PARPanna IFN-spreagtha – Braiteoirí Aigéad Núicléach Coigríche?

Teibí: Tá straitéisí éagsúla forbartha ag cealla chun dul i ngleic le hionfhabhtuithe víreasacha. Tá an cumas chun móilíní eachtracha a idirdhealú óna gcuid féin ríthábhachtach chun freagairt chosanta a thionscnamh i gcoinne víris. Meicníocht lárnach amháin is ea an dearcadh ar aigéid núicléacha choigríche ag próitéiní óstaigh, rud a chuireann tús le freagairt imdhíonachta éifeachtach. Tá gabhdóirí aitheantais patrún braite aigéid núicléigh tagtha chun cinn, gach ceann acu ag díriú ar ghnéithe sonracha chun idirdhealú víreasach a dhéanamh ó RNA óstach. Comhlánaítear iad seo le roinnt próitéiní ceangailteacha RNA a chabhraíonn le RNAnna eachtracha a bhrath. Tá fianaise mhéadaitheach ann go gcuireann na trasfhreagróirí ADP-inducite interferon (EALanna; PARP9-PARP15) le cosaint imdhíonachta agus le maolú víreas. Mar sin féin, níl a gcuid gníomhachtúcháin, spriocanna ina dhiaidh sin, agus meicníochtaí beachta cur isteach ar víris agus a n-iomadú fós anaithnid. Is é PARP13 an ceann is cáiliúla dá ghníomhaíochtaí frithvíreasacha agus dá ról mar bhraiteoir RNA. Ina theannta sin, tá cur síos déanta le déanaí ar PARP9 mar braiteoir le haghaidh RNA víreasach. Déanfaimid plé anseo ar thorthaí le déanaí a thugann le tuiscint go bhfeidhmíonn roinnt PARPanna i ndíolúine dúchasach frithvíreasach. Forleathnaímid ar na torthaí seo agus déanaimid an fhaisnéis seo a chomhtháthú i gcoincheap a leagann amach conas a d'fhéadfadh na PARPanna éagsúla feidhmiú mar bhraiteoirí RNA coigríche. Déanaimid tuairimíocht faoi iarmhairtí féideartha an cheangal RNA maidir le gníomhaíochtaí catalaíoch PARPanna, sainiúlacht an tsubstráit, agus comharthaíocht, a mbíonn gníomhaíochtaí frithvíreasacha mar thoradh orthu le chéile.

forlíonadh cistanche sochair-díolúine a mhéadú

Eochairfhocail: ADP-ribosylation; MARCADH; hidrealas; interferon ; macrodomain; PARP; RNA-víreas

Cad a dhéanann cistanche herb - Anti-athlastach

1. Réamhrá

D'fhonn freagairt imdhíonachta dúchasach a bhunú ar víris ionracha, ní mór cealla a bheith in ann iad féin a idirdhealú ó choigríche. Tá sé seo cumasaithe go páirteach ag stór próitéiní a bhraitheann go sonrach aigéid núicléacha choigríche. Baineann na próitéiní seo leis na gabhdóirí aitheantais patrún (PRRanna) mar a thugtar orthu a aithníonn agus a cheanglaíonn patrúin mhóilíneacha a bhaineann le pataigin (PAMPanna), lena n-áirítear aigéid núicléacha éagsúla a bhaineann le pataigin [1-3]. Go ginearálta, nuair a bhíonn PAMP ceangailteach cuirtear na PRRanna seo i ngníomh chun imeachtaí comharthaíochta iartheachtacha a spreagadh trí fhachtóirí trascríobh a ghníomhachtú, amhail fachtóirí rialála interferon 3 agus 7 (IRF3, IRF7) agus fachtóir núicléach kappa B (NF-κB). Mar thoradh air seo déantar clár léirithe géine a ghníomhachtú, lena n-áirítear ionduchtú interferon (IFN) chomh maith le géinte cytokine eile. Gníomhaíonn IFNanna ar bhealach paracrine agus uathchríneacha chun léiriú géinte spreagtha interferon (ISGanna) a spreagadh trína gcuirtear stát antapaigineach chun cinn [1,3]. Is féidir na PRRanna braite aigéid núicléigh a fhoroinnt ina dhá ghrúpa, an urrann a úsáidtear, braiteoirí endosomal agus cítosólacha aigéid núicléacha. Baineann fo-thacar de ghabhdóirí cosúil le Dola (TLRanna) leis an gcéad fhoghrúpa, ach cuimsíonn an dara grúpa gabhdóirí géine I (RIG-I) atá cosúil le haigéad retinoic-ionduchtaithe (RLRanna), Protein kinase R (PKR), 20 -50 oligoadenylate próitéiní sintéise (OAS1-3), fearann ​​oligomerization ceangailteach nucleotide (NOD)-mhaith gabhdóirí (NLRs), as láthair i gabhdóirí cosúil le melanoma 2 (AIM2) (ALRs) agus timthriallach GMP-AMP synthase (cGAS) [2 ,4–10]. Chomh maith leis na PRRanna clasaiceacha seo, tá cur síos déanta ar liosta méadaitheach de phróitéiní braite aigéid núicléacha nó de phróitéiní cúlpháirtí. Ina measc seo tá héileacás, ligáis ubiquitin, agus ribosyltransferases ADP, ar féidir leo aigéid núicléacha áirithe a bhrath, cabhrú le haitheantas aigéid núicléacha eachtracha nó iad a idirghabháil, agus comharthaíocht iartheachtach a luathú agus ar an gcaoi sin cur le freagairt imdhíonachta antiviral [11-15] agus a mhodhnú. Is é PARP13 [11] is fearr aithne ar a ghníomhaíochtaí ceangailteach d’aigéad ribonúicléach víreasach (RNA). Ina theannta sin, aithníodh PARP9 le déanaí mar braiteoir RNA coigríche [15]. Maidir le PARP13, éascaítear ceangal RNA ag fearainn mhéara since, ach do PARP9 sainaithníodh an macrodomain mar mhodúl víreasach ceangailteach le RNA. Baineann PARP9 agus PARP13 leis an teaghlach adenosine diphosphate (ADP)-ribosyltransferase diftéire cosúil le tocsain (ARTD), a bhfuil fo-thacar beag de phróitéiní nasctha le díolúine dúchasach mar gheall ar a bhfreagracht do IFNanna (le haghaidh léamh breise ar PARPanna mar ISGanna ní mór dúinn tagairt a dhéanamh d’athbhreithniú den scoth le déanaí [16]). Roinneann na próitéiní seo fearann ​​caomhnaithe ADP-ribosyltransferase (ART), a bhfuil gníomhaíocht monai-ADP-ribosylation (MARylation) aige, cé is moite de PARP13. Tá na PARPanna seo go léir tréithrithe ag raon réimsí próitéine breise, ina measc macrodomains, fearainn aitheanta RNA, nó méara since. Cé go bhfuil feidhmeanna na bhfearann ​​gaolmhara seo anaithnid den chuid is mó, bhain go leor díobh seo le ceangailteach RNA. Mar sin, soláthraíonn siad an cumas féideartha do na próitéiní seo feidhmiú mar bhraiteoirí RNA cosúil leis an méid atá molta do PARP9 agus PARP13 [11,15]. Le chéile, déanaimid hipitéis go bhfeidhmíonn PARPanna IFN-inducible mar PRRanna braite RNA agus go leathnaítear na rialacha mionsonraithe RNA-cheangailteacha de na PRRanna clasaiceacha ar a dtugtar maidir le seicheamh agus / nó sainiúlachtaí struchtúir. Ina theannta sin, d'fhéadfadh ceangailteach RNA a modhanna gníomhaíochta agus feidhmiúlacht a rialú.

2. Na Glacadóirí Clasaiceacha Aithint Pataigin

2.1. PRRanna roinnte

Is iad TLR3 agus TLR7- 9 [4,17–19] na gabhdóirí atá cosúil le dola a bhfuil baint acu le haigéid núicléacha phataigineacha a bhrath. Comhtháthaítear na TLRanna seo isteach i seicní na n-endosomes lena n-ectodomain N-críochfort ceangailteach le haigéad núicléasach atá os comhair an taobh istigh de na vesicles seo [4,17,18]. Spreagann nascadh aigéad núicléach maolú ar dhá TLR, ar a gcuirtear tús le próisis chomharthaíochta éagsúla [4]. Mar gheall ar a logánú, tá na TLRanna seo in ann freagairt do phataiginí endocytosed nó fagaicíotáilte a fhéadfar a dhíchóimeáil san urrann seo trí ghníomhú próitéisí agus núicléasanna endosomal. Mar thoradh air sin, déantar RNA nó aigéad deoxyribonucleic (DNA) atá díorthaithe ag pataigin a phróiseáil agus a nochtadh, ag soláthar PAMPanna ar féidir leo idirghníomhú leis na TLRanna endosomal [18]. Cuireann sé seo tús leis an gcéad tonn de chomharthaíocht fhrithvíreasach [4,18,19]. Chun aitheantas raon leathan pataiginí éagsúla a chlúdach, tá roghanna éagsúla d'aigéid núicléacha tagtha chun cinn ag na TLRanna seo [4,18,19]. Aithníonn agus nascann TLR3 speicis RNA dúbailte-snáithe bunaithe ar idirghníomhaíochtaí leictreastatacha idir aimínaigéid luchtaithe go dearfach mar chuid de na hathchraoltaí saibhir leucine san ectodomain agus cnámh droma ribose-fosfáit an RNA a ghearrtar go diúltach. Tarlaíonn ceangailteach go neamhspleách ar sheichimh RNA ar leith [19]. Le déanaí, léiríodh a ghníomhachtú ag hibridí ceallacha díorthaithe RNA-DNA R-lúb, rud a spreagann comharthaíocht imdhíonachta ina dhiaidh sin agus mar thoradh air sin tá gníomhachtú IRF3 léirithe [20]. Mar sin féin, níl sé soiléir conas a rialaítear próiseáil R-lúb agus conas a shroicheann na hibridí seo, a gineadh ar dtús sa núicléas, an cítosól nó fiú an bhfuil siad in ann an gabhdóir endosomal seo a ghníomhachtú. Is fiú a thabhairt faoi deara, gur aithníodh seichimh fhoirmithe R-Lúb i measc víris freisin, ach ní mór imscrúdú a dhéanamh an bhfuil siad seo go deimhin mar struchtúir R-Lúb agus go bhfuil siad in ann gníomhachtú TLR3 a spreagadh [21]. Tuigeann TLR7 agus TLR8, a bhfuil dlúthbhaint acu leo, táirgí miondealaithe RNA aon-shnáithe agus RNA. Tá dhá mhóitíf ceangailteacha RNA ag TLR7 agus TLR8 araon, a n-aithnítear guanóisín nó fualán aonair sa chéad cheann acu, faoi seach, ach tá sé léirithe go ndéanann an dara ceann sainiúlacht seicheamh éigin a idirghabháil. Ceanglaíonn TLR7 polyU 3-mers mar rogha tosaíochta, agus mothaíonn TLR8 oligoribonucleotides UG/UUG [22,23]. I gcodarsnacht leis sin, tá sé léirithe go bhfuil TLR9 ina gceangal le DNA aon-shnáithe CpG ina bhfuil móitíf [4,18].

sochair fhorlíonadh cistanche-conas a neartú chóras imdhíonachta

2.2. PRRanna citosólacha

Is iad na RLRanna [2,7,24] na príomhbhraiteoirí d'aigéid núicléasacha víreasacha sa chitosól, atá i láthair ar ionfhabhtú víreas. Is é RIG-I an ball comhionann de na gabhdóirí cítosólacha seo. I measc na mball breise tá géine comhlachais difreála meileanóma 5 (MDA5) agus saotharlann Géineolaíochta agus fiseolaíochta 2 (LGP2). Roinneann na trí phróitéin go léir eagraíocht fearainn den chineál céanna le fearann ​​​​lárnach RNA-helicase a dhéanann idirghabháil lena bhfearann ​​​​C-críochfort (CTD) ceangailteach RNA [2,7,24]. I gcodarsnacht le LGP2, roinneann RIG-I agus MDA5 dhá fhearann ​​gníomhachtaithe agus earcaíochta caspase (CARDanna) ag a gcríochfort N a spreagann imeachtaí comharthaíochta iartheachtacha [2,7]. I gcás RIG-I, tá na CARDanna seo faoi cheangal ionmhóilíneach ag an bhfearann ​​​​helicase agus CTD, rud a spreagann comhfhoirmiú dúnta den phróitéin agus ar an gcaoi sin cosc ​​​​a chur ar chomharthaíocht iartheachtach in éagmais ligand [7,25]. Is éard atá i gceist le haithint aigéad núicléach ná hidrealú ATP ag RIG-I agus spreagann sé an t-athrú go comhfhoirmiú oscailte agus a oligomerization. Ligeann sé seo idirghníomhú níos dlúithe idir an chuid RNA ceangailteach le haigéid núicléacha agus scaoiltear na CARDanna chun idirghníomhú leis an idirghníomhaí mitochondrial de chomharthaíocht víreas (MAVS) le haghaidh aistriú comhartha anuas [7,24]. Ní tharlaíonn an staid uathchoiscthe seo a thaispeántar do RIG-I do MDA5. Ina áit sin, taispeánann MDA5 comhfhoirmiú oscailte solúbtha agus mar sin gan bac. Is éard atá i gceist leis seo ná comharthaíocht iartheachtach ar ró-léiriú MDA5 in éagmais ligand RNA [26-28]. De bharr easpa CARDanna, ní féidir le LGP2 comharthaíocht iartheachtacha a thionscnamh go díreach trí MAVS. Ach is cosúil go bhfeidhmíonn sé mar mhodúltóir comharthaíochta MDA5. Ag leibhéil ísle próitéine, luasghéaraíonn agus cobhsaíonn LGP2 idirghníomhaíocht RNA MDA, ach bíonn coisc MDA5 mar thoradh ar leibhéil arda LGP2 [27,29,30]. I gcás na dtrí bhall den teaghlach go léir, éascaítear aithint aigéid núicléacha ag an bhfearann ​​​​helicase lárnach agus an CTD [2,7,24]. Éascaíonn na fearainn próitéine seo scanadh na ngnéithe bithcheimiceacha atá suite ag deireadh 50 móilíní RNA. In ainneoin fearainn helicase inchomparáide agus CTDs a roinnt, mothaíonn RIG-I agus MDA5 gnéithe beagán difriúil laistigh de RNAs [31]. Is fearr le RIG-I RNAnna dúbailte-shnáithe (ds) nó ssRNAs agus tá sé gníomhachtaithe ag 5 0 -PPP-dsRNA nó 50 -pp-dsRNA, ach fanann 50 RNA monophosphorylated gan bhrath ag RIG-I [32]. Thairis sin, aithnítear RNAs saibhrithe i réigiúin il-U/UC nó AU chomh maith le RNAanna víreasacha ciorclach ag RIG-I [33-35]. Tá sé beartaithe ceangailteach le RNAanna ciorclach a idirghabháil trí ghnéithe struchtúracha RNA nó trí phróitéiní RNA-ceangailteach cúlpháirtí, ar gá iad a aithint [33]. Ceanglaíonn MDA5 go fabhrach le dsRNAs fada agus réigiúin saibhir AU [28,36,37]. Tá sé léirithe go n-aimsíonn LGP2 raon leathan RNAanna éagsúla. Dealraíonn sé nach bhfuil tionchar ag stádas fosfarlaithe an chríoch 50- ná ag fad an RNA ar aithint agus ar cheangal LGP2 [38,39]. Is eol freisin go gcuireann braiteadh RNA ag próitéiní teaghlaigh PKR nó OAS 1-3 le freagra cosanta frithvíreasach [9,10]. Aithníonn PKR móilíní dsRNA níos faide ná 30 bp ar bhealach caipín-neamhspleách [40], ach tá cur síos déanta ar ssRNA agus ceangailteach struchtúrtha 5'-PPP-RNA [41,42]. Déantar an ceangal a éascú ag dhá fhearann ​​ceangailteach RNA atá suite ina leath N-críochfort, a thionscnaíonn maolú PKR agus gníomhachtú kinase ina dhiaidh sin nuair a dhéantar an ceangal RNA a mhaolú [43]. Ceangail OAS1-3 le dsRNA [10,44–46]. Tar éis dsRNA ceangailteach OAS1-3 sintéisíonn sé 20 –50 oligoadenylates atá nasctha le fosfadiester, a fheidhmíonn mar dhara teachtaire chun maolú a spreagadh agus dá réir sin gníomhachtú Ribonuclease (RNase) L agus dá bhrí sin scoilteacht RNA [10,47]. Freastalaíonn blúirí RNA scoilte chun comharthaíocht fhrithvíreasach a mhéadú de réir mar a bhraitheann PRRanna iad [9]. Tá líne bhreise cosanta imdhíonachta ar taispeáint ag NLRs agus ALRs [1,6,48]. Tar éis a ghníomhachtú, léiríodh go gcuireann roinnt NLRanna agus ALRanna tús le cóimeáil inflammasomes mar a thugtar orthu, coimpléisc einsímeacha ilphróitéine ina n-olaigiméiríonn siad agus ina gceanglaíonn siad le próitéin apoptosis-cosúil le speck ina bhfuil CARD (ASC) chun idirghabháil a dhéanamh ar ghníomhachtú próitéalaíoch caspase. -1. Cumasaíonn sé seo ar a sheal aibiú cítocíní ar nós Interleukin 1 (IL-1 ) agus IL-18, rud a chuireann le freagairt imdhíonachta frithvíreasach. I measc na NLRanna, tá sé léirithe go bhfuil NLRP3 curtha i ngníomh ag raon leathan RNAanna éagsúla [8,49]. Mar sin féin, níl idirghníomhaíocht dhíreach le RNAanna léirithe. Ina áit sin, cóimeálann NLRP3 le próitéiní cúlpháirtí, ina measc helicases RNA DExD / H-bosca nó ligáis ubiquitin TRIM, a léiríodh chun braiteadh RNA a chumasú agus ina dhiaidh sin gníomhachtú an inflammasome [8,49]. I gcodarsnacht le NLRP3, tá AIM2 mar ionadaí do na ALRanna i ngníomh ag DNA [6,48,50].

Chomh maith le AIM2, feidhmíonn cGAS mar braiteoir cítosólach DNA [5]. Tarlaíonn gníomhachtú iomlán cGAS nuair a cheanglaítear móilíní DNA níos faide. Ligeann siad seo maolú cGAS, réamhriachtanas do ghníomhachtú iomlán. Mar sin féin, tá sé léirithe go n-aithníonn cGAS éagsúlacht móilíní DNA, ina measc dsDNA, ssDNA a sholáthraíonn struchtúir thánaisteacha as a dtagann dsDNA, nó hibridí RNA-DNA (mar shampla, díorthaithe ó R-lúb). Nuair a bhíonn sé ceangailteach, déantar comharthaí a iomadaíodh trí ghníomhachtú cGAMP-idirghabhála ar spreagthóir géinte interferon (STING), rud a fhágann go bhfuil gníomhachtú IRF3 [5]. Dá bhrí sin, is féidir cGAS a ghníomhachtú ag DNA pataigineach ach freisin ag DNA ceallacha, mar shampla mar fhreagra ar DNA cíteabólach mar thoradh ar mhí-leithscaradh crómasóim, micreanúicléas, agus shattering DNA [51]. Chomh maith leis na PRRanna clasaiceacha seo, sainaithníodh roinnt fachtóirí óstaigh breise a fheidhmíonn mar bhraiteoirí d'aigéid núicléacha choigríche, ina measc helicases bosca DExD / H, ligáis ubiquitin teaghlaigh móitíf trípháirteach (TRIM), agus líon méadaitheach de phróitéiní ceangailteacha RNA breise éagsúla [12 - 14,52,53]. Chomh maith leis sin, tá an teaghlach an-ilchineálach de ghabhdóirí scavenger gafa le díolúine dúchasach agus tá sé léirithe go gceanglaíonn roinnt ball le haigéid núicléacha eachtracha [54]. I gcás cuid de na próitéiní RNA-ceangailteach seo, tá feidhm scafall gafa [3,5,12]. Déanann siad RNA eachtrach a mhothú agus a cheangal, agus cuireann siad faoi bhráid RLRanna é, agus ar an gcaoi sin cuireann siad le comharthaíocht fhrithvíreasach agus a mhéadaíonn siad [3,5,12].

sochair cistanche do na fir-neartú chóras imdhíonachta

Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche Feabhsú Díolúine a fheiceáil

【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. PARP13—Braiteoir RNA víreasach

Is é ceann de na próitéiní scafall seo dá dtagraítear thuas, a bhfuil baint acu leis an bhfreagra imdhíonachta dúchasach, an próitéin antiviral finger since (ZAP), ar a dtugtar PARP13 (Fíor 1). Cé nach bhfuil gníomhaíocht chatalaíoch aige, tá cáil air as a ghníomhaíocht éifeachtúil frithvíreasach [11]. Tá PARP13 ann i gceithre isfhoirmeacha éagsúla, ag eascairt as splicing malartach agus il-adenylation [11,16]. Is iad an dá isoform is fearr a bhfuil staidéar déanta orthu ná PARP13.1 (ZAPL) agus PARP13.2 (ZAPS), níl an fearann ​​cosúil le PARP ag an dara ceann [11]. Cé gur cosúil go gcuirtear PARP13.1 in iúl go bunreachtúil, tá PRP13.2 spreagtha ar chomharthaíocht interferon [55]. Tá cur síos déanta ar idirghníomhaíocht leis na 30 réigiún neamhaistrithe (30 UTR) den RNA teachtaire interferon (mRNA) le haghaidh PARP13.2, a mheastar mar sin go bhfuil baint aige le freagra aiseolais diúltach ar chomharthaíocht IFN [55]. Suimiúil go leor, fuarthas amach go raibh PARP13.2 colocalize le RIG-I nuair a spreagadh le 50 -PPP-dúbailte RNA snáithe (dsRNA) agus is cosúil go bhfuil ról i gcur chun cinn táirgeadh interferon [56]. Tá fearann ​​ceangailteach RNA (RBD) ag gach isoform de PARP13 ar a bhfuil ceithre mhóitíf mhéara since CH (ZnF), a bhfuil an dara ceann ar eolas mar gheall ar a phóca ceangailteach hidreafóbach le ard-chleamhnas do CpG-dinucleotides [11,57]. Taispeánann na ZnFanna eile cleamhnas lag le haghaidh RNA de sheichimh anaithnid [11]. Tá PARP13 in ann maolú a dhéanamh, agus moltar fiú multimerization de PARP13 ar sprioc RNA le haghaidh cosanta éifeachtach i gcoinne pataiginí [11]. Le déanaí, d'aithin scáileán idirghníomhaithe RNA siondróm riospráide géar géarmhíochaine cineál 2 (SARS-CoV{{-2)) PARP13, chomh maith lena chomhfhachtóir TRIM25, chun ceangal díreach leis an RNA víreasach [58]. Tar éis léiriú ectopic PARP13.1 agus PARP13.2, ba chosúil go raibh éifeacht frithvíreasach ag PARP13.2 ach ní PARP13.1, mar is léir ón laghdú suntasach ar SARS-CoV-2 próitéin neamhstruchtúrtha 12 (nsP12) Leibhéil RNA, ionchódú an RNA víreasach-spleách RNA polymerase [58]. I gcodarsnacht leis sin, thuairiscigh Nchioua agus comhghleacaithe laghdú ar an carnadh SARS-CoV-2 RNA lán-fhad amháin i dturgnaimh beachtais PARP13.1 overex [59]. Mar sin féin, don dá isoforms, breathnaíodh laghdú ar leibhéil RNA próitéine spike- agus nucleocapsid SARS-CoV-2 [59]. D’fhéadfadh difríochtaí i logánú ceallach cuntas a thabhairt ar na torthaí seo, toisc go bhfuil dáileadh cíteaplasmach idirleata ag PARP13.2, agus is féidir PARP13.1 a bheith S-farnesylated, a logálann é chuig endolysosomes nó an reticulum endoplasmic (ER) [11]. Foirmíonn SARS-CoV-2 veisteanna le membrane dúbailte a dhíorthaigh ER le haghaidh macasamhlú [60]. Go deimhin, léiríodh níos déanaí go bhfuil gá le S-farnesylation de PARP13.1 le haghaidh tanúchán SARS-CoV-2 [61]. Tá cur síos déanta freisin ar ghníomhaíocht antiviral i gcoinne víreas fliú A (IAV). Cé gur cosúil go ndéanann PARP13.1 léiriú próitéin víreasach a mhodhnú, tá cur síos déanta ar PARP13.2 chun díriú go díreach ar IAV RNA [11,62]. Thuairiscigh Liu agus comhghleacaithe go gcuireann PARP13.1 an poly-ADP-ribosylation (PARylation) de phróitéiní polaiméire IAV chun cinn, rud a fhágann go n-ubiquitination agus díghrádú ina dhiaidh sin [62].

Mar sin féin, toisc nach bhfuil aon ghníomhaíocht catalaíoch tuairiscithe ag PARP13, ní mór próitéin ADP-ribosylating eile a bheith páirteach sa phróiseas seo. Tá an isoform níos giorra, PARP13.2, in ann ceangal a dhéanamh le IAV bunúsach RNA polymerase 2 (PB2) mRNA agus mar thoradh ar a dhíghrádú chomh maith le cosc ​​​​a chur ar a aistriúchán [63]. Déantar an próiseas seo a fhrithghníomhú ag an próitéin neamhstruchtúrtha próitéin 1 (NS1) de IAV, a fuarthas chun cosc ​​​​a chur ar cheangal RNA víreasach ag PARP13.2 [63]. Suimiúil go leor, freisin, is cosúil nach bhfuil tionchar ag PARP13.2 ar mRNA NS1 [63]. D'fhéadfaí é seo a chur i leith struchtúir tánaisteacha laistigh den NS1 RNA, a léiríodh go gcruthaíonn sé bioráin ghruaige a d'fhág go bhfuil codanna móra den RNA seo faoi dhó [64]. Géineas víreas eile atá srianta ag PARP13 ná alfa-víris cosúil leis an víreas Sindbis, atá dírithe ag PARP13.1 i gráinníní struis (SGanna) [55]. Le déanaí, d'aimsigh grúpaí éagsúla i dturgnaimh criostalaithe go bhfuil póca WWE2 de PARP13 in ann ceangal a dhéanamh le slabhraí ADP-ribose (ADPr) de shlabhraí il-ADP-ribose (PAR) [65,66]. Dhearbhaigh Xue agus comhghleacaithe na torthaí seo in vitro freisin agus léirigh siad ról riachtanach de dhá aimínaigéad i bhfearann ​​WWE2, W611 agus Q668, don cheangal seo. Ina theannta sin, léirigh siad go dtagann ZnF5, WWE1, agus WWE2 de PARP13 le chéile chun fearann ​​a dtugtar fearann ​​lárnach (CD) air a fhoirmiú agus go gceanglaíonn an CD seo le PAR i gcealla. Taispeánadh freisin isoform fada PARP13, PARP13.1, chun PAR a cheangal i gcealla, cé nach bhfuil sé chomh héifeachtach leis an CD scoite [66]. Tá ról tábhachtach ag an gceangal seo maidir le gráinníní struis (SGanna), áit a bhfuil ceangal PAR ina réamhriachtanas le haghaidh athlonnú CD agus PARP13.1 [66]. Ina theannta sin, fuarthas amach go lagaigh lagú sócháin ar PARP13.1 atá ceangailteach le PAR a ghníomhaíocht antiviral [66]. Tá cur síos déanta freisin ar logánú go gráinníní struis le haghaidh PARP13.2, atá ag éirí níos PARylated maidir le strus [67]. Mar sin, ceadaíonn gráinníní strus (SGanna) carnadh RNA, PAR, agus PARP13 [66,68]. Ní mór aghaidh a thabhairt ar cé acu an gcuireann cnuasaigh le gníomhaíocht frithvíreasach PARP13, eadhon díghrádú RNA a chur chun cinn nó cosc ​​a chur ar aistriúchán. Is fiú a lua, go bhfuil sé léirithe go bhfuil baint ag próitéiní breise PARP13 le SGanna, rud a thugann le tuiscint gníomhaíocht chomhbheartaithe nó ról sineirgisteacha PARPanna i bhfoirmiú agus/nó feidhm SG. Is é atá dírithe ar threo comhchosúil ná an toradh, go bhfuil PARP13, cé go bhfuil easpa gníomhaíochta catalaíoch ann féin, go bhfuil ADP-ribosylated aige agus mar sin go gcaithfidh sé idirghníomhú go dlúth le heinsímí PARP eile [67]. Féadfaidh an ADP-ribosylation seo feidhm PARP13 a rialú mar m.sh., mar a thaispeántar do PARP7, a MARylates iarmhair cistéin i ZnFs, rud a chuireann isteach ar chumas PARP13 idirghníomhú le RNA [16]. Táimid ag súil le go leor idirghníomhaíochtaí breise idir próitéiní PARP chomh maith le PRRanna eile agus éifeachtóirí iartheachtacha. Dá bhrí sin, is ceisteanna spreagúla i réimse na cosanta imdhíonachta dúchasacha iad an chaoi a ndéanann PARPanna sineirgíocht chun aigéid núicléacha a aithint go héifeachtúil agus cosaint i gcoinne pataiginí.

4. An Fho-aicme de PARPanna a rialaítear le IFN

4.1. An Teaghlach PARP

Bunaithe ar eagrú fearainn agus anailís struchtúrach, sanntar PARP13 don teaghlach ADP-ribosyltransferases diftéire cosúil le tocsain (ARTDanna), a chuimsíonn 17 ball san iomlán [69-71]. Roinneann siad go léir fearann ​​EALAÍN an-chaomhnaithe, rud a chuireann ar chumas na próitéiní seo ADP-ribeasúlú a chatalú cé is moite de PARP13. Is modhnú iar-aistrithe inchúlaithe (PTM) é ADP-ribosylation, arb é is sainairíonna é go gcuirtear ceann amháin nó roinnt comhlachtaí ADP-ribose isteach ar fhoshraith [70]. Bunaithe go páirteach ar chomhdhéanamh aimínaigéad an triad chatalaíoch is féidir le heinsímí aonair PARylation (PARP1, PARP2, TNKS1, agus TNKS2) nó MARylation (PARP3, PARP4, PARP7-PARP12, PARP14-PARP16) a chatalú ) [70,72]. Chun é sin a dhéanamh, itheann siad nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+ ) mar chomhfactor agus aistríonn siad ADP-ribose, mar aonad amháin (MARylation) nó i bpróiseas atriallach (PARylation) ilaonad le scaoileadh nicotinamide [70]. Is é PARP13 an t-aon bhall teaghlaigh a bhfuil easpa gníomhaíochta ADP-ribéiseach aige mar gheall ar a éagumas chun NAD+ a cheangal i gceart [73]. Sna nithe seo a leanas, díreoimid ar na PARPanna a fhreagraíonn do interferon (PARP9-15; Fíor 1) [16], MARylation, agus cumais (féideartha) braite aigéid núicléigh den fho-thacar seo de PARPanna.

4.2. Rialú agus Iomadú MARylation

Cosúil le PTManna eile is gá MARylation a léamh agus an comhartha a iomadú. Aithníodh na macrodomains 2 agus 3 de PRP14 mar léitheoirí MARylation [70,74,75]. Ina theannta sin, taispeánann MARylation PTM atá inchúlaithe go hiomlán arna chumasú ag an ngníomhaíocht hidrealaíoch atá ag roinnt macr fearainn [70]. Áirítear le scriosáin cheallacha MARylation MacroD1, MacroD2, agus TARG1. Tá dí-MARylation cumasaithe ag a n-macradaimine gníomhach [70]. Tá an huaire macrodomain caomhnaithe go mór i measc gach speiceas beatha agus tá sé leabaithe i bpróitéiní neamhstruchtúracha de roinnt víris RNA aon-snáithe ((+) ss) dearfach freisin [16,76,77]. Léiríonn ionduchtú PARPanna MARylating ag an gcóras IFN dúchasach in éineacht le cumas roinnt macrfearainn víreasacha MARylation a aisiompú ról frithvíreasach PARPanna IFN-inducible. Ina theannta sin, tá sé léirithe go bhfuil PARPanna tar éis teacht chun cinn faoi roghnú láidir dearfach, rud a thugann le fios freisin go bhfuil feidhm ag díolúine dúchasach [78,79]. Mar sin féin, tá léargais ar mheicníochtaí agus feidhm bheacht PARPanna IFN-inducible dothuigthe. Féidearthacht amháin go bhféadfadh PARPanna IFN-inducite cur le freagairt frithvíreasach is ea trí aigéid núicléacha choigríche a aithint. Mar a luadh cheana, is féidir le próitéiní cuibheoraithe cosúil le héileacaptair bosca DExD/H nó PARP13 feidhmiú mar scafallanna a thugann aigéid núicléacha agus próitéiní éifeachtóra gar dóibh. Ar an gcaoi chéanna, d'fhéadfadh na PARPanna a fhreagraíonn do IFN feidhmiú mar scafallanna, rud a chuideodh le haitheantas RNA ag ceann de na PRRanna clasaiceacha. Ina theannta sin, d'fhéadfadh a ngníomhaíocht MARylation leibhéal eile rialacháin a chur leis chun an freagra imdhíonachta dúchasach a mhionchoigeartú. Tá comharthaí ann go bhféadfadh láithreacht RNA víreasach gníomhaíocht MARylation na n-einsímí seo a spreagadh [80,81]. Ag cur in iúl gurb é an ceangal RNA a chinneann gníomhaíocht chatalaíoch, d'fhéadfadh go gceadódh sé freisin gníomhaíocht chatalaíoch a atreorú chuig foshraitheanna ar leith. D’fhéadfadh fachtóirí víreasacha agus óstacha a bheith i gceist leo seo. Ina theannta sin, d'fhéadfadh tionchar a bheith ag an tsainiúlacht athraithe freisin ar chobhsaíocht próitéine, mar shampla trí uathmhodhnú a laghdú, agus ar an gcaoi sin cobhsaíocht einsímí PARP áirithe a thabhairt [82]. Ina theannta sin, d'fhéadfadh RNA víreasach ionadaíocht a dhéanamh ar fhoshraith do MARylation, toisc go bhfuil RNA aitheanta a bheith MARylated in vitro agus i gcealla araon [83,84].

4.3. Eagrú Fearainn PARPanna arna Rialáil ag IFN

Is díol suntais é go dtaispeánann na PARPanna a fhreagraíonn do IFN go léir fearann ​​agus móitífeanna a d’fhéadfadh a bheith bainteach le nascadh aigéid núicléacha (Fíor 1).

Fíor 1. Ailtireacht fearainn na PARPanna a fhreagraíonn do IFN. Tá an fearann ​​caomhnaithe ADP-ribosyltransferase (ART) ag a gcríochfort C i ngach ball teaghlaigh PARP a fhreagraíonn do IFN. Seachas PARP13 tá gníomhaíocht MARylúcháin ag fearann ​​EALAÍN na PARPanna eile [72,73]. Cuimsíonn PARP9, PARP14, agus PARP15 athrá macrodomain (MD), ceachtar 2 mar atá i gcás PARP9 agus PARP15 Fíor 1. Ailtireacht fearainn na PARPanna a fhreagraíonn do IFN. Tá an fearann ​​caomhnaithe ADP-ribosyltransferase (ART) ag a gcríochfort C i ngach ball teaghlaigh PARP a fhreagraíonn do IFN. Seachas PARP13 tá gníomhaíocht MARylúcháin ag fearann ​​EALAÍN na PARPanna eile [72,73]. Tá athrá macrodomain (MD) i PARP9, PARP14, agus PARP15, 2 mar atá i gcás PARP9 agus PARP15, nó trí cinn mar a fheictear do PRP14. Chomh maith leis na trí mhacradomains, tá PRP14 feistithe freisin le dhá móitíf RNA-aitheantas (RRM) ag a N-críochfort, ar a dtugtar chun idirghabháil RNA-ceangailteach. Mar an gcéanna, iompraíonn PARP10 dhá RRM ag a N-Críochfort. PARP11-PARP14 modúl cuan a haon (PARP11, PARP14) nó dhá mhodúl WWE (PARP12, PARP13), is eol go n-éascaíonn sé nascadh il-ADP-ribose. Tá fearann ​​ceangailteach DNA cosúil le Sciathán-Helix (WH-l) le N-Críochfort PARP12 agus PARP13 araon agus ina dhiaidh sin tá cúig mhóitíf méar since (ZF), a bhfuil aithne orthu a dhéanann idirghabháil ceangailteach d'aigéid núicléacha. Tá PARP10 uathúil, toisc gurb é an t-aon bhall teaghlaigh é atá feistithe le móitífeanna idirghníomhaithe ubiquitin (UIManna), a n-iompraíonn sé trí cinn ina leath C-críochfort (Cruthaithe le BioRender.com).

Tá PARP12 cosúil le struchtúr fearainn foriomlán PARP13 agus ar an mbealach céanna tá sé feistithe le roinnt ZnFanna. Déantar cur síos maith ar na fearainn seo mar mhodúil atá ceangailteach le haigéad núicléasach, i measc feidhmeanna eile, agus mar sin tá baint mhór acu le hidirghníomhaíochtaí óstach-pataigine [85]. Spreagann sé seo ceisteanna maidir leis na feidhmeanna is féidir a shannadh do ZnFanna PARP12 agus an bhfuil baint acu le braiteadh RNA. Tá fianaise carntha ann gur modúl breise ceangailteach d’aigéad núicléasach atá i macrafainní. Le déanaí, tá sé léirithe go bhfuil PARP9 ina gceangal le RNA víreasach arna idirghabháil ag a chéad macrodomain [15]. Léiríodh an cumas ceangail le RNA do TARG1 freisin [86]. Tá an macrodomain mar mhodúl ceangailteach d'aigéid núicléacha bunaithe freisin ó thorthaí le roinnt macrodomain víreasacha (MDs). Tá sé léirithe go gceanglaíonn vMD de víreas Chikungunya (CHIKV) nó víreas einceifilíteas Veiniséala (VEEV) ssRNA [87], ach tá sé léirithe go gceanglaíonn an dara agus an tríú vMD (fearainn uathúla SARS, SUD) de SARS-Coróinvíreas G-ceathairphléacsanna. [88,89]. Seachas PARP9, baineann PARP14 agus PARP15 leis na PARPanna a bhfuil IFN-spreagtha ag an macradomain iontu. De bhrí gur sainaithníodh PARP14 macro2 agus macra3 chomh maith le PARP15 macro2 chun ceangal a dhéanamh le MAR [75,90], níl feidhm fós ag feidhm an chéad mhacradomain laistigh den dá phróitéin. Mar sin féin, bunaithe ar chomparáidí seichimh tá siad níos dlúithe go phylogenetically a bhaineann leis na macrodomains hidrolytic ionchódaithe ag víris ssRNA, b'fhéidir ligean dóibh a postulate cumas i RNA ceangailteach chomh maith (Fíor 2). Chomh maith lena mhacrafearainn, taispeánann PARP14 dhá mhóitíf RNA-aitheantais (RRManna) in aice lena N-críochfort, atá scartha le réigiún neamhord bunúsach (IDR, de réir na hanailíse seicheamh aimínaigéad ag baint úsáide as PONDR) óna réimsí feidhme eile. Tá sé seo amhlaidh freisin i gcás PARP10 (anailís ag PONDR) (Fíor 1). Is féidir le RRManna ach freisin IDRanna ina n-aonar nó go comhoibríoch idirghabháil a dhéanamh ar cheangal RNA [91-93]. Go ginearálta, oibríonn il-RRManna i gcomhar lena chéile, rud a éascaíonn ceangal RNA cuí agus sainiúlacht RNA a bhronnadh [94]. Beidh sé suimiúil modhanna ceangailteacha aigéid núicléigh den fho-thacar seo de PARPanna a mheas. An mothaíonn na fearainn seo go deimhin go gcuireann aigéid núicléacha choigríche le freagairt fhrithvíreasach láidir?

Figure 2. Phylogenetic tree of humans and some selected viral macrodomains. Amino acid sequences (>sp|O75367|184-370_MacroH2A1.1; >sp|Q9P0M6|184-370_MacroH2A1.2; >sp|Q9P0M6|184 -370_MacroH2A2; >sp|Q86WJ1|704-897_ALC1; >sp|Q9Y530|2-152_TARG; >sp|Q8IXQ6|107- 296_PARP9-macro1; >sp|Q8IXQ6|306-487_PARP9-macro2; >sp|Q460N5|791-978_PARP14- macro1; >sp|Q460N5|1003-1190_PARP14-macro2; >sp|Q460N5|1216-1387_PARP14-macro3; >sp|Q460N3|78-267_PARP15-macro1; >sp|Q460N3|293-464_PARP15-macro2; >sp|Q9BQ69|141- 322_MacroD1; >sp|A1Z1Q3|59-240_MacroD2; >sp|Q9NXN4|43-223_GDAP2; >sp|P36328|1330- 1489_VEEV-macro; >sp|Q8JUX6|1334-1493_CHIKV-macro; >sp|Q8QZ73|1335-1493_MAYVmacro; >sp|P0DTD1|1025-1194_SARSCoV2-macro1; >sp|P0DTD1|1231-1359_SARSCoV2- macro2; >sp|P0DTD1|1367-1494_SARSCoV-macro3; >sp|Q9WC28|775-921_HEV-macro; >sp|K9N7C7|1110-1276_MERS-macro1; >sp|K9N7C7|1278-1404_MERS-macro2) arna anailísiú ag CLUSTAL 2.1 agus an comhad crann phylogenetic uaslódáil chuig iTOL 6.6 chun an crann phylogenetic seo a ghiniúint [95].

4.4. PARPanna IFN-Rialaithe mar Fhachtóirí Srianta Óstach

Mar a dúradh cheana, tá eagraíocht fearainn cosúil le PARP13 ag PARP13 ach léiríonn a fhearann ​​EALAÍN gníomhaíocht einsímeach [16] (Fíor 1). Cé go bhfuil PARP13 ar eolas cheana féin mar gheall ar a ról mar PRR sa fhreagairt imdhíonachta dúchasach, d'fhéadfaí feidhm den chineál céanna a phostáil do PRP12 [11,96]. Mar sin féin, níor dheimhnigh PARP12 ceangailteach RNA go dtí seo go turgnamhach, ach tá fianaise ag teacht ó PRP12 á earcú chuig SGanna [67,97,98]. Is comhdhlútháin iad SGanna atá saibhrithe i mRNA mar gheall ar na coimpléisc aistriúcháin atá ag brath ar strus agus PAR [67,99]. Tá logánú PARP12 chuig na comhdhlútháin seo ag brath ar a bhfearainn ZnFs agus WWE, rud a thugann le tuiscint go spreagann an cumas chun RNA agus PAR araon a cheangal go háitiúil go SGanna [97,98]. Is díol suntais é, cosúil le ceangailteach RNA, nach bhfuil PAR-ceangailteach ag fearann ​​WWE de PARP12 bailíochtaithe go turgnamhach. Tá ról feidhmiúil PARP12 i ngráinníní bitheolaíochta SG fós le fáil, ach toisc go bpléitear SGanna mar fhreagra céadlíne ar ionfhabhtuithe víreasacha, d’fhéadfadh rialáil agus/nó modhnú na gcomhdhlúthán seo a bheith ina mhodh gníomhaíochta frithvíreasach amháin de PARP12 [100 ]. Is fiú a chur in iúl go bhfuil i dteannta le PRP13 agus PARP12, PARP14 agus PARP15 aitheanta mar phróitéiní SG freisin, ar a laghad nuair a chuirtear ró-bhrú orthu [67]. Beidh sé suimiúil anailís a dhéanamh ar cé acu an rialaíonn PARP12, cosúil le PARP13, láimhdeachas RNA agus/nó aistriúchán agus an bhfuil sé seo teoranta do RNAnna víreasacha nó an bhféadfadh sé a bheith ábhartha freisin d’óstach mRNAs i gcealla atá ionfhabhtaithe agus faoi strus. Baintear líne breise fianaise le haghaidh PARP12 mar phróitéin atá ceangailteach le RNA as taighde SARS-CoV-2 a rinneadh le déanaí. Léirigh sainaithint fachtóirí óstaigh a idirghníomhaíonn leis an genome RNA SARS-CoV-2 PARP12 agus PARP13 mar phróitéiní idirghníomhaíochta [58,101].

Go deimhin, sainaithníodh PARP12 mar fhachtóir srianta do roinnt víreas [81,102,103]. Meicníocht féideartha amháin atá á phlé ná macasamhlú alfaivíris a theorannú trí aistriúchán ceallacha a mhodhnú [102]. Ar ionfhabhtú VEEV, is cosúil go bhfuil PARP12 casta le ribosomes agus roinnt próitéiní ar eolas go bhfuil ról acu san aistriúchán [102]. D’fhéadfadh sé seo nasc a sholáthar freisin le bitheolaíocht SG agus/nó le modhnú na gcomhdhlúthán sin de réir mar a shaibhrítear iad i gcoimpléisc aistriúcháin atá stoptha [100]. Ina theannta sin, cuireann PARP12 teorainn le macasamhlú víreas Zika (ZIKV) go deimhin ar idirghníomhú le PRP11 trína bhfearainn WWE [104,105]. Anseo, déantar an éifeacht sriantach a idirghabháil trí PARylation de na próitéiní víreasacha neamhstruchtúracha NS1 agus NS3 a chur chun cinn agus iad ag díriú orthu le haghaidh díghrádú próitéamómach [104,105]. Tá sé seo cosúil leis an modh gníomhaíochta a léirítear le haghaidh PARP13.1 maidir le próitéiní IAV atá á bpríomhú ag PAR le haghaidh díghrádú próitéamaíoch [62]. Arís, is dócha go bhfuil baint ag einsímí PARP eile leis an bpróiseas seo freisin, ós rud é nach ndéanann PARP12 ná PARP11 catalú ar parylation [72]. Tá PARP11 aitheanta mar rialtóir ar chomharthaíocht IFN. Tá sé léirithe go gcatalaíonn sé MARylation of -TrcP, ligáis ubiquitin E3. Mar thoradh air seo tá ubiquitination agus láimhdeachas ina dhiaidh sin den IFN / receptor 1 (IFNAR1) a léiríonn rialú aiseolais ar chomharthaíocht IFN ag PARP11 [106]. Tá PARP9, mar aon le PARP14 agus PARP15, ar cheann de na PARPanna ina bhfuil macrodomain [16] (Fíor 1). Mar sin féin, go dtí seo, níl sé soiléirithe go hiomlán maidir le PARP9, cibé acu an bhfuil gníomhaíocht ADP-ribeasilithe aige nó nach bhfuil [16]. Aithníodh na macrofhearainn PARP9 chun PAR a cheangal le comhlonnú PARP9 a chumasú leis an einsím PARylating PARP1 ar dhamáiste DNA [107,108]. Ina theannta sin, pléadh ról frithvíreasach do PARP9. I gcealla dendritic, spreagann an fliú A, víreas RNA lúide-snáithe, léiriú PARP9 [15]. Ina theannta sin, thuairiscigh Xing agus a chomhghleacaithe éifeacht cosanta PARP9 i gcoinne víreas stomatitis soithíoch víreas RNA le tuiscint lúide agus ionfhabhtú reovirus dsRNA i lucha, ach ní tharlaíonn an éifeacht seo leis an víreas DNA-víreas Herpes simplex cineál 1 (HSV-1). ) [15]. Fuair ​​​​siad amach go raibh an chéad mhacradomain de PARP9 riachtanach chun dsRNA víreasach a cheangal ó 1100 bunphéire (bp) go 1400 bp (Tábla 1). Ina theannta sin, cuireann PARP9 go mór le táirgeadh cineál-I IFN tríd an gcosán comharthaíochta phosphoinositide-3-kinase/protein kinase B (PI3K/AKT) a ghníomhachtú [15]. I gcás go leor próiseas, áfach, cruthaíonn PARP9 heterodimer leis an E3 ubiquitin ligase scriosadh E3 ubiquitin ligase L (DTX3L). Le chéile tá ról acu i ndeisiú damáiste DNA agus i gcosaint frithvíreasach [15,108]. Tá an heitraidiméir DTX3L/PARP9 in ann ubiquitin a MARyladh go roghnach [108]. Tugann na húdair le fios go mbraitheann an modhnú seo ar ghníomhaíocht chatalaíoch PARP9 [108]. Fuair ​​Russo agus a chomhghleacaithe amach go bhfuil ról lárnach ag heitraidiméir DTX3L/PARP9 in ADP-ribysylation a chothaítear ar ionduchtú ISGanna. Dealraíonn sé go bhfuil sé seo neamhspleách ar ghníomhaíocht PARP9 féin, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh trasphlé a dhéanamh le PARPanna MARylating eile nó gníomhaíocht chomhbheartaithe de na próitéiní seo. Tá an méadú ar MARylation foriomlán droim ar ais ag gníomhaíocht hidrolase an SARS-CoV-2 nsP3 macrodomain1 [109,110]. In 2016, fuair Iwata agus comhghleacaithe amach go raibh trasduchtóir comhartha agus gníomhachtóir trascríobh 1 (STAT1) agus STAT6 le bheith ADP-ribosylated in vitro ag PARP14, próiseas a cuireadh faoi chois ag PARP9. D'éiligh siad freisin go raibh fosfarylation STAT1 bac ag PARP14 idirghabháil STAT1 ADP-ribosylation [111]. Ina theannta sin, breathnaíodh ról frith-athlastach PARP14 i macraphages, ag cur an fhreagra interleukin (IL)-4 chun cinn agus ag cosc ​​ar fhreagraí IFN-spreagtha [111]. Cé go bhfuil cáineadh láidir déanta ar an obair seo [112], ar a laghad tá idirghníomhaíocht PARP9-PARP14 deimhnithe ag grúpaí eile i dturgnaimh chomh-imdhíonachta [113]. Tugann Grunewald agus comhghleacaithe le fios gur féidir le PARP14 freagairt IFN a rialáil araon, ag brath ar ADP-ribosylation, ach freisin neamhspleách ar a ghníomhaíocht catalaíoch [114]. Ina theannta sin, thug siad faoi deara macasamhlú víreasach méadaithe víreas heipitíteas luiche (MHV) i dturgnaimh ar chosc agus ar chnagadh Parp14, ag moladh cumais frithvíreasacha PARP14 [114]. I dturgnaimh trasnasctha víreasach agus íonú soladach-chéim (VIR-CLASP) don víreas Chikungunya (CHIKV), aithníodh PARP14 agus PARP9 mar idirghníomhaithe CHIKV-RNA [115]. I gcodarsnacht leis sin, níor léirigh scáileán le haghaidh idirghníomhaíochtaí an genome IAV idirghníomhú aon cheann de na mona-ARTDs [115]. Tá trí mhacradomains ag PARP14 agus tuairiscíodh go bhfuil macro2 agus macro3 ina gceangal le MARylated PARP10 ach is cosúil go bhfuil easpa gníomhaíochta hidrolase acu agus dá bhrí sin meastar iad mar léitheoirí MARylation [75]. Suimiúil go leor, tá cur síos déanta ar an macrodomain14 PARP14 a bheith cosúil, ar a laghad ag leibhéal an tseichimh, an SARS-CoV-2 macrodomain (Fíor 2) [116,117]. Is é PARP14 an ceann is mó de na heinsímí PARP agus tá móitíf aitheantais RNA (RRM) ag a N-terminus agus réigiún fada neamhord intreach ina dhiaidh sin, agus níl a fheidhm anaithnid go fóill [118]. Ceanglaíonn PARP14 leis an 3'UTR de fhachtóir fíocháin mRNA i sineirgíocht le tristetraprolin (TTP) ar spreagadh Lipopolysaccharide (LPS) (Tábla 1) [119]. Mar sin féin, tá sé fós le cinneadh cé na fearainn de PARP14 atá páirteach san idirghníomhaíocht seo nó an gcuireann ADP-ribosylation trí mheán PARP leis an idirghníomhaíocht seo [119]. Thuairiscigh Riley agus comhghleacaithe ceangal aigéad núicléach ar PARP14 freisin, a d’aimsigh dhá mhóitíf DNA tuarthacha a d’aithin PARP14 (Tábla 1). Tá na móitífeanna seo i láthair i réigiún tionscnóra na n-idirleukin-4 (Il-4) agus Il-5 agus PARP14 is cosúil go bhfuil ról acu i gcur in iúl na gcítocíní de chineál T helper 2 (Th2) [ 120]. Tugtar tacaíocht bhreise dó seo ag torthaí ar ról PARP14 in imoibrithe ailléirgeacha i lucha [121]. Fuarthas amach go raibh PARP14 logánaithe go príomha sa chitosól agus aistríonn sé go dtí an núicléas ar chóireáil LPS [113]. Dealraíonn sé go bhfuil baint aige freisin le traslonnú próitéiní eile go dtí an núicléas, go háirithe iad siúd atá inducible IFN [113]. Tá PARP10 in iúl go mór i gcealla hematopoietic, ag tacú le ról feidhmiúil i díolúine dúchasach [122]. Cosúil le PARP12, tá sé léirithe go bhfuil PARP10 sriantach maidir le macasamhlú víreasach [81,102,103]. Léirigh Atasheva agus comhghleacaithe go bhfuil léiriú PARP10 ón dara tionscnóir subgenomic laistigh den genome VEEV mar thoradh ar chosc ar aistriúchán [102]. Mar sin féin, tá an chaoi a gcuireann PARP10 isteach ar an aistriúchán fós oscailte. Ar an dul céanna, ní léir cé acu an dtugann modhnú féideartha an aistriúcháin seo dá ghníomhaíocht frithvíreasach.

Tábla 1. Forbhreathnú ar mhódúlachtaí atá ceangailteach le RNA de na PRRanna clasaiceacha agus na PARPanna arna rialú ag IFN.

Le déanaí, aithníodh próitéin neamhstruchtúrtha (nsP) 2 de CHIKV mar shubstráit PRP10. Cuireann MARylation isteach ar ghníomhaíocht próitéalaíoch nsP2, rud atá riachtanach le haghaidh macasamhlú [81]. Aistrítear CHIKV nsPs mar polapróitéiní ar gá iad a phróiseáil isteach sna nsPanna aonair, a fhoirmíonn ina dhiaidh sin an casta macasamhlaithe feidhme [123]. Mar sin, d’fhéadfaí gníomhaíocht frithvíreasach PARP10 a idirghabháil go páirteach ar a laghad trí phróitéiní víreasacha a mhodhnú agus a rialáil. Díol spéise é, níor breathnaíodh MARylation CHIKV-nsP2 ach amháin nuair a rinneadh aithris ar ionfhabhtú víreasach trí mhacasamhail RNA tras-scríofa in vitro a aistriú. Níor leor comhexpression plasma-bhunaithe GFP-nsP2 agus PARP10 chun MARylation a spreagadh [81]. Breathnaíodh torthaí comhchosúla ag déanamh staidéir ar ADP-ribosylation i gcomhthéacs ionfhabhtaithe leis an víreas heipitíteas murine (MHV), coróinvíreas. Ní bhfuarthas amach go raibh próitéin nucleocapsid (N) MHV ach ADP-ribosylated ar ionfhabhtú MHV agus ar theip ar mhodhnú nuair a cuireadh in iúl go exogenously i gcealla [80]. Cothaíonn na torthaí seo tuairimíocht. An bhfuil láithreacht RNA víreasach riachtanach chun PARP10 a ghníomhachtú go hiomlán chomh maith le PARPanna eile? Tá dhá RRM in aice leis an gcríochfort N-PARP10 le N-teirminéal. Ina dhiaidh sin tá fearann ​​ina bhfuil neamhord bunúsach, saibhir i glicín (Fíor 1). Ní mór imscrúdú a dhéanamh ar cé acu an gcumasaíonn siad seo nascadh aigéid núicléacha chun aghaidh a thabhairt ar an gceist an bhféadfadh PRP10 feidhmiú mar PRR. Mar a luadh thuas, tá RNA aitheanta mar fhoshraith do MARylation [83,84,124,125]. Tá na fearainn catalaíoch scoite de PARP10 chomh maith le PARP15 in ann an críochfort 50 fosfáit ssRNA in vitro a MARyladh. Mar sin féin, theip ar na leaganacha fad-iomlán de na próitéiní sin a dhéanamh in vitro [83,84]. Is é an ADP-ribosyltransferase a shainaithnítear do MARylate RNA mar phróitéin lán-fhad in vitro agus i gcealla ná TRPT-1. Tá sé léirithe go gcuireann MARylation de 50 -P-RNA cosc ​​ar aistriúchán [84].

4.5. Peirspictíocht ar PARPanna IFN-Rialaithe mar Bhraiteoirí ar RNA Viral

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

Cad is féidir a bhaint as na torthaí seo? Is léir go soiléir go bhfuil baint ag PARPanna le cosaint frithvíreasach. Tá fianaise ag méadú a nascann an fo-thacar seo d'einsímí PARP a fhreagraíonn do IFN le díolúine dúchasach, mar a achoimríodh in athbhreithnithe le déanaí [16,109,118]. Ach toisc gur réimse taighde é seo atá ag teacht chun cinn agus ag forbairt go tapa, tá neart ceisteanna oscailte le tabhairt fúthu agus le freagairt. Seachas ionduchtú IFNs, is ar éigean a thuigimid conas a rialaítear léiriú na ngéinte PARP seo agus feidhm na bpróitéiní ionchódaithe. Conas a rialaítear a ngníomhaíocht chatalaíoch? An bhfuil gá le rialáil bheacht ar ghníomhaíocht MAR? Conas a dhéantar láimhdeachas na bpróitéiní seo a bhaint amach? Cad iad feidhmeanna na bhfearann ​​próitéine ilchineálach a bhfuil na próitéiní PARP seo feistithe leo? An bhfuil cros-chaint idir na réimsí éagsúla seo agus, ag síneadh leis seo, an soláthraíonn siad feidhmiúlacht atá scartha ó ghníomhaíocht MAR? Thairis sin, conas a dhéanann na heinsímí aonair sineirgíocht chun rannchuidiú le freagairt fhrithvíreasach láidir a bhunú? Cad iad móilíní tsubstráit (próitéin nó aigéid núicléacha) chun freagairt imdhíonachta ar phataigin amháin nó ar an bpataigin eile a mhionchoigeartú? Conas a dhéantar sainiúlacht a bhaint amach? Sa chuid dheireanach seo, is maith linn tuairimíocht a dhéanamh ar fhreagraí féideartha ar na ceisteanna seo. Bunaithe ar a n-eagraíocht fearainn (Fíor 1), tuairimíonn muid go n-idirghníomhaíonn an fo-thacar seo de PARPanna le haigéid núicléacha eachtracha ach b'fhéidir freisin aigéid núicléasacha cheallacha. Léiríonn RNAanna víreasacha go leor struchtúir tánaisteacha, a d'fhéadfadh, in éineacht le seicheamh agus / nó modhnú ar an RNA, aitheantas agus ceangal a cheadú [126,127]. Déanann na struchtúir chasta tánaisteacha seo, atá lonnaithe go príomha i 5'UTR agus 3'UTR de RNAanna víreasacha iad a chosaint ó aitheantas ag go leor braiteoirí ssRNA [128]. Ina theannta sin, tá straitéisí éagsúla tar éis teacht chun cinn ag víris, mar shampla caipín-snaidhmthe (an caipín a ghoid ó mRNA óstach) nó bréige caipín chun aitheantas ó na PRRanna clasaiceacha a sheachaint [129]. Mar sin, is féidir go gcuirfí PARPanna, mar PARP9, i bhfeidhm (Fíor 3). Trí RNA a cheangal, d'fhéadfaidís cabhrú le gníomhachtú na PRRanna clasaiceacha, mar atá léirithe do PRP13 i gcomhar le RIG-I [11].

Fíor 3. PARPanna arna rialú ag IFN mar bhraiteoirí ar RNA eachtrach agus iarmhairtí féideartha na hidirghníomhaíochta seo.

Níl nasc díreach le gníomhachtú inflammasome soiléirithe go fóill, ach tá NLRP3, atá i ngníomh ar raon leathan RNAs ag brath go hiomlán ar phróitéiní cúlpháirtí, toisc nach bhfuil aon chumas intreach RNA ceangailteach aige [49]. I gcásanna den sórt sin, d'fhéadfadh PARPanna teacht i bhfeidhm chun aigéid núicléacha a bhrath agus mar thoradh air sin ceangal agus idirghabháil a dhéanamh ar ghníomhachtú PRR. D'fhéadfadh sé seo a bheith faoi rialú MARylation. Go deimhin, tá ADP-ribosylation de NLRP3 léirithe cheana féin. Cuireann PARylation ag PARP1 lena ghníomhachtú agus le tionól inflammasome ina dhiaidh sin [130]. Tá sé léirithe go gcuireann níos mó MARylation NLRP3 ag tocsainí baictéarach le gníomhachtú inflammasome [131]. Beidh sé suimiúil a thástáil an bhféadfadh PARPanna arna rialáil ag IFN nascadh le gníomhachtú braite RNA agus athlasadh agus an bhfuil sé seo neamhspleách ar MARylation. D’fhéadfadh ceangailteach RNA gníomhachtú einsímí PARP a spreagadh agus cur le sainiúlacht, mar a mholtar ag torthaí le CHIKV-nsP2 nó N-próitéin MHV (Fíor 3) [80,81]. Sna staidéir seo, ní fhéadfaí modhnú ar na próitéiní víreasacha a thabhairt faoi deara ach amháin tar éis ionfhabhtú agus mar sin láithreacht RNA víreasach. Tá coincheap gníomhachtú einsímí atá ag brath ar aigéad núicléasach ar eolas le fada le haghaidh PARP1, nach bhfuil i ngníomh go hiomlán ach amháin nuair a bhíonn DNA nicked ann mar gheall ar an gcrosphlé idir ZnF III agus an fearann ​​EALAÍN [132]. Is féidir a leithéid de crosstalk fearainn a shamhlú go maith do na PARPanna arna rialú ag IFN freisin. D'fhéadfadh modh gníomhachtaithe eile, cé go bhfuil sé an-amhantrach faoi láthair, a bheith inchomparáide leis an gcaoi a gcuirtear RIG-I i ngníomh [25]. D’fhéadfadh go gcuirfeadh na RRManna agus an réigiún saibhre de glycine atá mí-ord fada intreach atá i PRP10 agus PARP14 le comhfhoirmiú neamhghníomhach, a osclaíonn nuair a idirghníomhaíonn na próitéiní le RNA (Fíor 3). D’fhéadfadh comhfhoirmiú níos oscailte den sórt sin gníomhaíocht catalaíoch agus/nó aithint foshraitheanna a cheadú. Mar sin, beidh sé suimiúil a shoiléiriú an dtarlaíonn idirghníomhaíochtaí ionmhóilíneacha den sórt sin agus conas a rialaítear iad. Thairis sin, pléadh soiléireacht einsímí PARP le déanaí [133]. D'fhéadfadh comhfhachtóirí an t-iongealltacht a shárú. Mar shampla, treoraíonn HPF-1 gníomhaíocht PARP1 i dtreo modhnú serine agus pléadh DTX3L chun gníomhaíocht chatalaíoch PARP9 a thabhairt [108,134]. Is smaoineamh suimiúil é, chomh maith le próitéiní a fheidhmíonn mar chomhfhachtóirí, go bhféadfadh RNA sainiúlacht a chur in iúl freisin agus ar an gcaoi sin go n-aistreofaí stór féideartha foshraitheanna (Fíor 3). Ag smaoineamh air seo a thuilleadh, d'fhéadfadh go ndéanfaí modhnú sonrach ar an tsubstráit in ionad uathmhodhnú mar thoradh ar cheangal RNA. Thairis sin, léiríodh go n-ardóidh cosc ​​ar ghníomhaíocht chatalaíoch roinnt PARPanna a gcobhsaíocht, rud a léiríonn go spreagann modhnú uathoibríoch díghrádú próitéamaíoch [82]. Mar sin, d’fhéadfadh go laghdódh ceangal RNA na PARPanna seo uathmhodhnú mar gheall ar na hathruithe ar shainiúlacht an tsubstráit, rud a chuirfeadh cobhsaíocht PARPanna a fhreagraíonn do IFN chun cinn. D’fhéadfadh an méadú seo ar phróitéin a bheith tábhachtach chun cur leis an gcumas ceallach chun aigéid núicléacha pataigineacha a aithint. Thairis sin, a luaithe a bhíonn an strus ionfhabhtaithe réitithe agus deireadh a chur le RNA eachtrach ó na cealla, d'athródh PARPanna ar ais go modhnú uathoibríoch, rud a chuirfeadh a ndíghrádú chun cinn. Dá bhrí sin, chuirfeadh cás den sórt sin feabhas ar dtús agus ina dhiaidh sin bheadh ​​​​sé rannpháirteach sa mhúchadh tráthúil ar an bhfreagra imdhíonachta dúchasach, rud a chuirfeadh cosc ​​​​ar éifeachtaí tocsaineacha mar gheall ar ró-imdhíonacht. D’fhéadfadh cumais RNA-cheangailteach einsímí PPARP cur isteach ar aistriúchán víreasach. Tá ábhar ard CpG ag alfa-víris, mar shampla, agus dá bhrí sin aithnítear agus dírítear orthu le PARP13 [129]. Taispeánadh go n-idirghníomhaíonn PARP13 ar a sheal le fachtóir tionscnaimh aistriúcháin eucaryotic 4G (eIF{-4G) agus eIF-4A [129]. D’fhéadfadh PARPanna a bhaineann le Macrodomain cur isteach ar aistriúchán RNA SARS-CoV-2. Déanann an SARS-CoV-2 nsP3 logánú chuig vesicles scannáin dhúbailte a thagann ó ER [60]. Tá sé léirithe go n-idirghníomhaíonn SUD nsP3, atá comhdhéanta de dhá mhacradomain víreasacha agus an bhfearann ​​​​roimh ubiquitin-mhaith 2 (Ubl2) agus protease cosúil le papain 2 (PL2pro) (DPUP), le ribosomes agus próitéin polyadenylate-cheangailteach idirghníomhaithe próitéin 1 ( PAIP1) [128]. Ceaptar go bhfuil an idirghníomhaíocht seo ríthábhachtach le haghaidh aistriúchán víreasach. Ina theannta sin, is eol go bhfuil na macraí fearainn sa SUD in ann G-ceathairphléacsanna a cheangal agus, i gcás macra3, is dócha go bhfuil siad il-A [128]. D'fhéadfadh ceangal RNA víreasach leis na macraí fearainn SUD nsP3 iad a chosaint freisin ó aitheantas ag macr fearainn daonna. Mar sin féin, tá an toimhde seo sách doiléir, mar níor léiríodh go fóill go gceanglaíonn RNA víreasach leis na MDanna CoV, ná go mbeadh na MDanna daonna in ann dul i ngleic leis an RNA víreasach anseo. Mar mhalairt air sin, d'fhéadfadh go mbeadh na macromainn víreasacha ina gceangal le mRNAs a óstáil agus dá bhrí sin bac a chur ar a n-aistriúchán mar aon le nsP1 [128]. Mar sin féin, sa dá chás tá sé suimiúil freisin a thabhairt faoi deara a chóngaraí atá an macra víreasach 1 in aice leis an N-críochfort don SUD. Tá gníomhaíocht hidrolase ag Macro1, rud a thugann le tuiscint go bhfuil baint ag PARPanna nó ADP-ribosylation le víris a mhaolú trí chur isteach ar a n-aistriúchán [135]. D'fhéadfadh RNA víreasach féin a bheith ina fhoshraith (Fíor 3). Theip ar staidéir in vitro MARylation a thaispeáint trí PARP10 nó PARP15 lán-fhad [84]. Mar sin féin, i bhfianaise nádúr saorga an stráice 5'-P-RNA a úsáidtear sna turgnaimh in vitro seo, ní féidir modhnú RNA ag einsímí PARP a eisiamh. Arís, d’fhéadfadh móitífeanna struchtúracha agus/nó seichimh RNA a bheith tábhachtach chun gníomhaíocht agus/nó sainiúlacht MARylation a cheangal agus a athrú, gnéithe atá le soiléiriú i dtaighde amach anseo. D’fhéadfadh RNA idirghabháil agus comhoibriú idir PARPanna a idirghabháil freisin. Is cosúil go gcruthaíonn roinnt de na PARPanna seo, ar a laghad nuair a bhíonn ró-bhrú orthu comhdhlútháin i gcealla [136]. Tá ról tábhachtach ag RNA mar scafall i go leor comhdhlúthán. D'fhéadfadh go gceadódh mariliúchán, i dteannta le RNA, na PARPanna seo a earcú chuig comhdhlútháin dá leithéid. Bunaithe ar staidéir le TARG1, tá an chuma ar an scéal nach bhfuil ceangailteach RNA agus ceangailteach APD-ribose eisiach, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh sé a bheith in ann comharthaí MAR agus RNA a aithint ag an am céanna ag an am céanna [{86]]. Tar éis an smaoineamh sách amhantrach seo ar PARPanna mar bhraiteoirí ar RNA eachtrach agus iarmhairt fhéideartha na hidirghníomhaíochta RRNA seo, tá ceist shoiléir amháin fós le freagairt. An gá do na PARPanna arna rialú ag an IFN rialú docht? Toisc go bhfuil baint acu le himdhíonacht dhúchasach, an nascann dírialú nó gníomhachtú sócháin PARPanna le neamhoird uath-imdhíonachta? Is fiú a thabhairt faoi deara freisin go bhféadfadh einsímí PARP feidhmiú mar chlaíomh dhá-imeall, ní hamháin go n-imríonn siad ról frithvíreasach ach go mbainfeadh víris áirithe leas astu freisin. D’fhéadfadh PARP11 a bheith i iarrthóir amháin den sórt sin, mar fhrithchothromaíocht do chomharthaíocht IFN [106].

cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta

5. Conclúidí

Cruthaíodh roinnt línte fianaise le blianta beaga anuas a thugann le fios go bhfuil ról ag fo-thacar de na MARylating ARDDs san imdhíonacht dhúchasach. Agus próitéiní agus le déanaí freisin RNA ina bhfoshraitheanna de mheicníochtaí féideartha MARylation agus conas a thugann siad freagra láidir frithvíreasach á bplé agus á measúnú. I dteannta leis an bhfearann ​​​​EALAÍN agus modhnú trí ghníomhaíocht chatalaíoch, tá fócas á thabhairt ar róil ionchasacha na bhfearann ​​éagsúla eile, a bhfuil na PARPanna arna rialú ag IFN orthu, maidir lena rannchuidiú féideartha do ghníomhaíochtaí frithvíreasacha. Cinnte, tá muid i bhfad ar shiúl ó thuiscint na sonraí is gá maidir le feidhmeanna na próitéiní PARP seo chun pictiúr cuimsitheach a tharraingt ar a rannpháirtíocht i díolúine dúchasach. Mar sin féin, san athbhreithniú seo, cuirimid féidearthachtaí i láthair maidir le conas a d’fhéadfadh na fearainn bhreise seachas an fearann ​​EALAÍN cur le comharthaíocht imdhíonachta dúchasach. Trí thuiscint níos iomláine a fháil ar a bhfeidhmeanna agus idirghníomhú le fachtóirí víreasacha agus óstaigh, idir phróitéin agus RNA, is cinnte go sainmhíneofar pointí tosaigh nua d’idirghabháil cógaseolaíochta.

Tagairtí

1. Carty, M. ; Guy, C. ; Bowie, AG Ionfhabhtuithe Víreasacha a Bhrath trí Dhíolúine Dhúchais. Bithcheimic. Cógaslann. 2021, 183, 114316. [CrossRef] [PubMed]

2. Chow, KT; Gale, M., Jr.; Loo, YM RIG-I agus Braiteoirí RNA Eile i Díolúine Frithvíreasach. Annú. Ath. Immunol. 2018, 36, 667–694. [CrossRef] [PubMed]

3. Dúirt, EA; Tremblay, N. ; Al-Balusi, MS; Al-Jabri, AA; Lamarre, D. Víris a bhFaca Ár gCealla: Ról Braiteoirí Víreasacha RNA. J. Imdhíon. Res. 2018, 2018, 9480497. [CrossRef] [PubMed]

4. Mac Gearailt, KA; Kagan, JC Gabhdóirí cosúil le Dola agus Rialú Díolúine. Cill 2020, 180, 1044–1066. [CrossRef]

5. Hopfner, KP; Hornung, V. Meicníochtaí móilíneacha agus feidhmeanna ceallacha comharthaíochta cGAS-STING. Nat. An tUrr Mol. Cill Biol. 2020, 21, 501–521. [CrossRef]

6. Lugrin, J. ; Martinon, F. An AIM2 inflammasome: Braiteoir pataiginí agus suaitheadh ​​cealla. Imdhíonól. Ath. 2018, 281, 99–114. [CrossRef]

7. Rehwinkel, J.; Gack, gabhdóirí cosúil le MU RIG-I: A rialáil agus a róil i braite RNA. Nat. Ath. Immunol. 2020, 20, 537–551. [CrossRef]

8. Zhao, C. ; Zhao, W. NLRP3 Inflammasome-A Eochair-Imreoir i bhFreagraí Frithvíreasacha. Tosaigh. Imdhíonól. 2020, 11, 211. [CrossRef]

9. Schlee, M.; Hartmann, G. Idirdhealú a dhéanamh idir iad féin agus neamh-féin i braiteadh aigéid núicléacha. Nat. Ath. Immunol. 2016, 16, 566–580. [CrossRef]

10. Schwartz, SL; Conn, GL RNA rialáil na próitéine frithvíreasach 20 -50 -oligoadenylate synthetase. Idirdhisciplíneach Wiley. RNA Ath. 2019, 10, e1534. [CrossRef]

11. Ficarelli, M. ; Neil, SJD; Swanson, CM Srian Spriocdhírithe ar Shloinneadh Géin Víreasach agus Macasamhlú ag Córas Frithvíreasach ZAP. Annú. Rev. Viol. 2021, 8, 265–283. [CrossRef]

12. Oshiami, H. ; Kouwaki, T.; Seya, T. Fachtóirí Cúlpháirtí de Bhraiteoirí RNA Víreasacha Cíteaplasma atá ag Teastáil le haghaidh Freagartha Imdhíonta Frithvíreasach. Tosaigh. Imdhíonól. 2016, 7, 200. [CrossRef]

13. Su, C. ; Tang, YD; Zheng, C. Héileacaptair bosca DExD/H: Rialtóirí ilfheidhmeacha i ndíolúine dhúchasach frithvíreasach. cill. Mol. Sci Saol. 2021, 79, 2. [CrossRef]

14. Williams, FP; Haubrich, K.; Perez-Borrajero, C.; Hennig, J. Róil atá ag teacht chun cinn atá ceangailteach le RNA sa teaghlach TRIM de ligáis ubiquitin. Biol. Ceimic. 2019, 400, 1443–1464. [CrossRef]

15. Xing, J. ; Zhang, A.; Du, Y.; Fang, M. ; Minze, LJ; Liu, YJ; Li, XC; Zhang, Z. Polai (ADP-ribose) polymerase 9 (PARP9) a shainaithint mar bhraiteoir neamhchanónach do víreas RNA i gcealla dendritic. Nat. Cumann. 2021, 12, 2681. [CrossRef]

16. Luscher, B. ; Verheirstraeten, M.; Krieg, S.; Korn, P. Mona-ADP-ribosyltransferases intracellular ag an idirphase óstaigh-víreas. cill. Mol. Sci Saol. 2022, 79, 288. [CrossRef]

17. Duan, T. ; Du, Y.; Xing, C. ; Wang, HY; Wang, RF Comharthaíocht Gabhdóirí Cosúil le Dola agus a Ról i Díolúine Cille-Idirghabhála. Tosaigh. Imdhíonól. 2022, 13, 812774. [CrossRef]

18. Lind, NA; Rael, VE; Pestal, K. ; Liu, B. ; Barton, Rialachán GM ar na gabhdóirí Dola-mhaith le haigéad núicléasach. Nat. Ath. Immunol. 2022, 22, 224–235. [CrossRef]

19. Vierbuchen, T. ; Stein, K.; Heine, H. Tá RNA ag glacadh a Dola: Tionchar na ngabhdóirí ar nós Dola a bhaineann go sonrach le RNA ar shláinte agus ar ghalair. Ailléirge 2019, 74, 223–235. [CrossRef]

20. Crossley, MP; Amhrán, C. ; Bocek, MJ; Choi, JH; Kousorous, J. ; Sathirachinda, A. ; Lín, C. ; Brickner, JR; Bai, G. ; Lans, H. ; et al. Gníomhaíonn hibridí cíteaplasmacha RNA-DNA díorthaithe R-lúb freagra imdhíonachta. Nádúr 2023, 613, 187–194. [CrossRef]

21. Wongsurawat, T. ; Gupta, A.; Jenjaroenpun, P.; Owens, S.; Forrest, JC; Nookaew, I. Anailís Seichimh R-fhoirmithe sna Mílte Géanóim Víreasacha a Aithníonn Eilimint Choiteann Nua i Víreas Deirg. Sci. Ionadaí 2020, 10, 6389. [CrossRef] [PubMed]

22. Tanji, H. ; Ó, U.; Shibata, T. ; Taoka, M. ; Yamauchi, Y.; Isobe, T. ; Miyake, K.; Mothaíonn Shimizu, T. Gabhdóir dola 8 táirgí díghrádaithe RNA aon-shnáithe. Nat. Struchtúr. Mol. Biol. 2015, 22, 109–115. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, Z. ; Ó, U.; Shibata, T. ; Krayukhina, E.; Taoka, M. ; Yamauchi, Y.; Tanji, H.; Isobe, T. ; Uchiyama, S.; Miyake, K.; et al. Léiríonn Anailís Struchtúrtha gur Déghlacadóir é Gabhdóir cosúil le Dola 7 le haghaidh Guanóisín agus RNA Snáithe Aonair. Díolúine 2016, 45, 737–748. [CrossRef] [PubMed]

24. Thoresen, D. ; Wang, W.; Galls, D.; Guo, R.; Xu, L. ; Pyle, AM Meicníocht mhóilíneach gníomhachtaithe agus comharthaíochta RIG-I. Imdhíonól. Ath. 2021, 304, 154–168. [CrossRef] [PubMed]

25. Wang, W. ; Pyle, AM Glacann an gabhdóir RIG-I dhá chomhréiteach éagsúil chun óstach a idirdhealú ó ligands RNA víreasach. Mol. Cill 2022, 82, 4131–4144.e6. [CrossRef]

26. Berke, IC; Li, Y. ; Modis, Y. Bunús struchtúrach aitheantais imdhíonachta dúchasach ar RNA víreasach. cill. Micribhith. 2013, 15, 386–394. [CrossRef]

27. Brúnna, AM; Horvath, sineirgíocht CM LGP2 le MDA5 in aitheantas RNA-idirghabhála RLR agus comharthaíocht fhrithvíreasach. Cíticín 2015, 74, 198–206. [CrossRef]

28. Wu, B. ; Peisley, A. ; Richards, C.; Yao, H.; Zeng, X. ; Lín, C. ; Chu, F.; Walz, T.; Hur, S. Bunús struchtúrach le haghaidh aitheantais dsRNA, foirmiú filiméid, agus gníomhachtú comhartha antiviral ag MDA5. Cill 2013, 152, 276–289. [CrossRef]

29. Satoh, T. ; Kato, H.; Kumagai, Y. ; Yoneyama, M.; Sato, S.; Matsushita, K.; Tsujimura, T.; Fujita, T.; Akira, S.; Is rialtóir dearfach é Takeuchi, O. LGP2 ar fhreagraí frithvíreasacha trí mheán RIG-I- agus MDA. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 2010, 107, 1512–1517. [CrossRef]

30. Zhu, Z. ; Zhang, X. ; Wang, G. ; Zheng, H. Saotharlann na géineolaíochta agus na fiseolaíochta 2: Léargais atá ag teacht chun cinn ar fheidhmeanna conspóideacha an receptor RIG-I-mhaith seo. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 960190. [CrossRef]

31. Sanchez David, RY; Combredet, C. ; Sismeiro, O.; Dillies, MA; Jagla, B. ; Coppee, JY; Mura, M.; Guerbois Galla, M.; Despres, P.; Tangaidh, F. ; et al. Anailís chomparáideach ar shínithe RNA víreasach ar ghabhdóirí éagsúla cosúil le RIG-I. Elife 2016, 5, e11275. [CrossRef]

32. Ren, X.; Linehan, MM; Iwasaki, A.; Pyle, AM RIG-I Déanann sé Idirdheal go Roghnach in aghaidh 50 -Monophosphate RNA. Ionadaí Cille 2019, 26, 2019–2027.e2014. [CrossRef]

33. Li, X. ; Liu, CX; Xue, W. ; Zhang, Y.; Jiang, S.; Ceann, QF; Wei, J. ; Yao, RW; Yang, L.; Chen, LL Comhordaithe circRNA Biogenesis agus Feidhm le NF90/NF110 in Ionfhabhtú Víreasach. Mol. Cill 2017, 67, 214–227.e217. [CrossRef]

34. Saito, T. ; Eoin, DM; Jiang, F.; Marcotrigiano, J.; Gale, M., Jr. Díolúine dúchasach de bharr aitheantas RIG-I atá ag brath ar chomhdhéanamh ar RNA víreas heipitíteas C. Dúlra 2008, 454, 523–527. [CrossRef]

35. Schnell, G. ; Lú, YM; Marcotrigiano, J.; Gale, M., Jr. Sainmhíníonn comhdhéanamh uridine an chonair il-U/UC de HCV RNA neamh-féinaitheantas ag RIG-I. PLoS Pathog. 2012, 8, e1002839. [CrossRef]

36. Peisley, A. ; Jo, MH; Lín, C. ; Wu, B. ; Orme-Johnson, M.; Walz, T.; Hohng, S.; Hur, S. Meicníocht cinéiteach le haghaidh idirdhealú fad dsRNA víreasach ag filiméid MDA5. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 2012, 109, E3340–E3349. [CrossRef]

37. Peisley, A. ; Lín, C. ; Wu, B. ; Orme-Johnson, M.; Liu, M.; Walz, T.; Hur, S. Comhthionól comhoibríoch agus dí-thionól dinimiciúil filiméid MDA5 le haghaidh aitheantais víreasach dsRNA. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 2011, 108, 21010–21015. [CrossRef]

38. Pippig, DA; Hellmuth, JC; Cui, S.; Kirchhofer, A.; Lammens, K. ; Lammens, A. ; Schmidt, A.; Rothenfusser, S.; Hopfner, KP Braitear RNA dhá shnáithe i bhfearann ​​rialála an teaghlaigh RIG-I ATPase LGP2. Aigéid Núicléacha Res. 2009, 37, 2014–2025. [CrossRef]

39. Uchikawa, E. ; Lethier, M.; Malet, H. ; Brunel, J. ; Gerlier, D.; Cusack, S. Anailís Struchtúrtha ar dsRNA Ceangailteach le Gabhdóirí Aitheantais Patrún Frithvíreasacha LGP2 agus MDA5. Mol. Cill 2016, 62, 586–602. [CrossRef]

40. Lemaire, PA; Anderson, E.; Lary, J.; Cole, JL Meicníocht Gníomhachtaithe PKR ag dsRNA. J. Mol. Biol. 2008, 381, 351–360. [CrossRef]

41. Zheng, X. ; Bevilacqua, PC Gníomhachtaithe an kinase próitéine PKR ag RNAanna gearra dhá shnáithe le heireabaill aonshnáithe. RNA 2004, 10, 1934–1945. [CrossRef] [PubMed]

42. Nallagatla, SR; Hwang, J. ; Tooney, R. ; Zheng, X. ; Cameron, CE; Bevilacqua, PC 50 -gníomhachtú PKR ag brath ar thrífhosfáit ag RNAanna le lúba gearra gas. Eolaíocht 2007, 318, 1455–1458. [CrossRef] [PubMed]

43. Cole, JL Gníomhachtú PKR: Cás oscailte agus stoptha? Treochtaí Bithcheimic. Sci. 2007, 32, 57–62. [CrossRef] [PubMed]

44. Donovan, J. ; Dufner, M.; Korennykh, A. Bunús struchtúrach le haghaidh faireachas RNA dúbailte-shnáithe cítosólach ag synthetase oligoadenylate daonna 1. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 2013, 110, 1652–1657. [CrossRef]

45. Ibsen, MS; Gad, HH; Thavachelvam, K.; Boesen, T. ; Despres, P.; Hartmann, R. Déanann na heinsímí 20 -50 -oligoadenylate synthetase 3 na heinsímí 20 -50 -oligoadenylate synthetase 3 a shintéisiú go cumasach na 20 -50 -oligoadenylates atá riachtanach do ghníomhachtú RNase L. J. Víreas. 2014, 88, 14222–14231. [CrossRef]

46. ​​Koul, A. ; Deo, S.; Booy, EP; Orris, GL; Genung, M. ; McKenna, SA Tionchar saintréithe RNA dúbailte-shnáithe ar ghníomhachtú 20 -50 -sintéis oligoadenylate 2 (OAS2) daonna. Bithcheimic. cill. Biol. 2020, 98, 70–82. [CrossRef]

47. Huang, H. ; Zeqiraj, E.; Dong, B. ; Jha, BK; Duffy, NM; Orlicky, S.; Thevakumaran, N.; Talukdar, M.; Pilon, MC; Ceccarelli, DF; et al. Nochtann struchtúr dimeric pseudokinase RNase L atá faoi cheangal go 2-5A bunús le gníomhaíocht fhrithvíreasach arna spreagadh ag interferon. Mol. Cill 2014, 53, 221–234. [CrossRef]

48. Fear, SM; Karki, R.; Kanneganti, TD AIM2 inflammasome in ionfhabhtú, ailse, agus uathdhíonacht: Ról i braite DNA, athlasadh, agus imdhíonacht dúchasach. Eur. J. Imdhíon. 2016, 46, 269–280. [CrossRef]

49. Xiao, TS Na hinflammasóm braite aigéid núicléasaigh. Imdhíonól. Ath. 2015, 265, 103–111. [CrossRef]

50. Kumar, V. An Tríonóid de cGAS, TLR9, agus ALRs Caomhnóirí an Réaltra Cellular In Aghaidh Óst-Díorthaithe Féin-DNA. Tosaigh. Imdhíonól. 2020, 11, 624597. [CrossRef]

51. Krupina, K. ; Goginashvili, A.; Cleveland, DW Cúiseanna agus iarmhairtí micronúiclé. Curr. Tuairim. Cill Biol. 2021, 70, 91–99. [CrossRef]

52. Bohn, JA; DaSilva, J.; Kharytonchyk, S.; Mercedes, M.; Vótóirí, J. ; Telesnitsky, A.; Hatziioannou, T.; Smith, JL Tá Solúbthacht i gCeangal Aigéad Núicléach Lárnach do Ghníomhaíocht Frithvíreasach APOBEC3H. J. Víreas. 2019, 93, r01275-19. [CrossRef]

53. Fullam, A. ; Schroder, M. DExD/H-bosca RNA héileacaptair mar idirghabhálaithe díolúine dúchasach frithvíreasach agus fachtóirí óstacha riachtanacha le haghaidh macasamhlú víreasach. Bithchim. Bithfhis. Acht 2013, 1829, 854–865. [CrossRef]

54. Canton, J. ; Neculai, D. ; Gabhdóirí Grinstein, S. Scavenger in homeostasis agus díolúine. Nat. Ath. Immunol. 2013, 13, 621–634. [CrossRef]

55. Schwerk, J. ; Soveg, FW; Ryan, AP; Tomás, KR; Hatfield, LD; Ozarkar, S.; Foró, A. ; Ceanannas, AM; Roby, JA; Mar sin, L.; et al. Tá feidhmeanna réitigh frithvíreasacha agus imdhíonacha ar leith ag isfhoirmeacha próitéin RNA-cheangailteacha ZAP-S agus ZAP-L. Nat. Imdhíonól. 2019, 20, 1610–1620. [CrossRef]

56. Hayakawa, S.; Shiratori, S.; Yamato, H. ; Kameyama, T. ; Kitatsuji, C.; Caisid, F.; Goto, S.; Kameoka, S.; Fujikura, D.; Yamada, T. ; et al. Is spreagthóir cumhachtach é ZAPS comharthaíochta arna idirghabháil ag an RNA héileacaptar RIG-I le linn freagraí frithvíreasacha. Nat. Imdhíonól. 2011, 12, 37–44. [CrossRef]