Cuimhne imdhíonachta le linn Aosú: Peirspictíocht Fhairsing a Chlúdaíonn Micribhithóta, Inchinn, Meitibileacht, Agus Eipigéiniteach Cuid 2

Déan teagmháil le do thoiloscar.xiao@wecistanche.comle haghaidh tuilleadh eolais

Idirghníomhú Metabolism agus Cuimhne Imdhíonachta

Is príomhphróisis iad meitibileacht agus athlasadh meitibileach a mbíonn tionchar acu agus a mbíonn tionchar ag dul in aois orthu. Meastar galair meitibileach cosúil le cineál 2 diaibéiteas mellitus, galair cardashoithíoch, agus raimhre freisin mar ghalair a bhaineann le haois. In éineacht leis na coinníollacha seo tá athlasadh ainsealach, ar a dtugtar meiteathlasadh, atá tiomáinte ag barrachas cothaitheach. Cé go bhféadfadh éagsúlacht a bheith sna truicearanna, tá na meicníochtaí is bun leis an meiteathlasadh agus an t-athlasadh cosúil go leor.

Cuireann mífheidhmiú mitochondrial, carnadh cealla senescent agus smionagar ceallacha, agus hipirghníomhaíocht ar fhreagraí imdhíonachta dúchasacha, mar shampla inflammasome, leis an dá phróiseas [120]. Dá bhrí sin, tá sé ríthábhachtach tuiscint a fháil ar an idirghníomhú idir aosú ceallacha, meitibileacht, agus athlasadh in aosú cróineolaíoch agus galair meitibileach a bhaineann le haois chun iad a chur ar ais.

T Metabolism Cell

Úsáideann cealla T Quiescent próisis catabólacha go príomha, agus bíonn cealla gníomhachtaithe ag brath ar phróisis anabalacha chun tacú le táirgeadh agus iomadú próitéine. Ní mór do chealla serine / threonine kinase criticiúil a ghníomhachtú, an sprioc mamaigh de rapamycin (mTOR), chun cosáin anabalacha a chothú [121]. Agus fás agus iomadú á dtiomáint aige, déanann mTOR iompar glúcóis agus glicealú a rialú freisin.cistanche tubulosa dosage redditTá glicealú ar cheann de na príomhbhealaí chun fuinneamh a ghiniúint. Cé nach bhfuil sé fuinniúil éifeachtach ——ní féidir ach 2 mhóilín adenosine trífhosfáit (ATP) a ghiniúint ó mhóilín glúcóis amháin — gineann sé fuinneamh go han-tapa, atá in úsáid le haghaidh cealla T gníomhacha agus iomadaithe [122]. Táirgeacht glúcóis a phróiseáiltear ATP, NADH, agus pyruvate. Ansin déantar Pyruvate a thiontú go lachtáit agus a onnmhairiú mar aigéad lachtaigh i gcás glicealú nó a iompar ar shlí eile chuig mitochondria le haghaidh fosfarylation ocsaídiúcháin (OXPHOS).

Cliceáil anseo le do thoil chun tuilleadh eolais a fháil

Is cosán bithfhuinnimh i bhfad níos éifeachtaí é OXPHOS, ag táirgeadh 36 móilín ATP ó gach móilín glúcóis [123]. Sa chás seo, tiontaítear pyruvate go aicéitil-CoA agus téann sé isteach sa timthriall aigéid tricearbocsaileacha (timthriall TCA), atá cúpláilte leis an slabhra iompair leictreon (TCA) trí dheontóirí leictreon NADH agus FADH2. Is féidir timthriall TCA a athlánú le aimínaigéid agus ocsaídiú aigéid sailleacha. Úsáidtear ocsaídiú aigéad sailleach (FAO) go príomha ag cealla le héilimh íseal fuinnimh agus tá ról ríthábhachtach aige i gcuimhne CD8 agus CD4 móide forbairt Treg [124]. Déanann cealla T gníomhachtaithe a n-iontógáil glútaimín a uasrialáil agus déanann siad glutaminolysis chun -ketoglutarate a tháirgeadh, a théann isteach sa timthriall TCA.

Ina theannta sin, is féidir le meitibilítí timthriall TCA feidhmeanna imdhíonachta a rialáil ar bhealaí seachas táirgeadh fuinnimh. Mar shampla, feidhmíonn acetyl-CoA mar an príomh-chomhfhachtóir d'aicéitiliú histone [125]. I gcealla T gníomhachtaithe, tá aicéitil-CoA ag teastáil le haghaidh táirgeadh IFNy trí acetylation histone [126]. Cuidíonn Aicéitil-CoA freisin le haicéitiliú próitéiní mitochondrial[127], a bhfuil iarmhairtí feidhmiúla ollmhóra aige do chealla imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha [128].

Comhlíonann cealla T naive quiescent a gcuid riachtanas fuinnimh le OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์Tá comharthaíocht IL-7 agus TCR riachtanach dá rialáil meitibileach agus maireachtáil [130, 131]. Nuair a chuirtear cealla T i ngníomh, tarlaíonn gá láithreach le fuinneamh le haghaidh feidhmeanna éifeachtóra agus giniúint bithmhaise. Déanann na cealla iompróirí cosúil le hiompróir glúcóis 1(GLUT1) a uasrialáil agus gabháil le glicealú aeróbach, ag cur táirgeadh cítocine chun cinn trí chosáin, mar an ais fosphoinositide 3-kinase (PI3K)-AKT-mTOR agus kinase próitéine gníomhachtaithe mitogen (MAPK) comharthaíochta[132]. Tá an lasc glycolytic ag teastáil le haghaidh feidhmeanna an éifeachtóra, m.sh., táirgeadh IFNy ach níl sé riachtanach le haghaidh iomadú[133]. Is féidir OXPHOS a úsáid freisin chun críocha iomadú agus marthanais. Cé go bhfuil cealla T gníomhachtaithe ag brath go feidhmiúil ar ghliogalú, is cinnte nach bhfuil OXPHOS indiúscartha: nuair a chuirtear bac ar OXPHOS le oligomycin, cuirtear bac ar ghníomhachtú agus iomadú cille T [133].

Cé go mbraitheann siad ar OXPHOS agus EBT sa staid scíthe, ní mór do chealla cuimhne T freagairt go tapa agus go héifeachtach nuair a bhíonn antaigin acu. Mar sin, is féidir leo aistriú go glicealú níos tapúla ná cealla T naive[134]. Tá mais miteachondrial níos mó agus cumas riospráide spártha láidir mitochondrial nasctha leis an mbuntáiste bithfhuinnimh seo [135, 136]. Ina theannta sin, tá comhleá mitochondrial riachtanach d'fhorbairt agus d'fheidhm cealla T cuimhne [137].

Tionchar Aosaithe ar Mhitibileacht T Cell

Tá gníomhaíocht mhéadaithe p38 MAPK ar cheann de na saintréithe atá ag cealla T senescent. Feabhsaíonn cosc ​​p38 gníomhaíocht telomerase, iomadú, uathphagy, agus folláine mitochondrial, ar bhealach mTOR-neamhspleách[17]. Cuireann cosc ​​MAPK le freagairtí T chealla agus antashubstainte i sean-lucha atá vacsaínithe in aghaidh an fhliú[138].

Tá cealla T naive ídithe ag othair a bhfuil sócháin ghnóthachan feidhme acu i PI3K ach tá carnadh de chealla éifeachtóra senes-cent, díreach mar atá i ndaoine scothaosta [139]. Athchóiríonn gníomhaíocht mTOR inhibit-ing le cóireáil rapamycin go páirteach an feinitíopa senescent sna hothair seo. Dá bhrí sin, moltar comharthaíocht róghníomhach PI3K/AKT/mTOR mar cheann de na tiománaithe a bhaineann le seanchas T cille.

Tá mais mitochondrial níos airde ag cealla T naive d'aois, ach go suimiúil, tá cumas riospráide níos lú mitochondrial, b'fhéidir mar gheall ar íosrialú tras-scríobhach ar ghéinte slabhra riospráide [140]. Ina theannta sin, tá einsímí meitibileachta aon-charbóin easnamhach i gcealla T naive d'aois, agus feabhsaíonn forlíonadh le formate agus glicín, meitibilítí meitibileachta aon-charbóin, maireachtáil agus gníomhachtú cille [14].

Tá autophagy tábhachtach chun cuimhne cille T a ghiniúint, agus feabhsaíonn ionduchtú autophagy ag spermidine freagraí cille CD8 móide T i gcoinne vacsaínithe fliú i lucha d'aois [142]. Léiríonn CD4 móide cuimhne cealla T na ndaoine scothaosta fosfarylation ocsaídiúcháin upregulated, táirgeadh speiceas ocsaigin imoibríoch (ROS), agus ocsaídiú aigéad sailleach [143].bithfhlavonoidsTá léiriú níos airde acu freisin ar Sirtuin 1 (SIRT1), deacetylase atá ag brath ar NAD, i gcomparáid le cealla níos óige. Bíonn tionchar dearfach ag SIRT1 agus AMPK, dhá mhóilíní braite cothaitheach tábhachtacha agus rialtóirí diúltacha mTOR, ar a chéile [144]. I gcodarsnacht le CD4 móide cealla cuimhne, tá cuimhne críochfoirt difreáilte CD8 móide CD28- cealla T a bhaineann le dul in aois. cumas ard glycolytic, atá nasctha lena slonn SIRTI downregulated [145].

Tá léiriú níos airde ag cealla CD8 móide TEMRA ar ghliocalú agus ar ghéinte a bhaineann le glutaminolysis agus comhthiomsú ATP níos mó i gcomparáid le cealla naive agus EM[146]. In ainneoin trascríobh glycolytic upregulated i gcealla TEMRA, tá leibhéil glicealú basal cosúil le cealla naive agus EM. Cosúil le cealla EM, is féidir le cealla TEMRA glicealú agus OXPHOS a mhéadú go tapa ar ghníomhachtú [146]. I dtéarmaí feidhme, tá cealla TEMRA in ann cíteatocsaineacht agus táirgeadh cítocín, in ainneoin a staid shinescent agus feidhm mitochondrial lagaithe [17, 36].

Athraíonn ionfhabhtú fadtéarmach CMV, ar a dtugtar imdhíon-bhreithe a chur chun cinn, meitibileacht cheallacha cealla T, méadú ar iontógáil glúcóis, glicealú a chur chun cinn, raftaí lipid a athstruchtúrú, agus cur isteach ar mheitibileacht colaistéaróil [147, 148]. Ina theannta sin, athlasadh ainsealach de bharr CMV ar feadh an tsaoil. cuireann ionfhabhtú isteach ar chealla pancreatic agus méadaíonn sé an baol do diaibéiteas cineál 2 i daoine scothaosta [149].

B Metabolism Cille

Tá na bealaí meitibileach a rialaíonn cealla T riachtanach freisin d'fheidhm chealla B, cé nach ndearnadh mórán taighde ar mheitibileacht ceall B. Nuair a ghníomhaítear cill B ar aitheantas antaigin ag an gcúnamh cille BCR agus T, gníomhaíonn sé comharthaíocht PI3K/AKT/mTOR [150]. Díreach cosúil le cealla T gníomhachtaithe, tá gá le táirgeadh tapa fuinnimh ó chealla B gníomhachtaithe chun bithmhais a mhéadú agus chun iomadú. Mar thoradh air sin, tá méadú ar iontógáil glúcóis agus glutamine, chomh maith le tomhaltas ocsaigine, OXPHOS, agus athmhúnlú mitochondrial [151]. Moladh OXPHOS agus breosla glutamine den timthriall TCA mar na bealaí bithfhuinnimh ríthábhachtacha d'fhás agus d'fheidhm cille B, agus bhí glúcós indiúscartha [152].

Léirigh staidéar go bhfuil níos mó mitochondria ag cealla B gníomhachtaithe ach méideanna comhchosúla de DNA mitochondrial, rud a léiríonn go dtarlaíonn eamhnú mitochondria cille B naive le il-núicléidí, seachas macasamhlú mitochondrial, ar ghníomhachtú [152]. Mhol staidéar eile go gcinnfidh athmhúnlú mitochondrial agus leibhéil ROS cinniúint cealla B gníomhachtaithe. Tá cealla ag a bhfuil mais mhéadaithe miteachondrial agus leibhéil ROS níos airde ar ghníomhachtú ceaptha chun lasc ranga a athcheangal, ach déantar idirdhealú cille plasma ar chealla a bhfuil mais laghdaithe miteachondrial acu[153].

Athraíonn riachtanais fuinnimh cealla B gníomhachtaithe i GCanna go minic [154].cé mhéad cistanche a ghlacadhSa chrios solais hypoxic, ídíonn cealla níos lú ocsaigine agus tá siad níos glycolytic.mTORC1 nach bhfuil gá le rialáil glicealú anseo, ach tá sé ríthábhachtach, in éineacht le c-Myc, le haghaidh roghnú dearfach na gcealla agus imirce go dtí an crios dorcha. le haghaidh iomadú agus hipearshó sómach [155,156].

Is féidir le Cistanche frith-aging

Ar aibiú GC, nuair a dhéanann cill idirdhealú i gcealla cuimhne B, éiríonn an stát meitibileach níos ciúine agus OXPHOS ceannasach. Mar sin féin, is féidir mTORC1 agus glicealú a athghníomhú go tapa chun iad a dhifreáil níos déanaí go plasmablasts a tháirgeann antasubstaintí[157]. Ina theannta sin, tá ard-uathphagaireacht basal ag cealla cuimhne B, rud atá riachtanach dá mairfidh siad go dtí go dtagann antaigin i dteagmháil [158,159].

Aschuireann GCanna cealla plasma marthanacha freisin, ar féidir leo na mílte antasubstaintí a tháirgeadh in aghaidh an tsoicind. Tá sé seo, go nádúrtha, an-éileamh ar fhuinneamh. Tá mTORC1 riachtanach do ghiniúint cille plasma agus sintéis antasubstaintí [160]. Tá leibhéil arda iontógáil glúcóis ag cealla plasma, ach úsáidtear an chuid is mó den glúcóis le haghaidh glycosylation próitéine [161]. Fós féin, bhí lagú ar mharthanas agus ar tháirgeadh antasubstainte de chealla plasma nuair a scriosadh Glute an t-iompróir glúcóis [162]. Chomh maith leis sin, tá allmhairiú mitochondrial de pyruvate, arna sholáthar ag glicealú, ríthábhachtach do chothabháil fhadtéarmach cealla plasma [161].

Ar deireadh, tá cealla B1 B atá ina gcónaí i bhfíocháin níos gníomhaí i glicealú agus OXPHOS ná cealla B eile, na cealla clasaiceacha frith-chomhlachta a tháirgeann, agus cealla B cuimhne. Ina theannta sin, tá autophagy ríthábhachtach maidir le feidhm mitochondrial agus féin-athnuachan cealla B1 [163].

Tionchar Aosaithe ar Meitibileacht Cille B

Tá níos lú litríochta ann maidir le conas a rialaítear meitibileacht chealla B agus a n-imríonn tionchar mar a fheidhmíonn orgánaigh in aois. Léirigh staidéar go raibh léiriú SIRTI níos ísle ag cealla B daoine aonair d'aois a bhí rúnda antasubstainte, agus go raibh baint ag leibhéil SIRT1 níos airde le freagairt antasubstainte níos fearr ar ilchineálacha víreas fliú [164]. Chomh maith leis sin, bhí an cumas beagán níos lú glycolytic ag cealla B naive agus gníomhachtaithe daoine scothaosta agus laghdú níos suntasaí ar OXPHOS.I lucha, bhí na rátaí glicealú agus OXPHOS comhchosúla ag cealla B d'aois agus a bhí ag a gcomhghleacaithe óga ach níorbh fhéidir leo OXPHOS a fheabhsú a thuilleadh ar spreagadh[165 ]. Mar sin féin, bhí na cealla in ann glicealú a rialáil chun freastal ar a gcuid riachtanas fuinnimh.

Tá Leptin, hormone pro-inflammatory secreted ag adipocytes, níos airde i gcúrsaíocht daoine aonair murtallach [166]. I measc daoine nach bhfuil murtallach, tá tiúchan leptin i bhfad níos airde i ndaoine scothaosta [167]. Tá baint dhearfach freisin ag flúirse leiptin sa serum le laige[168]. Tar éis nochtadh do leptin, taispeánann cealla B ó dhaoine óga caola próifíl chomhchosúil le cealla B daoine murtallacha aosta agus óga maidir leis an bpróifíl tras-scríbhinne agus an t-rún antasubstainte[167]. Laghdaíonn Leptin freisin táirgeadh antashubstainte a bhaineann go sonrach le fliú ó chealla B in vitro. Is eol go lagaíonn otracht freagraí cille B ar vacsaíniú, agus tugann staidéir le fios go bhféadfadh leptin a bheith freagrach go páirteach as seo [169].

Ina theannta sin, modhnaíonn glycosylation iar-trascríobh antasubstaintí a bhfeidhm, agus tá patrúin glycosylation athraithe nasctha le dul in aois [170,171]. 4-Méadaíonn gníomhaíocht galactosyltransferase le haois [172], rud a mbeadh iarmhairtí feidhmiúla aige, cé nach bhfuil sé taiscéalaithe go fóill.

Metabolism i Díolúine Oilte

Tá athchlárú meitibileach ar cheann de na príomh-mheicníochtaí atá mar bhunús le himdhíonacht oilte (ar a dtugtar cuimhne imdhíonachta dúchasach freisin), chomh maith le hathmhúnlú crómatin. Go deimhin, is féidir le hathruithe meitibileach athruithe epigenetic a thiomáint toisc gur féidir le meitibilítí áirithe, m.sh., acetyl-CoA, einsímí epigenetic a rialáil[173]. Is sampla amháin é Fumarate de mheitibilítí TCA ag tiomáint athruithe epigenetic. Féadann sé imdhíonacht oilte a aslú leis féin, agus mar thoradh ar a charnadh le linn an phróisis seo tá histone 3 lísín 4 ag tionscnóirí IL-6 agus TNF [104]. Tá sé seo mar gheall ar fumarate a chuireann bac ar ghníomhaíocht histone demethylase KDM5 a bhaineann go sonrach le lísín.

Is é an conair AKT/mTOR/HIFl an cosán is tábhachtaí chun glicealú aeróbach a dhéanamh i monaicítí atá oilte le glúcán[174]. Murab ionann agus díolúine oilte de bharr -glúcáin, uasrialaíonn BCG ní hamháin glicealú ach freisin OXPHOS [175]. Is cosáin ríthábhachtacha meitibileach eile iad glútaminalú agus sintéis colaistéaróil le haghaidh imdhíonacht oilte arna spreagadh le glúcán[104]. Cuireann cur isteach ar na cosáin seo bac ar na próisis seo in vitro agus in vivo.BCG freisin aslú glutaminolysis, agus tá infhaighteacht glutamine tábhachtach don fhreagra oilte [175].

Níl sintéis an cholaistéaróil féin riachtanach d'imdhíonacht oilte ach ina áit sin chun an mevalonate idirmheánach a charnadh. Cuireann blocáil giniúna mevalonate bac ar dhíolúine oilte, agus is féidir le mevalonate amháin imdhíonacht oilte a chothú i monocytes trí ghníomhachtú fachtóir fáis cosúil le insulin 1 (IGF1) agus mTOR [176].cad is ciste annIna theannta sin, breathnaítear na hathruithe ar bhealaí glicealaithe agus mevalonate ní hamháin i monaicítí ach freisin i HSPCanna[108].

Déanann oxLDL, ionduchtóir neamh-mhiocróbach de chuimhne imdhíonachta dúchasach, uasrialú glicealú agus tomhaltas ocsaigine, agus cuireann infhaighteacht ard glúcóis leis an bhfreagairt díolúine oilte[103]. Mar an gcéanna, tá méadú ar thomhaltas glicealú agus ocsaigine ag gabháil le díolúine oilte de bharr catecholamine. Is díol suntais é go bhféadfadh difríocht a bheith idir an athshreangú meitibileach ar leith d’ionduchtóirí éagsúla cuimhne imdhíonachta dúchasach. Mar shampla, níl baint ag spreagadh le aldosterone le glicealú ardaithe nó OXPHOS ach tá sé ag brath ar shintéis aigéid sailleacha [177].

Go dtí seo, níor sainaithníodh freagairtí díolúine oilte agus stáit mheitibileacha ghaolmhara i gcomhthéacs aosaithe. Mar sin féin, thabharfadh roinnt staidéar mórscála leanúnach ar vacsaíniú BCG i daoine scothaosta solas go luath ar éifeachtaí díolúine oilte BCG ar mheitibileacht na gcealla imdhíonachta d’aois (NCT04537663, NCT04417335).

Ról Athruithe Eipghiniteacha i gCuimhne Imdhíonachta

I measc na n-athruithe epigenetic tá modhnuithe histone agus meitilation DNA a rialaíonn an chaoi a n-oibríonn géine. Tá na modhnuithe seo dinimiciúil agus bíonn tionchar acu ar gach cill agus fíochán ar feadh an tsaoil. Is féidir athruithe epigenetic drámatúla a bheith mar thoradh ar an gcomhshaol agus ar stíl mhaireachtála, chomh maith le dul in aois. Chun críche an athbhreithnithe seo, díreoimid ar conas a athraíonn modhnuithe epigenetic aois-spleách cuimhne imdhíonachta dúchasach agus oiriúnaitheach.

Methylation DNA i Díolúine Oiriúnaitheach

Is é meitilation DNA an modhnú epigenetic is flúirseach a tharlaíonn trí ghrúpa meitile a aistriú go dtí an 5ú carbóin den chitosín [178]. Ní léiríonn meitilation DNA léiriú géine níos ísle i gcónaí; áfach, baineann meitiliú i dtionscnóirí géine go ginearálta le droch-cheangail TF agus trascríobh laghdaithe[179]. Bíonn tionchar ag gnéas bitheolaíoch, cúlra géiniteach, fachtóirí comhshaoil, agus aois ar phróifíl methylation DNA [180]. I measc na bhfachtóirí seo, tá meitiliú ag brath ar aois tréithrithe go han-mhaith. Is díol suntais é go bhforbraítear samhlacha matamaitice éagsúla chun an aois bhitheolaíoch a thuar bunaithe ar leibhéil mheitilation suíomhanna áirithe CpG ó fhíocháin nó cealla éagsúla [180-182].

Tá baint ag aois chun cinn le caillteanas forásach marcanna methylation ar DNA [183], cé go bhfuil patrúin hypermethylation neamhghnácha faoi deara freisin i roinnt tionscnóirí géine [184]. Athruithe sa tírdhreach methylation Tá caillteanas próitéine comh-spreagthacha CD28 i gcealla CD4 móide T ar cheann de na marcanna aosaithe dea-shaintréithe, rud a fhágann go bhfuil gníomhachtú agus difreáil cealla T lagaithe. Léirigh comparáid idir próifílí meitilation cealla CD28 móide agus CD28"l T 296 géinte meitile difreálach a bhaineann le comharthaíocht lag TCR agus freagra citotocsaineach[194]. Ina theannta sin, bhí léiriú na ngéinte a bhaineann le gníomhachtú inflammasome níos airde i gcealla CD28nul T, ag moladh go bhfuil staid réamhghníomhaithe níos airde ag na cealla seo.Thuairiscigh staidéar eile go n-eascraíonn meitilation méadaithe ag lócas BACH2 de na cealla CD4 móide T sna haoisghrúpaí lár agus sean i léiriú BACH2 níos ísle [195].Tá ról rialála ag BACH2 i imdhíonachta. freagraí, ag modhnú CD4 móide idirdhealú cille T agus athlasadh a rialú [196]. Tríd is tríd, cuireann athruithe ar na patrúin meitile DNA le cealla CD4 móide T ag éirí níos athlastacha i daoine scothaosta.

Cuireann cúpla staidéar solas ar phróifíl meitilation DNA cealla B le linn gníomhachtaithe agus galair [197-200]; áfach, ní fios fós an bhfuil tionchar ag athruithe meitiolaithe aois-spleách ar chealla B.

Modhnuithe Histone ar Dhíolúine Oiriúnaitheach

Is spriocanna iad eireabaill histone N-críochfoirt le haghaidh modhnuithe einsímeacha iar-aistrithe lena n-áirítear aicéitiliú, meitilation, fosfarylation, ubiquitylation, agus sumoylation [201]; díreoidh an t-athbhreithniú seo, áfach, ar mheitiliú agus aicéitiliú, arb iad na hathruithe is dea-shaintréithe a rialaíonn struchtúr histone. Cuirtear grúpaí meitile leis an histone ag histone methyltransferases agus baintear iad le histone demethylases [202]. Tá trimethylation histone 3 lysines 4 (H3K4me3), histone 3 lysine 36 (H3K36), agus histone 3 lysine 79 (H3K79) nasctha le réigiúin oscailte agus tras-scríofa go gníomhach [203]. Ar an láimh eile, tá baint ag mona-meitilation histone 3 lísín 9 (H3K9me), histone 3 lísín 27 (H3K27me), agus histone 4lysine 20 (H4K20me) le réigiúin dúnta agus neamhghníomhacha chromatin. Ina theannta sin, tá baint ag acetylation histone le struchtúr cromatin scaoilte agus trascríobh géine méadaithe [204]. Déanann histone acetyltransferases aicéitiliú lísín a chatalú, ach aisiompaíonn déacetylases histone (HDACanna) an modhnú [205]. Ní hamháin go mbíonn tionchar ag modhnuithe iar-aistrithe ar histones ar inrochtaineacht agus trascríobh géinte ach freisin modhnaítear splicing malartach, macasamhlú DNA, agus deisiú [206]. Téann histones agus marcanna epigenetic ar histones faoi aistrithe le dul in aois. Tá níos mó buaiceanna H3K4me3 agus H3K27me3 ag HSCanna ó shean-lucha i gcomparáid le HSCanna óga [186]. Ina theannta sin, laghdaíodh léiriú FLT3, ceann de na rialtóirí CLPanna, mar gheall ar H3K27me3 sna sean-HSCanna, rud a thugann le tuiscint nasc idir droch-acmhainneacht difreála lymphoid. de HSCanna i daoine scothaosta. Léirigh staidéar fairsing a rinneadh ar chúplaí monozygotic óg agus aosta go bhfuil modhnuithe crómatin le linn dul in aois neamh-oidhreachta [207]. Ina theannta sin, tá próifílí modhnuithe histone, go pointe áirithe, aonchineálach i ndaoine óga agus ilchineálach i measc daoine scothaosta. Breathnaíodh ilchineálacht i modhnuithe histone idir daoine aonair agus freisin cineálacha cille i daoine scothaosta.

Tá athruithe epigenetic ar cheann de na bunchúiseanna leis na lochtanna móra a fheictear i gcealla CD8 móide T daoine scothaosta. Breathnaítear ar réigiúin chromatin níos dúnta i réigiúin feabhsaithe agus tionscnóra na géinte a bhaineann le comharthaíocht chealla T i daoine scothaosta i gcomparáid leis an óg [208]. Ina theannta sin, tá -7R, sa chuimhne CD8 móide cealla T, ar cheann de na géinte is fearr a bhaineann le buaiceanna crómatáin dúnta iolracha i daoine scothaosta. Toisc go gcinntíonn IL-7 hoiméastáis agus cothabháil cealla T agus B, d’fhéadfadh droch-chomharthaíocht IL-7 i seandaoine a bheith mar bhunchúis le lagú ar fhreagairt imdhíonachta oiriúnaitheach [209]. Ina theannta sin, tá inrochtaineacht crómatin níos ísle ag cealla naive CD8 móide i daoine scothaosta ag na tionscnóirí géine a bhfuil baint acu le fachtóir riospráide lag núicléach 1 (NRF1) ceangailteach[140]. Ag cur san áireamh ról NRF1 i bhfosfarylation ocsaídiúcháin, d'fhéadfadh gníomhaíocht crómatin laghdaithe go páirteach míniú a thabhairt ar mheitibileacht cille CD8 T lagaithe i daoine scothaosta[210]. Is éard atá i dtorthaí suntasacha eile an staidéir ná go bhfuil baint ag réigiúin oscailte chromatin le próifíl cille cuimhne, agus laghdaítear inrochtaineacht na dtionscnóirí i ndaoine aonair d'aois.

Mar a luadh sa rannán meitilation DNA, breathnaítear laghdú a bhaineann le haois i léiriú BACH2 i gcealla CD4 móide T. Meicníocht eile as a dtiocfaidh trascríobh géine BACH2 níos ísle ná mar gheall ar easnamh Menin a breathnaíodh i senescence imdhíonachta [211]. Spreagann Menin léiriú BACH2 trí cheangal a lócas agus aicéitiliú histone a chothabháil. Cuireann laghdú ceangailteach Menin go lócas BACH2 agus slonn BACH2 laghdaithe ina dhiaidh sin le himdhíon-bhreith i gcealla CD4 móide T. Bhain staidéar a rinne imscrúdú ar na hathruithe epigenetic i réamhtheachtaithe cille B i lucha sean agus óg na hathruithe seo le habairtí géine [212]. Léirigh sé go léiríonn cealla réamh-B d’aois caillteanas H3K4me3 ag an suíomh tionscnóra d’fhoshraith gabhdóra inslin 1(IRSI), a bhaineann le trascríobh níos ísle. Ós rud é go bhfuil gá le comharthaíocht inslin chun cealla B a fhorbairt sa smeara[213], d'fhéadfadh lochtanna i bhforbairt chealla B a bheith mar thoradh ar chomharthaíocht laghdaithe fachtóir fáis inslin (IGF).

Athchlárú Eipigineach mar Shainmharc Díolúine Oilte

Rialaíonn próifíl eipigineach ar leith freagairtí díolúine oilte tar éis an chéad insult. Mar thoradh ar ionfhabhtuithe nó spreagthaí áirithe, déantar athchlárú epigenetic ar chealla primed a ligeann dóibh freagairt níos láidre a dhéanamh ar ionfhabhtú heitreolaíoch trí thrascríobh géinte a bhaineann le hathlasadh agus meitibileacht a éascú [106].

Is é H3K4me3 an chéad marc epigenetic tréithrithe i monocytes tar éis cóireáil -glucan [91]. Léirigh anailís bhreise go bhfuil beanna H3K4me3 saibhrithe ag suíomhanna tionscnóra géinte TNF, IL6, IL18, DESTINY, agus MYD88, rud a léiríonn go bhfuil trascríobh géine níos gníomhaí sna réigiúin seo. Ina theannta sin, is marc histone dea-shaintréithe é H3K27ac méadaithe i gcealla oilte, a chuireann glicealú agus gníomhachtú cosáin PI3K/AKT chun cinn[174, 214]. Seachas an saibhriú i H3K4me3 agus H3K27ac, fuarthas H3K9me3 laghdaithe i dtionscnóirí géinte a bhaineann le táirgeadh cítocín agus glicealú[175]. Ós rud é gur marc repressive é H3K9me3, tugann trimethylation laghdaithe le fios go bhfuil réigiúin chromatin oscailte ann. Léiríonn na staidéir seo go ndéantar freagairtí díolúine oilte a mhodhnú le modhnuithe epigenetic a éascaíonn freagraí cítocine feabhsaithe agus athruithe meitibileach sonracha. Roinneann cealla oilte próifíl epigenetic coitianta; áfach, d'fhéadfadh mionathruithe uathúla epigenetic a bheith mar thoradh ar spreagthaigh éagsúla.

Fágann ionfhabhtuithe agus spreagthaithe áirithe marcanna ar phróifíl meitilation DNA, chomh maith le histones, de chealla imdhíonachta dúchasach [215]. Léiríonn staidéir ról meitilation DNA i bhfreagra frith-mycobacterium tar éis vacsaíniú BCG, ag déanamh idirdhealú ar fhreagróirí ó neamhfhreagróirí [216,217]. Bhí na freagróirí ar vacsaíniú BCG tréithrithe ag methylation DNA laghdaithe ag tionscnóirí géinte athlastacha [216]. Mar sin féin, tá imscrúdú fós á dhéanamh an bhfuil ról díreach ag DNA(de)meitilation i bhforbairt freagairtí cosanta neamhshonracha.

Cosúil le daoine fásta, déantar díolúine oilte a mhodhnú le modhnuithe histone i daoine scothaosta. Léirigh Giamarellos-Bourboulis agus comhghleacaithe le déanaí go raibh méadú ar tháirgeadh cítocine ar vacsaíniú BCG i daoine scothaosta ag gabháil le haicéitiliú H3K27 ag réigiúin tionscnóra géinte TNF agus IL6 [113]. Mar sin féin, tá gá le tuilleadh staidéir chun comparáid a dhéanamh idir na difríochtaí epigenetic tar éis forbairt cuimhne imdhíonachta dúchasach idir daoine fásta agus daoine scothaosta agus iniúchadh a dhéanamh ar an gcaoi a mbíonn tionchar ag aosú ar mharcanna epigenetic i gcomhthéacs díolúine oilte.

Cuimhne imdhíonachta modhnú microbiota gut

Is cúis le dul in aois athruithe ar fud chorp iomlán na ndaoine, agus níl aon díolúintí ann do na trillions de mhiocróib. Aistríonn comhdhéanamh agus éagsúlacht microbiota gut go dinimiciúil le linn naíonachta, fanann siad sách cobhsaí le linn daoine fásta, agus tosaíonn siad ag meath le seanaois [218].

Idirghníomhaíochtaí Micribhithóta agus an Córas Imdhíonachta Oiriúnaitheach

Tá róil riachtanacha ag an gut microbiota in oideachas a chur ar an gcóras imdhíonachta oiriúnaitheach trí leibhéal áirithe freagartha imdhíonachta a spreagadh agus an t-athlasadh a mhionchoigeartú. Mar shampla, feabhsaíonn agus rialaíonn Bacteroides fragilis, comhthiomantas sa gut, CD4 móide idirdhealú cille T isteach i gcúntóir T 1 (Th1) agus Th2[219]. I láthair baictéir gut agus TGF, déantar na cealla CD4 naive móide T mar Tregs, IL-10 a tháirgeadh chun hoiméastáis imdhíonachta a chothabháil. Ar an láimh eile, spreagann cealla Tregs agus Th17 i bhfollicles lymphoid an gut aistriú rang cille B, rud a fhágann secretion IgA [220,221]. Tarlaíonn secretion IgA, IgM, agus IgG a bhaineann le microbiota ó chealla B freisin trí ghníomhachtú comharthaíochta TLR gan cabhair ó chealla T [22].

Is féidir leis an gcóras imdhíonachta oiriúnaitheach teorainn a chur leis an bhfreagairt athlastach i gcoinne miocróib chomaoineacha a dhéanann an córas imdhíonachta dúchasach a idirghabháil. Mínítear IgA arna dtáirgeadh ag cealla B mar chuid d'idirghníomhaíocht óstach-mhiocrób inbhuanaithe, ag rialú an fhreagra athlastach i gcoinne microorganisms tairbheacha [223]. Thairis sin, in iúl cealla Treg intestinal TCRs le haghaidh antaiginí intestinal, mar shampla táirgí meitibileach agus commensals, agus Tregs eile sa chorp in iúl TCRs le haghaidh féin-antaiginí [224]. ról sa inní.

Léiríodh an chaoi a múnlaíonn microbiota go suntasach forbairt an chórais imdhíonachta oiriúnaitheach freisin i lucha saor ó ghaiméite: tá easpa speiceas miocróbach sa phutóg tréithrithe ag lochtanna i bhforbairt fíocháin linfóideach tánaisteach [225], agus táirgeadh IgA íseal[226], agus laghdaigh Th17 cealla agus Tregs [227]. Ba chóir a thabhairt faoi deara go gcuireann aigéid shailleacha gearrshlabhra (SCFAanna) a tháirgtear trí speicis mhiocróbacha sa bhroinn go mór le forbairt an chórais imdhíonachta agus le freagairtí [228].

Tá comhdhéanamh sláintiúil microbiota gut tábhachtach chun daoine aonair a chosaint ó ghalair. Mar shampla, tugann IL{0}} a dhéanann IgA móide cealla plasma agus plasmablastaí de thionscnamh an phutóige frithsheasmhacht in aghaidh einceifilíteas uath-imdhíonachta turgnamhach a tharlódh i lucha [229]. Thuairiscigh staidéar eile go gcosnaíonn micribhiota putóige in aghaidh ionfhabhtuithe riospráide a tharlódh ó S.pneumoniae agus K. pneumoniae trí GM-CSF agus IL a aslú-17Tátú [230].

Ról Dysbiosis san Aosú

Méadaíonn minicíocht dysbiosis gut, éagothroime speiceas miocróbach le haois agus tá baint aige le fadhbanna sláinte iomadúla [231]. Níl sé soiléir, áfach, an gcuireann athruithe ceallacha agus móilíneacha ar na cealla imdhíonachta le linn aosaithe isteach ar chomhdhéanamh agus ar fheidhmiú micribiota an gut, nó an spreagann dysbiosis a bhaineann le haois freagraí imdhíonachta lochtacha. Is dócha go bhfuil an dá cheann ag an am céanna fíor, ach tá gá le tuiscint níos fearr ar idirghníomhaíochtaí an chórais gut microbiota-imdhíonachta chun an cheist seo a réiteach.

De réir mar a théann daoine in aois, cuirtear fás speiceas pataigineach, ie, Enterobacteriaceae [232] in ionad laghdú ar speicis áirithe baictéar tairbheacha, mar shampla Bifidobacterium. Tuairiscítear freisin laghdú ar Firmicutes agus méadú ar Proteobacteria i ndaoine scothaosta [233]. Ina theannta sin, tá baint ag dysbiosis gut le roinnt galair a bhaineann le haois, lena n-áirítear murtall [234], diaibéiteas cineál 2 [235], galar Alzheimer [236], agus minicíocht mhéadaithe ionfhabhtuithe [237-239]. Tá an baol ailse a fhorbairt níos airde freisin i daoine scothaosta mar gheall ar athlasadh ainsealach a bhaineann le dysbiosis, fagaicíotóis díblithe de chealla siadaí senescent agus díomhaoin, agus gníomhachtú lagaithe ar chealla CD8 móide T atá sainiúil do meall [240].

Moladh freisin go raibh dysbiosis ina chúis mhór le haghaidh paiteolaíochtaí éagsúla a bhaineann le haois agus bás roimh am i ndaoine scothaosta trí athlasadh iomarcacha agus roinnt deacrachtaí a spreagadh, lena n-áirítear gut leaky agus feidhmeanna laghdaithe an chonair gastrointestinal [228]. Ag teacht leis seo, déantar comhdhéanamh agus éagsúlacht ar leith de speiceas miocróbach a chomhghaolú le sláinte, folláine, agus maireachtáil mhéadaithe i daoine scothaosta [241,242]. Léirigh staidéar le déanaí go n-eascraíonn daoine scothaosta sláintiúla sruth áirithe ina gcomhdhéanamh micribiota, cé go bhfuil an sruth seo in easnamh i ndaoine scothaosta lag [242]. Ina theannta sin, tá comhghaol idir flúirse ard Bictéaróideach le linn aosaithe agus ráta marthanais laghdaithe thar 4-bliana leantach. Thuairiscigh obair eile le déanaí le 15 bliana d'leantach go raibh raidhse Enterobacteriaceae nasctha go mór le básanna a bhaineann le cúiseanna gastrointestinal agus riospráide i daoine scothaosta [243].

Is féidir le dysbiosis a bheith mar thoradh ar lochtanna i sláine bhacainn intestinal, rud a fhágann go n-aistrítear speiceas baictéarach chuig fíocháin an óstaigh. Cruthaíonn na baictéir sin athlasadh trí neutrophils agus cealla Th17 difreáilte a earcú [244]. Mar shampla, cuireann traslonnú pathobionts gram-dearfach E.gallinarum a eascraíonn as lochtanna sa bhacainn gut freagra Th17 agus táirgeadh autoantibody [245].

Is comaoin tairbheach é Akkermansia a thaispeántar chun sláine bhacainn gut a chosaint [228] agus chun freagraí antasubstainte agus cealla T a fheabhsú [246]. Tá baint ag caillteanas Akkermansia le friotaíocht inslin i bpríomhaigh neamhdhaonna agus lucha [247. Méadaíonn laghdú ar líon na butyrate agus Akkermansia sceitheadh ​​gut, rud a mhéadaíonn freagraí pro-athlastacha.

Thuairiscigh staidéar daonna, ar an láimh eile, go bhfuil Akker-mania níos flúirseach i daoine scothaosta [248]. Ina theannta sin, rinneadh comhghaolú suntasach ar Akkermansia le cealla serum IgA agus CD8 móide T agus comhghaolú diúltach le cealla CD4 móide T i ndaoine scothaosta. Rinneadh comhghaolú dearfach ar bacterioidetes, nach bhfuil chomh flúirseach i ndaoine scothaosta, le leibhéil serum IgG agus flúirse cille CD4 móide T sa mheánghrúpa. Mar fhocal scoir, leagann an staidéar seo béim ar an ngaol idir an córas imdhíonachta oiriúnaitheach agus comhdhéanamh microbiota gut, cé go bhfuil an nasc díreach eatarthu in easnamh.

Bíonn tionchar ag micribhithe freisin ar chúrsa an ghalair agus ar fhreagraí vacsaíne i ndaoine scothaosta. Cé go n-éiríonn le teiripe frithvíreasach le haghaidh víreas easpa imdhíonachta daonna (VEID) agus go méadaíonn sí ionchas saoil na n-othar, bíonn VEID níos sine agus daoine scothaosta ag fulaingt níos mó ó chomhghalachtaí i gcomparáid le HV-aosta. Tá níos lú CD4 móide Tcells ag VEID móide daoine scothaosta agus níos mó Tcells CD8 móide ná daoine aonair VEID atá níos sine ná 55[249]. Chomh maith leis sin, tá flúirse Prevotella sa bhroinn i bhfad níos airde i measc daoine aonair a bhfuil CD4 íseal acu móide comhaireamh Tcell. Bhí baint ag Prevotella roimhe seo le galair cardashoithíoch [250], ach níl sé soiléir fós conas a idirghníomhaíonn sé leis an gcóras imdhíonachta. Is dócha go gcuirfidh athruithe atá ag brath ar aois i micribiota gut le droch-fhreagairtí imdhíonachta tar éis vacsaínithe [251]. Thuairiscigh roinnt staidéar go méadaíonn forlíontaí probiotic na titers antashubstainte tar éis vacsaín an fhliú i ndaoine scothaosta [252-255], ach léirigh cúpla staidéar éifeacht teoranta nó gan éifeacht ar bith [87,256,257]. D’fhéadfadh éagsúlachtaí sna torthaí a bheith mar gheall ar ilfhachtóirí, lena n-áirítear méid an tsampla, cineál probiotics, agus bealach seachadta. Mar sin féin, tugann staidéir le fios go láidir go bhfuil míchothromaíochtaí i micribhithe ina gcúis le freagairtí imdhíonachta lagaithe, agus d’fhéadfadh go mbeadh sé ina bhuntáiste do fhreagairt vacsaíne níos fearr do dhaoine scothaosta dá ndéanfaí an comhdhéanamh sláintiúil a athbhunú.

Ionduchtú Cuimhne imdhíonachta dúchasach ag Gut Microbiota

Mar na cealla imdhíonachta oiriúnaitheacha, idirghníomhaíonn baill den chóras imdhíonachta dúchasach go dlúth le miocróib an gut. Tugann cúpla staidéar le fios go bhféadfadh micribhithe forbairt cuimhne imdhíonachta a rialáil trí na cealla a phríomhú nó a fhulaingt le hantaiginí miocróbacha agus SCFAanna. Mar shampla, gníomhaíonn -glucan, comhpháirt balla cealla fungacha, agus BCG trí chosáin chomharthaíochta Dectin-1 agus NOD2, faoi seach [91,100]. Ós rud é go bhfuil Dectin-1 agus gabhdóirí cosúil le Nod (NLRs) le fáil ar chineálacha éagsúla cille sna intestines, lena n-áirítear cealla neamh-imdhíonachta, tá sé sochreidte a mholadh go bhforbróidh na cealla seo cuimhne imdhíonachta mar gheall ar a nochtadh do mhicribhithóim an gut. . Ag tacú leis an argóint seo, léiríodh go raibh blúirí peptidoglycan díorthaithe ó mhicribhiota gut chun tosaigh ar an gcóras imdhíonachta dúchasach, ag cur cumas marú neutrophils [258] chun cinn.

Ina theannta sin, léiríodh go gcothaíonn microbiota gut myelopoiesis chun lucha a chosaint ar ionfhabhtú [259], cosúil leis an méadú ar líon na n-easpórtálaithe myeloid i smeara na lucha tar éis ionduchtú díolúine oilte trí -riaradh glúcáin[108]. D’fhéadfadh go mbeadh comhpháirteanna eile a dhíorthaítear ó mhicreabiota, mar lipopolysaccharide(LPS), flagellin, agus -glucan, in ann díolúine oilte a chothú sna inní, cé go bhfuil dáileog na spreagthaigh ríthábhachtach do chuimhne imdhíonachta nó freagairt lamháltais [260]. Mar a luadh cheana, déantar díolúine oilte a idirghabháil trí ríomhchlárú meitibileach agus epigenetic fairsing. Is féidir le móilíní agus meitibilítí a tháirgtear trí mhiocróbanna coimeantacha agus miocróib féin athruithe den sórt sin a spreagadh i gcealla imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha araon [261]. Mar shampla, in ainneoin méadú ar ghníomhaíocht frith-mhiocróbach a chur faoi deara, tá éifeachtaí ag butyrate arna dtáirgeadh ag miocróib gut i gcoinne díolúine oilte i macrophages, b'fhéidir a eascraíonn as gníomhaíocht laghdaithe mTOR agus cosc ​​ar HDAC3 [262].

Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara go bhfuil cealla neamh-imdhíonachta, m.sh., fibroblasts [263], cealla epithelial [264], agus cealla stromal intestinal (ISCs)[265] in ann cuimhne imdhíonachta a fhoirmiú freisin, rud a léiríonn freagrúlacht mhéadaithe tar éis ionfhabhtú tánaisteach. Léiríodh go bhféadfadh ISCanna an ionfhabhtú a ghlanadh níos tapúla le linn ionfhabhtú tánaisteach gaolmhar nó neamhghaolmhar, rud a léiríonn láithreacht cuimhne imdhíonachta [266]. Mar sin, cuireann cealla neamh-imdhíonachta leis an hoiméastáis idir miocróib gut agus an córas imdhíonachta freisin.

Ag cur san áireamh na naisc láidre idir micribhiota putóige agus ionduchtú cuimhne imdhíonachta dúchasach, bheadh ​​sé indéanta hipitéis a thabhairt go bhféadfaí freagairt imdhíonachta oilte a dhírialú trí dysbiosis i ndaoine scothaosta. d'fhéadfadh cur le pataigineas an ghalair. Mar sin féin, tá gá le níos mó taighde chun tuiscint a fháil ar an gcaoi a mbíonn tionchar ag athruithe a bhaineann le haois ar mhiocróbóit ar chuimhne imdhíonachta dúchasach.

Traschaint Idir an Córas Imdhíonachta agus an Inchinn

Is cúis le dul in aois go mór meath ar an néarchóras lárnach (CNS) trí dhamáiste DNA, carnadh táirgí dramhaíola, strus ocsaídiúcháin, homeostasis suaite fuinnimh, agus feidhm lagaithe [267]. Níl an inchinn agus an chuid eile den CNS scoite amach go himdhíoneolaíoch, mar a measadh aon uair amháin: tá traschaint fhairsing idir an córas imdhíonachta agus an CNS. Braitheann homeostasis inchinn agus athghiniúint ar chóras imdhíonachta láidir [268]. Dá bhrí sin, cuireann meath ar an gcóras imdhíonachta le seanaois le dul in aois inchinne agus galair néar-mheathlúcháin agus cuireann sé sin leis.

Sa parenchyma CNS, is é an cineál cille imdhíonachta cónaitheach an microglia, a eascraíonn as progenitors macrophage primitive sa sac buíocán go luath i bhforbairt [269]. Tá microglia thar a bheith tábhachtach chun inchinn shláintiúil a chothabháil. Déanann siad faireachas imdhíonachta, freagraíonn siad ionfhabhtuithe, déanann siad cumarsáid leis an gcóras imshruthaithe imshruthaithe, rialaíonn siad néaróin, agus cineálacha cille eile san inchinn, smionagar ceallacha phagocytose, próitéiní mífhillte, táirgí tocsaineacha, agus fiú synapses [270]. Athraítear microglia trí dul in aois agus cuireann siad le galair neurodegenerative a bhaineann le haois [271]. Laghdaítear a gcumas phagocytic le haois, agus cuireann siad le staid athlasadh ainsealach íseal-ghrád. Mar gheall ar fhócas an athbhreithnithe seo ar chuimhne imdhíonachta, ní rachaimid isteach go mion ar mhicrea-glia agus ina ionad sin díreoimid ar ról na díolúine oiriúnaitheach agus díolúine oilte i gcomhthéacs aosú inchinne.

Is é an bac fola-inchinn (BBB) ​​den chuid is mó a chuireann cosc ​​ar insíothlú cealla imdhíonachta isteach san inchinn. Mar sin féin, tá cineálacha áirithe cille imdhíonachta i láthair sa sreabhán cerebrospinal (CSF) agus sa bhacainn fola-CSF ag an plexus coroid (CP)[272]. Is líonra cealla epithelial a tháirgeann CSF le ribeadáin leabaithe é CP, atá suite i ventricles na hinchinne. Tá cealla T i láthair i CP, agus rialaíonn siad gáinneáil cille imdhíonachta isteach CSF trí ghníomhachtú IFNy-spleách ar epithelium CP [273].

Cuireann cealla imdhíonachta le maireachtáil neuronal agus neurogenesis le linn homeostasis, ar ghortú, nó faoi choinníollacha neurodegenerative [272]. Spreagann damáiste don CNS freagra cosanta T-chealla a chuireann cosc ​​​​ar chaillteanas néarónach [274]. Tá an ról is suntasaí ag CD4 móide limficítí sa "díolúine neuroprotective."

Díolúine T-Cill Neuroprotective

Cuanta CP CD4 móide cealla T le cineál feino-chuimhne éifeachtóra a aithníonn féin-antaiginí a bhaineann go sonrach le CNS[275]. Is féidir leis na cealla seo comharthaí a fháil ó scaipeadh tríd an epithelium agus an CNS tríd an CSF agus cuireann siad freagra comhtháite chun homeostasis inchinn a chothabháil [276]. Glacann Astro-cytes, cineál cille a chuidíonn le synapses a chothabháil agus an BBB, i measc feidhmeanna éagsúla eile, feinitíopa neuroprotective agus laghdaíonn apoptosis neuronal nuair a dhéantar é a chomhshaothrú le cealla T [277]. Le linn gortú chorda an dromlaigh, aistríonn cealla T uath-imoibríocha CNS-shonracha chuig an suíomh díobhála, bac ar fhoirmiú cyst, agus cuireann siad le caomhnú axons [278].

I lucha atá easnamhach ar chealla T, laghdaítear iomadú cealla progenitor, rud a fhágann go bhfuil líon níos ísle néaróin nua ann, agus neartaítear neurogenesis i lucha trasgenacha le cealla T uath-imoibríocha atá sainiúil do CNS [268]. Is féidir le forlíonadh an cytokine T-chill-díorthaithe IFNy feabhas a chur ar neurogenesis i lucha d'aois le galar Alzheimer [279]. Tá cealla T a bhaineann go sonrach le CNS ríthábhachtach freisin don fhoghlaim spásúil agus don chuimhne. I lucha imdhíon-easpa, tá cuimhne spásúlachta lagaithe ach is féidir é a athchóiriú le cealla imdhíonachta a athdhéanamh fiú i lucha d'aois [280]. I múnlaí den ghalar néaróin mhótair scléaróis cliathánach amyotrófach (ALS), cuireann easnamh cille T dlús leis an ngalar, agus cuireann athdhéanamh néarchosaint chun cinn agus cuireann sé moill ar dhul chun cinn an ghalair [281-283]. Mar sin féin, go háirithe, cuireann cealla T le bás néaróin dopaminergic i múnlaí luch de ghalar Parkinson [284].

Meicníocht amháin trína bhfeabhsaíonn cealla T cothabháil na hinchinne ná rialáil fachtóir neurotrófaigh inchinn-díorthaithe (BDNF). Imríonn comharthaí BDNF trí receptor tropomyosin kinase B(TrkB) róil leathana, mar shampla, i neurogenesis fásta [285], foirmiú cuimhne , agus aisghabháil [286,287], agus tá sé á rialú ag cóireálacha frithdhúlagráin [288].Tá leibhéil BDNF níos ísle i lucha Tcell-easnamhach [268]. Tá baint ag BDNF le hiompar depressive agus imdhíonadh lucha le peptide myelin-díorthaithe, ag giniúint díolúine CNS-shonrach, ag athchóiriú leibhéil BDNF, ag feabhsú neurogenesis, agus ag laghdú iompar depressive [289]. Ina theannta sin, baineann an freagra sláintiúil ar an strus i lucha le gáinneáil cealla T san inchinn agus leibhéil BDNF. Laghdaítear iompar imníoch de bharr strus freisin trí imdhíonadh le peptide myelin-díorthaithe [290]. Seachas néaróin agus microglia, taispeántar cealla T iad féin a secrete BDNF [291].

Taispeántar freisin go bhfuil tregs cosanta agus moill ar dhul chun cinn galar in ALS trí ghníomhachtú microglial a laghdú [292]. I múnlaí de ghalar Alzheimer, feabhsaíonn trasphlandú Treg cumais chognaíoch agus laghdaíonn sé plaiceanna amyloid [293]. Ina theannta sin, tá cóimheas Treg/Th17 níos ísle comhghaolaithe le galar níos déine in othair a bhfuil scléaróis iolrach orthu, galar dífhabhtaithe uath-imdhíonachta a théann i bhfeidhm ar néaróin [294].

Cé go gcuirfí isteach ar fheidhm na hinchinne dá n-éireodh le freagairt imdhíonachta ró-áibhéiseach, is léir go bhfuil imdhíonacht mhionchoigeartaithe T chealla ríthábhachtach le haghaidh hoiméastáis inchinne sláintiúil agus le haghaidh téarnamh ó ghortú. Ní mór aon idirghabháil a dhíríonn ar an bhfeiniméan seo a rialú go cúramach chun damáiste athlastach a sheachaint; Mar sin féin, osclaíonn na léargais ar ról na himdhíonachta oiriúnaitheach i sláinte inchinne bealaí nua chun dul i ngleic le gortú inchinne nó galair néar-mheathlúcháin a bhaineann le haois.

Díolúine Oilte i Microglia

Tugann staidéir le déanaí le fios gur féidir cuimhne imdhíonachta dúchasach a tharlú i gcealla microglial. Fuair ​​​​staidéar amháin go raibh athchlárú epigenetic i microglia i láthair ar feadh 6 mhí ar a laghad ar riarachán sistéamach LPS [295]. Is díol spéise é, cé gur spreag instealladh amháin LPS feinitíopa oilte i micriglia, d’eascair instealladh LPS arís agus arís eile gur ionduchtú caoinfhulaingt. Mar an gcéanna, fuarthas amach freisin go gcothaíonn riarachán TNF dáileog íseal oiliúint microglia. I múnla luiche de ghalar Alzheimer, mhéadaigh díolúine oilte an galar agus mhaolaigh caoinfhulaingt é. Dhearbhaigh staidéar le déanaí go bhfuarthas oiliúint LPS-spreagtha agus léirigh sé go bhféadfadh riarachán sistéamach -glúcáin díolúine oilte a spreagadh i microglia [296]. Mar sin féin, níor breathnaíodh feinitíopa oilte microglia ach dhá lá tar éis an priming agus ní raibh sé i láthair a thuilleadh ar an lá 7, rud a d'fhéadfadh a bheith ina chúis le heaspa athchlárú epigenetic leanúnach. Mar sin, is fiú imscrúdú a dhéanamh ar neart agus marthanacht na hoiliúna le dáileoga éagsúla agus le réimeanna insteallta éagsúla.

An Inchinn Aosaithe

Téann go leor feidhmeanna inchinn in olcas le dul in aois, agus tá cuid acu ag tosú ag meath fiú tar éis an tríú deich mbliana den saol [297]. I measc na bhfeidhmeanna lagaithe tá luas próiseála, fadhbréiteach, réasúnaíocht sreabhán, cumas aireachtála, líofacht briathartha, agus cuimhne oibre. Mar sin féin, ní gá go mbeadh comhghaol idir na laguithe agus aois chroineolaíoch. Is amhlaidh gur toradh é ar éileamh cothabhála méadaithe trí chnuasach damáiste agus neamhábaltacht an chórais imdhíonachta monatóireacht a dhéanamh ar an inchinn chun freastal ar na héilimh seo. Ar ndóigh, cuireann aosú le héileamh agus le héagumas an chórais imdhíonachta trí na meicníochtaí a pléadh níos luaithe.

Forbraíonn microglia d’aois feinitíopa pro-athlastach [298]. Tar éis gortú ceann nó ionfhabhtú, táirgeann siad méid iomarcach cítocíní pro-athlastacha ar feadh tréimhse níos faide i gcomparáid le hinchinn shláintiúil óg[299]. Tá neurogenesis bactha mar thoradh ar an stát athlastach seo [300, 301]. Coscann timpeallacht pro-athlastach freisin modulators cuimhne fadtéarmach cosúil le BDNF agus próitéin cítea-chnámharlaigh a bhaineann le gníomhaíocht-spleách agus is cúis le mífheidhmiú cuimhne [299]. Laghdaíonn leibhéil BDNF a scaiptear le haois i ndaoine, agus taispeántar laghdú ar leibhéil inchinn i samhlacha creimirí [302], rud a d'fhéadfadh an titim a bhaineann le haois i líon agus feidhm chealla T a léiriú.

Tá baint ag aosú freisin le hearcú méadaithe cuimhne éifeachtóra CD8 móide cealla T chuig an CP agus na meninges — na seicní a chlúdaíonn an inchinn [303]. Léiríodh go lagaíonn na cealla seo feidhm microglial le linn hoiméastáis ach go bhfeabhsódh siad táirgeadh cítocín pro-athlastach ar ghortú. Ina theannta sin, tá líon Treg ardaithe i ndaoine scothaosta; áfach, is dócha go mbeidh lagú ar a gcumas imirce agus ar a bhfeidhm toisc nach bhfuil siad in ann néar-mheathlú a rialú. Mar shampla, tá an cumas imdhíon-shochtadh níos lú ag Tregs na n-othar sclerosis iolrach agus níl siad in ann maireachtáil i loit sclerotic san inchinn [304].

I gcás athlasadh ainsealach, cé go léiríonn cealla imdhíonachta dúchasacha lamháltas go hiondúil as a dtagann táirgeadh cítocín níos ísle, faigheann microglia primed chun feinitíopa níos athlastacha a thaispeáint, rud a luathaíonn meath cognaíoch [305]. d’fhéadfadh damáiste a dhéanamh freisin trí imdhíonacht oilte i micriglia a spreagadh, mar a pléadh thuas. Dá bhrí sin, tá díolúine dúchasach dea-chothromaithe chomh riachtanach do chothabháil shláintiúil na hinchinne agus atá díolúine oiriúnaitheach.

Dul i nGleic le hAosú Imdhíonta ó Gach Uillinn

Tá iarrachtaí chun dul in aois a mhoilliú nó a thabhairt ar ais i bhfad ó bheith gann. Mar sin féin, tá na bearta toraidh a mheasúnaítear sa chuid is mó de na staidéir srianta sa chiall nach dtugann siad léargais mheicníochta ná nach ndíríonn siad ar phróisis shonracha. Mar sin féin, cuireann roinnt idirghabhálacha spreagúla, lena n-áirítear srianadh calórach, metformin, agus cleachtadh coirp, isteach ar aosú ar leibhéil iolracha a chuimsíonn díolúine, meitibileacht, epigenetics, micribhithe, agus an néarchóras (Fíor 2). Pléann na caibidlí seo a leanas

Fíor.2 Idirghabhálacha frith-aosaithe geallta a dhíríonn ar ilghnéitheacha den phróiseas aosaithe. Cuireann Metformin moill ar aosú gascheall, feabhsaíonn sé feidhm mitochondrial, cuireann sé cosc ​​ar ghiorrú telomere, aisiompaíonn sé modhnuithe epigenetic a bhaineann le haois, agus laghdaíonn sé sceitheadh ​​gut agus dysbiosis. Feabhsaíonn cleachtadh coirp, fiú má thionscnaítear é go déanach sa saol, líon agus feidhmeanna imdhíonacha na gcealla, athchóiríonn sé meitibileacht miteachondrial, cuireann sé cosc ​​​​ar sheanaoiseacht cheallacha, cuireann sé in aghaidh meath cognaíocha, agus laghdaíonn sé rioscaí do ghalair néar-mheathlúcháin. Feidhmíonn Resveratrol, atá ar fáil i bhfíonchaora agus fíon dearg, mar fhrithocsaídeach, leathnaíonn sé saolré in orgánaigh mhúnla éagsúla, maolaíonn sé athlasadh sistéamach, agus moillíonn sé aosú epigenetic. Cuireann srianadh calórach de 20-40 faoin gcéad le saolré agus laghdaítear básmhaireacht uilechúiseach i bpríomhaigh neamhdhaonna, cuireann sé moill ar aosú epigenetic, athchóiríonn sé micribhiota putóige, agus cuireann sé moill ar mheath chognaíoch. I measc na meicníochtaí ceallacha atá roinnte ag na cóireálacha seo tá teorannú na hais mTOR/AKT agus gníomhachtú AMPK agus SIRT1 ar bhealaí éagsúla chun dul i ngleic leis an bhfadhb aosaithe agus sonraítear meicníochtaí na gcóireálacha frith-aosaithe is bisiúla.

Idirghabhálacha Meitibileach

Don chuid is mó d'éabhlóid an duine, bhí cothaithigh gann, agus bhí gá le go leor gníomhaíochta fisiceach chun iad a fháil. Mar sin, tháinig daoine chun cinn chun oiriúnú do na coinníollacha sin. Tá sé beartaithe ár stíl mhaireachtála shuiteach atá ann faoi láthair le ró-líon cothaithigh a bheith ina chúis le leitheadúlacht ard galair meitibileach, mar shampla otracht, diaibéiteas, agus galar cardashoithíoch [306]. Ina theannta sin, tá aois ina fhachtóir riosca do na coinníollacha seo, mar a luadh cheana, agus tá go leor i gcoiteann ag imdhíon-bhreith agus próifílí galair meitibileach. Mar sin, is cur chuige ciallmhar é díriú ar idirghabhálacha meitibileach chun dul i ngleic le dul in aois agus neamhoird meitibileach ag an am céanna. Tá srian calrach (CR) agus aclaíocht, rud a thugann níos gaire dúinn do na coinníollacha sinsear, chun tosaigh sa líne taighde seo.

Tagraíonn CR do laghdú ar iontógáil iomlán calraí faoi 20-40 faoin gcéad . Ó giostaí go neamh-primates, tá sé léirithe arís agus arís eile go gcuireann CR feabhas ar an saolré [307]. I mhoncaí rhesus, laghdaigh CR ag tosú ó dhaoine fásta an baol mortlaíochta a bhaineann le cúiseanna a bhaineann le haois faoi thrí agus faoi thrí agus faoi thrí agus faoi thrí agus faoi thrí agus faoi thrí ar an mbásmhaireacht uilechúiseach.{ {6}}huaire [308].I staidéar eile, laghdaigh CR minicíocht diaibéiteas, ailse, agus galar cardashoithíoch agus chuir sé moill freisin ar thosú an ghalair [309]. Thuairiscigh staidéar codarsnachta nach raibh aon fheabhsú ar mharthanas, cé gur laghdaíodh minicíocht ailse agus diaibéiteas [310].

I dtriail rialaithe randamach de 218 duine neamh-mhurtallach, laghdaigh 2-bliain aiste bia CR leibhéil TNF a scaiptear agus laghdaigh marcóirí riosca cardiometabolic go suntasach, mar shampla colaistéaról agus tríghlicrídí, gan aon éifeachtaí díobhálacha a bhaineann le hidirghabháil [311]. Go dtí seo, níl aon staidéar daonna ann a thuairiscíonn tionchar suntasach CR ar fad saoil. Tá gá le staidéir mhóra agus fhairsing le daonraí géiniteacha éagsúla chun gealltanas CR i ndaoine a dhaingniú.

I measc tionchair meitibileach éagsúla CR tá íosrialáil mTOR agus comharthaíocht inslin agus gníomhachtú SIRT1, a bhfuil impleachtaí leathana acu go léir ar fheidhm chealla imdhíonachta [312]. Taispeántar go gcuireann CR moill ar sheansacht cille T i mhoncaí rhesus [313]. Ina theannta sin, leathnaíodh CD4t agus CD8 móide linnte Tcell naive, agus méadaíodh aschur thymic agus iomadú cille T, ach laghdaíodh táirgeadh IFNy ag cealla CD8 móide tar éis CR. Cé gur cosúil go n-aisiompaíonn laghdú ar líon na gcalraí a ghlactar athruithe meitibileach de bharr aois agus go bhfeabhsaítear sláinte agus fad saoil, tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara gur thuairiscigh cúpla staidéar ar chreimirí freagairt oiriúnaitheach lagaithe agus básmhaireacht mhéadaithe i gcoinne víris fliú A agus Iarthar na Níle in ainmhithe scothaosta. tar éis CR [314,315]. Mar sin féin, léirigh staidéar luch le déanaí éifeachtaí cosanta CR i gcoinne ionfhabhtú M.eitinn. Bhain an éifeacht seo le haistriú meitibileach arb iad is sainairíonna é cosc ​​mTOR ach glicealú feabhsaithe agus FAO laghdaithe, mar aon le

méadú autophagy [316].mTOR inhibitor rapamycin ghníomhaigh go sineirgisteacha le CR agus autophagy feabhsaithe a thuilleadh, as a dtiocfaidh cosc ​​níos éifeachtaí ar M. eitinn.

Cosúil le CR, geallann aclaíocht cur isteach ar imdhíon-bhreith. Bhí feidhmeanna cealla NK agus T níos fearr ag mná scothaosta a fheidhmiú go rialta i gcomparáid le mná sedentary aois-mheaitseála [317]. Bhí líon na gcealla Naive T agus aschur thymic níos airde i ndaoine scothaosta atá gníomhach go fisiciúil, cosúil le daoine fásta óga, i gcomparáid le cinn sedentary [318]. Bhí IL-6 imshruthaithe níos ísle acu freisin agus IL-7 níos airde, rud atá riachtanach d’fhorbairt T chealla. Mar sin féin, ní raibh difríocht idir líon na gcealla CD8 móide T seanaoise idir grúpaí. Tar éis 8-clár oiliúna seachtaine, léirigh cealla imdhíonachta daoine scothaosta uathphagaíocht fheabhsaithe agus laghdaigh NLRP3 inflammasome [319]. D'fheabhsaigh cleachtadh freisin bithghineas mitophagy agus mitochondrial i gcealla matán cnámharlaigh agus i gcealla imdhíonachta araon, rud a d'athbhunaigh an stádas meitibileach cheallacha a bhfuil lagú air de bharr dul in aois[320].

Seachas idirghabhálacha stíl mhaireachtála, déantar rialtóirí meitibileach ceimiceacha a imscrúdú freisin maidir lena n-acmhainneacht frith-aosaithe. Laghdaíonn Metformin, a úsáidtear go sábháilte i ndaoine ar feadh níos mó ná 60 bliain mar gheall ar a éifeacht laghdaithe glúcóis, sainmharcanna a bhaineann le haois trí neart meicníochtaí. Ina measc seo tá gníomhachtú AMPK, cosc ​​ar mTORCl, bithgenesis mitochondrial feabhsaithe, íosrialáil inslin / comharthaíocht IGF1, agus gníomhachtú SIRT1 [321]. Ina theannta sin, cuireann met-formin moill ar aosú gascheall agus laghdaítear giorrú telomere. Ar an iomlán, is cosúil go ngníomhaíonn sé ar gach sainmharc aosaithe. Tá triail chliniciúil mhór de níos mó ná 3000 duine d’aois 65-79 á phleanáil faoi láthair chun acmhainneacht frith-aosaithe metformin a mheas (https://www.afar.org/tame-trial).

Mhéadaigh Everolimus, coscaire mTOR eile, imdhíon-bhreithe maolaithe agus freagraí feabhsaithe antasubstainte ar vacsaíniú fliú i daoine scothaosta [322]. Cé nár athraíodh an chuid is mó de na fo-thacairí cille imdhíonachta sa staidéar seo, laghdaíodh cealla T dearfach do phróitéin bás cille cláraithe 1 (PD-1), comhartha ídithe, go suntasach. Thuairiscigh staidéar leantach le 264 ábhar scothaosta léiriú frith-víreasach uasrialaithe, freagra feabhsaithe ar vacsaíniú fliú, agus níos lú ionfhabhtuithe ar an iomlán [323]. Is cur chuige eile é gníomhachtú SIRT1 chun dul i ngleic le himdhíonacht. Tá sé ar eolas go bhfeabhsaítear iomadú agus feidhm chealla B, agus dá bhrí sin d'fhéadfadh sé cabhrú le feabhas a chur ar fhreagraí antasubstainte ag meath le haois [324]. Is féidir le SIRT1 bealaí meitibileach a mhodhnú trí phróitéin agus dí-ocsaídiú histone [325]. I measc spriocanna SIRTl tá NF-KB, fachtóir in-induchtaithe hypoxia 1-alfa (HIFla), agus fachtóirí trascríobh FOXO. Ina theannta sin, cuireann gníomhachtú SIRT1 le freagairt díolúine oilte de bharr BCG [326]. In ainneoin gur léirigh staidéir luch le gníomhaithe SIRT feinitíopaí moille a bhaineann le haois agus saolré méadaithe [327, 328], níl aon fhianaise ann a thugann le tuiscint go bhfuil baint ag SIRTl le fad saoil i ndaoine [329].

Is gníomhaí cumhachtach de SIRT1[330] é Resveratrol, comhdhúil polaphenol a fhaightear i bhfíon dearg. Taispeántar freisin go ngníomhaíonn sé AMPK, rud a chuireann comharthaí mTOR faoi chois[331]. Seachas staidéir in vitro agus samhlacha galair athlastacha a thaispeánann gníomhaíocht frithocsaídeach agus frith-athlastach resveratrol[332], léiríonn roinnt staidéar ar lucha a cumas frithvíreasach[333,334]. lucha sláintiúil [327,335]. Mar sin féin, i lucha a chothaíodh le aiste bia ard-calorie, d'aistrigh resveratrol an phróifíl tras-scríbhinne i dtreo lucha a chothaítear caighdeánach [336]. D'fheabhsaigh sé freisin íogaireacht inslin agus méadú ar mharthanas. Breathnaíodh torthaí den chineál céanna i mhoncaí rhesus ar aiste bia ard-saill, ard-siúcra [337]. Forlíonadh tríocha lá fir otrach le hathruithe meitibileach spreagtha resveratrol tríd an ais AMPK-SIRT1 agus laghdaigh leibhéil athlasadh sistéamach, glúcóis agus tríghlicríde[338]. Mar sin féin, níor thuairiscigh staidéar den chineál céanna aon éifeachtaí tairbhiúla de resveratrol [339].

Ar an iomlán, tá cineálacha cur chuige teiripeacha ard-gheallta ann a dhíríonn ar bhealaí meitibileach atá mar bhunús le himdhíon-bhreith agus galair meitibileach a bhaineann le haois. Mar sin féin, tá gá le trialacha rialaithe randamacha ar mhórscála i ndaoine féachaint an bhfuil na breathnuithe spreagúla seo i bpríomhaigh neamhdhaonna agus in orgánaigh mhúnlaigh níos lú inaistrithe lena n-úsáid ag an duine.

Straitéisí a Mhodhnú Epigenetics

Baineadh úsáid as idirghabhálacha eipigineacha le haghaidh roinnt galar a bhaineann le haois, m.sh. ailse, diaibéiteas, agus galar Alzheimer; áfach, ní dhíríonn ach cúpla staidéar go sonrach ar athruithe a bhraitheann ar aois sa struchtúr epigenetic[340]. Ina áit sin, oibríonn idirghabhálacha meitibileach a úsáidtear chun stop a chur le himdhíonacht tríd an tírdhreach epigenetic a bhaineann le haois a athrú. Is trí rogha teiripeacha geallta iad Resveratrol, CR, agus metformin chun meitiliú DNA a bhaineann le haois agus modhnuithe histone a athchumrú i ndaoine scothaosta.

Léirigh staidéar suimiúil go raibh 2.{1}bliana d'aois epigenetic níos óige [341] mar thoradh ar athghiniúint an tíéis. Fuair ​​rannpháirtithe idir 51 agus 65 bliain d'aois 1-cóireáil bliana le hormón fáis daonna athchuingreach, dehydroepiandrosterone(DHEA), ar réamhtheachtaí hormóin steroid é, agus metformin. Mar thoradh ar an gcóireáil tháinig mais thymic feidhme athchóirithe, athruithe ar na fo-thacairí cille imdhíonachta, agus táirgeadh cytokine, chomh maith le próifíl epigenetic athraithe, a bhain le haois níos óige.

Bhí mhoncaí Rhesus, a bhí faoi lé srianadh calórach 40 faoin gcéad, déanach chun na hathruithe methylation a fuarthas sna mhoncaí níos sine a thaispeáint [342]. Cé nach dtugann an staidéar seo fianaise dhíreach ar shaolré níos faide a bhaineann le sruth meitilithe moillithe, molann sé go bhféadfaí CR a úsáid chun an próiseas aosaithe a mhoilliú. Ag teacht leis seo, d'éirigh le feabhas a chur ar shaolré lucha le resveratrol nó CR dul in aois epigenetic níos moille [343]. Tá sé léirithe freisin CR ar feadh an tsaoil chun cosc ​​​​a chur ar athruithe meitilation DNA a bhaineann le haois san inchinn, ag soláthar neuroprotection [344].

Míníonn cúpla staidéar conas a d'fhéadfadh tionchar a bheith ag CR ar epigenetics. Áirítear leis na meicníochtaí seo aicéatiliú histone laghdaithe arna idirghabháil ag léiriú SIRTI méadaithe, gníomhaíocht DNA methyltransferase (DNMT) níos airde, agus hypermethylation géinte rialála ar leith, mar shampla Ras [340]. Ar an gcaoi chéanna, gníomhaíonn metformin ar mharcanna epigenetic trí SIRT1 a ghníomhachtú agus trí HDACanna a chosc[345]. Go bhfios dúinn, níl aon taighde a imscrúdaíonn éifeachtaí CR ar athruithe epigenetic a bhaineann le dul in aois, b'fhéidir mar gheall ar na srianta a chur i bhfeidhm idirghabhálacha fadtéarmacha den sórt sin ar dhaoine.

Cóireálacha Féideartha a Dhíríonn ar Mhicribhiota

Ós rud é go rialaíonn microbiota gut meitibileacht an óstaigh, bíonn tionchar dosheachanta ag idirghabhálacha frith-aosaithe a dhíríonn ar mheitibileacht ar an micribiota gut. Mar shampla, seachas gníomhú ar bhealaí meitibileach, modhnaíonn metformin micribiota an gut. Fuair ​​​​staidéar a imscrúdaigh éifeachtaí metformin i lucha murtallach agus d'aois laghdú ar IL-1 agus IL-6 sa saill epididymal, a bhain le hathruithe ar mhiocróib gut [346]. Ina theannta sin, bhí flúirse níos airde Akkermansia ina n-innín ag othair diaibéiteas cineál 2 a ghlacann metformin [347], a bhí comhghaolmhar le trasghluaiseacht baictéarach níos ísle agus riosca dysbiosis [348]. I gcomhréir leo seo, laghdaigh metformin gut leaky a bhaineann le haois agus athlasadh i lucha [349].

Straitéis cóireála eile chun stop a chur le himdhíonacht trí dhíriú ar an micribiota ná úsáid a bhaint as pro-agus prebiotics. Is forlíonta iad próbiotics ina bhfuil miocrorgánaigh bheo, agus is foshraitheanna iad prebiotics ar féidir le miocrorgánaigh a úsáid le haghaidh maireachtála [350]. Cé go bhfuil fianaise contrártha ann, tugann staidéir le fios gur féidir le húsáid rialta probiotic éagsúlacht agus flúirse na miocróib gut a mhodhnú, rud a laghdódh minicíocht dysbiosis [351,352]. Tá baint ag próbiotics le freagraí imdhíonachta feabhsaithe atá le feiceáil ó chomhaireamh méadaithe cealla B agus T, gníomhaíocht fheabhsaithe cille NK [353], agus táirgeadh IgA níos airde i gcoinne víreas fliú i ndaoine aonair scothaosta [354]. Ina theannta sin, chabhraigh forlíonadh le probiotics le fás na mbaictéar faille Clostridium dif-file i measc daoine scothaosta a laghdú[355]. Murab ionann agus na torthaí seo, léirigh meitea-anailís ar 10 staidéar rialaithe randamach nach raibh aon éifeacht tairbhiúil ag probiotics maidir le táirgeadh cítocín athlastach a laghdú [356].

Tá éifeachtaí tairbhiúla freisin ag an meascán de probiotics le prebiotics, ie, synbiotics, cosúil le forlíonadh probiotics. D'fheabhsaigh dhá mhí de chóireáil i ndaoine scothaosta le foirmle sybiotic go mór na paraiméadair siondróm meitibileach i gcúrsaíocht agus laghdaigh próitéiní athlastacha, mar shampla próitéin TNF agus C-imoibríoch [357]. Thuairiscigh staidéar cóireála siombóiseach dhá-dall 4-seachtainí méadú ar Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes, agus an butyrate meitibilít sa ghrúpa cóireála i gcomparáid le phlaicéabó, agus bhí Proteobacteria agus cítocíní pro-athlastach níos ísle [358].

D'fhéadfadh an srian calórach a bheith ina straitéis chóireála eile chun feidhmeanna cognaíocha, paraiméadair meitibileach, agus microbiota gut a fheabhsú i daoine scothaosta. Chuir CR moill ar an meath cognaíoch i múnla luiche de ghalar Alzheimer, a bhaineann le Bacteroides méadaithe sa inní. Léirigh lucha aosta a fuair 30 faoin gcéad níos lú calraí ar feadh 2 mhí athruithe suntasacha ina gcuid micribhithóta i dtreo comhdhéanamh níos cothroime cosúil le comhdhéanamh lucha óga [359]. Spreag CR ar feadh an tSaoil athruithe níos forleithne sa mhicribhiota, laghdaigh tiúchan na peptídí athlastacha, agus mhéadaigh saolré na lucha [360]. Mar sin féin, léirigh staidéar le déanaí go gcuireann CR dian, níos mó ná 50 faoin gcéad , isteach ar éagsúlacht na micribiota agus go dtiocfaidh fás ar bhaictéir phataigineacha C. difficile [361]. Mar sin, tá sé ríthábhachtach méid agus fad CR a chinneadh go cúramach.

Idirghabhálacha don Aosú Inchinne

Is bealach iontach é cleachtadh coirp chun sláinte inchinne a chur chun cinn. Cuireann cleachtadh i gcoinne lagú cognaíocha, laghdaíonn sé riosca néaltrú, feabhsaíonn sé cuimhne spásúlachta, agus feabhsaíonn sé neuroplasticity [362]. Is féidir le gníomhaíocht fhisiciúil éifeachtaí na n-ailéilí riosca ar lagú cuimhne a mhaolú [363] agus cosaint a dhéanamh ar fhorbairt galar Alzheimer [364,365]. Thuairiscigh athbhreithniú córasach ar 16 staidéar le 163,797 rannpháirtí san iomlán go raibh laghdú riosca 28 faoin gcéad agus 45 faoin gcéad i néaltrú agus Alzheimer mar thoradh ar fheidhmiú rialta, faoi seach [366]. Díol suntais, breathnaíodh an laghdú riosca a bhaineann le cleachtadh i bhformhór na staidéar aonair beag beann ar mhinicíocht agus ar dhéine an chleachtaidh.

Tugann staidéir le fios go bhfuil éifeachtaí frithocsaídeacha agus frith-athlastacha ar fheidhmiú mar mheicníochtaí féideartha taobh thiar de neuroprotection [367,368]. Áirítear le hiarmhairtí frith-athlastacha aclaíochta laghdaithe IL-6 ach méadú IL-10 agus IL-1RA, líon níos ísle Treg, líon níos airde monocytes athlastacha i gcúrsaíocht, agus feidhm monocyte coiscthe [ 369]. Chomh maith leo seo, tá baint ag cleachtadh coirp le cealla T laghdaithe síneacha, cíteatocsaineacht méadaithe cille NK agus fagaicíotóis neodrófail, agus telomeres níos faide i leukocytes [370]. Ina theannta sin, d'fheabhsaigh cleachtadh measartha cardashoithíoch seroprotection tar éis vacsaíniú fliú i daoine scothaosta [371]. Chuirfeadh moill ar imdhíon-bhreithe teorainn le haosú inchinne agus meath cognaíoch trí fhaireachas imdhíonachta feabhsaithe agus deisiú an CNS.

Thairis sin, méadaíonn fiú seisiún aclaíochta amháin leibhéil BDNF a fheabhsaítear tuilleadh le cleachtadh rialta [372]. Díol spéise é go bhfuil an méadú a bhaineann le haclaíocht ar BDNF níos suntasaí i bhfir i gcomparáid le baineannaigh. Taispeántar freisin go gcothaíonn comhlachtaí céatóin léiriú BDNF [373,374], b'fhéidir ag cur le héifeacht neuroprotective aistí bia cetaigineacha i galair néareolaíocha [375].

Is idirghabháil eile é CR a thaispeántar chun damáiste néaróin a chosc. Tá sé mar thoradh ar léiriú BDNF méadaithe agus neurogenesis feabhsaithe [376], cuireann sé aistriú fuinniúil ó glicealú go húsáid comhlachtaí cetóin, cosnaíonn sé sláine ábhar bán, agus feabhsaíonn sé cuimhne fadtéarmach i lucha[377]. I bhfrancaigh, cuireann regimen CR malartach lá chun cinn friotaíocht neuronal i leith damáiste spreagtha go ceimiceach [378]. Is dócha go bhfuil meicníocht amháin de neuroprotection spreagtha CR mar gheall ar shochtadh strus ocsaídiúcháin san inchinn [379,380]. Mar sin féin, tuairiscíodh go raibh CR dian le laghdú 50 faoin gcéad ar iontógáil calorie ina chúis le hiompar dúlagair i bhfrancaigh [381]. I múnlaí luiche de ghalar Alzheimer, tá CR in ann teorainn a chur le taisce plaic amyloid[382,383], b'fhéidir trí mheicníocht a bhaineann le gníomhachtú SIRT1. [384].

In ainneoin na dtorthaí dearfacha go léir i gcreimirí, níl éifeachtaí neuroprotective CR an-soiléir i bpríomhaigh neamh-dhaonna, cé go bhfuil easpa staidéir daonna móra [385]. Mar sin féin, mar thoradh ar thriail rialaithe randamach beag le daoine níor tháinig aon fheabhsú suntasach ar fheidhm chognaíoch [386]. Léirigh staidéar cliniciúil eile ar dhaoine fásta níos sine scóir chuimhne feabhsaithe tar éis 3 mhí de CR [387]. Tuairiscíodh cuimhne feabhsaithe, mar aon le nascacht fheidhmiúil níos airde sa hippocampus, i mná murtallach a chuaigh faoi 3-mí CR aiste bia [388]. Tá gá le staidéir dhaonna níos forleithne le CR chun tuiscint a fháil ar mhéid na n-éifeachtaí neuroprotective.

Suimiúil go leor, léiríodh le déanaí vacsaíniú BCG chun an baol a bhaineann le galair Alzheimer agus Parkinson a laghdú in othair ailse lamhnán cóireáilte le imdhíonteiripe BCG, i gcomparáid le hothair neamhchóireáilte [389, 390]. I gcóireáil ailse lamhnán, cuirtear BCG i bhfeidhm go díreach isteach sa lamhnán, seachas an gnáthbhealach riaracháin intradermal. Is éard a bheadh ​​i dtionscadail thaighde spreagúla amach anseo ná measúnú a dhéanamh ar éifeachtaí BCG intradeirmeach ar ghalair néar-mheathlúcháin agus imscrúdú a dhéanamh ar na meicníochtaí bunúsacha chun a fháil amach an bhfuil ról ag díolúine oilte sna héifeachtaí néara-chosanta. Faoi láthair, tá triail chliniciúil ar siúl ag baint úsáide as instealltaí BCG laistigh deirmeach in othair Alzheimer a thosaíonn go déanach (NCT04449926).

Nótaí Deiridh

Is próiseas casta é aosú bitheolaíoch a bhaineann le córais uile an orgánaigh. Tá an córas imdhíonachta ina chroílár, ag idirghníomhú leis na cinn eile go léir. Is culprit é an córas imdhíonachta atá ag dul in aois maidir le so-ghabhálacht ard daoine scothaosta i leith ionfhabhtuithe agus galair meitibileach agus neurodegenerative a bhaineann le haois, i measc daoine eile. Dá bhrí sin, tá sé ríthábhachtach freagairtí imdhíoneolaíocha dúchasacha agus oiriúnaitheacha a fheabhsú chun galracht agus mortlaíocht a bhaineann le hionfhabhtú a laghdú agus chun freagrúlacht vacsaíne a fheabhsú i ndaoine scothaosta. Anseo, chuireamar i láthair freisin corpas mór taighde ag moladh róil nua de chuimhne imdhíonachta i rialáil meitibileach agus a chothabháil lárchóras na néaróg sláintiúil. Bealach ciallmhar chun breis taighde a dhéanamh is ea druidim le dul in aois ó gach uillinn, le díolúine mar nód lárnach, agus idirghabhálacha frith-aosaithe a dhearadh a dhíríonn ar na meicníochtaí coiteanna uileláithreach a mbíonn tionchar ag aos orthu. Tá idirghabhálacha iompraíochta cosúil le srianadh calórach agus cleachtadh coirp chomh maith le gníomhairí cógaseolaíochta cosúil le metformin agus resveratrol in ann go leor gnéithe den aosú a rialú agus tá torthaí geallta acu i múnlaí ainmhithe agus i ndaoine. Tá straitéis chuimsitheach riachtanach don duine atá ag iarraidh saol fada a chaitheamh le inní sláintiúla, inchinn fheidhmiúil, agus saor ó ionfhabhtuithe tromchúiseacha.

Dearbhuithe

Coinbhleacht Leasa Ní dhearbhaíonn na húdair aon leasanna iomaíocha.

Rochtain Oscailte Tá an t-alt seo ceadúnaithe faoi Creative Commons Attribution 4.0 Cheadúnas Idirnáisiúnta, a cheadaíonn úsáid, comhroinnt, oiriúnú, dáileadh agus atáirgeadh in aon mheán nó formáid, chomh fada agus a thugann tú creidmheas cuí don bhunúdar (s)agus an fhoinse, soláthróidh siad nasc leis an gceadúnas Creative Commons, agus cuir in iúl an ndearnadh athruithe. Tá na híomhánna nó ábhar tríú páirtí eile san alt seo san áireamh i gceadúnas Creative Commons an ailt mura gcuirtear a mhalairt in iúl i líne chreidmheasa don ábhar. Mura bhfuil ábhar san áireamh i gceadúnas Creative Commons an ailt agus mura bhfuil d’úsáid bheartaithe ceadaithe ag rialachán reachtúil nó má sháraíonn tú an úsáid cheadaithe, beidh ort cead a fháil go díreach ó shealbhóir an chóipchirt. Chun féachaint ar chóip den cheadúnas seo, tabhair cuairt ar http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Baintear an t-alt seo as Léirmheasanna Cliniciúla ar Ailléirge & Imdhíoneolaíocht https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x