Bíonn Éifeachtaí Difriúla ag Cailliúint Ghníomhaíochta Park7 ar Shloinneadh Eilimint Fhreagrúil Iarainn (IRE) Tacair Ghéin san Inchinn Trascriptome i Múnla Zebrafsh de Ghalar Parkinson

Teibí

Is cúis le sóchán na géine PARK7 (DJ1) galar Parkinson cúlaitheach uathshómach aonghineach (PD) i ndaoine. Mar thoradh ar athruithe ina dhiaidh sin ar fheidhm próitéin PARK7 tá mífheidhm mitochondrial, príomhghné i bpaiteolaíocht PD. Léiríonn mutants homozygous don PARK7-géinte orthologous in zebrafish, park7, athruithe ar léiriú géine sa chonair fosfair-ocsaídiúcháin ocsaídiúcháin, ag tacú leis go bhfuil cur isteach ar tháirgeadh fuinnimh ina phríomhghné den néar-mhíothlú i PD.

Is galar néar-mheathlúcháin do-aisiompaithe é galar Parkinson a fuarthas le hoidhreacht cúlaitheach. Le luasghéarú ar aosú an daonra, tá an ráta minicíochta ag méadú le blianta beaga anuas. Cé go bhfuil fadhbanna an ghalair le gluaiseacht coirp is suntasaí i bhfócas daoine, tá sé nasctha go láidir freisin le fachtóirí cosúil le cumas cognaíocha, tiúchan, agus cuimhne.

Mar sin féin, sular féidir linn labhairt faoi na fadhbanna cognaíocha agus cuimhne a bhaineann le galar Parkinson, ní mór dúinn tionchar néareolaíoch an ghalair a thuiscint. Is é an t-athrú neuropathological is coitianta i ngalar Parkinson cúlaitheach ná damáiste don substantia nigra, rud a fhágann go laghdaítear leibhéil dopamine, rud is cúis le neamhoird ghluaiseachta. Ina theannta sin, tá go leor gnéithe geomoirfeolaíocha gaolmhara le fáil freisin i réigiúin mar an cortex cerebral, cortex, agus táthmus. De bharr na n-athruithe seo, d’fhéadfadh fadhbanna a bheith ag daoine le galar Parkinson mar chaillteanas cuimhne agus meath cognaíoch.

Mar sin féin, do dhaoine a bhfuil an fhoirm chúlaitheach de ghalar Parkinson orthu, áit a gcuirtear isteach ar chuimhne, tá roinnt straitéisí réamhghníomhacha ann ar féidir linn a ghlacadh chun cabhrú linn dul i ngleic leis na dúshláin seo. Cabhróidh foghlaim aird iomadúla agus straitéisí feabhsaithe cuimhne linn déileáil níos fearr le héifeachtaí galar Parkinson inár saol.

Ceann de na straitéisí is tábhachtaí ná go gcaithfimid teorainneacha a leagan orainn féin agus glacadh le cabhair. Mar shampla, má thugann duine ar a bhfuil galar Parkinson cuairt ar ollmhargadh agus má fhaigheann sé/sí amach go bhfuil deacracht aige/aici le tasc, ar nós gan a bheith in ann earraí grósaeireachta a fháil san ollmhargadh, ba cheart go mbeadh sé de shaoirse orthu cabhair a iarraidh. Spreagadh cognaíoch iontach is ea a leithéid de ghníomhaíocht agus féadann sé cabhrú le cognaíocht agus cuimhne a fheabhsú ar go leor bealaí.

Inár saol laethúil, is féidir linn roinnt straitéisí eile a thriail freisin chun ár gcognaíocht agus ár gcuimhne a fheabhsú. Mar shampla, is féidir linn timpeallacht dhúshlánach foghlama a chruthú trí leabhair a léamh nó scileanna nua a fhoghlaim. Ina theannta sin, is féidir le cleachtaí simplí laethúla ar nós aghaidheanna baill teaghlaigh a aithint agus d'fhéilire a sheiceáil go rialta a bheith ina bhealach an-éifeachtach chun do scileanna cognaíocha agus cuimhne a fheabhsú.

Cé go gcuireann galar Parkinson isteach ar ár gcumas cognaíochta agus cuimhne go pointe áirithe, is féidir le dearcadh dearfach agus cleachtaí simplí cabhrú linn dea-chognaíocht agus cumas cuimhne a choinneáil. Mar sin, ba cheart dúinn aghaidh a thabhairt ar an dúshlán le muinín agus iarracht a dhéanamh ar straitéisí éagsúla chun ár gcognaíocht agus ár gcuimhne a fheabhsú. Mar sin sílim gur cheart dúinn ár gcuimhne a fheabhsú. Is féidir le cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é greamaigh feola le go leor éifeachtaí uathúla, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht na feola mionaithe ó éagsúlacht de chomhábhair ghníomhacha atá ann, lena n-áirítear aigéad carbocsaileach, polaisiúicrídí, flavonoids, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinne a chur chun cinn trí bhealaí éagsúla.

Cliceáil forlíontaí chun cuimhne a fheabhsú

Tá iarann ​​ríthábhachtach le haghaidh gnáthfheidhm miteachondrial, agus d'úsáideamar anailís bhithfhaisnéiseach ar athscríbhinní a bhfuil IRE orthu i tras-scríbhinní inchinne roimhe seo chun teacht ar fhianaise a thacaíonn le dyshomeostasis iarainn a bheith ann i ngalar Alzheimer. Anseo, rinneamar anailís ar athscríbhinní a bhfuil IRE orthu sna sonraí tras-scríbhinne ó pháirc homazygous7 - / - brains seabrafish mutant. Fuaireamar amach gur athraíodh go mór an tacar géinte le IREanna “ardchaighdeán” ina 5′ réigiún neamhaistrithe (UTRanna, tacar géine HQ5′IRE) sna 4-pháirc mhí seo7−/− brains seo.

Mar sin féin, ba chosúil nach raibh aon tionchar ag tacair ghéinte le IREanna ina 3′ UTR. B'fhéidir go bhfuil na héifeachtaí ar ghéinte HQ5′IRE á dtiomáint ag dyshomeostasis iarainn agus/nó ag strus ocsaídiúcháin, ach léiríonn siad go bhfuil meicníochtaí anaithnide ann faoi láthair le héifeachtaí foriomlána difreálacha ar IREanna 5′ agus 3′.

Eochairfhocail:

DJ-1, PARK7, Galar Parkinson, Seabrafish, RNA-seq, Anailís saibhrithe, Dyshomeostasis iarainn.

Réamhrá

Is é galar Parkinson (PD) an dara galar néarmheathlúcháin is coitianta, a théann i bhfeidhm ar thart ar 1% den daonra os cionn 60 bliain d’aois. Tá formhór na gcásanna PD idiopathic, ach tá nasc géiniteach soiléir aitheanta i thart ar 5-10% de chásanna PD [1]. Ionchódaíonn géine amháin, PARK7, atá bainteach le PD luath-thosaithe cúlaitheach uathsómach, próitéin galar Parkinson 7 (PARK7).

Moladh próitéin PARK7 chun gníomhú mar glyoxalase GSH-neamhspleách le haghaidh díthocsainithe meitilglyoxal agus mar ghliocós próitéin atá freagrach as feidhm próitéiní a bhfuil damáiste déanta dóibh ag strus ocsaídiúcháin a athbhunú. Mar sin féin, déantar díospóid faoi na gníomhaíochtaí seo i PD (athbhreithnithe agus anailís orthu in [2]). Tá róil ríthábhachtacha ag PARK7 freisin maidir le feidhm mitochondrial a chothabháil, ag braiteadh agus ag freagairt do speicis ocsaigin imoibríoch (ROS), agus ar deireadh thiar, gníomhartha i neuroprotection (athbhreithnithe i [3]).

Is sainairíonna é PD ná ídiú sonrach néaróin substantia nigra pars compacta dopaminergic (SNc DA). Déanann na néaróin seo líon mór synapses sa ganglia basal. Dá bhrí sin, féadfaidh a n-éilimh arda fuinnimh néaróin SNc DA a dhéanamh íogair d’easnamh fuinnimh [4]. Is féidir le go leor fachtóirí tionchar a imirt ar tháirgeadh fuinnimh trí phróiseas fosfarylation ocsaídiúcháin.

Go háirithe, tá iarann ​​​​neamhfheiriúil (Fe2+) ionchorpraithe i mbraislí Fe-S atá lárnach d'fheidhm an tslabhra iompair leictreon (ETC) i bhfosfarylation ocsaídiúcháin [5]. Tá dysfunction ETC ina chúis le strus ocsaídiúcháin a d'fhéadfadh a bheith ina chúis le próitéin cítosólach PARK7 (go príomha) a thraslonnú isteach i mitochondria chun éifeachtaí speiceas ocsaigin imoibríoch (ROS) a rialáil [5].

Is féidir go n-athraítear an próiseas seo i ndaoine aonair le sóchán PARK7, rud a fhágann go bhfuil mífheidhm ETC agus dyshomeostasis iarainn (trí éifeachtaí ar Phróitéiní Rialála Iarainn, IRP1 & IRP2) agus damáiste do néaróin dopaminergacha.

Ceanglaíonn IRP1 agus IRP2 IREanna i mRNAs na ngéinte a bhfuil baint acu le hoiméastáis iarainn chun a n-aistriúchán agus a gcobhsaíocht a rialáil (athbhreithnithe i [6]). Tá IRPanna á rialú ag stádas iarann ​​​​fheiriúil cheallacha agus strus ocsaídiúcháin [6]. Roimhe seo, shainmhínigh muid tacair de ghéinte a bhfuil IREanna orthu i gceachtar den 5′ nó 3′UTR dá n-athscríbhinní (ar an gcosúlacht níos ísle nó níos airde le seicheamh comhdhearcadh IRE) i ndaoine, i lucha, agus i séabra iasc [7]. Ag baint úsáide as iad seo, fuair muid fianaise ag tacú le dyshomeostasis iarainn i brains galar Alzheimer (AD), agus samhlacha ainmhithe AD [7].

Aithníodh agus ionramháladh orthologues de ghéinte PD i séabra. Mar shampla, Hughes et al. [8] d’fhorbair sé samhail iasc riabhánach úr chun feidhm PARK7 a scrúdú. Zebrafish nach bhfuil an ghéin ortológach PARK7- acu: taispeánann park7 (park7−/-) feinitíopa gluaiseachta ag trí mhí d’aois, agus taispeánann siad athruithe ar léiriú géine ina n-inchinn trascríobh a thugann le fios go gcuirtear isteach ar mheitibileacht miteachondrial (.i. géinte a bhaineann le fosfarylation ocsaídiúcháin) ag ceithre mhí d'aois [8].

Dá bhrí sin, rinneamar hipitéis go n-athródh strus ocsaídiúcháin agus/nó dyshomeostasis iarainn i bpáirc 7 -/ - brains zebrafish ceangal IRPanna le tras-scríbhinní ina bhfuil IREanna, rud a d'athródh cobhsaíocht na tras-scríbhinní. Chun é seo a iniúchadh, rinneamar ath-anailís ar shonraí tras-scríbhinne inchinne zebrafish ó Hughes et al. chun tástáil a dhéanamh le haghaidh athruithe ar léiriú tacair ghéinte ina bhfuil IRE in brains pháirc 7 -/ - zebrafish. Fuaireamar amach go bhfuil an tacar géine HQ5′IRE athraithe go suntasach i 4-mí d’aois park7−/− brains, cé nach bhfuil an tacar géine HQ3′IRE.

Modhanna

Chun tástáil le haghaidh fianaise de dyshomeostasis iarainn féideartha i park7 - / - brains zebrafish, rinneamar anailís saibhrithe ag baint úsáide as Fry [9] ar na tacair géine IRE [7]. Chun faisnéis mhionsonraithe a fháil ar an ath-anailís seo ar Hughes et al. [8] sonraí, féach Comhad breise 1 .
Torthaí

Sainmhíníomar tacair de ghéinte zebrafish roimhe seo de réir an bhfuil móitífeanna cosúil le IRE acu seo sna 5′ nó 3′ UTR dá mRNAs, agus cibé an meaitseálann a IREanna le seicheamh canónach (ardchaighdeán, Ceanncheathrú) nó neamhchanónach IRE (gach ceann) [ 7]. Fuaireamar amach nach léiríonn ach tras-scríbhinní de thacar géine HQ5'IRE athruithe suntasacha staitistiúla ar léiriú géine mar ghrúpa (Fíor 1a) i 4-páirc mhí d'aois7−/- brains. Suimiúil go leor, is é an ghéin is airde a rialáiltear de thacar géine HQ5'IRE ná alas2.

Plé

Ag baint úsáide as ár modh chun fianaise a bhrath le haghaidh dyshomeostasis iarainn i sonraí RNA-seq, fuaireamar athrú an-suntasach ar slonn na ngéinte le IREanna sna 5'UTR dá mRNAs i 4-páirc mhí d'aois7−/- brains.

Déantar homeostasis iarainn a chothabháil trí léiriú géine a rialáil ar leibhéil éagsúla, lena n-áirítear trí thrascríobh, cobhsaíocht mRNA, agus aistriúchán mRNA (athbhreithnithe i [10]). Déantar an dá fheiniméin deiridh a mhodhnú ag na próitéiní rialála iarainn IRP1 agus IRP2 nuair a nascann siad seo le IREanna. Is dócha gur tharla an t-athrú an-suntasach ar léiriú na géine HQ5′IRE a socraíodh i 4-mí d’aois park7−/− brains mar gheall ar athruithe ar cheangal IRP1 agus/nó IRP2 le IREanna i dtraipisí na ngéinte seo.

Mar sin féin, ós rud é go bhfuil a fhios go bhfuil sóchán ar PARK7 ina chúis le strus ocsaídiúcháin [11] agus go bhféadfadh strus ocsaídiúcháin difear a dhéanamh freisin ar fhoirmiú IRP (athbhreithnithe in [6]), tá sé deacair idirdhealú a dhéanamh idir strus ocsaídiúcháin agus dyshomeostasis iarainn mar a chuireann le hathruithe i HQ5′IRE. raidhse tras-scríbhinn géine. Go deimhin, ós rud é go bhfuil iarann ​​​​chomh tábhachtach le haghaidh feidhm mitochondrial, is minic a tharlaíonn dyshomeostasis iarainn agus strus ocsaídiúcháin [12].

Suimiúil go leor, ní raibh aon tionchar ar thacar géine HQ3′IRE i brains park7 -/ - agus níl aon mhíniú againn faoi láthair cén fáth ar cheart é seo a bheith amhlaidh. Mar sin féin, má tá na héifeachtaí ar flúirse tras-scríbhinní HQ5'IRE, go deimhin, mar gheall ar cheangal IRPanna, léiríonn sé seo go bhfuil meicníochtaí ann ar féidir leo idirdhealú a dhéanamh i gceangal IRPanna le IREanna (nó difríochtaí a chur faoi deara in éifeachtaí an cheangail sin) , ag brath ar cibé an bhfuil cónaí ar IRE sa 5′ nó 3′ UTR de scríbhinn.

I measc na mball de thacar géine HQ5'IRE, tugadh faoi deara go raibh méadú ar leibhéil tras-scríbhinní alas2 in brains park7-/-. Pléitear an gaol idir gníomhaíocht alas2 agus IRPanna i gComhad Breise 1.

I dteannta a chéile, tacaíonn ár n-anailís ar shonraí tras-sgrìobhaidh ó brains zebrafish park7-/- leis an bhféidearthacht go dtarlódh dyshomeostasis iarainn agus/nó strus ocsaídiúcháin mar imeachtaí réamhchliniciúla luatha i PD. I staidéir amach anseo, déanfaimid iniúchadh ar nádúr na n-éifeachtaí atá ag géinte PD-nasctha ar hoiméastáis iarainn agus feidhm mitochondrial i séabra. Is féidir le tuiscint mheicníoch ar PD d'fhorbairt na teiripí a sholáthar trí thuiscint a fháil ar na héifeachtaí seo.

Buíochas

Ba mhaith linn buíochas a ghabháil le Mary Elizabeth Pownall agus Katherine Newling as na háirimh tras-scríbhinní amh de [8] a chur ar fáil, agus Nhi Hin as na tacair de ghéinte séabraiasc a sholáthar ina bhfuil eilimintí a fhreagraíonn d'iarann.

Ranníocaíochtaí údair

Dhréachtaigh HYC an lámhscríbhinn. Scríobh KB an mhodheolaíocht, ghin sé na léaráidí, agus rinne sé an anailís bhithfhaisnéiseach. Rinne ML, LCP, agus KB maoirsiú agus thug siad comhairle ar an anailís ar an bpáipéar seo. Chuir ML, KB, LCP, agus HYC an lámhscríbhinn in eagar. Léigh na húdair go léir an lámhscríbhinn deiridh agus d'fhaomh siad.

Maoiniú
Faigheann KB tacaíocht ó Scoláireacht Chlár Oiliúna Taighde Rialtas na hAstráile agus le cistí ó Iontaobhas Carthanais Teaghlaigh Carthew. Is fostaí acadúil de chuid Ollscoil Adelaide é ML. Is fostaí acadúil de chuid Ollscoil Adelaide é LCP agus faigheann sé tacaíocht bhreise ó Chomhaltacht Barbara Kidman.

Infhaighteacht sonraí agus ábhar

Baineadh úsáid as an gcód R chun ath-anailís a dhéanamh ar na hamháirimh tras-scríofa de chuid Hughes et al. le fáil ag https://github.com/karissa-b/dj1KO-RNAseq-IRE. Na sonraí amh ó Hughes et al. ar fáil ó bhunachar sonraí Gene Expression Omnibus(GEO) GSE135271 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE135271). Tá liosta na ngéinte a bhfuil eilimint a fhreagraíonn d’iarann ​​(IRE) iontu i réigiúin neamhaistrithe a mRNAanna i séabra iasc le fáil ag https://github.com/nhihin/ire.

Dearbhuithe

Faomhadh eitice agus toiliú le bheith rannpháirteach

Neamhbhainteach.

Toiliú le foilsiú

Neamhbhainteach.

Leasanna iomaíocha

Dearbhaíonn na húdair nach bhfuil aon leasanna iomaíocha acu.

Tagairtí

Lee JH, Han Jh, Kim H, Park SM, Joe Eh, Jou I. LRRK a bhaineann le galar Parkinson2-G2019S mutant gníomhaíonn trí rialáil ghníomhaíocht SERCA chun strus ER in astrocytes a rialú. Cumann Neuropathol Acta. 2019; 7(1):68.

2. Andreeva A, Bekkhozhin Z, Omertassova N, Baizhumanov T, Yeltay G, Akhmetali M, et al. Tá gníomhaíocht dealraitheach íogair DJ-1 mar thoradh ar thiontú meitilglyoxal saor in aisce i gcothromaíocht gasta le hemithio-aicéitilí agus hemiaminéil. J Biol Ceimic. 2019; 294(49): 18863–72.

3. Dolgacheva LP, Berezhnov AV, Fedotova EI, Zinchenko VP, Abramov AY. Ról an DJ-1 sa mheicníocht phataigineas de ghalar Parkinson. J Bithfhuinnimh. 2019; 51(3):175–88.

4. Pacelli C, Giguère N, Bourque MJ, Lévesque M, Slack RS, Trudeau L. Tá bithfhuinnimh mitochondrial ardaithe agus méid arborization axonal go mór le leochaileacht néaróin dopamine. Curr Biol. 2015; 25(18):2349–60.

5. Junn E, Jang WH, Zhao X, Jeong BS, Mouradian MM. Cruthaíonn logánú mitochondrial de DJ-1 néarchosaint feabhsaithe. J Neurosci Res. 2009; 87(1):123–9. 6. Urrutia PJ, Bórquez DA, Núñez MT. Infaming an inchinn le iarann. Antioxi- rince. 2021; 10(1).

7. Hin N, Newman M, Pederson S, Lardelli M. Eilimint fhreagrach iarainn (IRE)-freagraí idirghabhála ar dyshomeostasis iarainn i ngalar Alzheimer. bithRxiv. 2021; 2020.05.01.071498.

8. Hughes GL, Lones MA, Bedder M, Currie PD, Smith SL, Pownall ME. Déanann foghlaim meaisín idirdhealú ar neamhord gluaiseachta i múnla zebrafish de ghalar Parkinson. Dis Models Mech. 2020; 13(10):d045815.

9. Wu D, Lim E, Vaillant F, Asselin-Labat ML, Visvader JE, Smyth GK. ROAST: tástálacha tacair géine uainíochta le haghaidh turgnaimh chasta microarray. Bithfhaisnéisíocht. 2010; 26(17):2176–82.

For more information:1950477648nn@gmail.com