Impleacht Comhdhúile Bithghníomhacha Cothaithe Iarainn-Cheilteach i Meicníochtaí Móilíneacha d'Aosú Ceall Ocsaídeach de bharr Strus Cuid 2

Déan teagmháil le do thoiloscar.xiao@wecistanche.comle haghaidh tuilleadh eolais

3.2. Senescence Ceallach

Tá senescence ceallacha ar cheann de na marcóirí coitianta ar aosú orgánach. Is é an tréith is suntasaí den phróiseas ceallacha bunúsacha seo ná gabháil buan an timthriall cille, a bhfuil carnadh intracellular de mhacramóilíní damáiste, chomh maith le feinitíopa secretory agus meitibileacht athraithe [55,56]. Aithníodh dhá chineál senescence cheallacha i gcealla mamaigh; tagraítear dóibh seo mar "seansacht mhacasamhail" agus "seansacht cheallacha de bharr strus"[56]. Tarlaíonn an chéad cheann de ghnáth tar éis roinnt áirithe rannáin i gcineálacha éagsúla cealla. Cuireadh síos air roinnt blianta ó shin i fibroblasts daonna saothraithe [57]. Cuireadh an feiniméan seo i leith níos déanaí le cniogadh telomere, giorrú de réir a chéile ar fhoircinn líneacha crómasóim ar gach macasamhlú DNA [58]. Ar an láimh eile, tá seanaoise ceallacha strus-spreagtha den chuid is mó neamhspleách ar an fad telomere agus is ionann é agus freagairt ghéar ar struis iomadúla lena n-áirítear strus ocsaídiúcháin, strus géineatocsaineach, meath mitochondrial, hypoxia, díothacht cothaitheach, agus gníomhachtú neamhbhuan oncogenes |56,{ {8}}. Is díol spéise é go bhfuil strus ocsaídiúcháin ina ainmneoir coitianta do na cásanna seo go léir toisc go bhféadfadh baint a bheith aige leis na comharthaí struis go léir a luaitear thuas [62-65].

Níl aon amhras ach go bhfuil senescence ceallacha nasctha le dul in aois orgánach [55,56].buntáistí cynomorium,Mar sin féin, ní aimsítear cealla senescent go heisiach i bhfíocháin atá ag dul in aois; is féidir iad a bhrath in aon chéim den saol agus féadfaidh siad róil tairbheacha a imirt i speictream leathan de phróisis fiseolaíocha agus paiteolaíocha daonna lena n-áirítear embryogenesis, cneasaithe créachta, agus faoi chois meall [56,61]. Mar sin féin, tá drochthionchar ag carnadh seasta na gceall senescent le haois agus tá sé nasctha le galair agus galracht a bhaineann le dul in aois [56,59,66-69].

Cliceáil anseo le do thoil chun tuilleadh eolais a fháil

Maidir lena mhoirfeolaíocht, léiríonn cealla senescent marcanna coitianta lena n-áirítear cealla méadaithe, leacaithe agus neamhrialta-chruthach; comhdhéanamh athraithe den membrane plasma; cailliúint comhdhlúthaithe núicléach; agus cion líseasómach méadaithe de bhéite-galactosidase a bhaineann le seanaoise (SA- -gal)J70,71]. Léiríonn siad freisin athruithe drámatúla ina bpróifíl rúnda, ag taispeáint léiriú méadaithe agus secretion cítocíní pro-athlastacha agus chemokines, fachtóirí fáis, comhpháirteanna maitrís extracellular (miotailloproteinases maitrís, serine proteases), agus ROS [59]. In éineacht leis na hathruithe seo go léir freisin tá carnadh forásach incheallach de “dhramhábhar” bitheolaíoch neamh-dhíghrádaithe ar a dtugtar de ghnáth “lipofuscin” nó “ceroid” nó fiú “aoislí”[72-74].

Déanann rannóga ina dhiaidh sin cur síos ar na gnéithe meicniúla de fhoirmiú lipofuscin agus molann siad bealaí féideartha chun bac a chur ar a charnadh nó a chosc.

3.3. Foirmiú agus Carnadh Lipofuscin i gCealla Senescent

Tugtar "lipofuscin" ar an lí inniu agus thuairiscigh an histeolaí Ollannach Hannover é i 1842 [75]. D’úsáid Borst an téarma lipofuscin ar dtús ina léachtaí ach d’fhoilsigh Hueck é den chéad uair i 1912 [76,77]. Díorthaíodh an t-ainm ón bhfocal Gréigise lipo (a chiallaíonn saill) agus an focal Laidine fuscus (a chiallaíonn dorcha nó dusky). Is athruithe tréithiúla iad foirmiú agus carnadh lipofuscin le léiriú uilíoch i gcealla senescent[78-80] agus tá siad níos doimhne i gcealla postmitotic fadsaoil, mar néaróin, cardiomyocytes, cealla matán cnámharlaigh, agus cealla epithelial lí reitineach (RPE) [ 74,81]. Leanann na cealla seo de bheith ag maireachtáil de ghnáth ar feadh i bhfad tar éis scor dá n-iomadú, ach carnann siad méideanna de lipofuscin atá ag méadú de réir a chéile nach féidir a dhíghrádú nó a eicítíteas.

Is féidir le Cistanche frith-aging

Trí theicnící éagsúla a úsáid chun cealla senescent a bhrath, tugadh faoi deara go bhfuil baint contrártha ag ráta carnadh lipofuscin i gcineálacha comhchosúla cealla postmitotic orgánaigh éagsúla lena saolré [82]. Go háirithe, bhí an ráta tapa i speicis ghearrshaolacha agus mall i speicis fadsaoil, rud a thugann le fios gur dócha go bhfuil éifeachtaí díobhálacha ag carnadh lipofuscin ar fheidhmeanna ceallacha agus go bhfuil baint aige le saolré orgánaigh a ghiorrú [80,83,84]. . In ainneoin tábhacht shuntasach an chomhghaolmhaireachta seo, níl tuiscint mhaith fós ar na meicníochtaí bithcheimiceacha cruinne atá mar bhunús le carnadh lipofuscin, chomh maith lena thionchar ar fheidhmeanna ceallacha.

Fuarthas Lipofuscin go príomha laistigh de líosóim ach freisin i méideanna níos lú i gcítosól na gcealla d'aois [85,86]. Taispeánann sé speictream leathan uathoibríoch-fhluaraiseachta le dath buí-donn [80,87], ach níl a struchtúr agus a chomhdhéanamh sainithe go dona fós. Cé go n-athraíonn a chomhdhéanamh i gcineálacha cille éagsúla, tá sé léirithe go bhfuil sé comhdhéanta den chuid is mó de phróitéiní agus de lipidí ocsaíde (amhail tríghlicrídí, aigéid shailleacha saor in aisce, colaistéaról, agus lipoproteiní) agus líon beag carbaihiodráití agus blúirí núicléitíde ceangailte lena chéile trí. bannaí comhfhiúsacha de chineálacha éagsúla [84].hyacinth fásaighLéiríonn ceangal iarainn ar a dhromchla freisin tréith choitianta de lipofuscin [88,89].

Cé go bhfuil iarmhairtí deiridh carnadh lipofuscin ar fheidhmeanna cealla doiléir fós, tá sé léirithe go bhféadfadh sé bac a chur ar ghníomhaíochtaí na gcóras díghrádaithe próitéin próitéamómach agus líseasómach araon. Thairis sin, tá fianaise turgnamhach ann a thaispeánann gur féidir leis foirmiú breise fréamhacha saor in aisce imoibríoch a chatalú trí hiain iarainn redox-ghníomhacha (iarann ​​​​labile) atá ceangailte dá dhromchla [89].

3.4.Lipofuscin mar Ábhar Ró-ocsaídithe i gCealla atá Faoi lé Strus Ocsaídeach

Ós rud é go gcuimsíonn lipofuscin comhiomlán an-ocsaídithe comhdhéanta den chuid is mó de phróitéiní agus de lipidí atá tras-nasctha go comhfhiúsach |90], tá sé réasúnta a chur in iúl go bhfuil iarann ​​labile - atá in ann giniúint saorfhréamhacha atá thar a bheith imoibríoch a chatalú - ag baint le cosáin a fhoirmithe. [91]. Tá sé léirithe ag fianaise a fuarthas go príomha ó chórais thurgnamhacha go dtiocfaidh forbairt feinitíopa láidir síniseach thar chineálacha éagsúla cille de bharr nochtadh cealla do leibhéil mhéadaithe strus ocsaídiúcháin, le luasghéarú comhthreomhar ar fhoirmiú intracellular agus carnadh ábhar cosúil le lipofuscin. [87,89,92,93]. Léirítear céimeanna ar leith leantacha as a dtiocfaidh foirmiú lipofuscin i bhFíor 2.

Mar a pléadh thuas, tá gá le hiarann ​​labile chun ROS an-imoibríoch (HO céim agus RO*) a ghiniúint, atá freagrach as ocsaídiú agus ró-ocsaídiú macramóilíní ceallacha (Fíor 2A, B). Ina theannta sin, is féidir le macramóilíní atá modhnaithe go hocsaídeach bac a chur ar dhíghrádú próitéine agus ar chórais deisithe cille, rud a éascaíonn timthriallta neamhfhéideartha de rátaí ocsaídiúcháin a mhéadú (Fíor 2C). Tá foirmiú lipofuscin (Fíor 2D) mar thoradh ar charnadh de réir a chéile de chomhpháirteanna ceallacha ró-ocsaídithe, neamh-dhíghrádaithe isteach i gcealla, rud atá beartaithe le cur leis an bpróiseas aosaithe cille (Fíor 2E).

Figiúr 2. Léiriú scéimreach ar chéimeanna seicheamhach a eascraíonn le foirmiú lipofuscin agus a chuireann le dul in aois cheallacha. Tabhair faoi deara go bhfuil Fe2 móide ag teastáil chun ROS an-imoibríoch (HO agus RO) a ghiniúint, atá freagrach as ocsaídiú agus ró-ocsaídiú macramóilíní ceallacha (A, B). Is féidir le macramóilíní ró-ocsaídithe bac a chur ar chórais deisiúcháin cheallacha (go háirithe próteasome 20S), rud a éascaíonn timthriallta futile de rátaí ocsaídiúcháin (C) atá ag méadú de réir a chéile. De réir a chéile carntar comhpháirteanna ceallacha neamh-dhíghrádaithe atá modhnaithe go ocsaídeach i gcealla mar chomhiomláin atá idirnasctha go comhfhiúsach i bhfoirm lipofuscin(D), fíric a bhfuil sé beartaithe tionchar a imirt ar phróiseas aosaithe ceall (E). Léiríonn cinn saigheada agus cinn leata an ionduchtú agus cosc, faoi seach, na bpróiseas.Modh eastóscadh flavonoid pdfSuimiúil go leor, Marzabadi et al.[94] faoi ​​deara gur cuireadh cosc ​​ar charnadh lipofuscin i gcealla ídithe iarainn trí úsáid a bhaint as an druga iarann-chelating desferrioxamine, rud a léiríonn go dteastaíonn fréamhacha saor in aisce an-imoibríoch ar nós céim HO agus céim RO (Fíor 2) le foirmiú lipofuscin. Ar ndóigh, is féidir leis na fréamhacha imoibríocha seo imoibrithe slabhra a thionscnamh as a dtagann táirgí miondealú sárocsaídiúcháin lipid, rud a spreagann foirmiú tras-nascadh neamh-dhíghrádaithe neamhshonrach na gcomhpháirteanna ceallacha.

Nuair a chuirtear le chéile, léiríonn na torthaí thuas go gcinnfidh an chothromaíocht íogair idir an leibhéal sárocsaíde intracellular agus an iarann ​​​​labile atá ar fáil spreagadh éagsúlacht na n-éifeachtaí tocsaineacha a chríochnaíonn le carnadh lipofuscin, chomh maith le hionduchtú seanaoise ceallacha agus bás cille trí apoptosis. nó neacróis [29,95].

Is féidir ionduchtú seanaoise ceallacha trí shárocsaídí a bhaint amach freisin trí bhealaí éagsúla. Mar shampla, d’fhéadfadh rátaí idirmheánacha H, O, cealla a spreagadh go díreach le gníomhachtú kinases MAP ar leith agus aistriú comharthaí seanaoise, rud a chuireann tús le gníomhachtú na hais p16INK4aINK4A agus mar thoradh ar ionduchtú seanaoise cille [64,65,92 ,96]. Ar an láimh eile, is féidir le tiúchan níos airde HO, mar atá i limistéir atá inflamed go láidir a mheallann fagaicítí gníomhachtaithe, ocsaídiú díreach iarann-catalyzed a spreagadh ar DNA a spreagann bealaí comharthaíochta seanaoise ina dhiaidh sin. Sa dá chás, léiríonn foirmiú comhthreomhar agus carnadh macrailmhóilíní ceallacha modhnaithe ocsaídiúcháin iarmhairtí dealraitheacha. Ní mór a thabhairt faoi deara, áfach, go bhfuil an cheist an bhfuil carnadh lipofuscin ina fhachtóir cúiseach le haghaidh seanaoise cille nó an bhfuil a iarmhairt fós ina ceist lárnach ach nach bhfuil le conclúid.

3.5. Hoiméastáis Iarainn Intracellular agus Foirmiú Lipofuscin

Mar a pléadh thuas, is gné riachtanach é iarann ​​do chealla beo agus orgánaigh toisc go bhfuil sé rannpháirteach in imoibrithe bithcheimiceacha éagsúla a thacaíonn le feidhmeanna bunúsacha mar iompar ocsaigine, riospráid cheallacha, agus sintéis agus deisiú DNA. Mar sin féin, is féidir iarann ​​​​a bheith páirteach freisin in imoibrithe as a dtagann giniúint fréamhacha saor in aisce millteach, ar a dtugtar imoibrithe de chineál Fenton. D'fhonn tocsaineacht iarainn a íoslaghdú, d'fhorbair mamaigh meicníochtaí sofaisticiúla a rialaíonn a infhaighteacht35,37I. In ainneoin sin, tá cuid bheag agus mín-choigeartaithe d'iarann ​​​​roc-ghníomhach dá ngairtear "iarann ​​​​labile" i gcónaí i gcónaí, rud a léiríonn an ghluaiseacht iarainn iarbhír idir urranna cille éagsúla [6,38]. Dá bhrí sin, is ionann iarann ​​​​labile agus paraiméadar cille dinimiciúil ar féidir leis freagairt d'éagsúlacht spreagthaí trína leibhéal a athrú, agus é mar aidhm aige cosc ​​​​a chur ar dhamáiste cille agus éilimh na gcealla ráthaíochta a chothromú.

I gcoinníollacha ina bhfuil tiúchan sárocsaídí ardaithe go sealadach (ar a dtugtar strus ocsaídiúcháin de ghnáth), is féidir le hiarann ​​labile na teagmhais seo a leanas a idirghabháil: (a) imoibrithe slabhra sárocsaídiúcháin lipid a thionscnamh agus a iomadú, (b) ocsaídiú próitéin agus tras-nascadh, (c) an ionduchtú damáiste DNA ar nós sosanna aon snáithe agus dúbailte, agus (d) spreagtha ar éagsúlacht de chonairí casta comharthaíochta redox[10,29,43]. Is féidir le seanchas ceallacha a bheith mar thoradh ar na héifeachtaí iarann-catalyzed seo go léir agus foirmiú agus carnadh lipofuscin.

Is fiú a threisiú anseo go bhfuil sé cruthaithe againn cheana féin i sraith foilseachán cosc ​​ar dhamáiste DNA spreagtha H2O agus apoptosis i gcealla le leibhéil ídithe iarainn la-bile trí úsáid a bhaint as éagsúlacht oibreán iarainn-chelating [11 ,29,42,43,97]. Sna himscrúduithe seo, d’úsáideamar córas turgnamhach bunaithe ar chultúr cille in vitro ina raibh cineálacha éagsúla cealla daonna nochta do strus ocsaídiúcháin i bhfoirm H, agus O agus rinneadh meastachán cainníochtúil ar an damáiste i DNA núicléach trí úsáid a bhaint as measúnacht chóiméid, a modh íogair a bhraitheann foirmiú briseadh aon-snáithe DNA i gcealla aonair. Suimiúil go leor, níor thairg réamh-gor cealla le sraith frithocsaídeoirí láidre aitheanta mar aigéad ascorbic, o-tócaifearóil, Trolox, N-acetylcysteine, agus aigéad o-lipoic roimh nochtadh H, O, aon chosaint [7 ]. Ós rud é go bhfuil cumas na ngníomhairí seo chun fréamhacha saor in aisce a chomhrac bunaithe i go leor staidéar in vitro, cuireadh na torthaí diúltacha thuasluaite i leith neamhábaltacht na ngníomhairí seo chun na fréamhacha saor in aisce imoibríocha a ghintear laistigh de na cealla a scamhadh go héifeachtach.

D’fhéadfadh go mbeadh éascú ar cheangal comhfhiúsach comhpháirteanna cille intuaslagtha ocsaídithe le seicní bitheolaíocha mar pharaiméadar tábhachtach de thrasnascadh catalaíoch iarainn. Ba cheart go gcuirfeadh imeacht den sórt sin isteach ar exocytosis na n-ábhar atá ceangailte le membrane, rud a fhágann go dtiocfaidh a charnadh intracellular buan. Tá sé réasúnta tuairimíocht a dhéanamh gur chóir go mbeadh na seicní lysosomal mar phríomhspriocanna sa chás seo mar gheall ar a gcóngaracht do shuíomh foirmiú lipofuscin. Go deimhin, is minic a aimsíodh lipofuscin taobh istigh de chealla atá glactha ag deighleoga membrane lysosomal [98].

I bhfianaise a thábhachtaí atá an iarann ​​labile atá ar fáil maidir le foirmiú agus carnadh lipofuscin, is cosúil go bhfuil rialáil a hoiméastáis intracellular ríthábhachtach maidir leis an bpróiseas aosaithe. Féadfaidh an tuiscint ar infhaighteacht iarainn labile mar fhachtóir lárnach a chinneann ocsaídiú agus ró-ocsaídiú na gcomhpháirteanna cille agus carnadh lipofuscin i gcealla an bóthar a oscailt chun straitéisí núíosacha a fhorbairt, arb é is aidhm dó cur isteach ar chlog bitheolaíoch agus modhnú a dhéanamh air. próiseas ag dul in aois.

3.6. Díghníomhú Córais Deisiúcháin ag Comhpháirteanna Cille Ró-Ocsaídithe

Tá éagsúlacht mhór ag baint le straitéisí cille chun comhpháirteanna cille ocsaídithe éagsúla a dheisiú, ag brath ar nádúr na gcomhpháirteanna áirithe. Mar shampla, baintear núicléatídí DNA ocsaídithe agus cuirtear gnáthnósanna ina n-ionad trí phróiseas ar a dtugtar "deisiú excision núicléatíde, agus díghrádaítear próitéiní ocsaíde go aimínaigéid aonair ar féidir iad a athúsáid ansin le haghaidh sintéise próitéine nua.

Tá roinnt córais díghrádaithe próitéine éagsúla: i gcealla, tá einsímí lysosomal; sa chitosól, tá próitéasóim agus calpains; sa mhaitrís mitochondrial, tá na proteases Lon (próitéasanna cleithiúnacha ATP); agus sa membrane mitochondrial, tá na proteases triple-A [78,98-100]. Ina theannta sin, i dteannta le próitéiní a mhodhnaítear go ocsaídeach, is féidir le lísisóm orgánáin damáiste mór cosúil le mitochondria nó cuid den cíteaplasma a ghlacadh agus a dhíghrádú i bpróisis ar a dtugtar autophagy chaperon-mediated, macra-autophagy, agus micrea-autophagy [82,101].

In ainneoin gur féidir an chuid is mó de bhithmhóilíní agus organelles modhnaithe ocsaídiúcháin a dheisiú nó a dhíghrádú go héifeachtach le cealla, tugadh faoi deara go carnann cuid acu le haois, rud a thugann le tuiscint neamhdhóthanacht bhunúsach na meicníochtaí láimhdeachais cheallacha.flavonoidsTá sé léirithe gur féidir le comhpháirteanna cille ocsaídithe cheana féin dul faoi mhodhnuithe ocsaídiúcháin breise, rud a fhágann go gcruthófar táirgí nach bhfuil córais díghrádaithe cille in ann déileáil leo [34,84]. Is féidir le carnadh ilchuideachtaí neamh-indíghrádaithe den sórt sin bac a chur, ar a seal, ar fheidhmiúlacht na gcóras díghrádaithe, rud a chuireann le héifeachtaí agus go dtiocfaidh timthriall fí, mar a léirítear go scéimreach i bhFíor 2.

I gcásanna strus ocsaídiúcháin méadaithe agus fada buan, is féidir le cumas deisiúcháin na gcealla i gcoitinne agus an cumas díghrádaithe próitéine, go háirithe, leibhéil sáithithe a bhaint amach, rud a fhágann go dtiocfaidh comhpháirteanna ocsaídithe i láthair go leanúnach. Méadaíonn an cás seo an dóchúlacht go ndéanfar comhpháirteanna atá ocsaídithe cheana féin a ocsaídiú tuilleadh agus go gcruthófar modhnuithe ocsaídiúcháin breise agus níos doimhne, lena n-áirítear foirmíochtaí bannaí comhfhiúsacha laistigh agus idirmhóilíneacha. Sáraíonn castacht iomlán na struchtúr ceimiceach foirmithe cumas díghrádaithe na gcóras próitéalaíocha ceallacha (go háirithe an proteasome 20S), rud a fhágann go carnadh ábhair "truflais" neamh-ocsaídithe ró-ocsaídithe taobh istigh de na cealla go príomha i líseasóim [82,102].

Ag cur le chéile, méadaíonn carnadh na n-ábhar ró-ocsaídithe taobh istigh de chealla an dóchúlacht go ndéanfar comhpháirteanna cille atá ocsaídithe cheana féin a ocsaídiú le himeacht ama, rud a éascaíonn tús a chur le timthriall fí ocsaídiúcháin, ró-ocsaídiúcháin agus carnadh; ar deireadh bíonn lagú forásach ar fheidhmeanna ceallacha mar thoradh orthu seo go léir, mar is léir san aosú agus san aoisiúlacht.

3.7. Lysosomes mar Phríomhláithreáin Foirmiú Lipofuscin

Mar thoradh ar ghnáth-dhíghrádú uathphagóideach, tá an urrann lysosomal sa bhreis saibhir in iarann ​​labile ós rud é go bhfuil iarann ​​i go leor macramóilíní agus orgánailéil uathphagaicídithe. Éascaíonn láithreacht chomhcheangailte iarainn redox-ghníomhach agus pH íseal i líseasóim foirmiú fréamhacha thar a bheith imoibríoch ó shárocsaídí measartha neamh-imoibríocha trí imoibriú Fenton. Dá bhrí sin, tá an orgánail seo níos íogaire don strus ocsaídiúcháin éadrom a bhíonn ag cealla go nádúrtha le linn luaineacht neamhbhuan an H, O, staid sheasta infhéitheach. Cothaíonn na HO·s a ghintear láithreach ocsaídiúcháin slabhra de chomhpháirteanna líseasómacha, mar phróitéiní agus lipidí membrane, as a dtagann foirmiú ábhar cosúil le lipofuscin a bhfuil sé léirithe go deimhin a bheith carntha i líseasóim.

I gcásanna strus ocsaídiúcháin dian agus fadtéarmacha, spreagann láithreacht comhuaineach H2O2 agus iarann ​​labile tuilleadh ocsaídiúcháin ar bharr bithmhóilíní au-go-fagaicíotáilte atá ocsaídithe cheana féin, rud a fhágann go bhfuil táirgí ró-ocsaídithe tras-nasctha le bannaí comhfhiúsacha iolracha. .úsáidí hesperidinIs féidir leis an ábhar seo, chomh maith le bheith frithsheasmhach in aghaidh díghrádaithe, bac a chur ar chórais chúitimh cille, mar atá cruthaithe i bpróitéasóim [85,102]. Tacaíonn an tuairim go láidir leis an togra seo gur chuir an teaglaim de strus ocsaídiúcháin agus cosc ​​ar phróitéisí líseasómacha moill ar dhíghrádú macramóilíní uathphagaicítíte agus gur chuir sé níos mó ama ar fáil dá n-ocsaídiú, rud a chuir dlús mór le foirmiú lipofuscin i gcealla saothraithe [7]. Is féidir le Lipofuscin féin a thionscnamh ó chineálacha éagsúla ábhar auto-nó hetero-phagocytosed. I go leor cealla, go háirithe i gcealla an-aeróbach cosúil le mióicítí cairdiacha agus néaróin, is éard atá i miteacoindria uathphagaicítithe an chuid is mó den ábhar neamh-dhíghrádaithe laistigh den líosómach. Léiríonn fianaise láidir maidir le tionscnamh mitochondrial de chuid shuntasach den chomhlacht lipofuscin an breathnóireacht go bhfuil fo-aonaid ATP synthase flúirseach i láthair i gcealla luchtaithe lipofuscin [103]. Mar sin féin, i gcealla scavenger gairmiúla le fagaicíotóis gníomhach cosúil le macrophages, cealla microglial, agus cealla epithelial lí reitineach, féadfar cuid mhór dá n-ábhar lipofuscin a dhíorthú freisin.

3.8. Cealla Senescent a Bhrath

Is saincheist ríthábhachtach é aithint na gcealla seanaoise i bhfianaise na fianaise atá ag méadú ar ról na seanteachta i bpaiteolaíochtaí daonna [56,104]. Ina theannta sin, éilíonn an réimse ceimiteiripeach atá ag méadú go tapa cealla senescent a bhrath go beacht [105]. Léirítear marcóirí éagsúla a bhraitheann braiteoirí seanaoise ceallacha i dTábla 1. Léirigh torthaí le déanaí go bhfuil impleacht na seanaoise i COVID-19, rud a thugann údar maith le ceimiteiripe a chur i bhfeidhm chun cóireáil nó cosc ​​a chur ar othair COVID[106.

Is féidir carnadh lipofuscin nua-fhoirmithe a bhrath agus a chainníochtú trí úsáid a bhaint as micreascópacht leictreon, comhfhócasach, agus fluaraiseacht, chomh maith le citoiméadracht sreafa [108,109]. Thairis sin, is féidir lipofuscin a bhrath ar bhonn a autofluorescence i gcomhcheangal le roinnt teicnící histochemical agus cíteacheimiceacha [68,87,110,111]. Go háirithe, idirghníomhaíonn GL13, analóg ceimiceach Biotinylated Sudan Black-B(SBB) atá ar fáil go tráchtála mar "SenTraGorTM," le lipofuscin agus ceadaíonn sé cealla séanacha in vitro agus ex vivo a shainaithint go cruinn trí mhodh braite trí mheán antasubstainte a chur i bhfeidhm [ 56,107,110]. Agus an measúnú seo á úsáid, tá sé indéanta freisin cinneadh cainníochtúil a dhéanamh ar leibhéil lipofuscin intuaslagtha nó úsctha i súithíní cultúir cille, sreabhán coirp, agus aonchineálach fíocháin [112]. Cuirtear seicheamh na n-imeachtaí as a dtagann carnadh lipofuscin le linn seanaoise agus a idirghníomhaíocht le lipofuscin i láthair go scéimreach i bhFíor 3A. Tá íomhánna ionadaíocha de chealla Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1 Tet-OFF agus ON (senescent), daite le SenlraGor, curtha i láthair i bhFíor 3B. Tá comhartha láidir cíteaplasmach donn le feiceáil i gcealla síniseacha (íomhá ar dheis), cé nach bhfuil aon chealla ionduchtaithe diúltach (íomhá ar chlé).

D’fhéadfadh go gceadódh forbairt feidhmeanna teiripeacha bunaithe ar nanaitheicneolaíocht spriocdhíriú beacht a dhéanamh ar chealla síogacha [113-115]. Is mór an dúshlán i gcónaí na cealla seanaoise in vivo a mhapáil. Sa chomhthéacs seo, d’fhéadfaí comhdhúil úrnua GL13 a shaibhriú trí phonc chandamach nó nana-iompróirí cuí eile agus cabhail hidreafail a ionchorprú chun an córas iomlán a chuimsiú, rud a fhágann gur iarrthóir tuar dóchais inti don íomháú móilíneach in vivo [114] é GL13.

Fíor 3. (A) Imoibríonn SenTraGorTM go sonrach i gcoinne lipofuscin, fotháirge neamh-indíghrádaithe na seanaoise ceallacha, a cheadaíonn sainaithint chruinn cealla in vitro agus ex vivo trí mhodh braite trí mheán antasubstainte a chur i bhfeidhm. (B) SenTraGor staining ar Li-Fraumeni-p21WAF1/Cip1 Tet-OFF (íomhá ar chlé) agus AR cealla (íomhá ar dheis); bunmhéadú: × 200. 4. Comhdhúile Bithghníomhacha Cothaithe agus Strus Ocsaídeacha

Rinne go leor staidéar eipidéimeolaíochta a rinneadh go príomha le linn an dara leath den chéid roimhe sin comhghaolú idir aiste bia traidisiúnta na Meánmhara (an aiste bia a bhí i réim ar chladach thuaidh imchuach na Meánmhara) le teagmhais níos ísle de ghalair ainsealacha áirithe agus rioscaí galrachta agus mortlaíochta laghdaithe [{{0 }}]. Mar sin, tá dianiarrachtaí taighde déanta chun oibreáin aiste bia na Meánmhara a aithint atá in ann éifeachtaí díobhálacha strus ocsaídiúcháin a chosc nó a mhaolú agus a modh gníomhaíochta móilíneach a shainiú.

Comhdhúile Bithghníomhacha 4.1.Dietary: Frithocsaídeoirí Scavenging Radacacha Saor in Aisce nó Calators Iarainn Lag?

Tá aiste bia traidisiúnta na Meánmhara tréithrithe ag tomhaltas ard ola olóige agus bianna plandaí cosúil le torthaí, glasraí, gránaigh neamhscagtha, agus pischineálaigh; tomhaltas measartha éisc, táirgí déiríochta, agus fíona; agus tomhaltas íseal táirgí feola [119]. Is minic a chuirtear a buntáistí sláinte i leith na gcainníochtaí arda frithocsaídeoirí den chineál scavenger radacach saor in aisce, atá i láthair den chuid is mó i mbianna tipiciúil den aiste bia seo. Glacadh leis go ginearálta gur féidir le scavengers radacach saor in aisce den sórt sin idirghníomhú le fréamhacha saor in aisce agus iad a neodrú, rud a fhágann go ndéantar ocsaídiú sa chorp a chomhrac agus dá bhrí sin moill nó fiú cosc ​​​​a chur ar mhinicíocht galair ainsealacha éagsúla, lena n-áirítear an próiseas aosaithe [120-123].

Mar sin féin, theip ar thorthaí na dtrialacha cliniciúla is mó d'fhorlíonadh frithocsaídeach a rinneadh go dtí seo cosaint shubstaintiúil a thaispeáint i gcoinne forbairt galair ainsealacha [124-137]. Ina theannta sin, ardaíodh imní faoi shábháilteacht an fhorlíonta ard-dáileog frithocsaídeoirí toisc gur breathnaíodh naisc le rioscaí sláinte i gcásanna áirithe [138,139]. Is féidir an teip seo a mhíniú tríd an bhfíric go bhfuil fréamhacha saor in aisce cosúil le céim HO agus céim RO thar a bheith imoibríoch, ag ionsaí agus ag ocsaídiú láithreach agus neamh-sonrach gach grúpa ceimiceach atá i bhfoisceacht a nginiúint[140]. Mar sin, nuair a ghintear taobh istigh de chealla, tá sé beagnach dodhéanta d'aon scavenger radacach saor in aisce a dhíorthaítear go seachtrach iad a neodrú. Ní mór a aibhsiú anseo gurb é an t-aon seans atá ann comhábhair chill a chosaint ó ocsaídiú agus ó dhamáiste faoi choinníollacha struis ocsaídiúcháin ná cosc ​​a chur ar ghiniúint saorfhréamhacha an-imoibríocha den sórt sin. Straitéis eile a d'fhéadfadh a bheith ann chun ocsaídiú macramóilíní bitheolaíocha ríthábhachtacha cosúil le DNA agus próitéiní a sheachaint i gcúinsí den sórt sin ná suíomh a bhfoirmithe a ionramháil trí úsáid a bhaint as oibreáin chealaithe iarainn. Mar a phléitear thíos, i réim bia i gcoitinne agus i réim bia na Meánmhara, go háirithe, tá raidhse de chelators iarainn lag den sórt sin, (Fíor 4) gur féidir, nuair a bhíonn sé in ann pas a fháil tríd an scannán cille, iarann ​​lag lag a dhícheangal ó mhacramóilíní tábhachtacha, rud a chosnóidh iad ó ocsaídiú neamh-inmhianaithe is cuma an gcuireann siad bac ar imoibriú Fenton nó nach gcuireann

Léiríonn Figiúr 4. Léiríonn cur i láthair scéimeach go bhfuil méideanna méadaithe de chomhdhúile ceangailteach iarainn i mbianna plandaí-díorthaithe de chuid aiste bia na Meánmhara atá in ann iarann ​​​​labile intracellular a chealú agus cosc ​​a chur ar ghiniúint saorfhréamhacha an-imoibríocha atá freagrach as ocsaídiú neamhrialaithe comhábhar cille. Tá go leor comhdhúile i mbianna tipiciúil aiste bia na Meánmhara, lena n-áirítear alcóil feanólacha, aigéid feanólacha, agus flavonoids, a moladh arís agus arís eile chun gníomhú mar frithocsaídeoirí scavenging radacacha saor in aisce. Scrúdaigh ár ngrúpa taighde roinnt comhdhúile den sórt sin, agus thugamar faoi deara go bhfuil gaol láidir idir cumas cosanta gach cumaisc agus a chumas iarann ​​​​labile intracellular a chealú ach ní lena gcumas fréamhacha saor in aisce a scaveneáil in vitro [8,9, 12]. Airí riachtanach breise de na comhdhúile seo a bhí ag teastáil chun a gcumas cosanta a fheidhmiú, ná a gcumas teacht ar an taobh istigh cille trí idirleathadh nó aon chineál eile iompair tríd an scannán plasma [11,42,141]. Bunaithe ar na tuairimí seo, mholamar go gcuirfeadh comhdhúile bithghníomhacha atá i láthair go hiomlán i réim bia na Meánmhara a n-éifeachtaí cíteachosanta trí iarann ​​​​labile intracellular a scaradh ó chomhábhair cheallacha ríthábhachtacha, rud a laghdódh a n-ocsaídiú neamh-inmhianaithe.

4.2.An Coscann Gníomhairí Cothaithe Iarainn-Chelating Foirmiú Lipofuscin?

Bunaithe ar na cúinsí thuasluaite, tá sé réasúnta tuairimíocht a dhéanamh go bhféadfadh gníomhairí bithghníomhacha iarainn-chelating atá i réim bia na Meánmhara príomhfhachtóirí a léiriú atá freagrach as cosc ​​​​a chur ar fhoirmiú lipofuscin agus, dá bhrí sin, an próiseas aosaithe i gcoitinne. Chomh fada agus is eol dúinn, níl iarrachtaí córasacha a bhfuil sé mar aidhm acu an hipitéis thábhachtach seo a thástáil go turgnamhach déanta go fóill.

I ngnáth-aiste bia na Meánmhara tá líon mór móilíní iarann-chelating le struchtúir agus tréithe ceimiceacha éagsúla. Mar shampla, rinneamar staidéar forleathan ar shleachta plandaí ina bhfuil go leor polyphenols agus tá sé cruthaithe againn go bhfuil comhdhúile feanólacha le grúpa orta-dé-hiodrocsaile cosanta ar strus ocsaídiúcháin, agus iad siúd nach bhfuil aon hiodrocsaile amháin acu nó a bhfuil sé suite i suíomh meite nó para-neamhéifeachtach. [8,10-12]. D'ardaigh na tuairimí seo an cheist bhreise an bhfuil na oibreáin iarann-chelating atá i mbianna in ann dul i ngleic le roinnt bacainní chun an taobh istigh de na spriocchealla a bhaint amach. Sa chás seo, is féidir na gníomhairí aiste bia ar leith a mheas mar "frithocsaídeoirí indíreacha" toisc go gcuireann siad cosc ​​​​ar ghiniúint fréamhacha saor in aisce imoibríoch seachas iad a dhíthocsainiú tar éis a dtáirgeadh intracellular.

I gcásanna áirithe, is féidir iain iarainn labile intracellular a chomhordú go hiomlán le gníomhairí díorthaithe ó aiste bia mar gheall ar a n-iontógáil íseal agus caolú suntasach sa chorp, rud a cheadaíonn rannpháirtíocht iarainn i bhfrithghníomhartha redox. Mar sin féin, is gnách go mbíonn défheidhmeanna ag na gníomhairí céanna toisc go bhféadann siad airíonna ceangailteacha iarainn agus saorfhréamhacha a chuimsiú sa mhóilín céanna. Mar sin, d’fhéadfadh go n-oibreodh caolaitheoirí iarainn atá díorthaithe ó aiste bia ar dhá bhealach: damáiste cille ocsaídiúcháin de bharr strus a mhaolú trí iarann ​​​​labile atá ceangailte go scaoilte a bhaint de mhacramóilíní ceallacha leochaileacha agus é a dhíghníomhachtú go hiomlán nó trí chomhordú neamhiomlán iarainn, rud a fhágann go mbaintear amach é ó a shuíomh bunaidh ach ligeann sé dó fanacht ró-ghníomhach agus in ann na chelators iarainn a dhíorthaítear ó aiste bia a ocsaídiú.

5. Conclúidí

Ceann de na coincheapa is suntasaí i réimse an aosaithe sa lá atá inniu ann ná an "teoiric saor-radacach maidir le dul in aois." De réir na teoirice seo, is é damáiste carnach ocsaídiúcháin a dhéantar mar gheall ar shaorfhréamhacha an-imoibríocha a eascraíonn go príomha mar iarmhairt is cúis le haosú orgánach. meitibileacht aeróbach. Is cúis le giniúint leanúnach fréamhacha thar a bheith imoibríoch den sórt sin foirmiú agus carnadh de réir a chéile comhiomláin neamh-in-athchóirithe de chomhábhair cille damáiste. Tugtar "lipofuscin," ceroid," nó "lí aoise" ar an ábhar ceimiceach neamhshainithe seo, atá comhdhéanta den chuid is mó de phróitéiní agus de lipidí agus a chuireann fluaraiseacht buí-donn i bhfeidhm, agus meastar é mar shainmharc ar aosú ceallacha.

Déantar Lipofuscin a fhoirmiú go príomha trí mhodhnuithe ocsaídiúcháin neamhrialaithe agus nonspecific ar mhacramóilíní ceallacha. Tá córais chosanta ilghnéitheacha feistithe ag cealla chun faireachas a dhéanamh ar mhacramóilíní ocsaídithe agus iad a dheisiú. Mar sin féin, nuair a leanann dian-strus ocsaídiúcháin ar feadh tréimhsí fada ama, bíonn sé mar thoradh i gcónaí ar ghiniúint radacach saor in aisce an-imoibríoch agus ró-ocsaídiú ábhar atá ocsaídithe cheana féin, rud a chruthaíonn táirgí nach féidir a dheisiú, a dhíghrádú, nó fiú exocytosed. ag na córais cheallacha ábhartha. Ina theannta sin, tá sé léirithe gur féidir le hábhair ró-ocsaídithe díghníomhú céimseach a dhéanamh ar chórais chosanta agus chúitimh cheallacha, rud a chuirfeadh le timthriallta futile de rátaí méadaithe de charnadh lipofuscin.

Ós rud é gur féidir fréamhacha saor in aisce an-imoibríoch a ghiniúint i bpróisis ocsaídiúcháin iarainn-catalyzed (imoibriú Fenton), is réamhchoinníoll riachtanach é infhaighteacht iarann ​​​​labile chun foirmiú agus carnadh lipofuscin taobh istigh de na cealla. Bunaithe ar na breithnithe seo, tá sé inchreidte tuairimíocht a dhéanamh go bhféadfadh mionrialáil hoiméastáis iarainn cheallacha sa dáileadh ginearálta agus labile iarainn, go háirithe, a bheith ina mhodh nach raibh meas go dtí seo chun bac a chur ar fhoirmiú lipofuscin intracellular agus aosú ceallach (seansacht) dá bharr. Léiríomar roimhe seo go bhfuil roinnt phytonutrients iarainn-chelating atá sa réim bia de chineál na Meánmhara in ann dul isteach i seicní bitheolaíocha agus taobh istigh cille a bhaint amach [8,9,11,12]. Chelate na gníomhairí seo iarann ​​labile intracellular (ní gá go bhfuil ard-chleamhnas) agus dá bhrí sin cinneann siad a dháileadh agus, dá bhrí sin, láithreacha ocsaídiúcháin strus-spreagtha ocsaídiúcháin. De réir na meicníochta atá beartaithe, ní mór d’fhíteiceimicigh atá díorthaithe ar aiste bia na tréithe seo a leanas a chomhcheangal ina struchtúr chun a bheith in ann cealla a chosaint faoi dhálaí struis ocsaídiúcháin: ní mór dóibh a bheith in ann(a) dul isteach i seicní ceallacha; (b) ceallacha a chealú. iarann ​​labile; agus (c)i gcás idirghníomhú an iarainn cheangailte le sárocsaídí (áitiú neamhiomlán a shuíomhanna comhordaithe), an radacach imoibríoch foirmithe a spáráil.

Agus achoimre á dhéanamh ar na conclúidí ón gcur i láthair thuas, is féidir na ráitis seo a leanas a dhéanamh:(a) seasann iarann ​​labile an príomhghníomhaire atá freagrach as saorfhréamhacha an-imoibríocha a tháirgeadh atá in ann comhábhair cheallacha a ocsaídiú faoi choinníollacha struis ocsaídiúcháin,(b (c) is éard atá i gcomhpháirteanna cille ocsaídithe agus go háirithe ró-ocsaídithe an príomhchorp de lipofuscin a fhoirmítear agus a charntar taobh istigh de na cealla faoi na coinníollacha seo, (c) cuireann ídiú iarann ​​​​labile intracellular ag oibreáin chealaithe iarainn cosc ​​ar ocsaídiú comhpháirteanna ceallacha, agus( d) go bhfuil raidhse de chomhdhúile inár n-aiste bia agus go háirithe i réim bia na Meánmhara atá in ann dáileadh iarainn incheallach a mhodhnú.

Ag cur na nithe thuas san áireamh i dteannta a chéile, tá sé réasúnta a bheith ag súil go gceadófar a n-úsáid mar uirlisí cógaseolaíochta le haghaidh gníomhartha nithiúla cosanta i gcoinníollacha strus méadaithe ocsaídiúcháin i gcealla, fíocháin agus orgánaigh iomlána trí chomhdhúile cothaitheacha bithghníomhacha a bhfuil na hairíonna sannta acu a shainaithint. D’fhéadfadh go n-osclódh an togra seo bóithre nua chun straitéisí a fhorbairt a bheidh dírithe ar rátaí cuma agus forbartha galair a bhaineann le haois a laghdú.

Baintear an t-alt seo as Frithocsaídeoirí 2021, 10, 491. https://doi.org/10.3390/antiox10030491 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants