Sláine Comharthaíochta IFN i Díolúine agus Imdhíonadh Ailse Chalaireicteach

Níl formhór na n-othar ailse cholaireicteach freagrach do imshuí seicphointe imdhíonachta (ICB). Tiomáineann an cosán comharthaíochta interferon-gáma (IFN ) imdhíonacht frith-tumóra spontáineach agus spreagtha ICB. San athbhreithniú seo, déanaimid achoimre ar dhul chun cinn le déanaí i sláine epigenetic, géiniteach agus feidhmiúil an chosáin chomharthaíochta IFN i micri-thimpeallacht ailse cholaireicteach agus a ábharthacht imdhíoneolaíoch in éifeachtúlacht theiripeach agus in aghaidh an ICB. Ina theannta sin, pléifimid conas díriú ar chomharthaíocht IFN chun eolas a thabhairt do thrialacha cliniciúla núíosacha chun cóireáil a dhéanamh ar othair a bhfuil ailse cholaireicteach orthu.

Sa staidéar ar dhíolúine a fheabhsú, fuair muid amach gur féidir le sliocht Cistanche deserticola cabhrú freisin le díolúine a fheabhsú. Is féidir leis na comhábhair ghníomhacha i Cistanche deserticola bac a chur ar fhrithghníomhartha athlastacha, frithghníomhartha imdhíonachta agus uath-imdhíonachta a laghdú, agus mar sin díolúine a fheabhsú. Trí fhorbairt na n-orgán imdhíonachta a chur chun cinn: Is féidir le Cistanche freisin forbairt orgáin imdhíonachta a chur chun cinn agus feidhm imdhíonachta an chomhlachta a fheabhsú. Ag an am céanna, tá éifeacht frithocsaídeach aige: tá Cistanche saibhir i substaintí frithocsaídeacha éagsúla, ar féidir leo fréamhacha saor in aisce a scavening, cealla a chosaint ó dhamáiste ocsaídiúcháin, agus mar sin feabhas a chur ar dhíolúine.

Cliceáil ar an áit le cistanche a cheannach

Eochairfhocail:

IFNGR; Interferon; MHC; Palmitoylation; T cill; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; Apoptóis; Ferroptosis; Ailse cholaireicteach; Díolúine.

RÉAMHRÁ

Chuir braite scagthástála luath feabhas ar mharthanas othar a bhfuil ailse cholaireicteach orthu. Mar sin féin, tá ailse cholaireicteach fós ar cheann de na cúiseanna is coitianta le mortlaíocht a bhaineann le hailse i SAM agus ar fud an domhain [1]. Cur chuige teiripeach nua i leith ailse chalaireicteach is ea teiripe imshuí seicphointe imdhíonachta (ICB). Bunaithe ar thorthaí trialach multicenter aon chéim III [2], cheadaigh Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA) Keytruda (pembrolizumab, frith-PD-1 antashubstaint mhonaclónach) chun cóireáil a dhéanamh ar fho-thacar beag othar a bhfuil ailse cholaireicteach orthu. . Bunaithe ar cheadú FDA, is féidir Keytruda a úsáid mar chóireáil chéad líne d'othair a bhfuil ailse cholaireicteach éagobhsaíocht-ard (MSI-H) nó ailse chalaireicteach neamh-easnamhach deisiúcháin (dMMR) gan cheimiteiripe orthu. Tugann an cinneadh seo dóchas d'othair a bhfuil ailse cholaireicteach acu atá frithsheasmhach in aghaidh ceimiteiripe agus MSI-H nó dMMR [3, 4]. Ar an drochuair, toisc nach bhfuil na hathruithe áirithe seo ag mórán othar, níl formhór mór na n-othar a bhfuil ailse cholaireicteach orthu freagrach do theiripe ICB, rud a léiríonn an gá ríthábhachtach atá le deitéarmanaint cheallacha agus móilíneacha d’fhriotaíocht siadaí do theiripí imdhíonachta-bhunaithe a nochtadh.

Cuireann athruithe géiniteacha agus epigenetic meall agus líonraí imdhíon-suppressive i micri-thimpeallacht siadaí le friotaíocht siadaí in aghaidh ICB [5]. Mar shampla, cuireann comharthaíocht -catenin [6], rialachán epigenetic [7, 8], agus cosáin bhitheolaíocha eile [9-11] isteach ar gháinneáil agus feidhm siadaí T-chealla. Bíonn imghabháil imdhíonachta ailse mar thoradh ar shóruithe caillteanas feidhm agus athruithe géanómacha i gcosán comharthaíochta IFN agus bealaí comharthaíochta léirithe antaiginí agus tacaíonn siad le friotaíocht siadaí in aghaidh ICB [12-15]. Go háirithe, is annamh a bhíonn sócháin ghéiniteacha i gcosán comharthaíochta IFN agus i ngéinte innealra tíolactha antaiginí i bhformhór na n-othar ailse, lena n-áirítear othair ailse cholaireicteach.

Mar sin, tá sé riachtanach meicníochtaí friotaíochta imdhíonteiripe a iniúchadh i gcineálacha éagsúla ailse daonna, lena n-áirítear ailse cholaireicteach. Rialaíonn comharthaíocht IFN, lena n-áirítear cineál I IFNs (IFN agus IFN ) agus cineál II IFN (IFN ), freagairtí imdhíonachta siadaí [16]. Dírímid ar chonair chomharthaíochta IFN san athbhreithniú seo. Tá tús curtha le staidéir a rinneadh le déanaí ar an ngaolmhaireacht mheicniúil idir sláine an chosáin chomharthaíochta IFN agus friotaíocht ICB i micri-thimpeallacht an meall a dháileadh. I bhfianaise a thábhachtaí atá cosán comharthaíochta IFN maidir le himdhíonacht siadaí agus imdhíonteiripe, san athbhreithniú seo, déanaimid achoimre ar ár dtuiscint reatha ar chonair chomharthaíochta IFN in ailse cholaireicteach agus pléimid cineálacha cur chuige teiripeacha nua féideartha.

FOINSÍ CILLE IFNΓ SA MIICROTHIMPEALLACHT AILSE CHOLREACHTÚIL

I micri-thimpeallacht ailse cholaireicteach, is iad cealla T éifeachtóra insíothlaithe siadaí agus cealla marfacha nádúrtha (NK) príomhfhoinsí IFN . I measc na mion-ranníocóirí eile tá Foxp3 móide CD4 móide cealla T rialála (Tregs), cealla Th17, cealla Th22, cealla NKT, cealla dúchasacha lymphoid (ILCs), agus cealla léirithe antaiginí (APCanna).

CD8 móide cealla T

Tá cealla CD8 móide T insíothlaithe meall i measc na dtáirgeoirí is flúirseach de IFN agus cuireann siad go criticiúil le himdhíonacht antitumor [17-19]. Mar sin, tá sé mar aidhm ag cuid mhór de straitéisí inmunomodulatory a bhaineann le siadaí feidhmeanna CD8 móide T-chealla a athrú. Chomh maith leis na líonraí imdhíon-sochtadh aitheanta, lena n-áirítear CD4 móide Foxp3 móide Tregs, cealla suppressor díorthaithe myeloid (MDSCanna), agus macrophages coisctheacha imdhíonachta [5], léirigh staidéir le déanaí meicníochtaí núíosacha a dhéanann difear do CD8 móide feidhm T-chealla, lena n-áirítear athrú. Léiriú IFN i micri-thimpeallacht ailse an drólainne. Mar shampla, le linn tumorigenesis intestinal sporadic, is cúis le mitophagy i gcealla epithelial intestinal an colon tréscaoilteacht membrane lysosomal trí charnadh iarainn, ina dhiaidh sin feabhas a chur ar abairt IFN i gcealla CD8 móide T agus cur i láthair mór histocompatibility casta-aicme I (MHC-I) i gcealla dendritic (DCs). ) [20].

Mar sin féin, is minic a chuireann meicníochtaí a bhaineann le cealla ailse bac ar tháirgeadh IFN trí gháinneáil, maireachtáil agus feidhm siadaí CD8 móide T-chealla a shochtadh. Mar shampla, cuireann cealla meall in iúl go mór an t-iompróir methionine SLC43A2, ar féidir leo dul san iomaíocht le haghaidh meitibileacht methionine i gcealla CD8 móide T, rud a fhágann go laghdaítear gníomhachtú STAT5 i gcealla CD8 móide T agus lagú ina dhiaidh sin ar tháirgeadh CD8 móide T-chill IFN i meall-iompar. lucha agus othair a bhfuil ailse cholaireicteach orthu [21]. Ina theannta sin, is féidir le colaistéaról táirgeadh IFN a laghdú i gcealla CD8 móide T in ailse drólainne trí strus reticulum endoplasmic (ER) a mhéadú [22]. Cosc a chur ar an braiteoir struis ER X-box próitéin ceangailteach 1 laghdaítear colaistéaról i gcealla CD8 móide T agus féadann sé gníomhaíocht antitumor a athbhunú. D'fhéadfadh tionchar a bheith ag an miocróib intestinal freisin ar CD8 móide táirgeadh IFN T-chealla. Is féidir le roinnt tréithchineálacha baictéaracha ó fheces deontóra daonna sláintiúil IFN móide CD8 móide cealla T a chur chun cinn sa stéig agus feabhas a chur ar éifeachtúlacht ICB i lucha a bhfuil ailse drólainne orthu [23]. Mar sin, is féidir le sraitheanna iolracha de mheicníochtaí rialála difear a dhéanamh do tháirgeadh IFN ag CD8 móide cealla T i micri-thimpeallacht ailse an drólainne.

Fo-thacair CD4 móide cúntóir T (Th).

Cé gur féidir le cealla Th1 a bheith ina bhfoinse thábhachtach de IFN , is féidir na cealla seo a athrú go feidhmiúil i micri-thimpeallacht an meall [24]. Rialaíonn meitibileacht agus go háirithe glicealú aeróbach CD4 móide feidhm T-chealla agus táirgeadh IFN. CD4 móide cealla T saothraithe le galactós, monaisiúicríd is féidir dul isteach glicealú, a léiriú lochtanna tromchúiseacha i dtáirgeadh IFN [25]. Mar thoradh ar easnamh i lactate dehydrogenase A, einsím riachtanach i glicealú, tá léiriú IFN laghdaithe i gcealla CD4 móide T faoi choinníollacha Th1 [26]. Déantar táirgeadh IFN cille Th1 a rialú freisin trí fhachtóirí comharthaíochta agus cealla imdhíonachta imdhíonachta sa mhicrea-thimpeallacht ailse. Mar shampla, is féidir le TGF [27], fachtóir trascríobh p73 (próitéin meall p73) [28], Tregs [29], agus MDSCs [30] bac ar léiriú IFN i gcealla Th1.

Seachas cealla Th1, is féidir le CD4 eile atá ag insileadh ailse drólainne daonna agus fo-thacair T-chealla, lena n-áirítear cealla Th17 [31, 32], cealla Th22, agus Tregs, IFN a chur in iúl. Tá ról na gcealla Th17 in ailse cholaireicteach conspóideach, le roinnt staidéir ag moladh feidhm protumorigenic agus daoine eile a léiríonn díolúine meall feabhsaithe [32]. Cuireann cealla Th22 gas cille ailse chalaireicteach agus dul chun cinn ailse chun cinn trí chonair spleách IL-22–STAT3-i micri-thimpeallacht ailse cholaireicteach [33].

Mar sin féin, ní dhearnadh staidéar sonrach ar ról IFN arna dtáirgeadh ag cealla Th17 agus cealla Th22 sa chineál seo nó i gcineálacha eile ailse daonna. Cé go gcuireann Tregs an freagra imdhíonachta ailse faoi chois trí bhealaí iomadúla [34, 35], cuireann Tregs in iúl freisin IFN , agus tá IFN móide Tregs fós faoi chois imdhíoneolaíoch i micrithimpeallacht ailse cholaireicteach an duine [36, 37]. Tá Neuropilin-1 ag teastáil le haghaidh cobhsaíochta agus feidhm Tregs insíothlaithe siadaí. Athraíonn caillteanas neuropilin-1 feinitíopa Treg agus éascaíonn sé deireadh a chur le meall [38]. Ina theannta sin, méadaíonn ablation an fachtóir núicléach κB subunit c-Rel léiriú IFN i Tregs, rud a chuireann moill ar fhás siadaí [39]. Cuireann cur isteach ar choimpléasc comharthaíochta CARMA1-BCL{10-MALT110-MALT1 in aibíocht Tregs le táirgeadh IFN i micri-thimpeallacht an siadaí, rud a fhágann go mbíonn fás meall stunted [40].

Mar sin, is féidir le fo-thacair T-chealla éagsúla IFN a chur in iúl, rud a athraíonn na freagraí imdhíonachta i micri-thimpeallacht ailse cholaireicteach.

cealla NK

Is foinse mhór eile de IFN iad cealla NK le linn freagraí imdhíonachta [41]. Táirgeann cealla NK IFN go tapa ar ghníomhachtú agus feidhmíonn siad feidhmeanna frith-tumóra. Mar sin féin, d’fhéadfadh ídiú cille NK a bheith mar thoradh ar dhul chun cinn siadaí, rud a chuirfeadh teorainn le poitéinseal antitumor cealla NK. Is féidir le himshuíomh an receptor seicphointe TIGIT (immunoglobulin T-cell agus fearann ​​móitíf coisctheach tyrosine-bhunaithe) ídiú na gcealla NK insíothlaithe siadaí a aisiompú agus táirgeadh IFN a chur chun cinn i múnla lucha a bhfuil ailse drólainne air [42].

Cealla NKT

Tá an cumas ag cealla NKT cytokines proinflammatory agus frith-athlastach araon a tháirgeadh [43]. Braitheann an táirgeadh cítocín difreálach seo ar an gcomhshaol tráth gníomhachtaithe cille NKT. Spreagann spreagadh tríd an receptor IL-12 nó NKR-P1 (receptor cille NK fréamhshamhail) go fabhrach táirgeadh cille NKT IFN [44], rud atá ríthábhachtach le haghaidh gníomhaíochta antitumor [45]. Ar an gcaoi chéanna, tá fachtóir trascríobh bunúsach helix-lúb-helix ball teaghlaigh e40 (Bhlhe40) in iúl go mór i gcealla NKT agus feidhmíonn sé mar chomhfhachtóir do fhachtóir trascríobh T-bosca Tbx21 (T-geall), ag cur le táirgeadh IFN i gcealla NKT. Tugann fianaise turgnamhach le fios go bhfuil lagú déanta ar tháirgeadh IFN ag cealla easnamhacha Bhlhe40- agus ar éifeachtaí antitumor laghdaithe [46].

ILCanna

Bunaithe ar léiriú príomhfhachtóirí trascríobh agus cítocíní éifeachtóra, roinntear ILCanna go clasaiceach i dtrí mhórghrúpa: ILC1s, ILC2s, agus ILC3s. Braitheann ILC1anna ar T-geall dá bhforbairt, is féidir leo IFN a tháirgeadh, agus féadfaidh siad feidhmiú i bhfaireachas agus imréiteach imdhíonachta siadaí [47]. I gcéim dhéanach ailse cholaireicteach, laghdaítear ILC1anna agus táirgeann siad níos lú IFN [48]. Is plaisteach feidhmiúil iad ILCanna, áfach, agus is féidir a n-acmhainneacht le haghaidh táirgeadh IFN a rialáil [49]. Mar shampla, ceanglaíonn fachtóir trascríobh GATA-cheangailteach próitéin 3 (GATA3) in ILC2s leis an eilimint rialála de ghéinte éifeachtóra ILC, rud a shrianadh táirgeadh IFN [50]. Is féidir le ILC3anna leibhéil arda IFN a tháirgeadh agus méid áirithe plaisteacht a thaispeáint, mar is féidir le IL-12 comhshó na gcealla seo a thiomáint chuig IFN -producing ILC1s [51].

APCanna

Is féidir le IL-12 agus IL-18 APCanna, lena n-áirítear DCanna agus macrophages, a spreagadh chun IFN [52, 53] a tháirgeadh. Cuain melanomas daonna IFN macrophages a tháirgeadh i microenvironment meall [54]. Níl suntas bitheolaíoch IFN díorthaithe APC sainithe i díolúine ailse drólainne.

Go hachomair, is féidir IFN a chur in iúl trí fho-thacairí cealla imdhíonachta iolracha i micri-thimpeallacht ailse cholaireicteach. Féadfaidh ranníocaíocht choibhneasta gach cineál cille le leibhéil iomlána IFN a bheith ag brath ar chainníocht agus ar cháilíocht gach fo-thacar imdhíonachta laistigh den siad agus is dócha go mbeidh sé faoi réir sraitheanna iolracha rialála i micri-thimpeallacht ailse cholaireicteach.

IFNΓ RIALACHÁN SÍNIÚCHÁIN SA MICREATHONNACH AILSE CHOLÓIREACHT

Is líonra móilíneach dea-rialaithe é cosán comharthaíochta IFN. Ceanglaíonn IFN le gabhdóirí IFN (IFNGRs) agus spreagann sé an trasduchtóir comhartha Janus kinase (JAK) agus conair chomharthaíochta gníomhachtaithe trascríobh (STAT), a ghníomhaíonn ina dhiaidh sin clár trascríobh géine spreagtha ag IFN (ISG) agus a rialaíonn an freagra imdhíonachta. Tá suppressor an teaghlaigh próitéin comharthaíochta cytokine (SOCS) (go príomha SOCS1 agus SOCS3) ina rialtóir diúltach aitheanta ar chonair comharthaíochta IFN [55]. Mar sin, dhíríomar ar rialáil chonair chomharthaíochta IFN ag na leibhéil epigenetic, transcriptional, posttranscriptional, agus posttranslational i gcomhthéacs díolúine ailse (Fíor 1).

Rialachán epigenetic

Tá baint ag modhnuithe histone eipigéiniteacha trí choimpléasc faoi chois polycomb 2 (PRC2) agus coimpléisc SWIitch/Sucrose Neamh-Choipthe (SWI/SNF) le rialáil chonair chomharthaíochta IFN in ailse cholaireicteach. Tarlaíonn an rialachán seo go páirteach trí rialú ceimicíní den chineál Th1-, mar shampla chemokine (CXC motif) ligand 9 (CXCL9) agus CXCL10, a rialaíonn earcaíocht éifeachtóra T-chealla chuig an micri-thimpeallacht ailse cholaireicteach. Feabhsóir zest homolog 2 (EZH2), comhpháirt PRC2, idirghabháil histone H3 lysine 27 trimethylation agus represses táirgeadh meall de CXCL9 agus CXCL10 [7, 56]. Os a choinne sin, tacaíonn ARID1A (BAF250A), ball lárnach den choimpléasc SWI/SNF, le léiriú CXCL9 agus CXCL10 i gcealla ailse cholaireicteach daonna, rud a fhágann go bhfuil earcaíocht fheabhsaithe ar chealla imdhíonachta a tháirgeann IFN [57].

Tuairiscíodh go bhfuil easnamh géiniteach in ARID1A mar thoradh ar laghdú ar inrochtaineacht chromatin ag Th1-type chemokine loci i gcealla meall, lena n-áirítear cealla ailse drólainne, agus idirghníomhaíonn ARID1A le EZH2 trína chríochfort carbocsile, rud a chuireann srian leis an gcoiscín. éifeacht EZH2 ar léiriú géine trí mheán comharthaíochta IFN [57]. Ina theannta sin, is féidir le EZH2 comharthaíocht IFN a rialáil trí retroviruses ingenous (ERVanna) a chur ina dtost. Déantar fo-aicme de ERVanna ar a dtugtar 3 phríomhsheicheamh códaithe aisvíreasach antisense (SPARCS) spreagtha, faoi aimpliú comhartha aiseolais dearfach mar gheall ar logánú antisense sa réigiún 3ʹ-neamhaistrithe (3ʹ-UTR) de ISGanna. Is féidir le EZH2 éifeacht SPARCS i gcealla ailse scamhóg beag-chealla daonna H69AR a chiúnas [58].

Ina theannta sin, mar mhodh modhnú epigenetic breise, rialaíonn histone deacetylase (HDAC) agus histone acetyltransferase acetylation STAT1 go dinimiciúil, rud a chuireann in aghaidh fosfarylation STAT1 spreagtha IFN, traslonnú núicléach, ceangailteach DNA, agus léiriú géine sprice. Rialaíonn an lasc phosphoacetyl comharthaíocht STAT1 trí phróitéin ceangailteach CREB, HDAC3, agus fosphatase tyrosine próitéin T-chill (TCP45). Cuireann coscairí HDAC bac ar fhosfarylation STAT1 spreagtha IFN d'iarmhar tyrosine ríthábhachtach i gcríochfort STAT1 C i gcealla hematopoietic [59-61]. Tá sé fós le cinneadh an dtarlaíonn na cineálacha seo de rialáil epigenetic i gcealla ailse drólainne.

Is féidir le meitiliú DNA trí mheitiolaistriúcháin DNA (DNMTanna) agus dímheitiolú ag teaghlach tras-aistrithe de dheich agus a haon déag de phróitéin 2 (TET2) bealach comharthaíochta IFN i gcealla meall a rialáil freisin. Sochtann DNMT1 táirgeadh meall de CXCL9 agus CXCL10 agus ina dhiaidh sin laghdaítear imirce meall T-chealla [7]. Ina theannta sin, mar thoradh ar spreagadh IFN déantar fosfarylation agus traslonnú núicléach STAT1, as a dtagann comhlachais STAT1-TET2. Cuirtear go leor géinte freagrúla IFN, lena n-áirítear PD-L1, CXCL9, CXCL10, agus CXCL11, ina dtost trí mheitiliú DNA. Méadaíonn dímheitiolú DNA trí mheán TET leibhéil 5hmC ar thionscnóirí na ngéinte freagrúla IFN seo, rud a chuireann imdhíonacht frith-tumóra chun cinn [62]. Mar sin, is féidir le rialáil epigenetic ar chonair chomharthaíochta IFN difear a dhéanamh ar dhíolúine siadaí agus imdhíonteiripe (Fíor 2).

Rialachán tras-scríofa

Coinníonn eilimintí athchleachtach (REanna) cobhsaíocht ghéanómach agus cuireann siad chun cinn éagsúlacht ghéanóim an duine. Aithníodh próitéin F-Bosca 44 (FBXO44) mar athbhrúiteoir riachtanach REs i bpainéal cealla ailse, lena n-áirítear línte cille ailse drólainne. Earcaíonn FBXO44 SUV39H1 chuig REanna, rud atá riachtanach don H3K9me3-tosú tras-aistrithe a dhéantar ar RE i gcealla ailse. Athghníomhaíonn cosc ​​FBXO44 REs, rud a fhágann go bhfuil gníomhachtú comharthaíochta IFN i gcealla ailse, mar a léirítear le léiriú méadaithe IFNGR1, IFNGR2, agus ISGanna eile agus léiriú laghdaithe próitéin tyrosine phosphatase nonreceptor type 2 (PTPN2), inhibitor comharthaíochta IFN [9] . Mar sin, is féidir le cosc ​​FBXO44 / SUV39H1 imdhíonacht cille ailse a fheabhsú agus friotaíocht ICB a shárú trí rialáil tras-scríobhaithe comharthaíochta IFN [63].

Ina theannta sin, is féidir le fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) idirghabháil a dhéanamh ar rialáil tras-scríobhach ar chonair chomharthaíochta IFN i siadaí. Tá rialáil chómhalartach idir cosán comharthaíochta IFN agus PI3K. Cé go ngníomhaíonn comharthaíocht IFN PI3K, spreagann PI3K léiriú géine a fhreagraíonn do IFN go comhuaineach agus go haistrithe i fibroblasts suthacha luiche [64]. Ina theannta sin, d'fhéadfadh go mbeadh baint ag RNAanna fada neamhchódaithe (lncRNAs) le rialáil léiriú géine sprice IFN. Mar shampla, is féidir leis an Teorainn lncRNA cis-ghníomhachtú a dhéanamh ar an mbraisle géine próitéine ceangailteach guanylate, rud a chuireann isteach ar an gcomhlachas idir próitéin turraing teasa 90 agus fachtóir turraing teasa-1 (HSF1). Mar thoradh ar an gcur isteach seo tá gníomhachtú HSF1 agus an t-uasrialú trascríobh MHC-I i roinnt cineálacha cealla ailse, lena n-áirítear cealla ailse drólainne [65]. Mar sin, is féidir cosán comharthaíochta IFN a mhodhnú ar an leibhéal tras-trascríobhach trí mheicníochtaí éagsúla ar leith.

Rialachán iar-thscríbhinne

Tuairiscíodh roinnt meicníochtaí iar-thscríbhinne chun táirgeadh IFN i gcealla T a mhodhnú, lena n-áirítear cealla T a insíothlaíonn siadaí. Cuireann costimulation CD28 [66] agus gníomhachtú próitéin kinase C [67] le cobhsú mRNA IFN agus táirgeadh próitéin IFN i gcealla T. Ar an gcaoi chéanna, coinníonn easpa eilimintí saibhir adenylate-uridylate (AREs) laistigh den 3ʹ-UTR cobhsaíocht IFN mRNA agus cuireann sé le léiriú próitéin IFN i gcealla T a insíothlaíonn meall [66]; Tá glicealú aeróbach lagaithe, a tharlaíonn go minic i micri-thimpeallacht an meall, mar thoradh ar fheabhsaithe GAPDH ceangailteach le IFN AREs, rud a laghdaíonn léiriú IFN [25]. Is modhnú iar-thscríbhinne an-fhorleithneach é eagarthóireacht adenosine-go-inosine in RNA snáithe dúbailte, agus déantar an modhnú seo a chatalú ag adenosine deaminase ag gníomhú ar einsímí RNA (ADAR). Mar thoradh ar easpa eagarthóireachta ADAR1 déantar an t-uasrialú ar léiriú géine sofhreagrach IFN [68] agus méadaítear braite ligand RNA dhá-shnáithe agus comharthaíocht IFN i siadaí [68]. Ag teacht leis seo, íograíonn easnamh meall ADAR1 ailse drólainne luch CT26 agus MC38 go ICB i samhlacha lucha [11].

Modhnú iar-aistrithe

Tá modhnuithe iar-aistrithe ar idirghabhálaithe comharthaíochta IFN, mar IFNGR agus JAK/STAT1, trí phailmeitile, fosfarylation, agus SUMOylation ina rialtáin ríthábhachtacha ar chomharthaíocht IFN. Tá IFNGRanna, lena n-áirítear IFNGR1 agus IFNGR2, ina ngnéithe riachtanacha i gcosán comharthaíochta IFN. Is féidir IFNGR1 i gcealla ailse cholaireicteach a phailmeitoylated, rud a cheadaíonn a idirghníomhú le AP3D1, cuibheoir sórtála lysosome, agus éascaíonn sé sórtáil agus díghrádú lysosomal IFNGR1. Dá bhrí sin, cuireann palmitoylation IFNGR1 díghrádú agus éagobhsaíocht IFNGR1 chun cinn i gcealla ailse cholaireicteach [69]. Téann IFNGR1 faoi pholubiquitination tapa K48 freisin, atá modhnaithe ag glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3 ), i gcealla epithelial agus i línte cille monocytic. Is féidir le cosc ​​GSK3 IFNGR1 a dhíchobhsú [70]. Cuireann fosphorylation Bruton tyrosine kinase-mediated de IFNGR2 ag tyrosine 289 chun cinn trasghluaiseacht membrane IFNGR2 i gcealla HEK293T [71]. Teastaíonn an trasshuíomh seo le go gcruthóidh IFNGR2 heitraidiméir feidhmiúil le IFNGR1 chun IFN eischeallach a bhrath . Mar sin féin, tá sé fós le cinneadh an dtarlaíonn an rialachán seo de IFNGR2 i gcealla ailse cholaireicteach.

Déanann JAK1 agus STAT1 aistriú comhartha IFNGR a idirghabháil. Dífhosfaraíonn PTPN2 JAK1 agus STAT1 agus rialaíonn sé comharthaíocht IFN go diúltach. Mar thoradh ar chailliúint PTPN2 tá méadú ar chur i láthair antigen meall agus gáinneáil T-chealla mar gheall ar léiriú feabhsaithe ar ghéinte IFN -sofhreagrach, lena n-áirítear MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11, agus Ccl5 [9]. Is féidir JAK1 agus IFNGR1 a mhodhnú freisin leis an próitéin scafall próitéin Ajuba LIM (AJUBA). Ceanglaíonn AJUBA go sonrach an fearann ​​FERM (F le haghaidh próitéin 4.1, E le haghaidh ezrin, R le haghaidh radixin, agus M le haghaidh moesin) de JAK1 agus cuireann sé bac ar an idirghníomhaíocht idir JAK1 agus IFNGR1. Dá bhrí sin, cuireann AJUBA fosfar agus traslonnú IFN -spreagtha STAT1 faoi chois, ag cur fás ailse cholaireicteach [72] chun cinn.

Is é an toradh a bhíonn ar ró-eisiúint mhionathraithe ubiquitin (SUMO) ná STAT1 SUMOylation, rud a laghdóidh fosfarylation STAT1 de bharr IFN. Tá freagra trascríobh IFN íogair do SUMO, agus déanann aigéad ginkgolide idirghabháil ar chosc ar SUMOylation, rud a fhágann go bhfuil fosfarylation STAT1 ard-spreagtha ag IFN i gcealla HeLa [73]. Mar sin, tá cosán comharthaíochta IFN faoi réir raon leathan modhnuithe iar-aistrithe rialála agus d'fhéadfadh sé a bheith ina sprioc le haghaidh modhnú na himdhíonachta frith-tumóra.

SÓNAITHE GÉINÉADACHA AGUS CAILLTEANAIS IFNΓ GHÉIN CHOMHARTHA

Tuairiscíodh sócháin i gcomhpháirteanna chonair chomharthaíochta IFN i gcineálacha iomadúla ailse daonna, lena n-áirítear ailse chalaireicteach (Tábla 1). Go háirithe, aithníodh caillteanas léiriú IFNGR in ailse cholaireicteach [69].

Sócháin JAK

Is mó an seans go bhfreagróidh siadaí a bhfuil ualach sócháin ard orthu do theiripe ICB. Mar sin féin, teipeann ar roinnt othar freagra a thabhairt in ainneoin go bhfuil ualach sócháin ard acu. Aimsítear sócháin JAK1/JAK2 díghníomhaithe i roinnt cineálacha siadaí (go háirithe meileanóma), rud a fhágann go bhfuil na sócháin seo ina n-iarrthóirí ar fhriotaíocht ICB breathnaithe. Nocht seicheamh iomlán-exome sócháin homozygous caillteanas-feidhme le sóchán nonsense Q503* san ionchódú géine JAK1, sóchán splice-suíomh F547 san ionchódú géine JAK2, agus 4-bp S14 scriosadh frámashift in exon 1 den chomhpháirt béite-2-micreaglobulin de MHC-aicme I in othair a bhfuil meileanóma meiteastatach orthu agus atá frithsheasmhach do theiripe ICB [12]. Ní dhéanann cealla sóchán JAK1-an ISGanna a uasrialáil, mar JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1, agus PD-L2, tar éis spreagadh IFN. Cruthaíonn cealla sóchán JAK caillteanas iomlán de ghéinte JAK-STAT IFN-spreagtha, amhail IRF1 agus PD-L1 [74]. Mar thoradh ar shócháin teasctha, scriosta homaisigeacha, agus leibhéil ísle próitéin IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1, agus IRF1 in othair melanoma ná mar atá ag othair le géinte comharthaíochta IFN de chineál fiáin [75]. Ina theannta sin, ní theipeann ar othair a bhfuil sócháin caillteanas feidhme acu i JAK1/2 freagra a thabhairt ar theiripe ICB [14].

Mar sin, féadfaidh sócháin JAK1 agus JAK2 cur le frithsheasmhacht ICB in othair leis na sócháin ghéiniteacha seo [12]. Mar sin féin, is annamh a bhíonn sócháin ghéiniteacha i ngéinte comharthaíochta IFN in othair ailse cholaireicteach, a tharlaíonn i níos lú ná 10 faoin gcéad d’othair a bhfuil adenocarcinoma calaireicteach [14]. Faightear athruithe caillteanas-feidhme, lena n-áirítear aistrithe fráma JAK1, i níos lú ná 3 faoin gcéad de na samplaí adenocarcinoma colon éagobhsaíocht-íseal (MSI-L) micrea-satailíte [76], arb ionann iad agus 85 faoin gcéad d'othair ailse cholaireicteach [77]. Ós rud é nach bhfuil sócháin ag formhór mór na n-othar ailse cholaireicteach i ngéinte comharthaíochta IFN, ní dócha go gcuireann sé seo go mór le frithsheasmhacht ICB in othair ailse cholaireicteach.

MHC-I sócháin casta

Is éard atá sa choimpléasc MHC-I géine HLA a ionchódaíonn slabhraí troma agus géine B2M a ionchódaíonn slabhra solais. Faightear sócháin B2M i 3.4 faoin gcéad d’othair a bhfuil ailse cholaireicteach orthu [78]. Cuireann aberrations B2M le friotaíocht ICB in othair a bhfuil ailse cholaireicteach [13].

Cailliúint slonn optineurin agus IFNGR1

Ós rud é go léiríonn othair ailse cholaireicteach sócháin ghéine comharthaíochta IFN- agus MHC go han-mhinic agus go bhfuil siad go ginearálta frithsheasmhach in aghaidh ICB, rinne staidéar le déanaí iniúchadh ar mheicníochtaí eile a d'fhéadfadh srian a chur ar chomharthaíocht IFN in ailse cholaireicteach [69]. Léirítear sa tuarascáil seo gur nód roinnte é optineurin idir na conairí géine comharthaíochta IFN agus MHC, agus go dtarlaíonn cailliúint optiniúirin in ailse chalaireicteach dhaonna luathchéime. Suimiúil go leor, cuireann easnamh optineurin dlús le díghrádú IFNGR1 agus cuireann sé deireadh le léiriú MHC-I. Cuireann an t-easnamh seo isteach ar dhíolúine T-idirghabhálaithe cille agus laghdaítear éifeachtúlacht imdhíonteiripe i múnlaí ailse murine agus othair ailse. Dá bhrí sin, cuireann cailliúint optineurin isteach ar shláine na mbealaí comharthaíochta IFN - agus MHC-I trí dhíghrádú IFNGR1, rud a spreagann imghabháil imdhíonachta agus friotaíocht intreach imdhíonteiripe in ailse cholaireicteach [69] (Fíor 3). Mar sin, cé gur léir gur féidir le sócháin JAK1, JAK2, agus B2M cur le frithsheasmhacht in aghaidh imdhíonachta i gcineálacha iomadúla ailse, d’fhéadfadh caillteanas léiriú géine comharthaíochta IFN a bheith mar phríomhfhoinse friotaíochta ICB in ailse cholaireicteach.

DUAL ÉIFEACHTAÍ IFNΓ

Cothaíonn comharthaíocht ghéine IFN imdhíonacht frith-ailse atá spontáineach agus teiripe-spreagtha. Mar sin féin, le fios ag carnadh fianaise éifeachtaí dé wherein comharthaíocht IFN chun cinn forbairt ailse agus imghabháil imdhíonachta (Fig. 4).

Ról IFN in éifeachtaí antitumor

Tá ról ríthábhachtach ag comharthaíocht IFN maidir le himdhíonacht frith-tumóra. Spreagann IFN léiriú MHC-I agus MHC-II i gcealla meall agus APCanna, feabhsaíonn sé táirgeadh IL-12 ag APCanna, éascaíonn sé polarú Th1, agus cuireann sé chun cinn gáinneáil siadaí cealla T agus NK trí Th1- táirgeadh chemokine cineál i micri-thimpeallacht meall. Ina theannta sin, is féidir le IFN éifeacht frith-ailse díreach a imirt ar iomadú cille [79] agus apoptosis cille ailse a aslú [80] agus necroptosis [81]. Ina theannta sin, íosrialaíonn IFN léiriú SLC3A2 agus SLC7A11, cuireann dhá fho-aonad den chóras antiporter glutamáit-cistine xc-, bac ar iontógáil cistine ag cealla meall, agus ina dhiaidh sin cuireann sé sárocsaídiú lipid cille meall agus ferroptosis [82, 83] chun cinn (Fíor 5). ). Go háirithe, tá IFN ar cheann de na himreoirí a spreagann bás cille meall, lena n-áirítear apoptosis, necroptosis, agus ferroptosis. D’fhéadfadh nádúr bás cille meall arna rialáil ag IFN a bheith ag brath ar mheicníochtaí bunúsacha sonracha, ar chomhpháirtithe IFN , agus ar chineál cille meall i micri-thimpeallacht an meall [83].

Ós rud é go n-eisítear IFN go minic le cealla CD8 móide T gníomhachtaithe, tá staidéar déanta ag staidéir le déanaí ar cé chomh fada agus is féidir le IFN a bhaint amach laistigh den mhicrea-thimpeallacht meall. Léirigh na staidéir seo gur féidir le braiteadh IFN tarlú ag achair fhada ó antigen-dearfach (Ag) móide criosanna isteach i gcriosanna Ag -, rud a léiríonn éifeacht fhéachadóir IFN [84, 85]. Tugann na tuarascálacha seo le fios go bhfuil rialáil spatiotemporal ar chomharthaíocht IFN tábhachtach i bhfreagraí imdhíonachta antitumor, lena n-áirítear éifeachtaí antaigin-shonracha agus faireoirí a bhaineann le meall, agus rialaíonn sé bás cille meall (apoptosis, neacróis, agus ferroptosis).

Ról IFN in imghabháil imdhíonachta ailse

Chomh maith le héifeachtaí antitumor, is féidir le IFN cur le himghabháil imdhíonachta siadaí. Mar shampla, spreagann IFN léiriú na móilíní coisctheacha imdhíonachta, lena n-áirítear B7-H1 (PD-L1), indoleamine 2, 3- dé-ocsaigináis (IDO), agus arginase, i micri-thimpeallacht an siadaí. Cuirtear PD-L1 in iúl i gcealla meall agus i gcealla imdhíonachta, go háirithe APCanna i nóid limfe a dhraenálann siadaí agus i micri-thimpeallacht an siadaí [86–89]. Spreagann IFN léiriú PD-L1 go láidir i micri-thimpeallacht an siadaí, rud a chuireann isteach ar dhíolúine antitumor agus teiripe ICB [86, 90]. Is einsím conair kynurenine é IDO a chatalaíonn an chéad chéim agus an chéim a theorannú rátaí i gcatabalachas tryptophan chun Nformyl-kynurenine a fhoirmiú. Cuirtear IDO in iúl i gcealla meall, fibroblasts, agus cealla imdhíonachta a dhéanann insíothlú ar mhicrea-thimpeallacht an meall. Cuireann IDO le micri-thimpeallacht meall imdhíonachta-fhulangach agus comhghaolann sé le droch-prognóis i speictream leathan cineálacha ailse, lena n-áirítear ailse cholaireicteach. Is ionduchtaitheoir cumhachtach é IFN ar léiriú IDO, a fheidhmíonn mar thiománaí pataigineach ar dhul chun cinn ailse cholaireicteach. Gníomhaíonn meitibilítí Kynurenine comharthaíocht PI3K-Akt san epithelium neoplastic, ag cur iomadú ceallacha agus frithsheasmhacht in aghaidh apoptosis chun cinn. Mar thoradh ar bhualadh IDO epithelium stéigeach-shonrach tá tumorigenesis colon laghdaithe i múnla luiche ailse drólainne [91]. Mar sin féin, tá neamhchinnteacht fós faoi chosc ar IDO1 mar chur chuige frithailse.

Theip ar staidéar cliniciúil dé-dall randamach chéim III ag baint úsáide as an epacadostat inhibitor roghnaíoch IDO1 i gcomhar le pembrolizumab feabhas a chur ar mharthanas saor ó dhul chun cinn nó ar mharthanas iomlán i gcomparáid le monotherapy pembrolizumab in othair le melanoma neamh-in-dochar nó meiteastatach [92]. Tá ról IFN i dtáirgeadh IDO1 sa triail seo fós le cinneadh. Is einsím é Arginase a hidrealaíonn arginine go ornithín agus úiré. Spreagann IFN léiriú arginase i go leor cineálacha cealla éagsúla [93, 94]. Cuireann Arginase le gníomhaíochtaí imdhíonachta macrophages, DCs, agus MDSCs i micri-thimpeallacht an meall trí chothaithigh a mheitibiú atá ríthábhachtach do CD8 móide gníomhachtú T-chill [94-96].

Go hachomair, d’fhéadfadh tionchar dinimiciúil agus cinéiteach IFN ar imdhíon-ghineacht agus imghabháil imdhíonachta cinniúint dul chun cinn siadaí a chinneadh. Ag teacht leis an nóisean seo, cuireann nochtadh do chomharthaíocht IFN leanúnach ar chumas siadaí friotaíocht imdhíonachta a fháil agus cuireann sé le léiriú na móilíní coisctheacha imdhíonachta [97]. Mar sin, d’fhéadfadh meicníocht imghabhála imdhíonachta ardaithe (PDL1, IDO1, agus Arg1) i micri-thimpeallacht an meall a bheith in éineacht le gníomh imdhíon-ghineach IFN, agus d’fhéadfadh comhcheangal teiripeach sonrach an éifeacht seo nach dteastaíonn a shárú. Bunaithe ar an toradh seo, tá éagsúlacht de chur chuige comhcheangailte le ICB á scrúdú (Tábla 2) [98]. Dá gcuirfí bac ar an gcosán gabhdóra hidreacarbóin aryl i siadaí a chuireann IDO in iúl, shárófaí teorannú gníomhairí spriocdhírithe aonair IDO agus d'fheabhsódh sé éifeachtúlacht teiripe teaglaim le ICB [99]. Thaispeáin coscaire roghnach ARG1/2 (OATD-02) gníomhaíochtaí frith-tumóra i múnlaí siadaí réamhchliniciúla ina n-aonar nó i gcomhcheangal le frith-PD-1 [100]. Mar sin, ba cheart díriú ar mheicníochtaí imdhíonachta intreacha arna dtionscnamh ag IFN in othair a bhfuil ailse cholaireicteach orthu.

AN COSAIRÍ SÍNIÚCHÁIN IFNΓ AGUS DÍOLÚNÚ AILSE CHOLREACH

ICB in ailse cholaireicteach

Tá dhá antasubstaintí blocála comharthaíochta PD-L1/PD-1 faofa ag an FDA, pembrolizumab, agus nivolumab, le haghaidh cóireáil a dhéanamh ar othair a bhfuil ailse cholaireicteach MSI-H nó dMMR orthu. Toisc go léiríonn ~15 faoin gcéad d’othair ailse cholaireicteach MSI-H nó dMMR [101–103], ní bhaineann formhór mór na n-othar ailse cholaireicteach leas as ICB. Tá roinnt trialacha cliniciúla leanúnacha ag déanamh meastóireachta ar éifeachtúlacht ICB i gcomhar le ceimiteiripe, radaiteiripe, agus teiripí sprice in othair ailse cholaireicteach (Tábla 2). Tá teaglaim de theiripí il-imdhíon-bhunaithe, mar choscóirí CTLA{-4 agus PD-1, tar éis teacht ar rátaí marthanais saor ó dhul chun cinn feabhsaithe agus rátaí foriomlána marthanais in othair a bhfuil ailse cholaireicteach mheiteastach dMMR-MSI-H orthu [104, 105]. Toisc go bhfuil éifeachtaí inmunomodulatory pleiotrópacha ag ceimiteiripe [106, 107], d'fhéadfadh ceimiteiripe inmunogenic siadaí a íogrú go ICB [108]. Is é FOLFOX an príomh-réimeas ceimiteiripe chun ailse cholaireicteach a chóireáil agus folaíonn sé folinic (FOL), fluorouracil (F), agus oxaliplatin (OX). Feabhsaíonn an meascán de FOLFOX agus frith-PD-1 rialú siadaí i lucha calaireicteach a bhfuil ailse orthu [109].

Mar sin féin, níl éifeachtúlacht an teaglaim seo in othair bunaithe go fóill [110, 111]. In ailsí meiteastatacha, is aidiúvach cumhachtach é radaiteiripe le haghaidh imdhíonteiripe, a mhéadaíonn éifeachtúlacht chliniciúil ó am go ham agus marthanacht othar a fheabhsú [112]. Déantar an meascán de theiripe radaíochta agus ICB a fhulaingt go maith in othair [113]. Mar sin féin, tá éifeachtúlacht an teaglaim seo teoranta in othair ailse cholaireicteach MSS [114]. Is féidir le teiripí spriocdhírithe bac a chur ar fhás siadaí agus ionsaí imdhíonachta a spreagadh. Is féidir le cosán comharthaíochta receptor fachtóir fáis endothelial soithíoch (VEGFR) idirghabháil a dhéanamh ar chosc T-chealla agus earcaíocht siadaí Tregs agus MDSCanna a mhéadú [115]. D'fhéadfadh go mbeadh tairbhí cliniciúla d'othair ailse chalaireicteach mar thoradh ar chomhcheangal na gcosc VEGF/VEGFR agus an ICB. Dealraíonn sé go bhfuil próifíl sábháilteachta inbhainistithe ag an gcomhcheangal seo. Mar sin féin, tá an ráta freagartha meall oibiachtúil fós teoranta in othair ailse cholaireicteach MSS [116, 117].

Tá trialacha cliniciúla breise ag iniúchadh comhcheangail eile. Féadfaidh vacsaíní ailse freagairtí imdhíonachta cíteatocsaineacha antitumor a spreagadh ar antaiginí meall-shonracha iolracha, lena n-áirítear neoantaiginí [118]. Tá trialacha cliniciúla reatha ag tástáil an meascán de vacsaíní ailse agus ICB in othair ailse cholaireicteach (Tábla 2). Is féidir leis an idirghníomhú idir baictéir chomhthógálacha agus cealla imdhíonachta tionchar a imirt ar dhíolúine sistéamach agus áitiúil sa gut [119]. Féadfaidh an teaglaim den fhrithmhiocróbach monaclónach EDP1503 le ICB feabhas a chur ar an bhfreagairt antitumor in othair ailse cholaireicteach mhéadastatacha. Tá an teaglaim seo i staidéir chéim I/II faoi láthair (Tábla 2).

Ós rud é go bhfuil an chuid is mó de na trialacha cliniciúla seo i gcéim I/II, tá an éifeachtúlacht theiripeach fós le cinneadh. Dúshlán suntasach go heolaíoch agus go cliniciúil i gcónaí é conas díriú ar othair ailse cholaireicteach a bhfuil MSI-L, MSS, nó deisiú mímheaitseála líofa acu.

Díriú ar chonair chomharthaíochta IFN i dteiripe ailse chalaireicteach

Tá caillteanas léiriú géine comharthaíochta IFN tugtha faoi deara in othair a bhfuil ailse cholaireicteach orthu. Is cur chuige réasúnach agus úrnua iad straitéisí a fheabhsaíonn comharthaíocht IFN chun othair ailse cholaireicteach a bhainistiú (Fíor 6).

De réir mar a laghdaíonn tost epigenetic Th1-cheimiciní cineáil chun gáinneáil éifeachtóra T-chealla chuig an siad a theorannú, cuireann ICB in éineacht le coscairí EZH2 agus DNMT1 moill ar dhul chun cinn ailse in ailse ubhagáin ID8 [7] agus samhlacha colon CT26 [120]. Tá trialacha cliniciúla leis an meascán d'inhibitors DNMT agus ICB sna céimeanna luatha [121]. Léirigh staidéar céim II amháin go raibh pembrolizumab (antasubstaint frith-PD{-1) móide azacytidine (coisctheoir DNMT) indéanta le próifíl sábháilteachta infhulaingthe. Mar sin féin, thug an meascán seo éifeachtaí íosta antitumor le haghaidh ailse cholaireicteach meatastatach MSS [121]. Tá sé fós le cinneadh an bhfuil tionchar ag azacytidine ar chonair chomharthaíochta IFN sna hothair seo agus an féidir coscairí DNMT eile a mheas go cliniciúil.

Laghdaíonn cailliúint TET2 comharthaíocht IFN agus cuireann sé isteach ar an slonn cineál ceimicín i gcealla MC38 ailse drólainne murine. Is féidir le Vitimín C/aigéad lascorbach gníomhaíocht TET a spreagadh, rud a chuireann feabhas ar an slonn ceimicín cineál Th1- agus insíothlú siadaí T-chealla agus as a dtiocfaidh díolúine feabhsaithe frith-tumóra agus éifeachtúlacht ICB i lucha a bhfuil cealla B-OVA trasphlandaithe acu [62 ]. Mar sin, d’fhéadfaí vitimín C a úsáid i gcomhar le ICB chun éifeachtúlacht a fheabhsú.

Ós rud é go bhfuil palmitoylation IFNGR1 riachtanach dá idirghníomhú le AP3D1 agus sórtáil agus díghrádú lysosomal IFNGR1 ina dhiaidh sin in ailse drólainne, is féidir le palmitoylation IFNGR1 a chur faoi chois sláine comharthaíochta ailse IFN agus cealla ailse cholaireicteach a íogrú chuig imdhíonteiripe [69]. D’fhéadfadh gur cur chuige dóchasach é díriú ar chobhsaíocht IFNGR1, lena n-áirítear palmitoylation, chun friotaíocht intreach ICB a shárú in othair a bhfuil ailse cholaireicteach orthu.

CONCLÚID

Tá an ICB ceadaithe chun cóireáil a dhéanamh ar othair ailse cholaireicteach a bhfuil galar méadastatach dMMR-MSI-H orthu. Mar sin féin, ní fhreagraíonn gach othar le dMMR-MSI-H agus beagnach aon othar gan na hathruithe seo go héifeachtach do ICB. Chun feabhas a chur ar thorthaí othar ailse cholaireicteach, tá teiripí comhcheangailte le ICB á scrúdú i dtrialacha cliniciúla éagsúla. Léiríonn formhór na dtrialacha cliniciúla luath seo próifílí sábháilteachta inghlactha. I bhfianaise a thábhachtaí atá cosán comharthaíochta IFN in imdhíonacht ailse cholaireicteach agus gur meicníocht fhriotaíochta imdhíonteiripe é comharthaíocht mhífheidhmiúil IFN i gcealla meall, tá sé ríthábhachtach staidéar a dhéanamh ar na hathruithe cinéiteach i gcosán comharthaíochta IFN le linn ICB in othair a bhfuil ailse cholaireicteach orthu. Eascraíonn feidhmchláir chliniciúla nua as cinn eolaíocha trí thaighde agus fionnachtain bhunúsach, agus tá tuiscint níos doimhne ar shláine cosán comharthaíochta IFN i micri-thimpeallachtaí ailse cholaireicteach ríthábhachtach. Réiteoidh léargais nua ar rialáil ghéiniteach, eipghiniteach agus meitibileach na comharthaíochta IFN an bealach do thrialacha cliniciúla nua agus teiripí nua imdhíonachta-bhunaithe d'othair a bhfuil ailse cholaireicteach orthu.

TAGAIRTÍ

1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, et al. Staitisticí ailse cholaireicteach, 2020. CA Ailse J Clin. 2020; 70: 145-64.

2. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab i micrisatailít-éagobhsaíocht-ailse chalaireicteach ard chun cinn. N Béarla J Med. 2020; 383: 2207-18.

3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. Imshuí PD-1 i siadaí le heasnamh deisiúcháin neamhréir. N Béarla J Med. 2015; 372: 2509–20

4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Réamh-mheastar easnamh deisiúcháin mhímheaitseála freagairt siadaí soladacha ar imshuí PD-1. Eolaíocht. 2017; 357:409–13.

5. Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B, et al. Meicníochtaí frithsheasmhachta in aghaidh imshuí seicphointe imdhíonachta in ailse: fachtóirí intreacha agus eistreach. Díolúine. 2016; 44:1255-69.

6. Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Coscann comharthaíocht meileanoma-intreach - catenin díolúine frith-meall. Dúlra. 2015; 523:231–5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Cruthaítear imdhíonacht siadaí agus imdhíonteiripe má dhéantar tosta eipigineach de cheimicíní de chineál TH. Dúlra. 2015; 527:249-53.

8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. Spreagann ablation LSD1 imdhíonacht frith-meall agus cuireann sé ar chumas imshuí seicphointí. cill. 2018; 174:549–63.

9. Manguso RT, Pápa HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC, et al. Aithníonn scagadh in vivo CRISPR Ptpn2 mar sprioc imdhíonteiripe ailse. Dúlra. 2017; 547:413-8.

10. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, Eidizadeh A, Vodnala SK, Cam M, et al. Sainaithint géinte riachtanacha le haghaidh imdhíonteiripe ailse. Dúlra. 2017; 548:537-42.

11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A, et al. Sáraíonn cailliúint ADAR1 i siadaí an fhriotaíocht in aghaidh imshuí seicphointí imdhíonachta. Dúlra. 2019; 565:43-8.

12. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S, et al. Sócháin a bhaineann le friotaíocht faighte in aghaidh imshuí PD-1 i meileanóma. N Béarla J Med. 2016; 375:819-29.

13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP, et al. Friotaíocht in aghaidh teiripe imshuí seicphointí trí chur i láthair antaigin a dhíghníomhachtú. Cumann Nat. 2017; 8:1–11.

14. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A, et al. Friotaíocht phríomhúil in aghaidh imshuí PD-1 arna idirghabháil ag sócháin JAK1/2. Ailse Diosca. 2017; 7:188–201.

15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, He Q, et al. Cailliúint ghéinte cosáin IFN i gcealla meall mar mheicníocht friotaíochta in aghaidh teiripe frith-CTLA{-4. cill. 2016; 167: 397-404.

16. Dunn GP, ​​Koebel CM, Schreiber RD. Interferons, díolúine, agus imdhíon-eagarthóireacht ailse. Nat Rev Immunol. 2006; 6:836–48.

17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Interferon-gáma arna dtáirgeadh ag interleukin-12-meall gníomhachtaithe insíothlú CD8 móide cealla T asdaíonn go díreach apoptosis carcanóma hepatocellular luiche. J Hepatol. 2006; 45:662–72.

18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 móide limficítí T citotocsaineacha in imdhíonteiripe ailse: athbhreithniú. J Cill Fhisiol. 2019; 234:8509–21.

19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL, et al. Táirgeadh idirfearón difreálach ag cealla CD8 T naive agus cuimhne-mhaith. J Leukoc Biol. 2020; 108: 1329-37.

20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T, et al. Spreagann mitophagy i gcealla epithelial intestinal díolúine oiriúnaitheach le linn tumorigenesis. cill. 2018; 174:88-101.

21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J, et al. Athraíonn Ailse SLC43A2 meitibileacht meitiainín T-chealla agus meitiliú histone. Dúlra. 2020; 585: 277-82.

22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L, et al. Cothaíonn colaistéaról CD8 móide ídiú cille T i micri-thimpeallacht an meall. Metab Cille. 2019; 30: 143-56.

23. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Faigheann cuibhreannas sainithe sainithe cealla CD8 T agus imdhíonacht frith-ailse. Dúlra. 2019; 565:600–5.

24. Schoenborn JR, Wilson CB. Rialú interferon- le linn freagairtí imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha. Adv Immunol. 2007; 96:41–101.

25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. Rialú iar-thscríbhinne ar fheidhm éifeachtóir cille T trí ghliocólú aeróbach. cill. 2013; 153: 1239-51.

26. Peng M, Ceann N, Chhangawala S, Xu K, Leslie CS, Li MO. Cothaíonn glicealú aeróbach idirdhealú cille T helper 1 trí mheicníocht epigenetic. Eolaíocht. 2016; 354:481–4.

27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al. Tiomáineann TGF imghabháil imdhíonachta i metastasis ailse drólainne atá athdhéanta go géiniteach. Dúlra. 2018; 554:538-43.

28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Ó J, et al. Rialaíonn fachtóir trascríobh p73 difreáil Th1. Cumann Nat. 2020; 11:1-12.

29. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S, et al. Rialaíonn strus ocsaídiúcháin apoptosis T-chealla rialála agus gníomhaíocht shochtadh agus friotaíocht imloctha PD-L i siadaí. Nat Immunol. 2017; 18:1332–41.

30. Zou W. Líonraí imdhíonachta sa timpeallacht meall agus a n-ábharthacht theiripeach. Ailse Nat Rev. 2005; 5:263–74.

31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S, et al. Feinitíopa, dáileadh, giniúint, agus ábharthacht fheidhmiúil agus chliniciúil na gcealla Th17 i dtimpeallachtaí meall daonna. Fuil. 2009; 114:1141–9.

32. Zou W, Restifo NP. TH 17 cealla i imdhíonacht siadaí agus imdhíonteiripe. Nat Rev Immunol. 2010; 10:248–56.

33. Kryczek I, Lín Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E, et al. Cuireann IL-22 móide CD4 móide cealla T gas ailse chalaireicteach chun cinn trí ghníomhú fachtóir trascríobh STAT3 agus ionduchtú an methyltransferase DOT1L. Díolúine. 2014; 40:772–84.

34. Zou W. Cealla T rialála, imdhíonacht siadaí, agus imdhíonteiripe. Nat Rev Immunol. 2006; 6:295–307.

35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Cothaítear pribhléid imdhíonachta agus réamh-mheastar marthanacht laghdaithe le hearcú sonrach cealla T rialála i gcarcanóma ovarian. Nat Med. 2004; 10:942–9.

36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J, et al. Ceannródaíoch: Th17 agus dinimic chealla T rialála agus an rialáil ag IL-2 i micri-thimpeallacht an siadaí. J Imdhíon. 2007; 178:6730–3.

37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W, et al. Sainmhíníonn FOXP3 cealla T rialála i siadaí daonna agus galair uath-imdhíonachta. Ailse Res. 2009; 69:3995–4000.

38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G, et al. Tiomáineann Interferon leochaileacht Treg chun imdhíonacht frith-meall a chur chun cinn. cill. 2017; 169:e1111–41.

39. Grinberg-Bleyer Y, Ó H, Desrichard A, Bhatt DM, Caron R, Chan TA, et al. Tá NF-κB c-Rel ríthábhachtach don seicphointe imdhíonachta cille T rialála in ailse. cill. 2017; 170: 1096-108. e1013.

40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D, et al. Trí dhíriú ar an gcoimpléasc CBM is cúis le cealla T-reg siadaí príomha le haghaidh teiripe seicphointe imdhíonachta. Dúlra. 2019; 570:112–6.

41. Zhuang X, Veltri DP, Long EO. Nochtann scáileán CRISPR ar fud an ghéinóim go bhfuil friotaíocht cille ailse i gcoinne cealla NK de bharr NK-díorthaithe IFN- . Imdhíonacht Tosaigh. 2019; 10: 2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W, et al. Cuireann imshuí an ghabhdóra seicphointe TIGIT cosc ​​ar ídiú cille NK agus faightear imdhíonacht láidir frith-meall. Nat Immunol. 2018; 19:723–32.

43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB, et al. Caillteanas gáma IFN ag cealla athróg NK T in ard-ailse. J Imdhíon. 2001; 167:4046–50.

44. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, Godfrey DI. Cealla NKT - seoltóirí díolúine siadaí? Curr Opin Immunol. 2002; 14:165–71.

45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K, et al. Táirgeadh seicheamhach interferon- ag NK1. Tá 1 móide cealla T agus cealla marú nádúrtha riachtanach le haghaidh éifeacht antimetastatach -galactosylceramide. Fuil. 2002; 99:1259–66.

46. ​​Kanda M, Yamanaka H, ​​Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y, et al. Oibríonn rialtóir tras-scríofa Bhlhe40 mar chomhfhachtóir T-geall i rialáil táirgeadh IFN- i gcealla iNKT. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113:E3394–402.

47. Spits H, Bernink JH, Lanier L. cealla NK agus cealla lymphoid dúchasach de chineál 1: comhpháirtithe i gcosaint óstach. Nat Immunol. 2016; 17:758–64.

48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J, et al. Trasdifreáil cealla linfóideach dúchasacha a insíothlaíonn meall le linn dul chun cinn ailse cholaireicteach. Cill Res. 2020; 30:610–22.

49. Bal SM, Golebski K, Spits H. Plaisteacht na bhfo-thacair de chealla limfóideacha dúchasacha. Nat Rev Immunol. 2020; 20:552-65.

50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR, et al. Tá sealbhú forbraíochta ar regulome mar bhonn le feidhmiúlacht na gceall limfóideach dúchasach. cill. 2016; 165: 1120-33.

51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. Rialaíonn Interleukin-12 agus-23 plaisteacht CD127 móide cealla limfóideacha dúchasacha grúpa 1 agus grúpa 3 sa lamina propria intestinal. Díolúine. 2015; 43:146-60.

52. Ohteki T, Fukao T, Suzue K, Maki C, Ito M, Nakamura M, et al. Interleukin 12- ag brath ar interferon-gáma a tháirgeadh ag CD8alpha móide cealla dendritic lymphoid. J Cait Med. 1999; 189: 1981–6.

53. Darwich L, Coma G, Peña R, Bellido R, Blanco EJ, Este JA, et al. Rún interferon- ag macrophages daonna léirithe ag an leibhéal aonchealla tar éis costáil le interleukin (IL)-12 móide IL-18. Imdhíoneolaíocht. 2009; 126:386-93.

54. Zaidi MR, Merlino G. An dá aghaidh ar ailse interferon. Ailse Chlin Res. 2011; 17:6118–24.

55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E, et al. An bunús móilíneach de chosc JAK/STAT ag SOCS1. Cumann Nat. 2018; 9:1–14.

56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E, et al. Cuireann PRC2 T1-cineál ceimicíní ina thost go heipigineach chun gáinneáil éifeachtóra T-chealla in ailse drólainne a chosc. Ailse Res. 2016; 76:275–82.

57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Cruthaíonn sócháin tiománaithe eipigéiniteacha in ARID1A feinitíopa imdhíonachta ailse agus imdhíonteiripe. J Clin Imscrúdú. 2020; 130: 2712-26.

58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, et al. Imdhíonacht dhúchasach meall arna spreagadh ag retroviruses ingineacha ar leith arna spreagadh ag interferon. Nat Med. 2018; 24: 1143-50.

59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. Ceanglas gníomhaíochta histone deacetylase le haghaidh comharthaíochta ag STAT1. J Biol Ceimic. 2004; 279: 30358-68.

60. Krämer OH, Knauer SK, Greiner G, Jandt E, Reichardt S, Gührs KH, et al. Rialaíonn lasc fosfair-aicéitilithe comharthaíocht STAT1. Genes Dev. 2009; 23:223-35.

61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T, et al. Cuireann coscairí deacetylase Histone bac ar fhosfarylation IFN-spreagtha STAT1. Comhartha Cill. 2012; 24: 1453-60.

62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM, et al. Cuireann suppressor meall TET2 díolúine ailse agus éifeachtúlacht imdhíonteiripe chun cinn. J Clin Imscrúdú. 2019; 129:4316–31.

63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Fionnlagh D, Garcia G, Sun D, ​​et al. Cuireann FBXO44 chun cinn eilimint athchleachtach macasamhlú DNA i gcealla ailse. cill. 2021; 184:352-69. e323.

64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A, et al. Róil rialála déach ag fosfatidylinositol 3-kinase i gcomharthaíocht IFN. J Imdhíon. 2008; 181:7316–23.

65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J, et al. Is lncRNA imdhíon-ghineach é LIMIT in imdhíonacht ailse agus imdhíonteiripe. Nat Cell Biol. 2021; 23:526-37.

66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers Ról ríthábhachtach an rialacháin iar-thscríbhinne do IFN- i gcealla T a insíothlaíonn siadaí. Oncoimdhíoneolaíocht. 2019; 8:e1532762.

67. Salerno F, Paolini NA, Stark R, von Lindern M, Wolkers MC. Leag teagmhais iar-thscríbhinne sainiúla PKCmediated cinéitic táirgthe cítocine i gcealla CD8 móide T. Proc Natl Acad Sci USA. 2017; 114:9677–82.

68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. Cuireann eagarthóireacht RNA le ADAR1 cosc ​​ar mhothú MDA5 dsRNA inghineach mar neamhfhéin. Eolaíocht. 2015; 349: 1115-20.

69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W, et al. Tiomáineann cailliúint optineurin imghabháil imdhíonachta ailse trí shórtáil agus díghrádú líseasómach IFNGR1 atá ag brath ar phailmíola. Ailse Diosca. 2021; 11: 1826-43.

70. Londino JD, Gulick DL, Lear TB, Suber TL, Weathington NM, Masa LS, et al. Athraíonn modhnú iar-aistrithe ar an ngabhdóir interferon-gáma a chobhsaíocht agus a chomharthaíocht. Bithcheimic J. 2017; 474:3543-57.

71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y, et al. Teastaíonn trasghluaiseacht membrane IFN- R2 fosfarylation-mediated chun freagairt dhúchasach macrophage a ghníomhachtú. cill. 2018; 175: 1336-51. e1317.

72. Jia H, Amhrán L, Conga Q, Wang J, Xu H, Chu Y, et al. Cuireann próitéin LIM AJUBA maireachtáil cille ailse chalaireicteach chun cinn trí líonra JAK1/STAT1/IFIT2 a chur faoi chois. Oncogene. 2017; 36:2655–66.

73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. Athraíonn modhnóir beag cosúil le ubiquitin freagra IFN. J Imdhíon. 2015; 195: 2312-24.

74. Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA, et al. Comharthaíocht gabhdóra interferon a rialaíonn slonn PD-L1 agus PD-L2. Ionadaí Cille 2017; 19:1189–201.

75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N, et al. Cuireann an fhriotaíocht faighte IFN isteach ar imdhíonacht frith-meall agus is cúis le loit meileanóma T-chealla. Cumann Nat. 2017; 8:1–15.

76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P, et al. Cailliúint feidhme Tarlaíonn sócháin JAK1 ag minicíocht ard in ailsí a bhfuil éagobhsaíocht mhicrea-satailíte acu agus tugann siad le tuiscint go bhfuil imghabháil imdhíonachta ann. PLoS a hAon. 2017;12:e0176181.

77. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, et al. Imdhíonteiripe in ailse cholaireicteach: réasúnaíocht, Challe, riachtanais agus acmhainneacht. Nat Rev Hepatol Gastroenterol. 2019; 16:361–75.

78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S, et Baineann tromlach na cathrach B2Mmutant agus-easnamhach carcinomas calaireicteach leas cliniciúil amach as teiripe imdhíonachta seicphointe coscaire agus tá éagobhsaíocht micreasatailíte ard. JCO Precis Oncol. 2019; 3:1-14.

79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Cuireann easnamh interferon-gáma nó a receptor forbairt ailse cholaireicteach chun cinn. J Interferon Cytokine Res. 2015; 35:273–80.

80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH, et al. Apoptosis agus interferons: ról na ngéinte interferon-spreagtha mar idirghabhálaithe apoptosis. Apoptóis. 2003; 8:237–49.

81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ, et al. Cosnaíonn NF-κB cealla ó RIP cleithiúnaí gáma-idirfearóin. Mol Cell Biol. 2011; 31:2934–46.

82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK, et al. CD8 móide T cealla regultumormour ferroptosis le linn imdhíonteiripe ailse. Dúlra. 2019; 569:270–4. 83. Glas DR. Na deich mbliana atá le teacht taighde bás cille: cúig tomhais. cill. 2019; 177: 1094-1107.

84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, et Modhnú achair fhada ar chealla siadaí an chonaic trí CD8 móide IFN-rúnda T-chealla. Ailse Nat. 2020; 1:291–301.

85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z, et al. Cuireann gníomhaíocht an fhéachadóir IFN- comharthaíocht cítocín atá forleathan agus marthanach chun cinn, ag athrú micri-thimpeallacht an siadaí. Ailse Nat. 2020; 1:302-14.

86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Feabhsaíonn imshuí B7-H1 díolúine mialóideach dendrite-mheánach dátaithe i gcoinne tumhair. Nat Med. 2003; 9:562–7.

87. Lín H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L, et al. Cinneann léiriú óstach PD-L1 éifeachtúlacht aischéimniúcháin siadaí imshuí-idirghabhála cosáin PD-L1. J Clin Imscrúdú. 2018; 128:805–15.

88. Zou W, Chen L. B({1}}mhóilíní teaghlaigh atá i meall ár micri-thimpeallacht). Nat Rev Immunol. 2008; 8:467–77.

89. Diosca B, Adam S, Cassini MF, Sanchez G, Liria M, Aykut B, et al. Cuireann rannpháirtíocht PD-L1 ar chealla T chun cinn féin-chaoinfhulaingt agus faoi chois macrophages comharsanacha agus cealla éifeachtóra T in ailse. Nat Immunol. 2020; 21:442-54.

90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L, et al. Ceannródaíoch: IFN- cuireann sé ar chumas APC cuimhne Th17 a chur chun cinn agus forbairt cille Th1 a mhaolú. J Imdhíon. 2008; 181:5842–6.

91. Bishnupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK, et al. Gníomhaíonn meitibilítí cosáin IDO1 agus kynurenine comharthaíocht PI3K-Akt san epithelium colon neoplastic chun iomadú cille ailse a chur chun cinn agus chun apoptosis a chosc. Ailse Res. 2019; 79: 1138–50.

92. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S, et al. Epacadostat móide pembrolizumab versus phlaicéabó móide pembrolizumab in othair a bhfuil meileanóma do-rochtaineachta nó meiteastatach orthu (ECHO-301/KEYNOTE-252): staidéar dé-dall leath-dall le céimnithe. Lancet Oncol. 2019; 20: 1083-97.

93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA, et al. Tá baint ag interferon-priming le gníomhachtú arginaseoligodeoxynucleotides ina bhfuil móitífeanna CpG i macrophages murine. Imdhíoneolaíocht. 2009; 128:e159–69.

94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. Dé-éifeachtaí bitheolaíocha na cítocíní interleukin-10 agus interferon- . Imdhíonacht Imdhíonachta Ailse. 2011; 60:1529–41.

95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A, et al. Tugann cosán sealaíochta idir meitibileacht arginine agus tryptophan airíonna imdhíon-shochtadh do chealla dendritic. Díolúine. 2017; 46:233–44.

96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S, et al. Athraíonn oiriúnú uathphagach do strus ocsaídiúcháin marthanacht macrophage cónaithe peritoneal agus metastasis ailse ovarian. Léargas JCI. 2020; 5:e141115.

97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C, et al. Rialaíonn comharthaíocht meall interferon clár ilchineálach friotaíochta in aghaidh imshuí seicphointe imdhíonachta. cill. 2016; 167: 1540-54. e1512.

98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. PD-L1 (B7-H1) agus PD-1 imshuí cosáin le haghaidh teiripe ailse: meicníochtaí, bithmharcóirí freagartha, agus teaglaim. Sci Transl Med. 2016; 8:328rv4.

99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ, et al. Cuireann imshuíomh an AHR srian ar ais shochtadh Treg-macrophage a tharlódh L-kynurenine. Cumann Nat. 2020; 11:4011.

100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Mac Tíre D, Pircher A. Friotaíocht imdhíonteiripe a shárú in ailse scamhóg neamh-bheag cille (NSCLC) - cuir chuige núíosacha agus dearcadh don todhchaí. Ailse Mol. 2020; 19: 141.

101. Boland CR, Goel AJG. Éagobhsaíocht mhicrea-satailíte in ailse cholaireicteach. Gaistreintreolaíocht. 2010; 138: 2073-87. e2073.

102. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab i micrisatailít-éagobhsaíocht-ard chun cinn ailse cholaireicteach. N Béarla J Med. 2020; 383: 2207-18.

103. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF, et al. Córas deisithe easaontais easnamhach in othair a bhfuil ard-ailse chalaireicteach orthu ó am go chéile. Br J Ailse. 2009; 100:266–73.

104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et An buntáiste cliniciúil buan in ann le nivolumab móide ipilimumab i ndeisiú neamhréir DNA-easnamhach/éagobhsaíocht mhicreatailíte-ailse cholaireicteach meiteastatach ard. J Clin Oncol. 2018; 36:773–9.

105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Ipilimumab dáileog plow-dáileog Nivolumab mar theiripe chéad líne in éagobhsaíocht mhicri-satailíte-ard/DNA a dheisiú ailse chalaireicteach meatastatach easnamhach: Nuashonrú cliniciúil. J Clin Oncol. 2020; 38:11.

106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Éifeachtaí imdhíonachta ceimiteiripe traidisiúnta agus gníomhairí frith-ailse spriocdhírithe. Cill Ailse. 2015; 28:690–714.

107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Meicníocht gníomhaíochta teiripí frith-ailse traidisiúnta agus spriocdhírithe: athshuíomh imdhíon-fhaireachais. Díolúine. 2013; 39:74–88.

108. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, et al. Déanann ceimiteiripe imdhíonta íogrú tumaí chuig teiripe imshuí seicphointe. Díolúine. 2016; 44:343-54.

109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. Feabhsaítear ceimiteiripe FOLFOX ídiú limficítí CD8 T agus feabhsaíonn sé éifeachtúlacht imshuí seicphointí in ailse cholaireicteach. Oncol tosaigh. 2020; 10:586.

110. Shahda S, Noonan AM, Bekaii-Saab TS, O'Neil BH, El-Rayes BF. Staidéar céim II ar pembrolizumab i gcomhar le mFOLFOX6 d'othair a bhfuil ailse cholaireicteach chun cinn acu. J Clin Oncol. 2017; 35: 3541.

111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP, et al. Trifluridine/tipiracil i gcomhcheangal le oxaliplatin agus ceachtar bevacizumab nó nivolumab: torthaí an chuid leathnaithe de staidéar chéim I in othair a bhfuil ailse cholaireicteach mhéadastatach orthu. J Clin Oncol. 2020; 38:140.

112. Formenti SC, Demaria S. Radaiteiripe agus imdhíonteiripe ailse a chomhcheangal: athrú paradigm. J. Natl Cancer Inst. 2013; 105:256–65.

113. Deming DA, Emmerich P, Turk AA, Lubner SJ, Bassetti MF. Pembrolizumab (Pem) i gcomhcheangal le radaiteiripe coirp steiréiteach (SBRT) le haghaidh ailse chalaireicteach líofa MSS/MMR ae oligometastatach in- inseoltaí (CRC). J Clin Oncol. 2020; 38: 4046.

114. Wang C, Páirc J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J, et al. Staidéar féidearthachta píolótach ar radaembolú yttrium-90 ae agus durvalumab agus tremelimumab ina dhiaidh sin in othair a bhfuil meatastais ae chobhsaí ailse cholaireicteach micreasatailíte orthu. Oinceolaí. 2020; 25: 382–r776.

115. Yang J, Jan J, Liu B. Díriú ar VEGF/VEGFR chun imdhíonacht frith-tumóra a mhodhnú. Imdhíonacht Tosaigh. 2018; 9:978.

116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. Regorafenib móide nivolumab in othair a bhfuil ard-ailse gastrach (GC) nó ailse cholaireicteach (CRC): lipéad oscailte, aimsiú dáileog, agus céim leathnaithe dáileog 1b triail (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2019; 37: 2522.

117. Rahma OE, Cleary JM, Schlechter BL, Ng K, Hodi FS. Staidéar Céim Ib ar pembrolizumab agus trebananib (angiopoietin-2 inhibitor [Ang-2]): Réamhanailís ar chohórt ailse cholaireicteach (CRC). J Clin Oncol. 2019; 37:e14160

118. Jiang S, Dea-D, Wei MQ. Vacsaíní le haghaidh ailse cholaireicteach: dul chun cinn, straitéisí, agus aidiúvaigh núíosacha. Int J Mol Sci. 2019; 20: 3403.

119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. miocróbach monaclónach EDP1503 chun freagairtí frith-tumaí a spreagadh trí imdhíonacht dhúchasach agus oiriúnaitheach a ghníomhachtú trí phutóige. J Clin Oncol. 2019; 37:e14241.

120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X, et al. Feabhsaíonn décitabín dáileog íseal éifeacht imshuí PD-1 ar ailse cholaireicteach le cobhsaíocht mhicri-satailíte trí mhicrea-thimpeallacht an siadaí a athmhúnlú. Cill Mol Imdhíon. 2019; 16:401–9.

121. Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. Staidéar Céim 2 ar pembrolizumab i gcomhar le azacitidine in ábhair a bhfuil ailse cholaireicteach meatastatach orthu. J Clin Oncol. 2017; 35:3054-909.

BUÍOCHAS

Ba mhaith leis na húdair buíochas a ghabháil le baill Zou Laboratory as a n-ionchur intleachtúil. Thacaigh deontais US NIH/NCI R01 leis an obair seo i bpáirt (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) agus an NIH trí Dheontas Ionad Ailse Rogel Ollscoil Michigan (CA46592).

RANNÍOCAÍOCHTAÍ AN ÚDAR

Cheap WD agus WZ an smaoineamh agus chum an páipéar. Scríobh TLF agus MG an páipéar, rinne athbhreithniú agus eagarthóireacht air.

LEASANNA COMÓRTAS

Ní dhearbhaíonn na húdair aon leasanna iomaíocha.

EOLAS BREISE

Ba cheart comhfhreagras agus iarratais ar ábhar a sheoladh chuig WZ

Rochtain Oscailte

Tá an t-alt seo ceadúnaithe faoi Creative Commons Attribution 4.0 Cheadúnas Idirnáisiúnta, a cheadaíonn úsáid, comhroinnt, oiriúnú, dáileadh agus atáirgeadh in aon mheán nó formáid, chomh fada agus a thugann tú creidmheas cuí don bhunúdar(na húdair ) agus an fhoinse, nasc a sholáthar leis an gceadúnas Creative Commons, agus cuir in iúl an ndearnadh athruithe. Tá na híomhánna nó ábhar tríú páirtí eile san alt seo san áireamh i gceadúnas Creative Commons an ailt mura gcuirtear a mhalairt in iúl i líne chreidmheasa don ábhar. Mura bhfuil ábhar san áireamh i gceadúnas Creative Commons an ailt agus mura bhfuil d’úsáid bheartaithe ceadaithe ag rialachán reachtúil nó má sháraíonn tú an úsáid cheadaithe, beidh ort cead a fháil go díreach ó shealbhóir an chóipchirt.

For more information:1950477648nn@gmail.com