéanta de, ach gan a bheith teoranta do oibreáin alkylating, frith-mheitibilítí, oibreáin microtubule am ar bith, antaibheathaigh, coscairí proteasome, agus oibreáin platanam. Ina measc seo, is é an ceann is mó a úsáidtear (atá á fhorordú i mbeagnach 50% de na ceimiteiripe meall go léir [55]) ná cisplatin, druga platanam. D’fhéadfadh go mbeadh baint ag nephrotoxicity cisplatin le léiriú cliniciúil protean [56]. D’fhéadfadh measúnú feidhmiúcháin duánach arna n-amú go cuí cabhrú le AKI a bhaineann le cisplatin a dhiagnóisiú, toisc go n-eascraíonn nochtadh go hiondúil ardú mall i scCr cúig go seacht lá tar éis an riaracháin [56]. Is neamhchoitianta é AKI trom a dteastaíonn teiripe athsholáthair duán (KRT). Is é hypomagnesemia, gné tipiciúil de thocsaineacht cisplatin, is cúis le dramhaíl maignéisiam fuail, agus baineann sé le dáileog [57,58].

Figiúr 1. Nephratocsaineacht ceimiteiripe-spreagtha. (A) Léiríonn staining hematoxylin agus Eosin damáiste tubular i bithóipse duáin othar tar éis cóireála le cocktail cisplatin, carboplatin, etoposide, cyclophosphamide, agus vincristine. (B–D) Taispeántar formhéadú níos airde bithóipse in (A). Léiríonn ciorcail dhubh casta tubular distal. Léiríonn ciorcail bhána smionagar ceallacha lonrúla.* le fios gortú feadáin cóngarach.◦le fios atypia núicléach athghiniúnach. Léiríonn saigheada karyomegaly. Barraí100µm.

Tá nephrotocsaineacht cisplatin-spreagtha bainteach le strus ocsaídiúcháin agus athlasadh [59-61]; áfach, tá meicníochtaí beachta gníomhaíochta an druga beagán doiléir [59,62. Mar sin féin, tá a éifeacht cíteatocsaineach mór tuairiscithe idirghabhála ag a idirghníomhaíocht le DNA, rud a fhágann damáiste DNA agus ionduchtú apoptosis [63]. Caithfidh cealla cóireáilte éagsúla, mar TEC, dul i ngleic le carnadh damáiste ar feadh saolré [64]. Go tábhachtach, tá damáiste DNA arna spreagadh ag cisplatin agus an freagra damáiste DNA gaolmhar (DDR) ina mheicníocht pataigineach tábhachtach de AKI tar éis cóireáil cisplatin [65]. D'fhéadfadh gabháil timthriall cille a bheith mar thoradh ar ghníomhachtú DDR [66-68] nó, i láthair gortú tromchúiseach, bás cille. Mar sin féin, tá sé léirithe le déanaí ní hamháin gabháil timthriall cille ach freisin polyploidy a chosaint i gcoinne bás cille damáiste DNA [64]. Tuairiscítear go bhfuil cóireáil cisplatin i ndaoine agus creimirí ina chúis le karyomegaly i bhfeadáin duánach [69-71], rud a d'fhéadfadh láithreacht polyploid TEC a léiriú. Go deimhin, ní fhorbraíonn karyomegaly tubule duánach láithreach, ina ionad sin éilíonn babhtaí comhleanúnacha de rannán núicléach chun an t-ábhar ploidy a mhéadú go dtí méid inaitheanta [72,73] a mhíníonn dócha cén fáth a gcailleann an ghné seo go minic.

Gníomhaire nephrotoxic eile a úsáidtear go coitianta ná ifosfamide, gníomhaire alkylating. Tá a nephrotoxicity ábhartha go háirithe ag smaoineamh go bhfuil sé faoi deara den chuid is mó in othair péidiatraiceacha [74,75]. Mar thoradh air sin forbróidh tríocha faoin gcéad de na leanaí a gcaitear le ifosfamide CKD [76]. Mar sin féin, idir 15% agus 60% [77,78] an leitheadúlacht tuairiscithe de nephratocsaineacht. Go cliniciúil, tá AKI a bhaineann le ifosfamide tréithrithe ag dysfunction feadánacha [75]. Cuireann Ifosfamide isteach go príomha ar an gcuid S3 den tubule cóngarach agus/nó an nephron distal as a dtagann siondróm Fanconi. Tá an siondróm seo tréithrithe ag ath-ionsú neamhleor sna feadáin duánach cóngaracha, le glucosuria inrianaithe, aminoaciduria, proteinuria feadánacha, ath-ionsú fosfáite laghdaithe, agus cineál 1 (distal) nó cineál 2 (cóngarach) acidosis tubular duánach, nó fiú diaibéiteas nephrogenic [75] insipidus. . Fachtóir riosca sonrach do nephratocsaineacht ifosfamide is ea dáileog carnach drugaí [79,80]. Úsáidtear dhá dhruga a bhfuil airíonna frithocsaídeacha -mesna agus N-acetylcysteine ​​​​(NAC) - faoi láthair chun a n-éifeachtaí tocsaineacha a theorannú, cé nach ndearnadh tástáil ar a n-éifeachtúlacht i dtrialacha cliniciúla [74,77,79,81]. Ag cur san áireamh ionchas saoil fhada leanaí agus daoine fásta óga a mhaireann ailse, is fadhb ríthábhachtach í an nephratocsaineacht a bhaineann le drugaí agus a hiarmhairtí marthanacha sa leigheas. I measc na fo-iarsmaí iomadúla a bhaineann lena meitibilítí [82-84], imoibríonn ifosfamide le móilíní DNA chun tras-naisc laistigh agus idirshnáithe a fhoirmiú, rud a fhágann go bhriseann an snáithe DNA [85]. Is díol spéise é go raibh baint ag ifosfamide le nephropathy omegalic kary freisin, rud a thugann le tuiscint freisin go bhfuil baint spéisiúil idir damáiste DNA, AKI, agus ploidy méadaithe [86-88]. Is iad drugaí frith-ionfhabhtaíocha, mar shampla vancomycin, gentamicin, agus amphotericin B, na príomhchúiseanna freisin le nephratocsaineacht de bharr drugaí [89-91]. Ní thuigtear go maith a meicníochtaí gníomhaíochta, ach is é a bpríomhsprioc, i ngach cás, na cealla feadánacha cóngaracha ina gcuireann siad strus ocsaídiúcháin [89-91], truicear aitheanta damáiste DNA [92]. Ar deireadh, léiriú nephrotoxic amháin de go leor oibreán cíteatocsaineacha is ea rhabdomyolysis [93-95] arb eol go bhfuil sé ina chúis le AKI nephrotoxic [96]. Rud atá tábhachtach, léirigh muid le déanaí go spreagann rhabdomyolysis polyploidy TEC mar fhreagra ar dhamáiste [54].

I dteannta a chéile, d’fhéadfadh ról tábhachtach a bheith ag láithreacht karyomegaly tubular agus polyploidy mar fhreagra ar AKI i bpaitigineas na nephrotocsaineachta, ar a laghad i gcás roinnt drugaí frith-ailse.

Coscairí seicphointe imdhíonachta (ICPi). Is mór-aicme drugaí ailse iad na coscairí seicphointe imdhíonachta (ICPi) atá in ann prognóis a fheabhsú i roinnt ailsí. Díríonn na hantasubstaintí monaclónacha daonnaithe seo ar ghabhdóirí coisctheacha (CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3) agus ligands (PD-L1) arna léiriú ar limficítí T, antaigin- cealla i láthair, agus cealla meall, ag fáil freagra frith-meall tríd an chóras imdhíonachta a spreagadh [97-99]. Léiríodh gurb é díriú ar sheicphointí gníomhachtaithe cille imdhíonachta an cur chuige is éifeachtaí chun freagairtí imdhíonachta frith-meall a ghníomhachtú. Méadaítear na rátaí freagartha in othair, agus ipilimumab (frith-CTLA-4) móide nivolumab (frith-PD-1) i dteannta a chéile de bharr bacóirí CTLA-4 agus PD-1 go háirithe éifeachtach i gcineálacha ailse éagsúla, mar shampla iad siúd a dhéanann difear don duán [100].

Mar sin féin, tá othair a bhfuil cóireáil orthu le ICPi faoi réir "imeachtaí díobhálacha a bhaineann le himdhíonacht (IRAEanna)", atá coitianta agus is féidir leo difear a dhéanamh d'aon orgán, lena n-áirítear an scamhóg, an ae, an craiceann agus na duáin [101]. Léiríonn sonraí le déanaí difríochtaí i saintréithe IRAE de bharr ICPi éagsúla, agus tá éifeachtaí orgán-shonracha fós gan mhíniú [102]. Tá AKI spreagtha ag ICPi á bhreathnú níos minice in othair. Sa staidéar siarghabhálach is mó a bhí ar fáil, tharla AKI ag am meánach 16 seachtaine (IQR 8-32) tar éis thionscnamh ICPi [49]. Nuair a rinneadh bithóipse duáin, ba é an lot tipiciúil a bhaineann le AKI ná nephritis tubulointerstitial géarmhíochaine (ATIN) [49]. Mar sin, is dócha go mbeidh níos mó dualgas ar neifrologists as AKI a dhiagnóiseadh agus a bhainistiú tar éis riarachán ICPi [103]. Dá réir sin, tá cur síos déanta ag líon méadaitheach de thuarascálacha cáis ar aimhréidh duán agus AKI a bhaineann le húsáid ipilimumab agus/nó nivolumab [103,104]. Rinneadh cur síos ar na chéad chásanna a tuairiscíodh de AKI nasctha le nivolumab in 2016 [105] agus bhain siad le ATIN. D'ardaigh an comhlachas seo an fhéidearthacht go bhféadfadh teiripe nivolumab cosc ​​​​a chur ar dhíolúine T-chealla a cheadaíonn lamháltas duánach de ghnáth ar dhrugaí ar eol go bhfuil baint acu le ATIN [105,106]. Ina theannta sin, léiríodh go bhforbraíonn lucha PD-1 glomerulonephritis [107,108] go spontáineach, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh teiripe coscaire PD-1 malairt uath-imdhíonachta de neifritis idir-stitial a thiomáint. Cé gur fíorbheagán a tuairiscíodh faoi phaitifiseolaíocht AKI atá nasctha le nivolumab agus ipilimumab, tá an chuma ar AKI mar thosaíocht mhoillithe tar éis nochtadh do ICPi [103]. Tá sé seo i gcodarsnacht lom le AKI cíteatocsaineach-spreagtha, atá sách láithreach. Ina theannta sin, cuireann AKI arna spreagadh le ICPi go leor gnéithe de ghalair uath-imdhíonta seachas de nephratocsaineacht dhíreach a bhaineann le drugaí i láthair, rud a mhíníonn, is dócha, an mhoill ar AKI sna hothair seo. Mar sin féin, níl na meicníochtaí bunúsacha maidir le gortú duáin anaithnid den chuid is mó (agus déantar athbhreithniú sármhaith orthu anseo [98]) agus tá gá le himscrúdú breise. Mar sin féin, thuairiscigh páipéar le déanaí dhá chás AKI in othair a raibh cóireáil nivolumab orthu, arb iad is sainairíonna iad láithreacht TEC karyomegalic, a d’fhéadfadh polaplóideacht TEC a léiriú. Le tabhairt faoi deara, bhí an chuid is mó de na cealla epithelial tubular méadaithe dearfach do Ki-67, marcóir gníomhachtaithe timthriall cille [109]. Ní féidir le Ki-67 idirdhealú a dhéanamh idir cealla atá ag dul faoi thimthriallta ceall miotóiseacha nó malartacha, ach léiríonn sé iontráil timthriall cille [109]. D'fhéadfadh sé seo a thabhairt le fios gur cealla polyploid iad karyomegalic TEC atá ag dul faoi bhabhtaí iolracha polaplóideachta [109,110].

Gníomhairí spriocdhírithe. Is comhdhúile iad gníomhairí atá dírithe ar mhóilíneach a dhíríonn ar mhóilíní sonracha a bhfuil baint acu le fás agus scaipeadh cealla ailse [111]. Maidir le gníomhairí citotocsaineacha, meastar go bhfuil níos lú fo-iarmhairtí ag gníomhairí spriocdhírithe agus go ndéanann siad níos lú dochar do chealla neamh-ailse. Úsáidtear coscairí gabhdóirí fachtóir fáis epidermal (coscairí EGFR) go forleathan chun ailsí éagsúla a chóireáil, mar shampla ailse scamhóg neamh-bheag cille, cíche, ceann agus muineál, agus ailse pancreatach [112]. Is próitéin trasmembrane é receptor fachtóir fáis eipideirm (EGFR) le gníomhaíocht kinase tyrosine intreach is féidir a ghníomhachtú ag roinnt ligands, ag modhnú difreáil cille, iomadú, agus marthanacht trí na cosáin chomharthaíochta EGFR-ERK agus EGFR-PI3K-Akt [113,114]. D’fhéadfadh AKI, siondróm nephrotic, agus glomerulonephritis iomadúil a bheith mar thoradh ar imshuí EGFR [115,116]. Níl sé soiléir cén pathogenesis cruinn a bhaineann le coscóirí EGFR neamhoird a bhaineann le duáin [112]. Mar sin féin, ba chóir a thabhairt faoi deara go gcuirtear EGFR in iúl go forleathan i duáin mhamach [117]. Maidir leis seo, léirigh anailís fheidhmiúil a rinneadh in vivo go raibh moill ar aisghabháil feidhm duánach tar éis AKI [114] le cóireáil le inhibitor tyrosine kinase EGFR (erlotinib, gníomhaire frith-ailse a úsáidtear go coitianta [118]). I gcodarsnacht leis sin, luathaigh gníomhachtaithe EGFR deisiú duáin [114]. Go deimhin, léirigh lucha tubular proximal EGFR cnag amach (KO) damáiste cille feadánacha leanúnach sna seachtainí tar éis AKI i gcomparáid le lucha cineál fiáin [114]. Go suimiúil, níor aimsíodh aon difríocht i ngníomhú córas imdhíonachta dúchasach agus insíothlú cille athlastach [114]. Tugann sé seo le tuiscint go bhfuil baint ag ráta aisghabhála moillithe lucha EGFR-KO le héifeacht dhíreach ar TEC seachas le héifeacht sistéamach. Le déanaí, léiríodh gníomhachtú an chosáin EGFR-PI3K-Akt mar fhreagra ar AKI chun próitéin Yes-associated (YAP1) a ghníomhachtú, ag cur deisiú duáin chun cinn [119]. Is é YAP1 príomhéifeachtaí an chosáin Hippo an-chaomhnaithe [120]. Murab ionann agus cosáin chomharthaíochta eile, níl gabhdóirí tiomnaithe ag cosán Hippo, ach tá sé á rialú in áit ag líonra comhpháirteanna in aghaidh an tsrutha [120]. Is cosúil go n-oibríonn an cosán seo mar braiteoir le haghaidh sláine fíocháin, ag freagairt agus ag oiriúnú dá réir [120]. Rud atá tábhachtach, tuairiscíodh go rialaíonn YAP1 polyploidization san ae trí chomharthaíocht Akt [121]. San ae, casann gníomhachtú YAP1 ar chomharthaíocht Akt, ag cur chun cinn acetylation S-Phase Kinase Associated Protein 2 (SPK2), rud a fhágann go bhfuil coinneáil cítoplasmic ann, rud a fhágann go dtiocfaidh polyploidy cille [121]. Suimiúil go leor, cuireann caillteanas kinase ae B1 (LKB1) i heipitocytes luiche le gníomhachtú EGFR, rud a fhágann, ar a seal, sleamhnú miotóiseach agus polaploidiú cille méadaithe [122]. I dteannta a chéile, d’fhéadfadh an tábhacht a bhaineann le polaplóidiúchán [54,123] agus gníomhachtú iarmhartach EGFR ar YAP1 mar fhreagra ar AKI [114] a léiriú go bhféadfadh bloic EGFR difear mór a dhéanamh ar acmhainneacht deisiúcháin ingenous na duáin, go háirithe nuair a dhéantar é a riaradh i gcomhar le gníomhairí citotocsaineacha atá suntasach. nephrotoxic, ag déanamh níos measa a gcuid damáiste. Chomh maith le coscairí EGFR, is éard atá i ngníomhairí spriocdhírithe a bhfuil sé léirithe a spreagann AKI ná bacóirí BRAF [124,125], coscóirí lymphoma B-chealla [126], agus BCR-ABL1 agus coscóirí receptor tyrosine kinase [127-129]. . Mar sin féin, i bhformhór na gcásanna, fanann an ceangal doiléir agus tá gá le himscrúdú críochnúil.