Eisceasóim a dhíorthaítear ó chill Mhiseinchymal/Stromal Cuid 1

Déan teagmháil le do thoiloscar.xiao@wecistanche.comle haghaidh tuilleadh eolais

Coimriú:Is éard atá i eiseasóim ná veicíní nana-mhéid a fheidhmíonn mar idirghabhálaithe do chumarsáid cille-go-cill. Leis na haigéid núicléacha uathúla, na próitéiní agus na cumadóireachta lasta lipidí a léiríonn tréithe cealla an táirgeora, is féidir eiseasóim a úsáid mar theiripí saor ó chealla. I measc eiseasóim a dhíorthaítear ó bhunús ceallacha éagsúla, tá aird mhór faighte ag eiseasóim mesenchymal gas-díorthaithe (MSC-exosomes) mar gheall ar a bhfeidhmeanna imdhíon-mhodúla agus athghiniúna. Go deimhin, léirigh go leor staidéir éifeachtaí frith-athlastacha, frith-aosaithe agus leighis créachta MSC-exosomes i múnlaí in vitro agus in vivo éagsúla. Ina theannta sin, tá dul chun cinn le déanaí i réimse na bitheolaíochta exosome ar chumas treoirlínte sonracha agus modhanna rialaithe cáilíochta a fhorbairt, as a dtiocfaidh cur i bhfeidhm cliniciúil eiseasóim ar deireadh thiar. Leagann an t-athbhreithniú seo béim ar staidéir a rinneadh le déanaí a dhéanann imscrúdú ar acmhainneacht theiripeach eiseasóim MSC agus modh gníomhaíochta ábhartha do ghalair craicinn, chomh maith le bearta rialaithe cáilíochta a theastaíonn chun teiripe eiseasóim a fhorbairt.

Cliceáil anseo le do thoil chun tuilleadh eolais a fháil

Eochairfhocail:frith-aosú; frith-athlasadh; fás gruaige; inmunomodulation; gaschealla mesenchymal (MSCanna); MSC-exosomes; bacainn craiceann; teiripeacha; aeistéitic athghiniúnach; leighis fhoirceannadh

1. Réamhrá

Téann fionnachtain vesicles eischeallacha (EVanna) nó eiseasóim siar go dtí na 1940idí, agus níor tugadh aird ar na vesicles bídeacha seo mar bhoscaí bruscair cheallacha ar feadh i bhfad [1-3]. Níor thosaigh siad ag tarraingt aird shuntasach timpeall ar na-2000sí ach tar éis athaimsiú eiseasóim mar theachtairí le haghaidh cumarsáide cille go cill [1,4-6]. Ní áibhéil ar bith é a rá go bhfuil muid ag breacadh an lae sa ré easaontach. Bhí níos mó ná trí mhíle foilseachán ar EVanna nó eiseasóim agus ábhair ghaolmhara i PubMed gach bliain in 2018 agus 2019[1].sliocht cistanche tubulosaTá tús curtha cheana féin leis an rás i dtreo tráchtálú teiripí bunaithe ar eiseasóim [7-10]. Tá thart ar $386.2 milliún i maoiniú infheisteora faighte ag na ceithre chuideachta nuathionscanta exosome is fearr, Codiak Biosciences, Exosome Diagnostics, Evox Therapeutics, agus ExoCoBio [8]. Ina theannta sin, rinneadh roinnt margaí móra idir gnólachtaí nua-thionscanta exosome agus cuideachtaí cógaisíochta móra [10].

Is éard atá i eiseasóim ná veicíní eischeallacha nana-mhéid (EVanna) a scaoileann beagnach gach ceall eocaryotic [11]. Go ginearálta, raonta a méid ó 30 nm go 200 nm. Dhá fhodhaonra eile de EVanna is ea micribhithicle (100-1000 nM) agus coirp apoptotic (500-2000 nM)[12-14]. Tá acmhainneacht theiripeach tarraingteach ag eiseasóim a dhíorthaítear ó ghaschealla i roinnt gnéithe [15]. Tá sé bunaithe go bhfuil an modh gníomhaíochta (MoA) le haghaidh éifeachtaí teiripeacha gaschealla go príomha éifeachtaí paracrine idirghabhála ag fachtóirí secreted ó cealla gas [6,16]. I measc codanna de secretome na gascheall, tuairiscíodh go bhfuil ról mór ag eiseasóim sna héifeachtaí paracrine [16-18]. Is iad gas mesenchymal / cealla stromal (MSCanna) an fhoinse is fearr de eiseasóim teiripeacha ós rud é go ndealraíonn sé go bhfuil MSCanna iad féin sábháilte bunaithe ar mhéid ollmhór sonraí cliniciúla le deich mbliana anuas [15]. Ina theannta sin, is féidir eiseasóim (MSC-exosomes) a dhíorthaítear ó MSC a steiriliú trí scagachán agus a tháirgeadh mar tháirge as an tseilf, ach ní féidir leis na MSCanna iad féin. Thairis sin, meastar go bhfuil MSC-exosomes saor ó na saincheisteanna sábháilteachta i gcomhthéacs teiripe cille-bhunaithe, mar shampla acmhainneacht tumorigenic ag riarachán cille [19,20].athbhreithnithe cistanche tubulosaGo deimhin, cuireadh MSC-exosomes i bhfeidhm mar roghanna eile seachas MSCanna le haghaidh straitéisí teiripeacha nua saor ó chealla i múnlaí galair éagsúla lena n-áirítear galair néareolaíocha, cardashoithíoch, imdhíonachta, duánach, mhatánchnámharlaigh, ae, riospráide, súl agus craicinn, chomh maith le hailsí. [15,17,19,21,22].

2. MSCanna mar Fhoinsí Eisceasóim

Tá cumais féin-athnuachana ag MSCanna (ie, is féidir leo níos mó MSCanna a ghiniúint iad féin) agus féidearthachtaí difreála (i gcineálacha eile cealla) [23]. Is féidir MSCanna a fháil ó raon fíocháin agus sreabhán coirp, mar fhíochán adipose, smeara (BM), laíon fiacla, sreabhán synovial (SF), sreabhán amniotic (AF), placenta(PL), corda imleacáin (UC), fuil chorda imleacáin (UCB), agus glóthach Wharton (WJ) [24]. Is féidir MSCanna a dhíorthú freisin ó ghaschealla suthacha (ESCanna) nó ó ghaschealla ilchumhachtacha spreagtha (iPSCanna) [25-27]. Tá MSCanna, ag brath ar a mbunús, in ann idirdhealú a dhéanamh i gcineálacha éagsúla cealla lena n-áirítear adipocytes, chondrocytes, osteoblasts, agus myocytes [28]. Ina theannta sin, tá airíonna inmunomodulatory ag MSCanna chun cealla éagsúla a bhfuil baint acu le freagairtí imdhíonachta a rialáil, mar shampla cealla dendritic (DCs), limficítí, macrophages, crannchealla, neodrófail, agus cealla marú nádúrtha (NK) [24]. Ar na boinn sin, tugadh aird ar MSCanna mar theiripí cumasach cille do ghalair éagsúla le scór bliain anuas.

Cistanche cam frith-aging

Sna staidéir réamhchliniciúla tuairiscithe ar MSC-exosomes, rinneadh MSCanna a leithlisiú ó fhíocháin/chealla éagsúla san ord seo a leanas: BM(51 faoin gcéad ), fíocháin imleacáin/placental (23 faoin gcéad), fíochán saille (13 faoin gcéad), díorthaithe ó ESCanna nó iPSCanna (8 faoin gcéad ), agus daoine eile (5 faoin gcéad)[29]. Ós rud é go mbraitheann saintréithe agus feidhmiúlacht MSCanna ar a mbunús, is léir go n-athraíonn saintréithe agus feidhmiúlacht na n-eiseosóim MSC de réir bhunús MSCanna. Mar sin féin, tá staidéir chomparáideacha ar eiseasóim MSC de réir a mbunús fíocháin fós teoranta, agus níor chuir ach cúpla tuairisc i gcomparáid le heiseasóim MSC-difriúla laistigh den staidéar céanna (Tábla 1)[30-35]:(1)fíochán aidiachta daonna- díorthaithe MSC(ASC) - thaispeáin eiseasóim gníomhaíocht níos airde de neprilysin, einsím táireach peptide amyloid (A ) san inchinn, agus ansin smeara daonna MSC (BM-MSC)-exosomes, rud a thugann le tuiscint ábharthacht theiripeach ASC-eiseosóim i ngalar Alzheimer [30]; (2) laghdaigh BM-MSC-EVs daonna agus Wharton'sjelly MSC (WJ-MSC)-EVs iomadú cille agus apoptosis spreagtha, agus mhéadaigh ASC-EVs iomadú cille agus ní raibh aon éifeacht apoptotic acu i gcealla glioblastoma U87MG [31 ]. Mar sin féin, tá éifeachtaí MSC-exosomes ar chealla ailse conspóideach [36]. Mar shampla, tuairiscíodh go raibh gníomhaíocht frith-ailse ag eiseasóim ASC ar ailse próstatach in vitro agus in vivo[37];(3) chuir sreabhán míosta daonna MSC(MSC)-exosomes agus BM-MSC-exosomes fás néaraíoch chun cinn araon. i néaróin cortical agus céadfacha, cé nach raibh corion daonna MSC-exosomes agus UC-MSC-exosomes.cistanche RATugann sé seo le tuiscint go bhféadfadh go mbeadh roghnú cuí foinsí MSC riachtanach chun galair néar-mheathlúcháin a chóireáil [32]; (4) eiseasóim iPSC daonna (MSC) - agus membrane synovial MSC (SM-MSC) - eiseasóim araon osteoarthritis caolaithe (OA) i múnla murine, ach bhí éifeacht theiripeach níos fearr ag MSC-exosomes i gcomparáid le SM-MSC-exosomes [33];(5) staidéar a dhéanann comparáid idir

thuairiscigh MSCanna canine gur scaoil BM-MSCanna leibhéal níos airde secretome, lena n-áirítear exosomes ná mar a rinne ASCanna [34]; agus (6) scaoil MSCanna sreabhán amniotic daonna (AF-MSCanna) méid níos airde eiseasóim ná BM-MSCanna [35]. Mar sin féin, tá sé deacair na torthaí a chur i gcomparáid go díreach idir na staidéir thuas, ós rud é nach ndearnadh iad le próisis nó modhanna inchomparáide chun aonrú, tréithriú, agus meastóireacht éifeachtúlachta le haghaidh eiseasóim. Ina theannta sin, is dúshlán suntasach é éagsúlachtaí ó dheontóirí éagsúla nó ó mhodhanna ullmhúcháin do MSCanna [38,39]. Mar sin féin, moltar go bhféadfadh airíonna agus éifeachtúlachtaí éagsúla a bheith ag MSC-exosomes ag brath ar bhunús na MSCanna. Dá bhrí sin, ba cheart éagsúlachtaí bitheolaíocha amhail tionscnamh MSCanna agus éifeachtúlacht a n-eiseasóim a mheas le haghaidh feidhmeanna cliniciúla sonracha.

3. Rialú Cáilíochta EVanna chun DEVanna Teiripeacha a Fhorbairt

Tá sé tábhachtach EVanna de ghrád cliniciúil a mhonarú le próiseas dea-chleachtais déantúsaíochta (GMP) agus rialú cáilíochta (QC) le haghaidh teiripe EV-bhunaithe a fhorbairt[40-42]. Tá QCis iomchuí ríthábhachtach freisin do staidéir in-atáirgthe i suíomhanna acadúla. Le déanaí, mhol an Cumann Idirnáisiúnta um Fheithiclí Eischeallacha (ISEV) sraith den Fhaisnéis Íosta le haghaidh Staidéir ar Veicíní Seach-cheallacha (MISEV), a tugadh chun críche mar MISEV2018[43-45]. D'fhoilsigh Aireacht Sábháilteachta Bia agus Drugaí na Cóiré (MFDS) an chéad treoirlíne ar domhan maidir le táirgí teiripe EV, dar teideal an Treoirlíne ar Cháilíocht, Neamhchliniciúil, agus Measúnú Cliniciúil ar Tháirgí Teiripe Vesicles Extracellular [46. Mar a léirítear i dTábla 2, tá formhór na gcritéar sna treoirlínte seo comhchosúil[1] agus cuireadh i bhfeidhm iad cheana féin i socruithe GMP [42, A7,48]. Áirítear ar ghnáthchritéir QC cinneadh ar chainníocht, méid, céannacht agus íonacht na bhfeithiclí leictreacha.

Ós rud é nach féidir leis na modhanna seo EVanna a dhifreáil ó cháithníní neamh-EV, moltar torthaí ó na modhanna seo a chur i gcomparáid le torthaí ó TEM, AFM, nó breathnuithe micreascópacha eile.2 Moltar freisin comparáid a dhéanamh le torthaí ó mhodhanna cainníochtaithe mar chainníochtú próitéine. Giorrúcháin: AF4, scaipthe solais il-uillinn i dteannta le codánú neamhshiméadrach réimse-sreafa; AFM, micreascópacht fórsa adamhach; DLS, scaipthe solais dinimiciúil; FCM, cíteiméadracht sreafa; FCS, speictreascópacht chomhghaolmhaireachta fhluaraiseachta; ISEV, An Cumann Idirnáisiúnta um Fheithiclí Seach-cheallacha; LAL, Limulus amebocyte lysate; MoA, modh gníomhaíochta; MFDS, an Aireacht Sábháilteachta Bia agus Drugaí; NTA, anailís rianaithe nanacháithníní; RPS, braite cuisle resistive; WB, blotting an Iarthair.

3.1.EVQuantity agus Méid

Molann treoirlínte MISEV2018 agus an MFDS araon go n-úsáidfí dhá mhodh dhifriúla ar a laghad chun cainníocht na EVanna a chinneadh [45,46]. Is féidir cainníochtú EVanna a bhaint amach trí mhéideanna iomlána na bpróitéiní, na lipidí, nó na RNAanna a thomhas ós rud é go bhfuil EVanna comhdhéanta de na móilíní seo go léir. Ní sholáthraíonn na modhanna seo, áfach, faisnéis ar líon na gcáithníní EV. Tá roinnt modhanna ar fáil chun líon agus méid na gcáithníní a thomhas, lena n-áirítear anailís rianaithe nanacháithníní (NTA), braiteadh cuisle friotaíoch (RPS), agus scaipthe solais dinimiciúil (DLS). Is é an modh is mó a úsáidtear ná NTA [42,47-53]. Cinneann NTA líon agus méid na gcáithníní trí rianú tairiscint Brownian na gcáithníní aonair i dtuaslagán uiscí [54]. Mar sin féin, tá NTA thíos le réiteach íseal samplaí ilscaipthe agus éagsúlachtaí arda, amhail éagsúlachtaí idirfheistí, idir-mheasúnaithe, agus laistigh agus idir-aonair [55-57]. Ina theannta sin, ní dhéanann NTA EVanna a dhifreáil ó nanacháithníní eile cosúil le comhiomláin próitéine.cisteanche wirkungLe déanaí, tugadh isteach ionstraimí le haghaidh fluaraiseacht NTA chun EVanna lipéadaithe fluaraiseacha a bhrath le antasubstaintí sonracha [58]. Tá sé an-dúshlánach fós, áfach, EVanna a chainníochtú. Tugadh isteach teicneolaíochtaí agus ionstraimí nua go bliantúil, go háirithe le linn na comhdhála ISEV, mar shampla nanoflow cytometry 59,60], micreascópacht athdhéanta optúil stochastic díreach [61], ExoCounter leis an teicneolaíocht diosca optúil [62], agus cítoiméadracht sreabhadh íomháithe [63] . Cé go dtógfaidh sé roinnt ama ionstraimí a bheidh ag luí go hiomlán le GMP a fhorbairt, táthar ag súil go sárófar na baic atá ann faoi láthair go luath amach anseo mar gheall ar dhul chun cinn mór na modheolaíochtaí chun EVanna a chainníochtú.

3.2. Aitheantais EV

Tuairiscíodh go bhfuil baint ag próitéiní éagsúla le EV, go háirithe eiseasóim, lena n-áirítear tetraspanins (CD9, CD63, agus CD81), Iarscríbhinní, Flotillin, agus ALG-2-próitéin idirghníomhach X(Alix), agus géine so-ghabhálachta siadaí 101 (TSG101)próitéin [45,64]. Moltar próitéiní ar nós CD9, CD63, CD81, TSG101, agus Alix mar mharcóirí sonracha le haghaidh eiseasóim mar is eol go bhfuil siad an-saibhrithe in eiseasóim i gcomparáid leis na cealla tionscnaimh [45,64-66]. Ina theannta sin, toisc go bhfuil baint ag Alix agus TSG101 le foirmiú comhlachtaí ilshoithíoch (MVBanna), tá láithreacht na bpróitéiní seo riachtanach chun tacú le tionscnamh endocytic na n-eiseosóim |43,45,64]. Maidir le QC, moltar modhanna leathchainníochtúla ar a laghad chun na próitéiní seo a bhrath in exosomes [46]. Tá an measúnú imdhíon-ionsorbánach einsím-nasctha (ELISA) agus an anailís shreabhadh cítiméadrach oiriúnach do shaoráidí a chomhlíonann GMP agus do shaotharlanna acadúla ginearálta araon. Cé go bhfuil blotting an Iarthair in úsáid go forleathan i saotharlanna acadúla, tá an modh seo teoranta ag an easpa cainníochtú cuí agus bailíochtú modh [67].

3.3.EV íonachta

Is critéar ríthábhachtach é íonacht na EVanna freisin do QC. Is é modh simplí chun monatóireacht a dhéanamh ar íonacht EVanna ná na cóimheasa cáithníní-go-próitéin, próitéin-go-lipid, nó RNA-go-cáithníní a chinneadh [45]. Critéar tábhachtach eile chun íonacht EVsorexosomes a chinneadh is ea easpa próitéiní intracellular, mar histones, lamin A/C, GRP94(ie, HSP90B1), GM130 (ie, GOLGA2), agus cytochrome C(ie, CYC1). ní shaibhrítear próitéiní in eiseasóim mar gheall ar a logánú docht cheallacha [43,45]. Ba cheart anailís a dhéanamh freisin ar eisíontais ó phróiseas saothraithe na gceall lena n-áirítear antaibheathaigh agus séiream chun faireachán a dhéanamh ar bhaint substaintí a d’fhéadfadh a bheith guaiseach [46]. Ba chóir go mbeadh gach baisc de EVanna cáilithe le gnáth QC sula n-úsáidfí iad chun críocha teiripeacha nó measúnaithe feidhmiúla, fiú sna saotharlanna acadúla, chun in-atáirgtheacht a chinntiú.

3.4.Measúnachtaí Cumais

Is iad measúnuithe potaireachta an critéar OC is tábhachtaí chun éifeachtúlacht na bhfeithiclí in vivo a thuar. Molann údaráis rialála ar nós Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA) úsáid a bhaint as tástálacha potency cuí le haghaidh táirgí ceallacha agus géinteiripe [68]. Moltar freisin i dtreoirlínte MISEV2018 agus an MFDS go n-áireofaí measúnuithe potency do EV QC [45,46]. Sainmhínítear cumas mar “cumas sonrach nó acmhainn shonrach an táirge, mar a léirítear le tástálacha saotharlainne iomchuí nó le sonraí cliniciúla arna rialú go leordhóthanach a fhaightear tríd an táirge a riar ar an modh atá beartaithe, chun toradh ar leith a dhéanamh”[68]. Tuairiscíodh go leor measúnachtaí bitheolaíocha agus bithcheimiceacha a léirigh cumas EVanna nó eiseasóim [69,70]. Ós rud é go bhfuil sé dúshlánach i gcónaí EVanna a chainníochtú, bheadh ​​bunú measúnaithe acmhainneacht chuí ina uirlis fhíorluachmhar chun monatóireacht a dhéanamh ar chomhsheasmhacht bhaisc go baisc agus chun dáileog na EVanna a chinneadh [71]. Cé gur cheart go mbeadh measúnuithe acmhainneachta idéalach mar an MoA, tá sé deacair measúnacht inniúlachta iomchuí a bhunú le measúnachtaí aonair bithcheimiceacha nó aonraithe cille mar gheall ar an deacracht a bhaineann le substaintí bithghníomhacha aonair a shainaithint i lasta casta na EVanna. Mar shampla, tá sé deacair aithris a dhéanamh ar na freagairtí imdhíonachta casta in vivo le measúnachtaí cille-bhunaithe in vitro [70-73].

4. Frith-athlasadh agus Imdhíonacht ag MSC-Eisceasóim

Cuireann cealla imdhíonachta fachtóirí intuaslagtha ar nós cytokines athlastacha agus idirghabhálaithe, ar féidir leo cur i gcás athlasadh [74,75]. Go háirithe, déantar cítocíní pro-athlastacha, lena n-áirítear fachtóir necróis siadaí (TNF) - x, interleukin(IL)-6, agus IL-1 , a tháirgeadh go príomha trí mhacrophages gníomhachtaithe. Tá ról tábhachtach ag na cytokines seo maidir le hathrialú freagraí athlastacha mar ghníomhachtú macrophages agus earcú cealla imdhíonachta breise [74,75]. I gcodarsnacht leis sin, déantar cítocíní frith-athlastacha a tháirgeadh ag cealla T rialála (Tregs), cealla cúntóir T (Th) 2, macrophages gníomhachtaithe mar mhalairt, agus monocytes, a rialaíonn freagraí athlastacha agus díolúine 75,76]. Áirítear le cítocíní móra frith-athlastacha agónaí receptor lL{-1 receptor(lL{-1RA), lL-4, IL-10, agus fachtóir fáis a chlaochlaíonn (TGF)- [76].bioflavonoids citrisCuireann na cytokines seo bac ar fhreagraí Th1l agus táirgeadh cytokines pro-inflammatory [76].

Meicníocht díolúine dúchasach é athlasadh mar fhreagra ar spreagthaigh díobhálacha, lena n-áirítear pataiginí, cealla damáiste, nó greannaithe, agus de ghnáth is léiriú é mar theas, pian, deargadh, swelling, agus caillteanas feidhm [77]. Tá baint ag freagairtí athlastacha ainsealacha neamhrialaithe le galair athlastacha éagsúla cosúil le hailléirge, asma, galair uath-imdhíonachta, galar putóige athlastach (IBD), OA, atherosclerosis, agus heipitíteas [77-79]. Ina theannta sin, measann go leor eolaithe anois athlasadh mar bhunchúis an chuid is mó de na galair ainsealacha amhail taomanna croí, strócanna, diaibéiteas cineál 2, galar Alzheimer, agus fiú ailse [80,81]. Dá bhrí sin, tá rialáil athlasadh ina sprioc teiripeach tábhachtach chun galair athlastacha a chóireáil. Tá sé léirithe go bhfuil maoin cumais imdhíonachta intreach ag MSCanna chun athlasadh agus freagairtí imdhíonachta a mhaolú [82]. Is féidir le MSC-exosomes a bheith ina rogha malartach iontach le teiripe cille MSC ós rud é go bhfuil feidhmeanna bitheolaíocha comhchosúla ag MSC-exosomes leis na cealla tionscnaimh, cé go bhfuil siad níos cobhsaí agus go bhfuil imdhíonacht níos ísle acu i gcomparáid lena gcealla tionscnaimh [83]. Go deimhin, tá tuairiscí forleathan ar fheidhmeanna frith-athlastacha agus inmunomodulatory MSC-exosomes (Tábla 3) [21,84-151].

4.1.Polaraíocht Macrophage

Tá fianaise carntha ann go gcuireann MSC-exosomes polarú macrophage chun cinn ó M1 i dtreo M2. Is sainairíonna iad macrophages ml an léiriú ar speictream leathan cítocíní agus chemokines pro-inflammatory, mar shampla IL-1 , IL-12, agus TNF- . I gcodarsnacht leis sin, tá feinitíopa macrophage M2 spreagtha ag cítocíní Th2 agus mar thoradh ar an secretion fachtóirí frith-athlastacha, mar shampla IL-10 agus TGF-, agus marcóirí M2 mar IL-1RA, CD163, agus ceimicín móitíf CC 22 (CCL22)[152]. Tuairiscíodh go gcuireann eiseasóim BM-MSC-dhaonna agus eiseasóim smeara MSC (JM-MSC) - leigheas créachta cutaneous [86], agus maolaíonn dysplasia bronchopulmonary(BPD)[{86] tríd polarú macrophage M2. Maolaigh an miR-223 atá in eiseasóim athlasadh agus chuir sé luathú ar leigheas créachta trí pholarú macrafáis M2 a spreagadh. Mhéadaigh comhchultúr le BM-MSC-exosomes léiriú miR-223 agus laghdaigh sé an abairt próitéin PBX/snaidhmthe homeobox 1(PKNOX1), rialtóir tábhachtach de pholarú macrophage, i macrophages atá scoite amach ó chealla mononucleated fola imeallacha ( PBMCanna). Ina theannta sin, tar éis comhchultúr le BM-MSC-exosomes CD206-ardaíodh macrophages dearfacha, agus rinne coscairí miR-223 an t-ingearchló seo a aisiompú [85]. I múnla luiche ar aiste bia ard-saill (HFD), chuir easnamh miR{-223 feabhas ar insíothlú macraphage M1, agus tháinig méadú ar tháirgeadh cítocíní pro-athlastacha, ach laghdaigh sé bithmharcóirí gaolmhara M{{-1lena n-áirítear gabhdóirí iomadúcháin peroxisome. (PPARy)agus arginase 1(ARG1)[153]. Léirigh staidéar eile go gcuireann exosomes UC-MSC daonna gníomhachtú macrophage M2 chun cinn freisin agus go rialaíonn siad leighis créachta diaibéitis cutaneous [87]. I gcomparáid leo siúd ó UC-MSCanna neamhchoinníollacha, bhí leibhéal ard ligin, athlasadh feabhsaithe, agus cneasaithe créachta curtha chun cinn níos déine in eiseasóim ó UC-MSCanna réamhchoinníollacha LPS. Laghdaigh exosomes UC-MSC-cosúil le gabhdóirí dola 4 (TLR4) agus próitéiní phospho (p)-p65 beag beann ar réamhchoinníoll LPS. Tar éis cóireáil a dhéanamh ar UC-MSC-exosomes réamhchoinníollach LPS, méadaíodh ARG1, marcóir macrophage M2, agus laghdaíodh synthase ocsaíd nítreach inducible (iNOS), marcóir macrophage M1 [88]. Díríonn an let-7b TLR4, as a dtagann gníomhachtú fachtóir núicléach-kB(NF-kB). Chomh maith leis sin, dírialaíonn lig{-7b slonn cyclooxygenase-2(COX{ {77}}) agus próitéiní cyclin D1 [154]. Tugadh le fios go ndéanann UC-MSC-exosomes athlasadh a shochtadh agus cneasaithe créachta a chur chun cinn trí secretion cytokines ó M2 macrophages i bhfrancaigh a bhfuil athlasadh craiceann dó-spreagtha acu trí downregulation TLR4, NF-KB, agus léiriú p-p65 [89]. Breathnaíodh leibhéal níos airde miR-181c in eiseasóim UC-MSC i gcomparáid le hineasóim fibroblast deirmeach (HDF) daonna. Laghdaíodh an leibhéal slonn miR-181c de bharr gortú dóite agus méadaíodh é tar éis cóireáil a dhéanamh ar eiseasóim UC-MSC sa chréacht cutaneous. Ina theannta sin, laghdaigh cóireáil UC-MSC-exosomes slonn TNF- agus IL-1 agus mhéadaigh slonn IL-10. Neartaíodh na héifeachtaí seo ag eiseasóim a fuarthas ó miR-181c-overexpressed UC-MSCs [88]. I dturgnamh a rinneadh in astraicítí luiche, laghdaíodh leibhéal slonn miR-181c ag LPS, ligand gabhdóra TLR4. Mhéadaigh ró-léiriú miR-181c secretion IL{-10 a tharlódh de bharr LPS[155]. I micreaglia príomhúla, rinne díothacht ocsaigine-glúcóis (OGD) TLR4 a rialáil, agus d'aisiompaigh miR-181c an t-uasrialú seo. Rinne an miR-181c íosrialáil freisin NF-kB agus cítocíní pro-athlastacha ar nós TNF- , IL-1 , agus iNOS arna tharlú ag OGD[156]. Ina theannta sin, fuarthas amach go ndearna MSC-exosomes daonna polarú macrophage M2 ionduchtaithe, rud a dhearbhaigh an cóimheas méadaithe ARG1/iNOS, rud a d'eascair laghdú athlasadh sa chréacht diaibéitis cutaneous [89].

Ina theannta sin, tá ról tábhachtach ag eiseasóim a dhíorthaítear ó MSCanna éagsúla freisin maidir le gníomhachtú macrophages M2 a chur chun cinn i galair athlastacha eile chomh maith le créachta cutaneous. Fuarthas amach go ndéanann luch BM-MSC-exosomes faoiseamh athlasadh in Atherosclerosis trí polarú macrophage M2 in vivo tríd an lig-7/ghrúpa ard-soghluaisteachta AT-Hook 2(HMGA2)/NF-kB [90]. Fuarthas saibhriú an teaghlaigh lig-7 in BM-MSC-exosomes, agus uasrialáladh an leibhéal ligin in ApoE-/- lucha [90] nuair a láimhseáiltear BM-MSC-exosomes. Léirigh Zhao et al. gur mhaolaigh luch BM-MSC-exosomes gortú ischemia-reperfusion miócairdiach (IR) trí mhacraifí polaraithe i dtreo feinitíopaí M2 (iNOS-CD206 móide ), agus méadú ar IL-10 agus ARG1, atá á rialú ag miR-182 ag díriú ar TLR4[91]. Tuairiscíodh go laghdaítear eiseasóim BM-MSC daonna i lucha a chothaítear le sulfáit sóidiam dextran (DSS) i lucha trí mhacrophages M2b a pholarú ar mhodh atá ag brath ar mhiotallóitiain-2 (MT2A) [92]. Léirigh tuarascáil eile gur fheabhsaigh luch ESC-exosomes cardiomyopathy trí mhacrophages M2 agus scaoileadh IL-10 a mhéadú [157]. Ina theannta sin, tuairiscíodh go ndearna francaigh ASC-exosomes feabhas a chur ar infarction miócairdiach trí polarú macrophage M2 a chur chun cinn, a rialaítear trí receptor fosfáit sphingosine 1(S1PR1) a mhéadú[93]. Deimhníodh a thuilleadh tábhacht na haise sphingosine 1-fosfáit (S1P)/sphingosine kinase 1 (SphK1)/S1PR trí S1PR1 a chur i dtost, rud a chuir deireadh leis an laghdú ar apoptosis hypoxia-spreagtha ag eiseasóim ASC i gcealla H9c2. Mar an gcéanna, d'eascair marcóirí macrophage M2 i PBMCanna daonna [94]. Heo et al. le fios go gcothaíonn eiseasóim ASC daonna an feinitíopa macrophage M2 freisin trí leibhéal méadaithe na bhfachtóirí trascríobh a dhearbhú (m.sh., trasducer comhartha agus gníomhaí trascríobh 6 (STAT6), fachtóir trascríobh MAF BZIP B (MafB), etc.), a ba chúis le ag rialú éifeachtaí imdhíon-mhodúla agus frith-athlastacha amhail Tregs méadaithe agus cítocíní frith-athlastacha (m.sh., géine spreagtha IL{-10 agus TNF-6(TSG-6))[94 ]. Chomh maith leis sin, d'eascair polarú macrafáis M2 le lucha ASC-exosomes agus laghdaigh sé athlasadh i bhfíocháin gheala saille (WAT) i lucha murtallach[96]. Tá na héifeachtaí seo ag brath ar fhachtóir trascríobh, STAT3, in ASC-exosomes. Ina theannta sin, ba chúis le macrophages M2 a bhí oideachas-exosome ASC iomadú ASCanna iad féin agus táirgeadh lachtáit ó ASCanna, rud a chuir WAT beiging chun cinn tuilleadh [95]. Mar sin féin, tá gá le tuilleadh staidéir chun tuiscint a fháil ar an mbunmheicníocht mhóilíneach mhionsonraithe maidir le polarú macrafáis M2 a rialáil le MSC-eiseosóim.

Baintear an t-alt seo as Cealla 2020, 9, 1157; doi: 10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells