Imdhíonacht Inneach agus Oiriúnaitheach le linn Ionfhabhtaithe SARS-CoV-2: Marcóirí Bithmhóilíneacha agus Meicníochtaí

Teibí

Ba chúis le paindéim an choróinvíris 2019 (COVID-19) de bharr géarshiondróm riospráide géar aon-shnáithe RNA (ssRNA) 2 (SARS-CoV-2). Mar sin féin, tá coróinvíreas daonna eile (hCoVanna) ann. I measc na bpaindéimí stairiúla tá an bolgach agus an fliú, agus úsáidtear teiripí éifeachtacha chun an t-ualach galair iomlán a laghdú trí dhíriú go héifeachtach ar fhreagairt chóras imdhíonachta ósta inniúil. Tá an córas imdhíonachta comhdhéanta de struchtúir lymphoid príomhúla/tánaisteach le hocht gcineál de chineálacha cille imdhíonachta ar dtús, agus go leor fochineálacha eile, ag trasnú seicní cille ag baint úsáide as cascáidí comharthaíochta cille a chuireann le himréiteach próitéiní pataigineacha. I measc na bpróitéiní eile a pléadh tá marcóirí braisle de dhifreáil (CD), coimpléisc mhóra histo-chomhoiriúnachta (MHC), interleukins pleiotrópacha (IL), agus ceimicíní (CXC). Is iad na coincheapa stairiúla a bhaineann le díolúine óstaigh ná na córais imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha. Tá an córas imdhíonachta oiriúnaitheach léirithe ag cealla T, cealla B, agus antasubstaintí. Tá an córas imdhíonachta dúchasach léirithe ag macrophages, neutrophils, cealla dendritic, agus an córas comhlántach. Is féidir le víris eile dul chun cinn timthriall na gceall a chur i bhfeidhm agus a rialáil, mar shampla, in ailsí a chuimsíonn an papillomavirus daonna (HPV: carcinoma ceirbheacsach), víreas Epstein-Barr (EBV: liomfóma), Heipitíteas B agus C (HB/HC: carcinoma hepatocellular), agus daonna. Víreas leoicéime T chealla-1 (leoicéime T chealla). Méadaíonn ionfhabhtuithe baictéaracha freisin an baol ailse a fhorbairt (m.sh., Helicobacter pylori). Is féidir le fachtóirí víreasacha agus baictéaracha a bheith ina gcúis le galracht agus le básmhaireacht chomh maith le bheith á dtarchur laistigh de shuímh chliniciúla agus pobail trí chur i bhfeidhm ar fhreagairt imdhíonachta óstaigh. Dá bhrí sin, is iomchuí dul chun cinn i seicheamhú aonchealla a chur i gcomhthéacs i gcomhar le teicnící saotharlainne eile a cheadaíonn léargais ar thréithriú cille imdhíonachta. Tugann na forbairtí seo soiléireacht agus tuiscint fheabhsaithe a fhorluíonn le coinníollacha uath-imdhíonachta a bhféadfadh cealla B dúchasacha (B1+ nó cealla crios imeallacha) nó freagairtí cille T oiriúnaitheacha ar ionfhabhtú SARS-CoV agus paiteolaíochtaí eile difear dóibh. . Mar sin, cuirtear tús leis an athbhreithniú seo le réamhrá ar ionfhabhtú riospráide a óstáil sula scrúdaítear próitéiní luachmhara teachtaire ceallacha agus ansin marcóirí cille imdhíonachta aonair.

Eochairfhocail: COVID-19; B-chealla; neodrófail; cealla dendritic; T-chealla; NK-cealla; monocytes; macrophages; dúchasach ; oiriúnaitheach ; cítocíní; ceimicíní; móilíní greamaitheachta; antashubstaint ; braisle difreála; gabhdóirí; próitéiní; SARS-CoV-2; séireolaíocht

forlíonadh cistanche sochair-díolúine a mhéadú

1. Réamhrá

1.1. Forbhreathnú

Sa virion cúiseach SARS-CoV-2 den phaindéim COVID-19 tá níos mó ná ceithre phróitéin imdhíon-ghineacha comhdhéanta de spíc (próitéin S), nucleocapsid (próitéin N), clúdach (próitéin E), agus membrane (M). próitéin) agus fo-aonaid ghaolmhara le próitéiní cúlpháirtí [1,2]. Tharla an fhorbairt theiripeach reatha roimh/tar éis Márta 2020 nuair a d’fhógair an Eagraíocht Dhomhanda Sláinte (WHO) paindéim; Tá sé ar eolas go scaipeann SARS-CoV-2 idir ainmhithe agus idir na glúnta [3]. Ceaptar gur niúmóine nó siondróm anacair riospráide faighte (ARDS) [4] a d’fhéadfadh thart ar 15% de bhásmhaireacht an ghalair COVID a bheith ann. Forbraíodh imdhíon-ghiní vacsaíne reatha den chuid is mó mar dhíorthaigh phróitéin réamh- chomhleá S agus iarrthóirí níos nuaí ag dul ar aghaidh trí thrialacha cliniciúla leis an sprioc ualach galair ainsealacha COVID a laghdú laistigh de dhaonraí de réir mar a leanann an taighde ar aghaidh. Is é atá sa genome SARS-CoV-2 ná thart ar 30 kilobases a ionchódaíonn 9860 aimínaigéid agus sainmhínítear é le frámaí léitheoireachta oscailte (ORF) agus próitéiní neamhstruchtúracha (NSP) a theastaíonn le haghaidh iomadú víreasach laistigh de gach óstach ainmhithe [5]. Déanann an genome SARS-CoV-2 óstáil ar 16 ORF a ionchódaíonn 29 próitéin a theastaíonn le haghaidh iomadú víreasach agus cosc ​​ar fhreagairt imdhíonachta óstaigh. Mar shampla, ionchódaíonn ORF1a agus ORF1ab polaipeiptíde atá scoilte i 16 NSP. Is uirlisí diagnóiseacha a úsáidtear go coitianta iad modhanna tástála móilíneacha (m.sh., PCR) a ligeann do sheichimh RNA ar leith a anailísiú agus a bhrath laistigh de shamplaí. Ionfhabhtaíonn SARS-CoV-2 cealla trí chonairí riospráide agus niúmóítí de chineál II (ATII) ag baint úsáide as einsím tiontúcháin angiotensin 2 (ACE{-2) mar phríomhghabhdóir le haghaidh iontrála [6]. Tarlaíonn cur isteach agus ionfhabhtú ar chealla ATII a léiríonn ACE2 trí sheicní fosfailipidí. I measc na ngabhdóirí eile a chuirtear in iúl ar gach leukocytes, pláitíní, agus cealla endothelial tá braislí éagsúla marcóirí difreála (CD), mar shampla, CD3, CD4, agus CD19, i measc daoine eile. Tá baint ag cuid acu freisin le hiontráil cheallach tosaigh SARS-CoV-2 lena n-áirítear próitéas trasmembrane cineál II (TMPRSS2), receptor asialoglycoprotein-1 (ASGR1) agus kringle ina bhfuil próitéin transmembrane 1 (KREMEN1), dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), neuropilin (NRP1), CD147 agus vimentin [7-12]. Mar sin, mar gheall ar ionfhabhtú ceallacha, rialaíonn agus forbraíonn cealla imdhíonachta laistigh d’orgáin linf príomhúla (m.sh. smior agus thymus), ach freisin trí líonra d’orgáin limfeacha tánaisteacha (m.sh., tonsils agus daoine eile) ag baint úsáide as nóid linf (LNanna) agus seicní ceallacha. a cheadaíonn tréscaoilteacht cheallacha agus imirce limficítí chun próitéiní pataigineacha ionfhabhtacha a phróiseáil ar gach bacainní trí na córais néarógacha, díleácha, inchríneacha, riospráide, imshruthaithe, matánacha agus chnámharlaigh. Cheadaigh dul chun cinn teicneolaíochta ó 2017 níos mó anailíse feinitíopach freisin agus, mar sin, tá sé níos soiléire anois go bhfuil róil óstaigh éagsúla ag próitéiní SARS-CoV-2. Dhearbhaigh anailísí go bhfuil próitéin M ríthábhachtach le haghaidh cóimeála, tá próitéin S le haghaidh iontrála gabhdóirí ceallacha, agus is cosúil go bhfuil próitéiní N agus E mar phróitéiní foirmithe pore féideartha [13,14]. Is féidir le seicheamhú RNA aonchealla (scRNA-Seq), cíteiméadracht sreabhadh speictreach (FACS), agus mais-chíteiméadracht (CyTOF) marcóirí a bhrath a chumasaíonn anailís feinitíopach ar gach fothacar cille imdhíonachta [15-18]. Is fiú a thabhairt faoi deara go bhfuil fachtóirí athraitheacha agus tiúchain antasubstainte daonna ag baint le próitéiní antashubstainte a bhfuil baint acu le tástáil le haghaidh ionfhabhtuithe SARS-CoV{{-2). Déantar iad seo a thomhas le príomhdhiagnóisic antashubstaint mhonaclónacha a bhfuil go leor scálaí ann a ndéantar bailíochtú orthu beag beann ar an monaróir. Mar shampla, tomhaiseann institiúidí comhchruinnithe i séireamaí ag baint úsáide as go leor measúnachtaí a thomhaiseann antashubstaintí ceangailteacha (BAU/mL), tomhaiseann cuid eile antasubstaintí neodraithe (nAb in IU/mL), agus tomhaiseann cuid eile tiúchan (ng/mL) de réir mar a dhéantar caighdeánú chun comhsheasmhacht a chinntiú ar a scála domhanda (Ábhair agus Sonraí Breise S1–S5) [19,20]. Dá bhrí sin, sa pháipéar seo, déanaimid athbhreithniú ar staidéir saotharlainne agus chliniciúla atá ann faoi láthair a bhfuil tábhacht staitistiúil tomhaiste agus léirithe acu chun an timpeallacht aibithe imdhíonachta cheallaigh athraitheach a léiriú, chun hipitéis a thabhairt gur féidir le go leor de na héifeachtaí athlastacha a fheictear le SARS-CoV-2 ionfhabhtú. a bheith dírialaithe freagairtí imdhíonachta oiriúnaitheach. Tá fachtóirí inathraitheachta imdhíoneolaíocha agus géiniteacha araon ag baint le héagsúlacht phaiteolaíochtaí baictéaracha, víreasacha agus fungacha a mbíonn tionchar ag rialachán timthriall cille agus fachtóirí cur i láthair antaiginí orthu. Bíonn tionchar acu seo ar phaiteolaíochtaí iolracha, agus mar sin bíonn tionchar ag fachtóirí so-ghabhálachta géiniteacha ar riosca. Áirítear leis seo géinte a ionchódaíonn próitéiní a chuirtear in iúl ar sheicní cille imdhíonachta, mar antaiginí leukocyte daonna (HLA), dá ngairtear an mórchoimpléasc histo-chomhoiriúnachta (MHC). Cuireann siad seo blúirí gearra próitéine (peptide) i láthair do chealla an chórais imdhíonachta agus marcóirí ceallacha logánta a mbíonn tionchar ag próitéiní idirghabhálaithe eile orthu, mar a phléimid thíos. Soláthraíonn na cealla imdhíonachta a pléadh sa pháipéar seo comhthéacs foriomlán le tuilleadh tréithrithe cille trí idirghníomhú cealla B, cealla T, agus gach ceann de na ceithre fhochineál cille eile a phléitear thíos, rangaithe go sonrach de réir braisle de phróitéiní difreála (CD) arna gcur in iúl ar dhromchlaí cille ag brath. maidir le cítocín agus ceimicíní a fheidhmíonn mar chomharthaí cille imdhíonachta a mbíonn tionchar ag pataiginí seachtracha orthu.

1.2. Freagraí Reatha SARS-CoV-2 Imdhíonaigine Vacsaín

Buntáistí cistanche tubulosa- an córas imdhíonachta a neartú

Cuireann antaiginí vacsaíne reatha nó antaiginí víreasacha an córas imdhíonachta ar thús cadhnaíochta chun próitéiní pataigineacha a aithint trí eipitipí ar féidir leo sóchán a dhéanamh, rud a chuireann isteach ar aithint cille imdhíonachta trí ghabhdóirí cille B agus T (BCR/TCR). Measadh cosc ​​ar ghalair ainsealacha COVID-19 le leagan réamh-Omicron sna cóimheasa seo laistigh d’imdhíonogens vacsaíne reatha, arna bhforbairt ag Pfizer/BioNTech, Astra Zeneca, Sinopharm, agus Novavax: BNT162b2: 95.3%, AZD1222: 70.4%, BBIBP -CorV: 79%. Léiríonn forbairt imdhíonachta NVX-CoV2373 ag 72% nuair a dhéantar é a scagadh in aghaidh Omicron BA.1 agus BA4/BA5 [21]. Measadh laghdú riosca breise galar COVID-19 ag 86%. Léiríonn staidéir daonra freagairtí antashubstaintí próitéine inathraithe SARS-CoV-2 (76%:24% freagra/neamhfhreagairt). Tá táirgeadh measta na n-antasubstaintí feidhmiúla d'imdhíongens próitéin S idir 6 mhí agus 1.5 bliana faoi láthair. Tá taifead maith déanta ar shócháin próitéin SARS-CoV i staidéir eile chun epitopes féideartha a fháil a chuireann isteach ar fhreagairt imdhíonachta [22]. Tugann freagraí feidhme cealla T, cúntóir (TH) nó citotocsaineach (TC), le fios freisin go dtarlódh gníomhaíocht CD4+: CD8+ sa chóimheas 96%:54% in COVID{{35} } galar [21]. I gcomparáid le víris riospráide eile cosúil leis an bhfliú, tá rátaí sócháin níos airde ag an bpróitéin SARS-CoV-2 S laistigh den chomhéadan spike/ACE2, agus tacaíonn teacht chun cinn leaganacha Omicron leis seo, arna shonrú ag BA1, BA2, BA2.75, BA4, BA5, BQ1, agus XBB [23]. Ar ámharaí an tsaoil, tá teicnící teicneolaíochta agus saotharlainne ann a éascaíonn próifíliú cruinn cille agus a cheadaíonn comparáidí idir na cealla imdhíonachta ábhartha. Mar sin, sa pháipéar seo, pléifimid bealach an ionfhabhtaithe, príomhchítocín agus marcóirí próitéine, agus, ar deireadh, freagairtí ceallacha aonair na gcealla imdhíonacha ceannasacha in ord cealla B, neodrófail, monaicítí/macrophages/cealla dendritic (DC), marú nádúrtha (cealla NK), agus subtypes cille T.

1.3. Micrea-thimpeallacht Riospráide

Is iad orgáin an chonair riospráide a ndéantar difear dóibh ná an srón, an scornach, an laringe, an traicé, na bronchi, agus na scamhóga atá faoi lé antaiginí seachtracha comhdhéanta de shraitheanna cille epithelial dromchla. Tá thart ar 700 milliún alveoli i achar dromchla scamhóg duine fásta, le hachar dromchla 70 m2 agus trastomhas idir 200 µm agus 500 µm, clúdaithe ag ribeadáin. Laistigh den chiseal alveolach sainithe seo tá cealla pneumocytes cineál I (ATI) ciliated, chomh maith le cealla niúmocyte cineál II (ATII) agus Mφ alveolar (AMφ) a rialaíonn riospráid, secretion surfactant, agus rialáil cille imdhíonachta, faoi seach, taobh le cealla goblet, cealla basal, agus cineálacha cille eile [24]. Léiríonn staidéir luatha (n=7) i ngalar spreagtha SARS-CoV ainsealach-2-ionfhabhtú díreach cealla ATII tríd an gciseal glycocalyx agus dromchlaghníomhaithe, rud a chuireann isteach ar bhacainní hoiméastatacha agus feidhmeanna comhla trí bhrú méadaithe O2 ionanálaithe nó easanálaithe. CO2 laistigh de nana-bhoilgeoga trasna seicní cille ina ndéantar CO2 a tháirgeadh trí thimthriall aigéad tricarboxylic (TCA) [25]. Is eol go bhfuil raidhse próitéiní sa chiseal glycocalyx a dhéanann difear d’fheidhm soithíoch (m.sh., syndecans) ar féidir iad a dhíghrádú agus a dhéanann difear don soithíoch, mar shampla metalloproteinases maitrís (MMP), heparanase, agus hyaluronidase, trí ghníomhaíocht cytokines (IL{). {13}} agus cinn eile) [26,27]. Tá an próiseas riospráid seo ag brath ar thiús membrane agus tuaslagthacht gáis nanobubbles O2, N2, agus CO2 [28] (féach Fíor 1).

Fíor 1. Forbhreathnú ar idirghníomhaíochtaí cille imdhíonachta SARS-CoV-2.

1.4. Cíteicne agus Próitéiní Séiream le linn Ionfhabhtaithe SARS-CoV-2

Tarlaíonn ingearchló próitéine séirim, atá doiciméadaithe mar “stoirm cíteicne” atá ardaithe nó mífheidhmiúil i ngalar SARS-CoV-2-cobhsaí ainsealacha COVID-19, i go leor paiteolaíochtaí eile [32]. Is grúpa de phróitéiní gearrshaolacha iad cytokines a scaoiltear ag cealla éagsúla a fheidhmíonn mar theachtairí idircheallacha. Áirítear le sintéis cíteicne agus meicníochtaí rúnaíochta scaoileadh ó líseasóim, vesicles a scaoileadh ó na seicní plasma, agus scaoileadh ó seicní plasma. Déanann go leor staidéir iad seo a dhoiciméadú, nach iad príomhábhar an athbhreithnithe seo. I gcomparáid leis sin, i ionfhabhtú fliú (géineas Influenza A/B/C/D), na cytokines IL-1 , IL-4, IL-5, IL-6, IL{ Tá {9}}, IL-12, IL-13, TNF- , agus IFN- ábhartha d'idirghníomhú cille imdhíonachta, mar atá léirithe thíos sna figiúirí. Le linn galair COVID-spreagtha ionfhabhtaithe SARS-CoV-2, rinneadh próitéiní eile a mheas, lena n-áirítear claochlú agus fachtóirí fáis ceallacha endothelial soithíoch (TGF- /VEGF) i gcomhar le MMPanna ar leith (MMP2, MMP3 , MMP9) [33–36]. Léiríonn siad seo próitéiní athmhúnlaithe fíocháin le fachtóirí cemotactacha ar leith a theastaíonn freisin chun cemotaxis leukocyte a threorú idir córais limfe lár geirmeacha (GC) agus ar fud an chomhlachta [34-36]. I measc na gceimicíní ábhartha a mheastar thíos tá CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP1- ), agus CCL11 [33–37]. Roimh phaindéim 2020, áfach, i gcás coróinvíreas gaolmhar (MERS-CoV) is cúis le Siondróm Riospráide an Mheán-Oirthir (MERS), bhí na próitéiní cítocine IL-1 , IL-6 agus IL-8 aibhsithe mar eochair do fhreagairt óstaigh, ach, i ionfhabhtú, CXCL10 agus ceimicíní pleiotropic eile a imscrúdaítear a thuilleadh CXCR3 in iúl ar Mφ, cealla T, DCs, agus an dá NK / B cealla [38-40]. Dá bhrí sin, is rialtóirí dúchasacha/oiriúnaitheacha iad na cítocíní agus na ceimicíní thuas a chuireann le rialú ionfhabhtaithe agus rialáil laistigh de shéiream fola. Tugann staidéir le fios gur fachtóir cúiseach é an téachtulapaite a bhaineann le COVID (CAC) i ngalar ainsealach le coimpléisc déanta idir cealla imdhíonachta dúchasacha a dhéanann difear do théachtadh agus próisis fibrinolytic trí mheicníochtaí anaithnide. Mar sin, tharla catagóiriú COVID-19 maidir le mífheidhmiú cille inotelial soithíoch, freagairt hipear-athlastach, agus hipeartheagulacht, ag doiciméadú na gné seo de phaiteolaíocht spreagtha SARS-CoV{-2 agus ardú séiream i leibhéil plasma D mar thoradh air. -dimer, próitéin C-imoibríoch, P-selectin, agus fibrinogen [41]. Níos déanaí, i réamhchló atá fós le hathbhreithniú, rinneadh imscrúdú ar 7315 próitéin go sonrach i ngalar ainsealach COVID-19, a bhaineann le próitéin chomhlántach a bheith ríthábhachtach sna conairí téachta; Comhlánú C1q subcomponent subunits A, B, agus C (C1QA, C1QB, agus C1QC) saibhrithe go príomha sna scamhóga agus LNs [42]. I gcodarsnacht leis sin, rinneadh fachtóirí comhlántacha C3, C5, C7, agus C9 a uasrialáil go coitianta i LNanna agus ballaí aorta / soitheach le SP-C dírialaithe i gcealla ATII [42]. Léiríonn imscrúduithe dhá phróitéin eile, an gabhdóir do tháirgí deiridh glycation ardleibhéil (RAGE/AGER) agus cainéal intéireallach clóiríd (CLIC5), a bhfuil baint acu freisin le cealla ATI, ach go ndearnadh dírialú ar phróitéin a bhaineann le SP-C a bhaineann go sonrach le cealla ATII, mar thuas [42]. Rud suimiúil, thug na húdair faoi deara laghdú suntasach i dtáirgeadh IL{-12 in LN a d’fhéadfadh cur isteach ar aibiú DC, mar a phléitear thíos. Tomhaiseadh go leor próitéiní rialála timthriall cille, mar shampla kinase cleithiúnaí-cleithiúnaí (CDK2), ach freisin coimpléasc macasamhlú tionscnaimh (ORC) agus nucleoporins (NUC), a breathnaíodh a bheith uasrialaithe i LNs. Ina theannta sin, tugadh faoi deara go raibh go leor athruithe próitéine ag teacht le hathruithe ceallacha fíocháin laistigh den glycocalyx. I staidéar cás-rialaithe comhchosúil ag féachaint ar bhithmharcóirí i ndaoine aonair seropositive (n=400), tharla athruithe suntasacha freisin ar E-selectin (CD62) agus cathepsin B, agus d'fhéadfadh comharthaí leanúnacha a bheith bainteach le braisle iarann-sulfair comh-. próitéin chaperone (HSCB), próitéin turraing teasa HSP 90-béite (HSP90AB1), próitéin réamhtheachtaithe amyloid-beta (APP), fosfailipáis D Ball Teaghlaigh 3 (PLD3), cystatin-C (CST3), agus calprotectin (S{ {93}}A9) [43].

1.5. Comhthéacs Taighde Saotharlainne Réamh-2022

Ó 2015 i leith, tá soiléiriú déanta ag staidéir taighde go bhféadfadh SP freagairtí imdhíonachta óstaigh a mhodhnú in athlasadh scamhóg agus, dá bhrí sin, go bhféadfadh sé a bheith ina sprioc theiripeach le linn dírialú méadaithe a fheictear i ngalar ainsealach COVID[44]. Tá easaontas sa litríocht, agus b’fhéidir nár tugadh aird air seo le linn paindéime H1N1 fliú 2009 [44]. Mar a shoiléiríonn tuarascálacha iomadúla (n=10), le ionfhabhtú SARS-CoV-2, tá damáiste alveolar fairsing le gortú endothelial de na seicní cille, thrombosis soithíoch, occlusion na ribeadáin alveolar, éidéime le fás soithí angóigineach, agus imirce lymphocyte [44]. Tarlaíonn na meicníochtaí iarmhartacha a rialaíonn rialáil cítocín idir na leukocytes go léir le ceisteanna mar thoradh air faoi chealla imdhíonachta agus idirleicíní faoi seach (IL), fachtóirí fáis (GF), ceimicíní (CXC), agus gabhdóirí nó ligands faoi seach (m.sh., CXCR3 agus/nó CXCR4) a éilíonn. tuilleadh soiléirithe thíos [45]. Tosaíonn pataigineas SARS-CoV-2 le hoiméastáis membrane suaite agus foirmiú sincítí mar thoradh air, comhleá cille, agus cealla ilnúicléacha in éineacht le dírialú an chórais imdhíonachta [46-48]. D'fhéadfadh próitéiní trasmembrane (m.sh., TMEM16) a rialaíonn seicní cille atá saibhir i bhfosfalipid a thionscnamh lena n-áirítear fosfatidylserine (PS) [49-51]. Tá Braga et al. úsáid déanta as measúnachtaí um chosc ar chomhleá cille (CFIA) agus tomhais in situ ar thástálacha víreasacha RNA (n=41) ar dhaoine aonair a raibh tionchar orthu chun a shoiléiriú go ndearna daoine ionfhabhtaithe SARS-CoV-2 comhleádh sycytia cille ceannasach a raibh naipcín ann, a phróiseálann SP-B is coiteann do chealla ATII [50]. Thug siad faoi deara, trí rialáil a dhéanamh ar chainéal ian atá ag brath ar chailciam agus einsím scramblase amháin a rialaíonn PS, is cosúil go soiléir go ngníomhaíonn an próitéin S próitéiní transmembrane (TMEM) ag dromchla membrane cille nó laistigh de seicní organelle [49]. Mar shampla, tá ceann de na TMEM16 seo mar chuid de theaghlach próitéin atá comhdhéanta de bhealaí ian atá ag brath ar chailciam atá freagrach as rialáil PS i ngnáthchiseal cailciam- agus arginine-saibhir [49]. I gcomhthráth, tá a fhios anois go bhféadfadh SARS-CoV-2 ORF3a difear a dhéanamh do chainéal ian arna rialáil ag cailciam, TMEM16F, arna rialáil ag PS, ar féidir leis gníomhaíocht imshruthaithe a mhéadú trí choimpléisc tenase agus prothrombinase, atá ina bpríomhrialaitheoirí ar an gcosán téachtaithe. [50–52]. Dá bhrí sin, tugann a leithéid d’athruithe logánta bealaí isteach SARS-CoV{-2 laistigh den mhicrea-thimpeallacht epithelial. Go deimhin, sa chiseal glycocalyx saibhir carbaihiodráit a chlúdaíonn cealla epithelial mucosal tá meascán de glycoproteiní mucin (MUC), glycosaminoglycans, agus glycoproteiní eile, a shíneann agus a thimpeallacht cilia agus a fheidhmíonn de ghnáth chun baictéir níos mó a ghlanadh. Léirigh taighde fairsing le déanaí go bhfuil feidhm cilia, microvilli, agus mucus fós ríthábhachtach maidir le greamaitheacht SARS-CoV{-2 agus iontráil receptor-idirghabhála i gcealla epithelial, a bhfuil an chuma orthu go bhfeidhmíonn siad mar ghreamaitheacha. Is próitéiní ard-mheáchan móilíneach iad próitéiní MUC a fhoirmíonn braislí mucus. I ngalar COVID-19, ar dtús (n=16) rinneadh imscrúdú forleathan ar dhá chineál mucin, agus bhí an chuma ar an scéal go raibh MUC1 a bhí ceangailte le membrane agus an MUC5AC foirmithe glóthach ag leibhéil ardaithe go mór. Mar sin, d’fhéadfaí cur isteach ar ghnáth-imréiteach pataigineach trí phróitéiní mucin, ag éascú iontráil SARS-CoV-2 chun marthanacht víreasach a cheadú [53-56]. Rud atá tábhachtach, léiríonn taighde eile, chomh maith le ORF3a, gur féidir le próitéiní eile SARS-CoV, lena n-áirítear E agus ORF8, gníomhú chun bealaí ian tocsaineacha a chóimeáil agus a fhoirmiú [57,58].

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche Feabhsú Díolúine a fheiceáil

【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.6. Ról Gabhdóirí ar nós Dola (TLR) nó Dírialú IFN de bharr TLR

D'fhonn freagra frithvíreasach a shuiteáil, de ghnáth déantar cineál I IFN a tháirgeadh [59]. Tá taighde reatha ag teacht salach ar a chéile, mar go bhfuil táirgeadh IFN de chineál I chun tairbhe agus díobhálach i ngalar COVID-19; áfach, léirigh staidéir a scrúdaíonn siondróm riospráide an Mheán-Oirthir (MERS) agus víreas syncytial riospráide (RSV) go mbíonn tionchar ag uainiú táirgeadh cineál I IFN ar an bhfreagra ceallacha [59,60]. Is éard atá i gceist le breithnithe breise ná gabhdóirí aitheantais patrún dromchla agus citosóil (PRRanna) a chuireann tús le cascáidí comharthaíochta le sruth ag baint úsáide as NF-kB, cineál I IFN, agus cosáin athlastacha [43-46,61]. Ina measc seo tá próitéiní móilíneacha a bhaineann le damáiste (DAMP) a chuimsíonn an iliomad próitéiní mórthimpeall agus laistigh de spásanna núicléacha agus eischeallacha lena n-áirítear deich ngabhdóir cosúil le Dola (TLRanna), géin-I-(RIG-I)-cosúil le haigéad retinoic. gabhdóirí, gabhdóirí cosúil le Nod (NLRs), gabhdóirí cosúil le AIM, agus braiteoirí intracellular DNA agus RNA, as a dtagann táirgeadh cítocíní pro-athlastach nó frithvíreasacha atá riachtanach le haghaidh freagraí oiriúnaitheacha antigen-shonracha [61,62 ]. Mar shampla, is receptor DAMP é IL-1RA, a nascann le scaoileadh IL-1 agus a chuireann tús leis, nuair a scaoiltear é go hinmheánach, a fhaigheann tacaíocht ó chás-staidéir (n=71) a léirigh é seo Ba é an cás maidir le galar ainsealach COVID-19 i gcomhthráth le IL-10, atá imdhíon-shochtadh den chuid is mó [63,64]. Is eol go n-aithnítear próitéiní SARS-CoV-2 le braiteoirí ceallacha agus, mar sin, is díol spéise iad róil TLR3/4/7 i dtéarmaí a gcuireann cealla imdhíonachta iad seo in iúl. Tá TLR3 níos flúirseach i gcealla NK, ach tá TLR4 níos coitianta i Mφ. Aistríonn gabhdóirí ar nós dola (TLRanna) comharthaí trí MyD88 agus TRIF. Úsáideann an chuid is mó TLRanna MyD88 chun táirgeadh cítocín athlastach a spreagadh; Is eisceacht é TLR3 agus comharthaíonn sé go heisiach trí TRIF, cé go bhfuil TLR4 uathúil sa mhéid is go bhféadfaidh sé ceangal agus comhartha a dhéanamh trí MyD88 nó TRIF le fachtóirí trascríobh núicléach. Léiríonn staidéir in vitro roimhe seo gur féidir TLR3/7 a nascadh le scaoileadh IL-1 , IL-1 , IL-4, agus IL-6 [65]. Mar sin, rinne staidéir eile imscrúdú ar nádúr TLR7 mar fhachtóir riosca i ngalar tromchúiseach COVID-19 [66]. Níl ról TLRanna i gcomharthú cille imdhíonachta soiléir den chuid is mó, agus gan amhras beidh gá le tuilleadh taighde, ach tá baint aige le comharthaíocht T-chealla [67]. Cuireann TLR4 i láthair ar monocytes, Mφ, agus DCanna, agus i roinnt cealla neamh-imdhíonachta, mar chealla endothelial, agus tá ról aige i ngáinneáil cille imdhíonachta CD14 baictéarach Gram-diúltach LPS araon, agus, go suimiúil, féadfaidh sé ROR t + a rialáil. freagraí rialála T chealla i colitis [68-70]. Tá trialacha cliniciúla maidir le teiripí níos nuaí a dhéanann difear do TLR ar siúl (NCT05089110, NCT04526977, agus NCT05293236) i bpaiteolaíochtaí COVID agus VEID araon a shoiléireoidh é seo tuilleadh (féach Ábhair Fhorlíontacha). Tá ról SP-A, mar a pléadh thuas, faoi thaighde, agus tá sé sochreidte go bhfuil éifeachtaí difreálach ag léiriú TLR4 laistigh de chórais orgán roghnaithe ag brath ar ghníomhachtú, mar a fheictear i nua-naíonna, áit ar léiríodh gníomhachtú TLR2/4 chun comhartha extracellular iartheachtacha a spreagadh. kinase rialáilte (ERK) agus próitéin kinase B (AKT) le cosáin IL-6 gan athrú idir leanaí agus daoine fásta [71]. D'fhéadfadh tionchar a bheith ag léiriú ar phláitíní agus Mφ alveolar ar bhealaí thrombotic agus imdhíonachta ag an am céanna le léiriú laghdaithe ar chealla ATII, agus deimhniú i staidéir ainmhithe, a léiríodh le déanaí go nascann TLR4 le léiriú mRNA cytokine intestinal [72-74]. Is léir go bhfuil tionchar ag TLR4 ar phláitíní trí chomhiomlánú agus léiriú P-selectin, agus trí chomhiomlán measctha a fhoirmiú idir pláitíní agus neodrófail, agus i miocróib le LPS spreagann sé sintéis agus / nó secretion fachtóir von Willebrand (vWF), fachtóir pláitíní 4 (CXCR4). ), agus thromboxaneA2 (TXA2), in éineacht le NETosis le CD11b upregulation agus móilíní greamaitheacht eile (Sonraí Forlíontacha S1) [75,76]. D'aithin Isaacs agus Lindemann ar dtús é i 1957, agus fuarthas IFNanna i táil chun bac a chur ar fhás víreasach agus siadaí. Tá siad rangaithe faoi láthair i dtrí ghrúpa agus i bhfochineálacha aonair: Cineál I, II, agus III. Cuimsíonn IFNanna Cineál I IFN- agus IFN- (freisin IFN-δ, IFN-ε, IFN-κ, IFN-τ, IFN-ω, agus IFN-ζ) ach freisin laistigh de Chineál II tá IFN-, agus cineál III IFNs cuimsíonn sé IFN-λ [77]. Maidir le híogaireacht SARS-CoV-2 do IFN, léiríonn cás-staidéir luatha chliniciúla íogaireacht SARS-CoV-2 do IFN- agus IFN- in vitro, áfach, léiríonn staidéir fíocháin níos déanaí go bhfuil IFN- agus IFN - d'fhéadfadh freagairt go paradoxical an iomadú víreasach ón epithelium riospráide go dtí an soithíoch a éascú trí ionfhabhtú cille endothelial díreach [78,79]. Le déanaí, rinneadh imscrúdú ar chineál III IFN-λ agus tá sé faoi thaighde cliniciúil tar éis staidéir níos luaithe (n=257) a laghdaigh doiciméad IFN- λ2 le linn galar ainsealach COVID-19 [80]. Níl foinse cheallach táirgeadh IFN de bharr ionfhabhtaithe SARS-CoV{-2 ar eolas go mór faoi láthair, toisc go bhfuil gabhdóirí IFN suite laistigh de chealla B, monocytes, Mφ, limficítí T, cealla glial, néaróin, agus cealla dendritic plasmacytoid (pDCanna) , i measc daoine eile [60,61]. Is díol spéise é go léiríonn staidéir fhreagairt epithelial in vitro gur féidir le IFN- ionfhabhtú SARS-CoV a chur chun cinn i gcultúr na gceall chun difreáil cille a fheabhsú laistigh de enterocytes in vitro [81]. Tá sé le feiceáil go bhfuil IFN-λ gníomhachtaithe ag baictéir, lena n-áirítear Staphylococcus aureus [82]. Is fiú a thabhairt faoi deara gur féidir le cealla NK agus T cineál II IFN agus cineál III IFN a bheith faoi rún, agus is beag staidéar a dhoiciméadaíonn cibé an mbíonn tionchar ag cineál III IFN ar chaocháil na n-aicmí antashubstainte. Mar sin, mar phríomh-idirghabhálaí ar fhreagraí frithvíreasacha laistigh den chonair riospráide, tá sé le feiceáil anois go bhfuil méadú ar IFNB1 ag gabháil le léiriú géine IFNA2 agus IFNG sa chonair riospráide, agus freisin le luath-laghdú IFNA2, ach go bhfuil an freagra IFN seo. is cosúil go dtarlaíonn sé i sera seachas fíocháin [83-85].

2. Córais imdhíonachta dúchasacha agus SARS-CoV-2 Taighde

2.1. B Forbairt Ceall Spleáchas ar Ghníomhachtú T chealla

Is ionann limficítí B agus 10% de chealla fola bán (leukocytes). Lárnach do fhreagraí imdhíonachta dúchasacha mar bhraiteoirí pataigin, forbraíonn siad seo in ionaid gheirmeacha (GC) agus ansin déantar iad a dháileadh ar fud líonra an chórais limfeach trí secretion imdhíonoglóibíní (Ig), a chinneann braiteadh agus neodrú antaiginí trí phróisis forbartha cealla [86. ]. Freagraíonn cealla B d’antaiginí neamh-óstach atá ag brath ar ghabhdóirí a chuimsíonn antasubstaintí a chailltear ó dhromchla na cille (m.sh., IgM, CD79a, agus CD79b) (féach Fíor 2).

Fíor 2. Idirghníomhaíochtaí cille B agus cealla T

Tarlaíonn forbairt cille B ó chealla réamhtheachtaithe hematopoietic (HPSC) i gcéimeanna ó chealla pro-B, cealla réamh-B, cealla B neamhaibí, agus ag fás i gcealla B aibí san ae féatais agus ansin sa smior. Sainmhínítear freagraí cille B ag marcóirí CD a thagann chun cinn ina bhfodhaonraí cille B aibí, mar B-1, B-2, agus cealla B rialála [87,88]. Tá taighde ar fhochineálacha cealla B níos nuaí arna sainiú ag marcóirí CD feinitíopacha eile le seicheamhú aonchealla tarlaithe ó 2017. Is iontach an rud é go ndéanann limficítí B suas le 1011 antasubstaintí a shintéisiú, nó gabhdóirí cille B (BCR), laistigh d’óstach a théann faoi roghnú clonal agus hipearshóiteadh sómach (SHM) as a dtagann sainiúlacht aitheantais próitéin eipitíopa antaigineach. Is éard atá i BCR alt transmembrane a shíneann tríd an cíteaplasma le seichimh próitéine a bhraitheann ar chomhghníomhú nó ar spreagadh ó phróitéiní eile chun cealla B a ghníomhachtú. Sainmhíníonn móilíní CD eile forbairt chealla B nó lineage (m.sh., CD19, CD21). Tá siad seo ábhartha maidir le láithreacha cille-chónaithe, céimeanna forbartha, aibithe, agus stáit gníomhachtaithe. Tarlaíonn léiriú CD10 ar chealla líneála cille B den chéad chéim (m.sh., pro-B, ceall réamh-B, agus GC) agus is féidir é a athrú le linn aibithe le daoine eile a thaispeántar (féach Fíor 3) [89]. Ina theannta sin, cónaíonn CD27 go heisiach laistigh de chealla plasma cuimhne B, agus tréithríonn CD5 cealla B-1 agus DCanna (féach Fíor 3). Mar thoradh ar choimpléisc receptor cille B (BCR) le marcóirí cealla T eile (TCR) a mbíonn tionchar acu ar aibiú agus cur i láthair antigen, tá cealla B cuimhne réamh-GC (MBCanna réamh-GC) agus cealla plasma gearrshaolacha (SLPCanna) a tháirgeann antasubstaintí luatha íseal-chleamhnas. . Sroicheann cealla B eile an GC, áit ar féidir le cleamhnas agus roghnú antashubstainte tarlú trí roghnú clonal/SHM, ag modhnú struchtúr próitéine trí athchuimsiú aicme-athrú (CSR), as a dtagann cealla plasma fadsaoil (LLPCanna) agus cealla cuimhne B (MBCanna) le isitíopaí sonracha antashubstainte, ach freisin plasmablasts (PB) a tháirgeann Ig de na cúig phríomh-isitíopaí a tharlaíonn mar phróitéiní iliméireacha (IgM, IgG, IgA, IgE, agus IgD) i ngnáthfhreagairtí imdhíonachta ósta-shonracha. Léirítear iad seo laistigh de na raonta seo i sera IgG: 80%, IgA: 15%, IgM:5%, agus IgD: 0.2%, le rianmhéideanna IgE (féach Tábla 1) [90].

Fíor 3. feinitíopaí cille B le linn aibithe.

Tábla 1. Tiúchan isitíopaí antasubstainte i sera agus comhlánaíonn siad cumas gníomhachtaithe [83].

2.3. Ról Marcóirí Ceall B i dTaighde Reatha

Tá CD19 in úsáid le fada mar bhithmharcóir cille B [104]. Le blianta beaga anuas, tá sé seo méadaithe go dtí tréithriú, mar atá thíos, de chealla B ag gabhdóirí arna gcur in iúl ag céimeanna éagsúla aibithe ar fud na línte cille B, lena n-áirítear cealla B naïve, cealla B cuimhne gan athrú, cealla B cuimhne lasctha, agus dúbailte-diúltacha (DN). ) cealla B, ach freisin, taobh leis seo, gabhdóirí chemokine atá freagrach as treo sistéamach lymphatic. Tugann roinnt staidéir le fios nach bhfuil aon chomhdhearcadh ann maidir le cealla DN B; mar sin féin, tá na marcóirí ceallacha cealla DN B seo le déanaí níos soiléire (féach Fíor 3 nó Sonraí Forlíontacha S2). Tá tuilleadh anailíse ar chill DN B ar CD11c tar éis iad seo a scagadh ina bhfo-thacair a léiríonn CXCR5 hipitéiseach le teacht as gníomhachtú cille B naive lasmuigh den GC [105]. Leathnaigh taighdeoirí é seo le déanaí go dtí dhá fhochineál eile, cealla DN3 agus DN4 B (féach Fíor 3). Tá plé déanta ar shaibhriú laistigh d’fho-thacair áirithe cille DN B le ról lárnach a bheith aige i ngalar uathdhíonachta eile atá sách dea-thréith (scléaróis iolrach (MS), lupus erythematosus sistéamach (SLE), myasthenia gravis (MG), agus airtríteas réamatóideach (RA) [. 105–107]. Mar shampla, moltar go bhfuil lagú déanta ar CD27+ IgD+ ar chomharthaíocht ghéinte in RA trí VH3-23D go VH1-8, rud a chuir isteach ar tháirgeadh nó, ina ionad sin, ar éagsúlacht BCR laghdaithe le linn roghnúcháin [108]. Mar sin, scrúdaigh subtypes le déanaí feinitíopa cille DN CD11c B (n=18) chun iad seo a thaispeáint i bpaiteolaíochtaí autoimmune i gcomparáid le rialuithe sláintiúla (SLE, siondróm Sjøgren). trí CD11c+ a chur in iúl mar aon le leibhéil ardaithe CD69, Ki{-67, CD45RO, agus CD45RA, mar mharcóirí meitibileach agus marcóirí feinitíopa cuimhne cille B, mar aon le heaspa marcóirí cille DN CD21, d'fhéadfadh sé go n-éalódh sé gnáthrialachán cille imdhíonachta [109,110 ] Dá bhrí sin, tá scrúdú déanta freisin ar ídiú fho-thacair cille B san aois, dá ngairtear cealla B a bhaineann le haois (ABCanna), maidir le cur isteach ar tháirgeadh uath-antasubstaintí [111-118].

2.4. B Freagraí Antashubstaintí Cille le linn Ionfhabhtuithe Riospráide

Bhí baint ag IgG1 agus IgG3 ar dtús le galair thromchúiseacha i ndaoine fásta breacaosta a raibh galar COVID-19 (n=123) orthu agus neamhrialtachtaí tionlacain maidir le neodrú antasubstaintí (nAbs), ceimiciní, agus freagraí cealla T, ar aimhrialtacht é mar Ceapadh roimhe seo go gcuirfeadh IgG3 freagra feabhsaithe ar phataigin ar fáil [91,119,120]. Mar sin féin, tugadh faoi deara go bhfuil baint ag easnamh IgG le riosca mortlaíochta méadaithe in othair Galar Coisctheach Scamhógach (COPD) (n=489) ​​sna cóimheasa seo: 56% IgG1: 27%: IgG2: 24% IgG3: 31% IgG4 [120]. Léirigh staidéar roimhe seo (n=105) a rinne comparáid idir séireolaíocht hCoV-229E, hCoV-OC43, hCoV-NL63, agus hCoV-HKU1 a thaispeánann rannpháirtithe i bhfreagraí antashubstaintí hCoV eile maidir le IgG a bhí 99 %:100%:98%:91%, le IgA i samplaí nite sróine, braite idir 8% agus 31% de na rannpháirtithe [121]. Is ionann hCoVanna pataigineacha níos ísle agus 15-30% d’ionfhabhtuithe coitianta conaire riospráide fuar i ndaoine gach bliain, chomh maith le seropositivity measta ag 90% i ndaoine fásta, rud a léiríonn go bhfuil gá le tuilleadh soiléirithe ar róil chealla T [122]. Dá bhrí sin is é an víreas fliú a chuireann próitéiní haemagglutinin (HA) agus neuraminidase (NA) i láthair go séasúrach i gcomparáid le hantaigin neamh-coronaivíris. Sna cásanna seo, léiríonn taighde go bhfuil méadú ar antasubstaintí serum IgM-shonracha HA le linn na paindéime H1N1 2009 sna cóimheasa seo: IgM (86-94%), IgG (100%), agus IgA (76 go 96%) [ 123,124].

2.5. B Cealla agus Freagraí Antashubstaintí ar Ionfhabhtú SARS-CoV-2

Go déanach in 2020, rinne Plume et al. rinne sé staidéar uathúil (go hachomair, féach Tábla 2) ag scrúdú blúirí antaiginí próitéine SARS-CoV-2, ag déanamh anailís orthu seo i gcoinne isitíopaí antasubstainte i gcoinne an chuid is mó de na hantaiginí víreasacha, agus thug siad le fios go bhféadfadh séirea-thiontú ar lá 20 a bheith ina chúis le saincheisteanna, toisc gur fhreagair 97.3% i gcoinne na heipitíopaí roghnaithe SARS-CoV-2, ach níor imscrúdaíodh próitéin E sa staidéar seo [125–127]. Léirítear minicíocht fhoriomlán na bhfreagróirí aonair antashubstaintí laistigh de dhaoine aonair (n=103) sa staidéar seo, a rinneadh idir Aibreán 2020 agus Eanáir 2021 (féach Tábla 2). Is gnách go dtarlódh freagraí difreálacha antasubstainte polachlónacha de réir mar a aibíonn cealla imdhíonachta i gcoinne antaiginí próitéine víreasacha éagsúla. Dá bhrí sin, rinneadh scrúdú ar mhinicíocht na ndaoine aonair a tháirgeann antasubstaintí polachlónacha i gcoinne fochineálacha próitéin SARS-CoV-2 S (S1, S2), próitéin M, agus antaiginí próitéine N i samplaí réamh-Eanáir 2021. Chuimsigh sé seo le IgG ceannasach i gcoinne fearainn próitéin RBD, S1, agus M i 100% dá samplaí i ngalar measartha go trom (féach Sonraí Forlíontacha S3). Breathnaíodh ar mhinicíocht na bhfreagróirí IgA mar 24.7–35.6%, ag freagairt i gcoinne an fhearainn próitéine S iomlán, na fearainn próitéine RBD, S1, S2, M, agus N, agus ní raibh an dara ceann acu ó thaobh déine de. Is fiú a thabhairt faoi deara gur aithin an staidéar seo teorainneacha íogaireachta measúnachta IgE ag an bpointe sin, agus b’fhiú tuilleadh imscrúdaithe a dhéanamh i staidéir inchomparáide [126,127].

Tábla 2. Minicíocht Freagartha Séireolaíoch Aonair Le linn Ionfhabhtaithe SARS-CoV-2 (%) [127]. Tagraíonn cead cóipchirt do lua agus/nó Sonraí Forlíontacha.

Rinneadh cuimhne cille B agus táirgeadh S-próitéin-shonrach Ig a thomhas, agus is féidir a fheiceáil anois go bhfuil ról toimhdeach ag fochineálacha cealla B anaithnid, mar shampla cealla DN2 B ag íosrialáil CXCR5, nó gabhdóirí treo-shonracha eile mar CD62L ( L selectin) a chuirtear in iúl de ghnáth, d’fhéadfadh tionchar a bheith acu ar na freagraí imdhíonachta [125]. Cuireann cealla CD19+ CD24+ CD27+ CD38+ B in iúl go bhfuil méadú ag teacht ar fhreagairtí antashubstainte ar chealla B a bhaineann go sonrach le próitéin SARS-CoV-2, cé go bhfuil níos mó is féidir sonraí a thabhairt faoi deara maidir leis an dá chill B idirthréimhseacha ábhartha eile (féach Sonraí Forlíontacha S2) [107,126]. I gcodarsnacht le staidéir eile, fuarthas amach go bhféadfadh peptide aimínaigéad 32 (V551-L582) san fhearann ​​RBD atá léarscáilithe faoi láthair a bheith ina epitope cille B imdhíon-cheannasach, arb ionann é agus 58.7% de na samplaí IgG a tástáladh [127]. Mar sin féin, rinneadh measúnachtaí próitéine E i staidéir chomhthráthacha nach raibh an chuma orthu, in anailís stairiúil, go raibh airíonna neodraithe víreasacha comhchosúla acu roimh 2020, rud a thugann le fios go mb’fhéidir nár tharla nochtadh roimh ré mar go bhfuil difríocht idir eipitipí in antaiginí víreasacha. Léiríonn measúnuithe tosaigh ar neodrú plaic go bhféadfadh go dtarlódh dóthain comhchruinnithe de NAs i bhfearainn S1, RBD, agus b’fhéidir chuig fearann ​​N próitéin SARS-CoV-2 le freagairt IgG den chuid is mó. Mar atá thuas, is féidir le cealla naí B a léiríonn IgD+CD19+CD27− (féach Fíor 3, Tábla 3, agus Sonraí Forlíontacha S2) a bheith ina réamh-mheastacháin aonair ar thoirtmheascadh antashubstainte i gcomparáid le grúpaí rialaithe a bhfuil suntas ard acu (p {{33}). }.009) [128].

Tábla 3. feinitíopaí cille B (arna oiriúnú ó Li et al.) [107]. Tagraíonn cead cóipchirt do lua agus/nó Sonraí Forlíontacha S2, féach Fíor 3 freisin.

Mar sin féin, taispeántar go n-eascraíonn déine galair agus aimhréidh níos measa d’othair le galar ainsealach COVID-19 a thagann i láthair le cealla DN (IgD− CD27−) B. Is díol suntais é an fo-thacar DN1 maidir le hacmhainn a bheith ann do chealla cuimhne luathghníomhaithe, ach cuimsíonn na cealla DN2 cealla rúndachta antashubstainte PB-PB atá préimhithe roimh ré; áfach, tá sé fós neamhchinnte cén tionchar a bhíonn ag gach fochineál cille DN B agus maoin mheicníoch ar réiteach galair [129]. Is díol spéise é, níos luaithe sa phaindéim, go raibh nádúr na freagartha antashubstainte fearainn SARS-CoV-2 S2 le fios go raibh sé i gcomparáid le himdhíon-ghineach, ag spreagadh IgA agus IgG araon. Go staitistiúil, chonacthas go raibh antasubstaintí ag ochtó sé faoin gcéad (86%) de dhaoine aonair i gcoinne an fhearainn caomhnaithe S2 seo, agus táirgeadh níos mó antasubstaintí i gcoinne an fhearainn S2 ná an bhfearann ​​​​RBD [130]. Is féidir SARS-CoV-2 a mheas mar núíosach mura n-eascraíonn leibhéal níos airde IgA rúnda, amhail an fliú agus hCoVanna pataigineacha níos ísle. Go deimhin, spreag galar ainsealach COVID-19 leibhéil ardaithe de chúig chineál antashubstaintí séiream de IgM, IgG1, IgA1, IgG2, agus IgG3 [131–133]. Léiríodh i ngalar ainsealach COVID-19 gur tharla IgG1, IgG2, agus IgG3 i bhfad níos airde ag an 3ú lá taobh le hingearchló neamhbhuan in IgA1, ag imeacht ón lá 7; níl an tionchar atá aige seo soiléir, mar atá na meicníochtaí ceallacha a théann i bhfeidhm air seo, ach tá an taighde ar siúl. Dhearbhaigh staidéar comhthráthach freisin go raibh IgM-IgA1, IgM-IgG1, agus IgM-IgG2 saibhrithe i ngéar-ionfhabhtú SARS-CoV-2, rud a léirigh freagairt imdhíonachta láidir tosaigh [84]. Dá bhrí sin, cosúil leis na línte seo, rinneadh imscrúdú ar inathraitheacht IgA i sera chun feinitíopaí ceallacha a chinneadh, lena n-áirítear anailís FACS (n=135) de chealla PB B chun a thaispeáint i ngéar-ionfhabhtú go raibh IgM agus IgG secreted idir 10 agus 15 lá tar éis ionfhabhtú. , sna cóimheasa seo: IgM: 10.5% (raon 4.2–54.1), IgG: 27.9% (raon 7.4–64.8). Dá bhrí sin, rinneadh cealla plasma B (PBanna) a tháirgeann IgA a chainníochtú tuilleadh trí léiriú marcóirí iomadú agus marcóirí cille B Ki67+CD19loCD27hiCD38hi chun IgA a tháirgeadh: 61.4% (raon 18.1–87.6) a tharlaíonn sna fochineálacha antasubstainte seo, IgA1: 66% (raon 26.8-88.5), i gcomparáid le IgA2: 31.6% (raon 3.7-70.8), atá ag teacht le freagraí imdhíonachta mucosal os cionn foriomlán [134]. Mar sin féin, chonacthas go raibh riosca gaolmhar básmhaireachta ag daoine aonair a raibh freagairtí ceannasacha IgA acu i ngalar thromchúiseach COVID{{{-19), mar atá thíos, a raibh freagairtí míolapoietic dírialaithe orthu. Is féidir le toirtmheascadh ard IgA go IgG íseal a bheith ina chúis le hiarmhairtí paiteolaíocha san óstaigh, lena n-áirítear fagaicíotóis phataigineach laghdaithe, apoptosis cealla méadaithe, agus NETosis méadaithe, mar a tuairiscíodh i ngalar marfach de chuid COVID-19 déanach. Daoine a bhfuil cóimheas ard IgG go IgA acu, taithí acu ar mhaolaithe athlastacha méadaithe trí fhreagairt imdhíonachta, rud a fhágann go bhfuil prognóis níos fearr agus réiteach galair ag céim luath go déanach. Tá sonraí teoranta ann chun a léiriú cén fáth a bhfuil próifíl antashubstainte nua dá leithéid le feiceáil maidir le freagraí IgG1/IgA1 de bharr galair SARS-CoV-19. Meastar go bhféadfadh deacrachtaí a bheith mar thoradh ar athruithe ar an struchtúr Ig, ionfhabhtuithe méadaithe nó foirmiú coimpléisc imdhíonachta agus i galair phaiteolaíocha eile ar nós feabhsú dengue-spleách ar antasubstaintí (ADE), scrúdaíodh struchtúr antashubstainte IgG. Áirítear leis na hathruithe seo glycosylation (glycan nó carbaihiodráit tadhlach le hiodrocsaile nó grúpaí feidhme eile) agus fucosylation (aistriú siúicre fócais ó OTI-fiúcós go próitéiní nó glycans eile), agus, dá bhrí sin, d'fhéadfadh sé seo cur isteach ar eiseachadadh leukocyte agus roghnú-idirghabhála ceangailteach trí cheallacha. seicní, a aithnítear mar fhachtóir féideartha i teiripe ailse [135,136]. Mar sin, scrúdaigh staidéir le linn na paindéime (n=33) é seo i ngalar ainsealach COVID-19 chun a dhearbhú go bhféadfadh IgG, in aghaidh na próitéine SARS-CoV-2 RBD, cur isteach ar scaoileadh Mφ IL. -1 , IL-6, IL-8, agus TNF [137]. Mar sin féin, tátal a bhaint as IgG3 agus IgM a bheith freagrach as 80% de neodrú SARS-CoV-2, le moltaí go gcuireann glycosylation IgG3 isteach ar shainiúlacht cheangailteach SARS-CoV le próitéin S [132,138]. Mar a luadh níos luaithe, is féidir le glycosylation tarlú nuair a fhoirmíonn glycan N-N-nasctha laistigh den réigiún IgG-Fc. De réir scrúdú a dhéanamh ar fhochineálacha IgG, scrúdaigh staidéar le déanaí ón mBrasaíl avidity IgG (n=47) go próitéiní SARS-CoV-2 chun méadú ar leibhéil IgG1 agus IgG3 ag an lá 8 a thaispeáint, agus Ní raibh leibhéil tiúchana IgG4 chomh inbhraite le linn na tréimhse staidéir. Thaispeáin básmhaireacht ag 8-21 lá leibhéil frith-RBD IgG4 níos airde i gcomparáid leis an aisghabháil, rud a thagann salach ar staidéir eile agus atá réasúnta anaithnid maidir le taighde paiteolaíochta IgG4 [139]. Léirigh scáileáin tosaigh de phróitéiní N/S/E SARS-CoV-2 i gcohóirt níos lú (n=320) gur táirgeadh frith-N IgG agus frith-N IgA mar fhreagra ar SARS-CoV{{121 }}, agus táirgeadh antasubstaintí IgG do phróitéiní S1 agus E, ach freisin nach raibh na antasubstaintí próitéine frith-E a d'eascair i bhfad níos airde, rud a léiríonn na himdhíongens reatha laistigh de thrialacha cliniciúla agus iad siúd a úsáidtear i dtástáil sreafa cliathánach [140]. Faoi láthair, in vitro, socraíodh go dtáirgtear cealla cuimhne B ar leith ar feadh suas le 6 mhí, i gcomparáid le próitéin S, le IgG tomhaiste ag 66% agus IgM ag 100%, rud a bheadh ​​comhsheasmhach le hionfhabhtú nádúrtha nó le vacsaíniú [ 126].

sochair fhorlíonadh cistanche-conas a neartú chóras imdhíonachta

2.6. Ról Marcóirí Cealla B le linn Ionfhabhtaithe agus Coinníollacha Eile SARS-CoV-2

Is féidir freagraí antasubstainte ar imdhíon-ghiní SARS-CoV-2 a bhaint amach i ndaoine aonair ar theiripe frith-CD20 trí athdhaonra cille B [150]. In éagmais cealla B, gintear freagairt láidir cille T mar sin féin, rud a d’fhéadfadh cabhrú le cosaint a dhéanamh ar ghalar ainsealach SARS-CoV-19 de bharr COVID-19 sa daonra ardriosca seo [150]. Mar sin, tá sé riachtanach nádúr an fhreagra seo a thuiscint. Fuair ​​taighdeoirí in 2020 amach, níos luaithe sa phaindéim, nár tháinig aon athrú suntasach ar chainníochtaí foriomlána cealla B daoine aonair laistigh den ghalar COVID ainsealach (n=52). Mar sin féin, i gcomparáid le daoine aonair sláintiúla, laghdaíonn cealla DN1 B go suntasach le déine, le méaduithe i gcealla DN2 B le feiceáil idir galair measartha go ainsealach, ach tabhair faoi deara méadú suntasach ar othair le linn déine galair cealla DN3, ach gan aon athruithe comhthráthacha sa DN4 cealla B. Dá bhrí sin, rinneadh imscrúdú ar fho-thacair eile de chill B chun fothacar nua de chealla B a fháil amach ar a dtugtar "cealla B idirthréimhseacha nó TR" a d'fhéadfadh comhghaolú a dhéanamh le toradh cliniciúil mar a thomhaistear le cealla B ag cur in iúl níos mó CD24 ná CD21 [129]. Toradh suimiúil a bhí anseo toisc go bhfuil a fhios go gcuireann slonn CD24 isteach ar imirce cille, ionradh agus iomadú cille, agus baineann léiriú nó easpa CD21 le hathrú cille B agus cuimhne le próitéiní comhlántacha. Cuirtear CD21 in iúl freisin ar chealla dendritic follicular agus ar a dtugtar a chomhcheangal mar choimpléasc le próitéiní comhlántacha (C3dg, C3d, agus C3b neamhghníomhach) ar dhromchla antaigin, mar aon le CD19/CD81 [115,129,151]. Is díol spéise é go raibh comhghaol idir na cealla TR méadaithe agus an galar COVID-19 a bhraitear go rialta marcanna próitéine fola, lena n-áirítear cóimheas neodrófail/limficítí, próitéiní géarchéim, leibhéil ferritin, diméir-D, agus cinn eile. Tá gá le soiléiriú breise ar nádúr cruinn cealla DN B, toisc go bhfuil baint ag fo-thacair le SLE [152]. Mar a bhí roimhe seo, bhí leibhéil arda CD69 agus CD89 i gcealla DN2 ag gabháil leis an laghdú B cill DN1/méadú DN2 ar COVID ainsealach-19, in éineacht le roghnú DN2 IgG de réir dealraimh, ach moltar freisin go bhféadfadh cealla DN3 táirgeadh VH4-34 antasubstaintí uath-imoibríocha IgG, a bhféadfadh cuid acu a bheith cosanta [118]. Bhí comharthaí tosaigh ann gur léirigh germline Ig slabhra trom athraitheach VH4-34 minicíochtaí SHM laghdaithe, rud a chuirfeadh isteach ar aibiú cille B Ig tríd an bpróiseas SHM [153]. Go stairiúil, is cuid de ghnáthfhreagraí imdhíonachta agus paiteolaíocha iad cealla B cuimhne neamhmhalartaithe (CD27+ IgD+ ), le cealla B iomlán laghdaithe IgM-rúnda. Mar shampla, in RA, meastar go dtarlaíonn cealla B neamh-mhalartaithe mar gheall ar athchumadh géine, ag cur le roghnú antasubstaintí trí VH3-23D go VH1-8 [108]. Suimiúil go leor, athraíodh stór BCR na gceall seo in RA, ag taispeáint cuid de na marcóirí céanna le cealla DN2, mar shampla CD11c, FcRL5, agus fachtóir trascríobh (T-bet) [154,155]. Cé go bhfuil tréithe maithe go stairiúil ag antasubstaintí ginte ag cealla B, ní léir cén fáth a ngineann SARS-CoV-2 freagairtí arda antashubstainte i ndéine ainsealaí agus ní i ngéar-ionfhabhtú. Tá uainiú freagartha antashubstainte tábhachtach i dteiripe atá bunaithe ar antasubstaintí, toisc go mbíonn tionchar ag feidhmiú drugaí ar thorthaí othar [156,157]. Cuirtear cealla Naive B i ngníomh le cabhair ó chealla follicular T (TFH) [158]. Dá bhrí sin, fuarthas amach go raibh an slonn antashubstainte nua seo de bharr SARS-CoV-2-galar ainsealach COVID-19 de bharr ionfhabhtaithe{{-19 de thrí aicme antashubstainte agus isitíopaí, lena n-áirítear IgM, IgG1, IgA1, IgG2, agus IgG3, a dteastaíonn tuilleadh anailíse uathu. Léiríonn anailís le déanaí ar imdhíon-ghiní próitéin SARS-CoV-2 S gur táirgeadh léiriú Ig ag cealla B spike-shonracha ag sé mhí sna raonta seo: IgG: 61.33–77.46%, le IgA comhthráthach: 3.04–7.37%, agus IgM : 12.30–24.97%, le laghdú suntasach ar IgG/IgA a thabhairt faoi deara le méadú suntasach ar IgM saincheall B ag sé mhí [159,160]. Mar a pléadh níos luaithe, forbraíonn cealla B i GCanna agus, trí staidéar cohórt beag (n=15), léiríodh ról chun cealla TFH a scaipeadh chun a thaispeáint go bhforbraíonn cealla S-próitéin-B ar leith trí SHM. Ag cúig mhí, bhí cealla cuimhne B ag 66% den chohórt seo chun imdhíon-ghiní vacsaínithe, agus thug an taighde seo le fios go raibh méadú beag ar nAb [160-163]. I gcomhthráth le staidéir eile, ní nach ionadh, léiríodh miondifríochtaí i gcealla athraithe cuimhne mar phríomhdhaonra (airmheán: 59.92%) [163]. Scrúdaigh a n-anailís SARS-CoV-2 – marcóirí cille B ar leith, CD27 agus CD38, a raibh méadú suntasach ar PBanna CD27hiCD38hi ag gabháil leo. Tharla sé seo i ndaoine aonair athshlánaithe i gcomparáid le daoine aonair neamh-ionfhabhtaithe ag sé mhí, le cealla IgD+CD27+ agus IgD-CD27+ B a laghdaíodh go suntasach in ionfhabhtú SARS-CoV-2 ainsealach [161,163 ]. Tá an freagra follicular breise fós faoi imscrúdú agus mhol Woodruff et al., i staidéar cohóirt, go bhféadfadh cóimheas cille DN2/DN1 B a bheith mar bhonn agus mar thaca ag cuid de na haimhrialtachtaí séireolaíochta i ngalar tromchúiseach COVID{-19 le CXCR5 ísrialaithe agus CXCR3 uasrialaithe. Is chemokine é CXCR5 a chuirtear in iúl go bunúsach ar chealla B go sonrach agus ar chealla TFH atá freagrach as cealla B a threorú chuig GCanna, agus tá ligands iolracha ag CXCR3, lena n-áirítear CXCL8/9/10, ach cuirtear in iúl go fabhrach é ar chealla TH1 agus ar an gcuid is mó den daonra cealla T, DCanna, agus cealla cuimhne B. Tá fianaise ag teacht chun cinn go mbeadh upregulation nó athruithe sna ceimicíní seo agus eile (CXCR3, CXCR5, CCR7) in ionfhabhtú géarmhíochaine agus íosrialú i déine ina tháscaire breise a bhaineann le haibiú DCs [162,163]. Bhí tábhacht staitistiúil le feiceáil idir leathnú cille rúnda antasubstainte (ASC) le leibhéil arda de chealla CD21-B neamhspleách ar fhad an ionfhabhtaithe [164,165]. Rialaíonn cealla B secretion antashubstainte, agus tugann tuairiscí le fios go bhfuil IL-10 agus IL{-21 freagrach as aicme cille B a aistriú go IgG1, IFN- athrú aicme go IgG2, agus TGF- ag aistriú ó IgA1 go IgA2 freagraí [133]. Léiríonn taighde go bhfuil comhghaol idir IgG1 agus IgG3 (n=123) i ndéine ainsealach SARS-CoV-2 le freagairt cytokine IL-1 [119]. Ceaptar go bhfuil IgG2 níos ábhartha maidir le freagairtí baictéaracha ar antaiginí polaisiúicríde capsular. Léiríonn staidéir chomhthráthacha in vitro freisin go bhféadfadh éifeacht neodraithe cosanta a bheith ag SARS-CoV-2 IgA1 agus IgG3 in ionfhabhtú SARS-CoV-2 [164,165]. Bheadh ​​gá le tuilleadh taighde chun an t-éileamh seo a shoiléiriú. Deimhníonn staidéir eile (n=82) gurb é an freagra antashubstaintí serum laistigh de sheacht lá ná 60% IgA, 53.3% IgM, agus 46.7% IgG, le IgG 100% in ionfhabhtú ainsealach SARS-CoV-2 % faoi lá 2 [166,167]. Dá bhrí sin, léiríonn anailís staidéar tras-traipeolaíoch aonchealla ar ghalar thromchúiseach COVID{-19 go mion go gcuireann cealla DN1 géinte IgA2 in iúl, agus go bhféadfadh siad, dá bhrí sin, IgA2 a secrete, fad is a chonacthas cealla DN3 B ag léiriú géinte IgM atá as láthair i gcealla DN2, le cealla DN4 ina bhfuil géinte IgE agus géinte receptor Fc comhfhreagrach (féach Fíor 3) [118]. Rud suimiúil, ardaíonn sé seo an fhéidearthacht go bhfuil cosáin ar leith T-neamhspleách ar chealla T agus cealla T i gcealla B le linn galar COVID-19, rud a mholtar anois i staidéir chomhthráthacha eile. Mar sin is féidir le cealla DN4 B IgE a tháirgeadh, ach níor measadh go raibh séireolaíocht ó othair COVID-19 ábhartha go staitistiúil don fhothacar ceallach seo [118,129,168,169]. Is eol go n-eascraíonn IgE díghrádú cranncheall trí ghabhdóir FcεRI cleamhnas níos airde, agus éilíonn íogaireachtaí measúnachta bailíochtú agus forbairt don antashubstaint seo a fheictear de ghnáth i bhfreagraí ailléirgeacha agus is é an freagra IgG is mó le linn ionfhabhtaithe. Is díol suntais gur díríodh ar an ngabhdóir H2, atá i láthair sa mhúcóis gastrach, san inchinn, agus i gcrannchealla, trí úsáid a bhaint as antagonist famotidine i dtrialacha, agus chonacthas go raibh roinnt éifeachtaí aige i modhnú SARS-CoV-2-chomharthaí de bharr ionfhabhtaithe le sineirgíocht le cítocíní macrophage TH2 [170–172].

3. Cealla Athlasacha agus Fagaicítí

3.1. Réamhrá Neutrophil

Tá neodróifilí polymorphonuclear (PMN) gráinneach agus trilobed, arb iad na leukocyte is coitianta a scaiptear iad, arb ionann iad agus idir 40% agus 80% de na leukocytes i ngnáth-aosaigh. Is saintréith é insíothlú neutrophil i bhfíocháin riospráide do go leor galair in-athlastacha [173]. Tá neodróifilí gráinneach, ag gníomhú i gcoinne antaiginí trí gráinníní cíteaplasmacha azurophilic a scaipeadh ag baint úsáide as gníomhartha na n-einsímí próitéalaíocha (m.sh., myeloperoxidase, elastase, agus proteinase-3) ach freisin lactotransferrin, lísisím, nó speicis ocsaigine imoibríocha (ROS), atá frith-mhiocróbach freisin. , chun pataiginí a ghlanadh [174,175]. Spreagann spreagthaigh phataigineacha scaoileadh cailciam ceallacha trí reticulum endoplasmic (ER), rud a fhágann go ndéantar próitéin kinase C (PKC) a ghníomhachtú agus cóimeáil an choimpléasc NADPH oxidase a ghineann ROS. Cruthaíonn neodrófilí gaschealla hematopoietic (HPSCanna) sa smeara agus gearrthéarmacha iad, idir 1 agus 7 lá, agus trasnaíonn siad seicní cille trí ghabháil roghnaíoch-spleách agus greamaitheacht inmheánach-idirghabhála (féach Sonraí Forlíontacha S1), agus aistrítear chuig fíocháin ina dhiaidh sin iad. tharlaíonn, agus maireann siad ar feadh 1-2 lá agus iad ag scaipeadh agus ag imréiteach trí Mφ fagaicítí a dhéanamh. Tarlaíonn forbairt neodrófail sa smior ó neodrófilí giniúna agus is féidir iad a rangú go ginearálta de réir marcóirí CD mar CD81+CD43+CD15+CD63+CD66b+, a dhéanann idirdhealú go neamhaibí. neodrófail a shloinneann CD11b+CD66b+CD101+/ -CD10−CD16+/- roimh aibíocht sa smeara chun CD11b+CD66b+CD101+CD10+CD16 a shloinneadh [ 176]. Tá CD16 comh-léirithe ar chealla eile lena n-áirítear cealla NK, monocytes, Mφ, agus cealla T áirithe [176]. Tá subtypes ag CD16 (Fc RIII) lena n-áirítear CD16a agus CD16b (Fc RIIIa/Fc RIIIb), agus tá CD11 agus, go sonrach, CD11b rangaithe mar níos ábhartha maidir le himirce agus athlasadh scamhóg [177-179]. Is díol suntais gur dealraitheach go bhfuil CXCR2 agus CXCR4 mar phríomhrialaitheoirí laistigh den fho-thacar cille seo atá bainteach le fiobróis scamhóg, ach modhnaíonn siad seo gníomhaíocht mitochondrial ceallacha, imirce neodrófail, agus homing neodrófail ag baint úsáide as gabhdóirí greamaitheachta lena n-áirítear CD62L [180-184]. Mar sin féin, le déanaí, meastar anois go dteastaíonn CD11b agus CD18, a chuirtear in iúl go uileláithreach, go dteastaíonn CD47 in trasimirce epithelial [185,186]. Suimiúil go leor, Alberca et al. scrúdaigh sé fochineál cille núíosach, a shainmhínítear mar chealla súiche díorthaithe myeloid (MDSC), laistigh de chás-staidéir saotharlainne: CD33+CD11b+HLA–DR−CD14−CD66b+ agus CD33+CD11b+HLA– DR− CD14+CD66b−cealla. I marcóirí fola forimeallacha de ghalar ainsealach COVID-19, chonacthas go raibh comhghaol idir é seo agus M-MDSC agus polymorphonuclear P-MDSC, a bhí nasctha le hathlasadh ainsealach [186]. Cuireadh síos ar na cealla sainithe MDSC seo ar dtús in ailse, HCV, agus VEID chun dul i bhfeidhm ar iomadú cille T. Moladh soiléiriú le déanaí ar fheinitíopaí toimhdeacha a tháinig chun cinn mar M–MDSC (CD11bloD14+CD15−HLA–DR−) agus P–MDSC mar CD11bloCD14–CD15+ HLA–DR− tionchar a bheith acu ar TREGS mar atá thíos tríd. TGF – a dhéanann difear don chothromaíocht fhoriomlán idir TREGS agus DCanna féinfhulangacha [187].

sochair fhorlíonadh cistanche-conas a neartú chóras imdhíonachta

3.2. Marcóirí Ceallacha Neutrophil i ndiaidh Óstaigh SARS-CoV-2 Ionfhabhtaithe le linn Galar COVID-19

Le linn galair ainsealacha COVID-19, creidtear go gcruthaíonn neodrófail gaistí eischeallacha neodrófail (NETanna), mar a phléamar thuas, áit a gcuirtear isteach ar chomharthaíocht na cille laistigh, rud a fhágann díghrádú gníomhach nó “NETosis/neutrophil apoptosis” [188]. Tá meicníochtaí cruinn ranníocaíochta NETosis fós anaithnid [189]. Mar sin, dhírigh cás-staidéir le déanaí (n=64) ar mharcóirí ceallacha neodrófail a shainaithint tuilleadh. Le linn an ghalair COVID-19, is cosúil go gcoisceann cuid acu spreagadh táirgeadh IFN- le fo-thacair cille anaithnid a spreagann iomadú cille T ach nach dteipeann orthu cealla T a ghníomhachtú [190]. Tugann roinnt údair le fios go bhfuil freagairt imdhíonachta faoi thiomáint óstach cúiseach in easpa táirgeachta interferons de chineál I agus III i gcomhar le ceimicíní ardaithe, agus is fachtóir cúiseach é IL-6 i bpaiteolaíocht an choróinvíris [191,192]. Cé go bhféadfadh IL-6 a bheith mar phríomhrialaitheoir cítocine NETosis, tá marcóirí próitéine eile níos soiléire, is iad sin gníomhaíocht DNA eischeallach (cDNA), neutrophil elastase (NE), nó myeloperoxidase-DNA (MPO-DNA), agus comhghaolann siad seo. le déine galair, arna thomhas i neodrófail ag marcóirí CD33loCD16+CD11b+ [193]. Fuair ​​taighdeoirí le déanaí (n=155) gur méadaíodh NE, histone-DNA, MPO-DNA, agus DNA dúbailte-snáithe (dsDNA) saor in aisce le laghdú comhthráthach DNase agus géarú ar spreagadh neodrófail a tharlaíonn trí IL-8 , CXCR2, agus DAMPanna le díghrádú lagaithe ar NETanna trí DNase 1 agus DNase 11L3, a mholtar gníomhú mar rialtóirí ar mheitibileacht DNA neutrophil [194]. Tugann achoimrí le déanaí le tuiscint freisin go bhfuil comhghaol idir iad seo agus CD13 atá ceangailte le membrane nó intuaslagtha [195]. Rinne anailís chuimsitheach neodrófail (n=384) ag baint úsáide as anailís aonchealla sé stát cille aicmithe arna sainiú ag síniú géine athlastach (IGS) chun a léiriú go bhfuil cóimheasa comhréire IgA1: IgG1 ardaithe i mbásmhaireacht galar coronavirus, le IgG ag léiriú cleithiúnaí antasubstainte. neutrophil fagaicíotóis agus IgA2 aslú apoptosis [133]. Rud suimiúil, léirigh neodrófilí leibhéil mhéadaithe suntasach le linn aibithe CD32 (Fc RII), CD16b (Fc RIIIb), agus CD89 (Fc R), na príomhghabhdóirí Ig a bhfuil ligands faoi seach ar chealla B, thuas. Níl aon staidéir ar eolas faoi láthair a nascann cineál III IFN leis an lasc isitíopa seo. Deimhníodh le himscrúdú comhchosúil ar IgA2 (n=97) go raibh comhghaol idir frith-SARS-CoV-2 IgA2 i ngalar COVID trom{-19 agus cDNA [131]. Is dóichí go bhfuil foirmiú syncytia agus NETosis i bhfoirmiú coimpléisc imdhíonachta mar éagothroime de bharr coagulopathy agus immunothrombosis [131,193]. Léirigh cealla endothelial i staidéir ainmhithe agus daonna araon go bhféadfadh cealla endothelial a bheith ionfhabhtaithe go díreach; áfach, léiríonn staidéir colocalization le CD31 laistigh de ciseal inflamed inothelial suaite, mar atá le feiceáil go soiléir ag upregulation go leor móilíní greamaitheacht (m.sh., P-selectin) agus scaoileadh fachtóir chemotactic CXCL10 taobh le IL-6 (féach Sonraí Forlíontacha S4) [ 196,197]. Is iad na fachtóirí breise a bhaineann le téachtadh pláitíní ná vWF, le huasrialú P-selectin agus E-selectin ardaithe, tugtha faoi deara in othair le galar COVID ainsealach-19, a bhfuil baint acu go léir le mífheidhm inotelial [76,198]. Agus é seo á iniúchadh tuilleadh, dúirt Kuchroo et al. rinne sé staidéar anailíse aonchealla (n=168) ar othair ionfhabhtaithe SARS-CoV-2 a rinne idirdhealú idir daonraí neodrófail agus monocyte le marcóirí monocyte (CD16hiCD66b/CD14−CD16hiHLA–DRlo) chun cúntóir T 17 a aimsiú (TH17) freagra cille a ghintear IFN- agus granzyme B [199]. Sa phríomhthoradh seo, saibhríodh monocytes CD14-CD16hi i bhfíor-ionfhabhtú, agus deimhníodh go raibh comhghaol idir an t-uasrialú HLA-DR agus déine. In 2020, léiríodh in othair le galar COVID ainsealach-19 go raibh IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF- , agus IFN - le próitéin C-imoibríoch (CRP) comhghaolaithe le IL-10 [34]. Is príomhchítocín é IL-1 a bhaineann le gníomhachtú neodrófail, a roinneann hoimeolaíocht agus feidhmeanna comhchosúla leis na teaghlaigh TLR thuasluaite [64,200]. Bhí IL-1 agus IL-1 bainteach le galar COVID-19 i staidéir eile. Dá bhrí sin, scrúdaíodh meicníochtaí beachta na heinsíme rialála glycosyltransferase, -1,6-fucosyltransferase (FUT8), gan ach beagán comhghaolmhaireachta a aimsiú le prognóis an ghalair, ach fuarthas amach go raibh léiriú gabhdóra uasrialaithe laistigh de myeloid eile. urranna monocyte a shloinneann CD16a (Fc RIIIa), lena n-áirítear freisin clasaiceach (CD14hi/+, CD16− -) agus idirmheánach (CD14hi/+, CD16lo/+), agus neamhchlasaiceach (CD14−−/lo, CD{{108} } ) marcóirí lena n-áirítear CD11c DCanna atá ina gcealla myeloid HLA-DR+ freisin [146,201–204]. Tá trialacha cliniciúla fós ar siúl chun cítocíní a shoiléiriú tuilleadh IL-1 , IL-6, IL-8, TNF- , TGF- , IFN- , IL-17, IL{{122} }, IL-22, IL-23, agus IL-10, agus táirgeadh ROS i niúmóine COVID, le torthaí ar feitheamh (Sonraí Forlíontacha) (NCT04930757, NCT04434157, agus NCT05520918). Mar atá thuas, beidh tionchar nádúrtha ag próitéiní neutrophil a gcuirtear isteach orthu le linn NETosis ar hiain extracellular agus, go sonrach, hoiméastáis cailciam a theastaíonn ó phróitéiní cítea-chnámharlaigh eile le heinsímí intracellular, nach gá díghrádaithe, a chuimsíonn MPO, histones, agus proteases eile laistigh den timpeallacht cítocine agus cille imdhíonachta seo [205 ].

3.3. Forbairt Cheallach Monaicíte

Ó tháinig FACS agus fionnachtain monocytes ag Ehrlich agus Metchnikoff, sainmhínítear fo-thacair monocyte atá aitheanta faoi láthair go leathan ag clasaiceach (CD14hi/+, CD16−), idirmheánach (CD14hi/+, CD16lo/+), agus neamhchlasaiceach (CD14). −/lo, marcóirí CD16+ ) [203,206,207]. Is ionann monaicítí agus thart ar 10% den daonra leukocyte, agus tá siad gearr-chónaí (1-2 lá) agus iad ag scaipeadh san fhuil, sa smior agus sa spleen (féach Fíor 4).

Fíor 4. Róil cille a thaispeánann antaigin in ionfhabhtú SARS-CoV-2

3.4. Marcóirí Ceallacha Monaicítí le linn Ionfhabhtaithe Óstach SARS-CoV-2

I ngalar COVID{0}}, tugadh le fios go raibh monocytes CD clasaiceach14++CD16−− mar fhoinse cheimicín uasrialaithe CCR2, mar aon le ceimattractóir neodrófail IL-8 (CXCL8) agus TNF- le slonn géine uasrialaithe agus sintéis IL-1 agus IL-18 le níos lú monaicítí CD14+CD16++ deimhnithe. Ina theannta sin, chonacthas go raibh tionchar ag íosrialáil HLA-DR in othair thromchúiseacha (n=12) ar chur i láthair foriomlán antaigin víreasach [201,211,212]. Tá tréithe breise ag na daonraí cealla seo ag CD195 (CCR5), chomh maith le gabhdóirí TNF CD120a/CD120b (TNFR1/2). Fuarthas an dá gabhdóir seo i serum fola agus uas-rialaithe in éineacht le ADAM17, ar a dtugtar go gcuireann siad isteach ar shedding L-selectin (CD62), le ADAM17, TNF- convertase, upregulated freisin i galar putóige athlastach (IBD) [213,214]. Rinneadh marcóirí shedding cille imdhíonachta intuaslagtha eile a thomhas i sera (sCD14 agus sCD163), agus, cé nach raibh baint acu le déine galair, bhain siad le próitéiní sera fola caighdeánach (próitéin chéim géarmhíochaine, ferritin, LDH, CRP, agus procalcitonin) [215]. Ina theannta sin, léirigh staidéir ar chosc CCR5, le linn ionfhabhtú agus galair SARS-CoV fada, go dtarlaíonn athruithe ar fho-thacair CD14/CD16, a dhéanann difear do chitocíní réamh-athlastacha taobh le CD4+/CD8+ Laghdú cille T. Léirigh na taighdeoirí seo go raibh IL-2, IL-4, CCL3, IL-6, IL-10, IFN- , agus VEGF ardaithe agus, ina theannta sin, tháinig laghdú ar chealla TREG i gcomhthráth Laghdú GM-CSF, a dhéanann difear d'fhorbairt monocyte [216]. Baineadh úsáid as anailís FACS le haghaidh anailíse cille NK agus chun CD14hi/+, CD16-monocytes a dhifreáil le marcóir CD16 chun tarlú a aimsiú trí ghníomhachtú inflammasome (NLRP3) arna fhianaise ag gníomhaíocht caspase i ngalar trom COVID-19. D'aontaigh sé seo le dírialú sárocsaíd miteachondrial agus marcóirí sárocsaídiúcháin lipid ar strus ocsaídiúcháin. Deimhníodh na torthaí seo níos déanaí le linn staidéir scoilteachta gasdermin D [217]. Tugtar próitéin fhoirmithe pore ar Gasdermin D (GSDMD) a fuarthas go suntasach a ghníomhaíonn ionfhabhtú SARS-CoV-2 de neutrophils, arna thomhas ag gníomhachtú caspase 1/3 mar spreagadh féideartha NETosis agus pyroptosis [218,219]. Ina theannta sin, fuarthas amach go raibh marcóirí pireaptacha eile ag 6% de mhonaicítí ionfhabhtaithe SARS-CoV agus iad ag tomhas GSDMD, IL-1 , IL-1RA, IL-18, agus LDH, chomh maith le trí phríomh-chemokines: CCL7, CXCL9, agus CXCL10 (féach Fíor 5) [220]. Thaispeáin staidéir in vitro go bhféadfadh sé seo a bheith ina chúis le IL{-1 secretion ag SARS-CoV-2-monocytes nochta [221]. Go sonrach, saibhríodh líon na monaicítí clasaiceacha a scaiptear i gcúrsaíocht (CD14hi/+, CD16−) le íosrialáil CCR2 agus HLA-DR, ach rinneadh líon na n-idirmheánacha (CD14hi/+, CD16lo/+) agus neamhchlasaiceach (CD14−/lo). , CD16+ ) monocytes méadaithe [222]. Dheimhnigh anailís thras-traipeolaíoch mhalartach go raibh síniú géine ama-spreagtha interferon (ISG) i ngéar-ionfhabhtú SARS-CoV-2 ag CD14hi/+CD16lo/+ idirmheánach (IRF7, IFI44L, IFIT1, agus IFIT3). Léirigh an anailís freisin, thar a bheith, go raibh IL-8 (CXCL8) agus IL-1 mar aon le CCL3 uasrialaithe go substaintiúil gan ionduchtú géinte cítocine réamh-athlastach mar TNF, IL-6, IL -1, CCL3, CCL4, nó CXCL2 sna cealla a raibh léiriú HLA-DR laghdaithe acu agus cumas laghdaithe léirithe antigen [223]. Ar an láimh eile, le déanaí, i staidéar cás-rialaithe SARS-CoV-2 (n=37), soiléiríodh go raibh méadú tosaigh ar mhonaicítí clasaiceacha (CD14hi/+, CD16). −−) le laghdú ar mheánmheánach (CD14hi/+, CD16lo/+) agus normalú de réir a chéile ar mhonaítítí neamhchlasaiceacha (CD14−/lo, CD16+ ) 6–7 mí tar éis bearta leantacha, le hathruithe chuig fochineálacha cealla eile thíos [203,204,207,224].

3.5. Metabolism agus Feidhm Macrophages

I 1950-1970, rinneadh scrúdú géar ar thimthriallta meitibileach macrophage (Mφ) i rud ar a dtugtaí an tráth sin mar iarmhairt Warburg, áit ar chonacthas do Mφ i siadaí próifílí meitibileach a athrú. Go deimhin, léiríonn taighde le déanaí go spreagann gníomhachtú Mφ nó DCanna le raon spreagthaí (LPS, TLR3 ligand poly (I: C), cineál I IFN) lasc meitibileach. Mar sin athraíonn próifílí meitibileach ó fosfarylation ocsaídiúcháin (OXPHOS) go glicealú le laghdú dá bharr ar an timthriall TCA, agus tiomáineann táirgeadh lachtáit meitibileacht Mφ ​​agus sreabha in airde tríd an gcosán fosfáite pentose [225]. Is é Mφ an cineál cille imdhíonachta is flúirseach laistigh den scamhóg, rangaithe mar alveolar φ (AMφ) nó interstitial (iMφ). Tagann Macrophages (Mφ) ó mhonaicítí fola a aistríonn idir fíocháin soithíoch le moirfeolaíocht ag aithint TLRanna, patrúin móilíneacha a bhaineann le pataigin (PAMP), agus antaiginí pataigineacha. Is deacair conclúidí a dhéanamh maidir le hidirghníomhuithe Mφ le cealla B/T, mar a mhínítear thíos (féach Fíor 6).

Fíor 5. feinitíopaí cille monocyte.

3.6. Aicmiú Macrophage

Tá níos lú sonraí tar éis macrophages idirstitialacha (iMφ) a shainiú, i gcomparáid le macrophages ailbheolacha (AMφ) atá dea-shainithe mar rialtóirí ar fhreagraí imdhíonachta scamhógacha. Is cealla phagocytic fíocháin-chónaitheacha iad AMφ agus iMφ a chuimsíonn microglia inchinn, cealla Kupffer ae, agus daoine eile freisin. Mar sin, tá AMφ ar leith ina gcumas freagairtí athlastacha a aslú agus a chosc ar nochtadh do phataiginí, agus marcóirí dromchla cille a athrú ag baint úsáide as gabhdóirí comhlíonta opsonization agus móilíní aitheantais patrún eile, mar atá thuas, a éascaíonn fagaicíotóis de bhruscar cille nó pataiginí [226]. Déanann tréithriú Mφ ina dhiaidh sin idirdhealú go scaoilte idir feinitíopaí athlastacha éagsúla, dá ngairtear M0 (neamhghníomhaithe), M1 (pro-athlastach), agus M2 (frith-athlastach) trí pholarú agus cítocín a shainmhínítear ach níl siad sainithe faoi láthair. de réir ainmníocht CD [227,228]. Toisc go gcothaíonn M-CSF agus GM-CSF idirdhealú, moladh go ndéanfaí Mφ a fhoroinnt ina cítocíní rúnaithe M1φ IL1- , IL-6, IL-12, agus TNF- , le M{ {18}}cosúil le rúnú TGF- , IL-10, IL-4, agus IL-13 (féach Fíor 7) [229].

Fíor 6. Próiseas macrophage agus ról in ionfhabhtú.

Fíor 7. feinitíopaí Macrophage le linn polarú.

3.7. Ról Metabolism Macrophage le linn Polarú agus Ionfhabhtú SARS-CoV-2

Is éard atá i gceist le polarú macrophage ná an próiseas ina dtagann Mφ chun cinn trí aibiú agus ina nglactar le cláir fheidhmiúla agus rúnacha éagsúla mar fhreagra ar chomharthaí ón micrithimpeallacht ina bhfuil siad suite ag pointe áirithe ama. Baineann an dé-acmhainneacht oiriúnaitheach seo le róil iolracha i ngach orgánach mar go bhfuil baint ag cealla éifeachtóra i lár an chuid is mó de na próisis bhitheolaíocha. Go sonrach, tá baint acu le deireadh a chur le smionagar ceallacha, pataiginí, forbairt suthach, agus deisiú fíocháin ag baint úsáide as sraith de chealla chóras imdhíonachta lena n-áirítear limficítí B, DCs, TH1, TH2, cealla NK, agus eile, thíos (féach Fíoracha 1). –12) [232]. Is fiú a thabhairt faoi deara go gceaptar go ndéanann IFN- polarú M1φ, rud a fhágann go ndéantar cítocíní athlastacha a uasrialáil ar ionfhabhtú víreasach agus é ag cur bac ar fhás agus ag cur le apoptosis na gcealla scamhóg in vitro [233]. Dá bhrí sin ní mór dírialú polaraíocht AMφ a mheas i gcomhthéacs le taighde riospráide in vitro nó in vivo eile inar féidir le fiobróis agus athlasadh tarlú (eg, silicosis) [234]. Is bealach amháin iad M1φ agus M2φ, mar aon le marcóirí géine próitéine laistigh de shreabhán lagaithe bronchoalveolar (BALF), chun athruithe ar staid pholarachta a bhaineann leis an ngalar a fháil amach. De rogha air sin, is féidir úsáid a bhaint as modhanna ruaimnithe ceallacha ar nós hematocsailín/eosin agus staining tríchrome ar fhíochán scamhóg. Is cosúil go dtéann feinitíopaí M1φ/M2φ faoi athruithe feinitíopaí difreálach a dhéanann difear do chealla T agus an t-athrú aicme Ig dá bharr, chomh maith le cur i láthair difreálach antaiginí taobh le scaoileadh chemokine agus cítocín laistigh den urrann riospráide agus mhúcóis araon, a bhfuil tionchar ag na fachtóirí thíos orthu. Is féidir le M1φ ocsaíd nítreach synthase (iNOS) a tháirgeadh, a úsáideann L-arginine chun ocsaíd nítreach (NO) a tháirgeadh agus úsáideann M2φ arginase 1 (ARG1), a hidrealaíonn L-arginine go L-ornithine do shintéis collagen. Mar sin, le linn ionfhabhtú agus/nó fagaicíotóis Mφ, d’fhéadfadh athruithe teacht ar mheitibilítí eischeallacha, rud a chuirfeadh isteach ar pholarú agus an t-iarmhéid fosfarylation ocsaídiúcháin ag brath ar thomhaltas aimínaigéad a athrú. Ina theannta sin, is féidir go n-athródh M1φ arginine extracellular i NÍL agus L-citrulline le glicealú méadaithe, sintéis aigéid sailleacha, agus meitibileacht ATP leibhéil na meitibilítí. I gcomparáid leis sin, léiríonn M2φ meitibileacht OXPHOS agus glutamine feabhsaithe, rud a léiríonn athrú ceallacha meitibileach a d'fhéadfadh tarlú mar an gcéanna [235-237]. Níl an taighde sách soiléir maidir le cibé an bhfuil gníomhachtú M2φ ag brath ar glicealú. Dá bhrí sin, tá meitibileacht i ndaoine aonair a bhfuil tionchar ag COVID orthu ábhartha go bunúsach d’fheidhm na gceall imdhíonachta nuair a chonacthas tryptophan laghdaithe othair le harduithe i L-kynurenine, a ardaíonn de ghnáth le haois [238]. Is aimínaigéad riachtanach é tryptophan a rialaítear le heinsímí indoleamine 2,3-dé-ocsaigináis-1 (IDO-1) nó indoleamine 2,3–dé-ocsaigináis–2 (IDO-2), faoi dheireadh. as a tháirgeann kynurenine. Shoiléirigh taighdeoirí IDO-2 i staidéar cohóirt cás-rialaithe (n=21) le paiteolaíocht chomhchosúil lena dhearbhú gur tharla IDO-1 agus IDO-2 go flúirseach laistigh agus lasmuigh Cealla AT1, AT2, cealla interstitial, agus endothelial, le IDO-2 á logánú den chuid is mó do na scamhóga seachas fíocháin. Aistríonn cealla imdhíonachta roghnaithe (Mφ, DCanna, agus neodrófail) laistigh den urrann riospráide i ngalar SARS-CoV-19 de bharr ionfhabhtaithe [238,239]. Mar sin, tugann an deimhniú dealraitheach seo gur cuireadh IDO in iúl sa ghalar, mar aon le hinfhaighteacht theoranta taighde eile, le fios go bhféadfadh méadú a bheith ar mharcóirí roghnaithe M2φ aitheanta IL-10/CXCR4, agus gabhdóirí homing T cille CCR7 agus IL{{56 }}Tá sé ar eolas go bhfuil laghdú tagtha ar A (IL-12p35) i riochtaí snáithíneacha eile [240]. Tá feinitíopaí M1φ agus M2φ níos soiléire le nochtadh do ghníomhairí baictéaracha agus víreasacha in vivo eile [241,242]. Tarlaíonn fiobróis timpeall urranna soithíoch agus laistigh de shraitheanna endothelial agus tá sé ceangailte go intuigthe le galar COVID-19 agus le sequelae fadtéarmacha áit a dtagann righin fíocháin, le ocsaiginiú laghdaithe i gcomhthráth agus mífheidhmiú scamhóg. Mar shampla, déantar Galectin-3, mar phróitéin atá ceangailteach le carbaihiodráit, a tháirgeadh sna scamhóga trí AMφ agus cealla epithelial. Mar sin is féidir le secretion M2φ TGF- nó IL-10 secretion próitéiní samhaltaithe fíocháin a spreagadh nó cealla TREG a rialáil i ngéarghortú scamhóg. Meastar go ngníomhaíonn TGF- go sineirgíoch le -AMφ i secretion dehydrogenase reitineach (RALDH), einsím a chatalaíonn an reitineach go tiontú aigéad retinoic laistigh den chill, rud atá ríthábhachtach don fhachtóir trascríobh gáma receptor dílleachta a bhaineann le haigéad retinoic a bhaineann le haigéad (RALDH). ROR t) [235,243,244]. Tugann litríocht le déanaí le fios go bhfuil M2φ ag brath ar tháirgeadh fuinnimh níos airde [235,236,244]. Dá bhrí sin, mar a leagtar amach thuas, pléitear na cealla eile ábhartha den chóras imdhíonachta, crannchealla, basophils agus eosinophils, in áit eile ach rinneadh imscrúdú orthu in 2021.

Fíor 8. Éagsúlacht fheidhmiúil na gceall dendritic le linn aibithe

Fíor 9. feinitíopaí cille dendritic

Fíor 10. Éagsúlacht agus aibiú feinitíopa cille marfach nádúrtha

 Fíor 11. Éagsúlacht feinitíopa T-Cill agus marcóirí ceallacha forbraíochta

Fíor 12. Éagsúlacht feinitíopa T cille agus marcóirí ceallacha forbraíochta

3.8. Feinitíopaí Macrophage, Cítocíní agus Ceimicíní le linn Ionfhabhtaithe SARS-CoV-2

Chonacthas go raibh SARS-CoV-2-Mφ ionfhabhtaithe in vitro ag comhlocalú ag seicní cille endothelial, ag cur CD31 (PECAM-1) in iúl taobh le hiosóim cille endothelial agus ag taispeáint marcóirí gníomhachtaithe do eiseasóim ag léiriú mRNA le haghaidh IL{{4} } , caspase 1, agus NLRP3 ó dhaoine aonair ionfhabhtaithe [249]. Tá sé suntasach go n-áirítear CR1/CR2 le gabhdóirí opsonization comhlántacha, ach freisin exosomes CR3 agus CR4 (2 integrin), chomh maith le CD11b/CD18 (M 2) arna shloinneadh ar neodrófail atá in ann iC3b a cheangal mar ghabhdóir phagocyte éifeachtach, cé go bhfuil go leor fo-aonaid integrin ann. tá siad uasrialaithe freisin (féach Sonraí Forlíontacha S1). Dá bhrí sin fuarthas amach go raibh HLA-DR (ionchódaithe ar chrómasóim 6p21.31), i láthair antaiginí próitéine S agus aonaid peptide teaglaim de S1/S2/RBD, mar sin léirigh sé seo príomhthoradh go raibh cur i láthair antaiginí ag tarlú [233]. Suimiúil go leor, cuireann Mφ agus MDSC CD68 agus CD163 in iúl, a imscrúdaíodh in 2018 i gcomhthéacs thrombocytopenia (ITP) chun iarracht a dhéanamh feinitíopaí MDSC a shoiléiriú tuilleadh. Ba léir na táscairí tosaigh go raibh CCL2/CCL3 agus eotaxin mar threoir ag gabhdóirí chemokine agus ligands ar imirce leukocyte. Cuireadh in iúl freisin go bhféadfadh IL-1 an dá chineál cille seo a leathnú laistigh d'othair ITP roimhe seo [250]. Ina theannta sin, shoiléirigh seicheamh aonchealla de SARS-CoV-2 laistigh de neamhoird athlastacha eile (RA/CD/UC) go dtarlaíonn léiriú tosaíochta CXCL10, CXCL9, CCL2 i samplaí BALF le linn galar COVID-19 , CCL3, agus IL-1 (próitéiní géine GBP1, STAT1 freisin). Spreag IFN- agus TNF- iad seo freisin, rud a shoiléirigh go bhfuil M1φ pro-athlastach i ngalar COVID{{-19). Mar sin féin, tá saintréith bhreise ag fodhaonraí Mφ ag léiriú HLA-DR, CD195 (CCR5), agus TNFR1/TNFR2, atá níos airde freisin ar monocytes idirmheánacha, agus ina dhiaidh sin monocytes clasaiceach agus ansin neamhchlasaiceach chomh maith le Mφ [251]. Tugann réamhchló le déanaí le tuiscint, laistigh de ghéar-ionfhabhtú SARS-CoV-2, go n-athraíonn monocytes IGS ó fheidhmeanna imdhíonachta dúchasacha de réir mar a fhorbraíonn monocytes CD14+ go pro-thrombotic, rud a léiríonn upregulation difreálach MHC II mar aon le dírialáil MHC I ( HLA-DR/HLA-ABC), le sínithe géine tionlacain íosrialaithe a chuirfeadh isteach ar tháirgeadh IFN (m.sh., IFNA1, IFNA2), ach freisin TLR7 agus AIM2, a dhéanann difear do léiriú méadaithe conairí a bhaineann le hemostasis agus imdhíon-thrombosis [207]. I gcodarsnacht leis sin, cuirtear TNFR2 in iúl ag leibhéil arda i monocytes neamhchlasaiceach, ina dhiaidh sin idirmheánach, agus ansin bhí an abairt is ísle i monocytes clasaiceach [252]. Déanann monocytes méadaithe le tréithe M2φ secrete freisin IL-6, IL-10, agus TNF- , agus gabhdóirí saindromchla CD11b+ , CD14+ , CD16+ , CD{{77} } , CD80+ , CD163+ , agus CD206+/CD14hi/+ . CD14hiCD16 - Breathnaíodh go raibh gníomhachtú inlasta ar taispeáint ag Mφ, mar is léir ó fhoirmiú caspase-1/ASC-speic i ngalar tromchúiseach COVID-19 i gcomparáid le rialuithe éadroma nó sláintiúla [221]. Tá sé bunaithe go bhfuil M2φ cosúil le TH2-agus gur féidir leo cítocíní ailléirgeacha a tháirgeadh, a bhaineann le hathmhúnlú fíocháin agus paiteolaíocht a chuimsíonn IL-4/IL-13. Mar sin féin, roinneann receptor histamine H1 Mφ agus eosinophil H4 an ról seo freisin [171,253]. Méadú ar dhéine CD68 agus CD163 taobh le CD163 agus TREGS. Is féidir go gcuireann M2φ, in éineacht le suppressor TREGS, an timpeallacht imdhíon-bhrú seo chun cinn. Is díol suntais, áfach, gur aimsigh staidéir eile go bhféadfadh feinitíopaí M1φ/M2φ CD38+ CD23+ a uasrialáil go suntasach i ngalar, ar féidir leo príomhchealla DC agus naífeanna T a rialú [254]. Ina theannta sin, soiléiríodh trí anailís ghéin-phróitéine go bhféadfaí polarú difreálach M1φ nó M2φ a tharlú in vitro le M1φ ag léiriú IL-6, TLR4, CXCL9, CXCL10, agus CXCL11, agus léirigh M2φ CD206, CCL17, agus CCL22 (le marcóirí géine STAT6, IRF4) [233,255]. B'fhionnachtain suimiúil é seo, toisc go bhfuil TLR4 gníomhachtaithe go stairiúil ag antaiginí baictéaracha, agus is cosúil go bhfuil CCL17 agus CCL22 ábhartha mar chemokines DC agus Mφ. Mar sin, ar Mφ, dealraíonn sé, seachas M1φ secreting IL-1 , IL-8 agus IL-18, go gcuirtear ceimicíní breise in iúl, mar CXCL16 mar aon le CCL2, cé go bhfuil siad frith-athlastach Cuireann M2φ in iúl trasglutaminase 2 (TGM2), apolipoprotein E (APOE), 2-macroglobulin (A2M), CCL13, agus CCL26. Suimiúil go leor, is cosúil go bhfuil ról le haghaidh receptor spreagtha a chuirtear in iúl ar phróitéin cealla myeloid 2 (TREM2) i tocsaineacht féideartha cealla M1φ a shealbhaíonn cleamhnas don receptor CXCR3 níos soiléire ná riamh. Léiríodh go gcuirtear TREM2 in iúl ar Mφ nua-dhifreáilte, ag gníomhú mar bhraiteoir agus mar ghníomhaí ar fhreagraí cealla T in ionfhabhtú SARS-CoV-2. Deimhníonn réamhphriontaí suntasacha le déanaí ról TREM2 agus iMφ maidir le hathlasadh riospráide a eagrú [256–258].

4. Cealla Dendritic

4.1. Forbhreathnú Cille Dendritic

Aithníodh cealla dendritic go foirmiúil i 1873 (cealla Langerhans), agus ag Steinman agus Cohn i 1973 in vivo sa spleen, bunaithe ar mhoirfeolaíocht uathúil, le saolré teoranta de laethanta, á idirdhealú ó Mφ, agus déantar iad a athlánú le hematopoiesis ó réamhtheachtaí. HPSCanna [265]. Fuarthas amach ar dtús go raibh siad ina spreagthóirí cumhachtacha ar an imoibriú measctha lymphocyte, léirigh sé seo a ról lárnach i gcur i láthair antigen trí leibhéil arda de mhóilíní MHC rang II agus integrin CD11c [202] a léiriú. Dá bhrí sin, i gcomhcheangal le cumas imirce idir orgáin neamh-lymphoid agus lymphoid, tá eochair acu le cumas níos fearr chun tionchar a imirt ar fhorbairt agus ar fheidhm chealla T. Is féidir DCanna a shainmhíniú trí imirce chuig fíocháin linfóideacha tánaisteacha agus cealla TN (naive) a phríomhú i gcomhar le Mφ in orgáin linfóideacha bunscoile. I 1994, tháinig forbairt thábhachtach i dtaighde a rinne cur síos ar mhodhanna saothraithe cille in vitro chun cealla cosúil le DC a fhorbairt ó mhonaicítí ag baint úsáide as GM-CSF agus IL-4 [266,267]. I gcomparáid le APCanna eile, cosúil le cealla Mφ agus B, meastar gurb iad seo na cealla T tosaigh APC is éifeachtaí trí mhóilíní MHC aicme I/II agus a sheachadann antaiginí chuig cealla CD4+ agus CD{8+ T. D’fhorbair DCanna ó naive go dtí aibí ó chomhthiomsú monocyte/DC a measadh a bheith ina DCanna CD103+ a d’fhéadfadh víreas fliú a phróiseáil i líonraí LN trí chrosléiriú agus ba spreagthaigh láidre iad de chealla T CD8+ [268]. Cruthaítear DCanna ó dhaonra ilchineálach de chealla a tháirgtear smeara atá aicmithe mar plasmacytoid DC (pDCs), DCanna traidisiúnta cineál 1 (cDC1), cineál 2 (cDC2), DCanna myeloid (mDCanna), agus cealla Langerhans, ach freisin DCanna monocytic. (MoDC) le subtypes CD14 thuas a thagann chun cinn ó chealla giniúna hematopoietic gas (HPSC) (féach Tábla 4).

5. Plé

Tháinig SARS-CoV-2 agus víris eile chun cinn mar ionfhabhtuithe zónóiseacha ar féidir leo bacainní ainmhithe a thrasnú. Is gá a chur san áireamh, beag beann ar bhunús SARS-CoV-2, go raibh homaleolaíocht ghéiniteach de 96.5% le Homophilus affinis, agus tá gá le himeachtaí athcheangail cheallacha le haghaidh freagairt imdhíonachta agus iomadú víreasach leanúnach laistigh d’ainmhithe. óstach. Faoi láthair, áirítear ar shonraí faireachais athraitheacha ar leagan SARS-CoV-2 in ainmhithe eile faireachán ar dhaonraí éagsúla ainmhithe amhail mionc (1320) agus ialtóga (8), agus i gcomparáid le níos lú monatóireachta ar pheataí agus ainmhithe i zúnna (féach Sonraí Forlíontacha) . Tugann taifid le fios nach ndearnadh ach dhá phataigin a dhíothú den chuid is mó i ndaoine agus in ainmhithe, is iad sin bolgach (Orthopoxviridae variola) agus rinderpest (morbillivirus Paramyxoviridae), faoi seach [421]. Mar sin, déantar tuilleadh machnaimh ar fhaireachas reatha laistigh de dhaonraí ainmhithe agus trasna orthu chun monatóireacht a dhéanamh ar choróinvíreas pataigineach féideartha eile (m.sh., bronchitis ionfhabhtaíoch in éin, an choróinvíreas deilt muc, agus an choróinvíreas feline) chun ionfhabhtuithe zónóiseacha den sórt sin a chosc arís sa todhchaí. Mar thoradh ar thaighde turgnamhach idir an 16ú agus an 18ú haois ar fud an domhain, a thosaigh Edward Jenner ag deireadh na 1700idí ar bhó, léirmhíniú agus úsáid an fhocail "vacsaín" sa lá atá inniu ann, ag tagairt don tsubstaint a dhíorthaítear ón vacsaín (bosca bó). ). D'fhógair an Eagraíocht Dhomhanda Sláinte go raibh paindéim bolgach de bharr víreas variola díothaithe ar deireadh i 1980, trí fhorbairt taighde ag baint úsáide as an rud a mheasfadh daoine a bheith mar imdhíon-ghiní ceannródaíocha vacsaíne trína ndéantar caighdeáin a thomhas. Tá go leor imdhíonachta vacsaíní eile ann anois, agus tá achoimre anseo ar fheabhsuithe forbartha taighde a léiríonn spriocanna agus taighde na mílte duine ar fud an domhain. Tá na meastacháin ar dhíolúine foriomlán na bolgach thart ar 50 bliain, go príomha mar gheall ar cheannródaithe sa réimse seo a chuimsíonn Ehrlich, Medawar, agus Edelman, agus go leor eile a bhfuil a gcuid taighde ar shifilis, lamháltas faighte go gníomhach, agus leag struchtúr na móilíní antashubstainte an dúshraith do Kohler. agus fionnachtain Milstein ar conas antasubstaintí monaclónacha a tháirgeadh.

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

6. Conclúidí

Tar éis taighde fairsing, rinneamar cineál na ngabhdóirí agus na bpróitéiní sonracha reatha atá ábhartha do shaotharlanna cliniciúla agus taighde leighis a chainníochtú agus a leagan amach trí chealla chóras imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha araon a dhoiciméadú laistigh de shonraí imdhíoneolaíochta reatha an choróinvíris agus paiteolaíochtaí eile go dtí seo. Eisíonn giniúint cille B antasubstaintí, agus ina dhiaidh neodrófilí sa phaitifiseolaíocht, cítocíní tosaigh agus comhghaolaithe atá ag brath ar chealla a chuireann antaigin i láthair de línte monocyte, macrophage, agus cille dendritic. Mar sin féin, baineann gach ceann díobh seo le línte sainithe cille T. Tá méaduithe fianaiseacha ní hamháin i bhfreagairtí imdhíonaigine próitéine S ach freisin i bpróitéiní N agus M. San Airteagal seo, mheasamar marcóirí ceallacha de réir na litríochta imdhíoneolaíochta reatha agus na ndeachtuithe ó shaineolaithe sa réimse. Scríobh go leor eolaithe sinsearacha idir Aibreán agus Meán Fómhair 2020 litreacha ina leith seo (féach Ábhair Fhorlíontacha) a léirigh dearfacht foriomlán antashubstainte ionfhabhtaithe 23% (NY), 18% (Londain), agus 11% (Maidrid) ag brath ar na 10 gcinn eile nó níos mó fochineálacha cille T a chomhlíonann feidhmeanna rialála uile an chórais imdhíonachta, rud a d'fhéadfaí a rá níos tábhachtaí i ngach paiteolaíocht [427-445].