Cuireann Hypoferremia Idirmheánach Hepcidin isteach ar Fhreagraí Imdhíonta ar Vacsaíniú agus ar Ionfhabhtú Cuid 1

ACHOIMRE

Cúlra:

Is díol spéise go forleathan é an chaoi a mbíonn tionchar ag cothaithigh ar leith ar dhíolúine oiriúnaitheach. Is é easnamh iarainn an t-easnamh micreachothaitheach is coitianta ar fud an domhain agus cuireann sé ualach suntasach ar ghalair domhanda; áfach, ní léir a éifeachtaí ar dhíolúine.

Is é díolúine, mar a thugtar air i míochaine, cumas an chórais imdhíonachta daonna é féin a chosaint. Is é ceann de na príomhthascanna ná cumas an chomhlachta ionfhabhtuithe cosúil le baictéir nó víris a sheasamh. I mbeagán focal, tugtar díolúine ar phróiseas iomlán an chomhlachta a aithint agus a bhaint de chomhlachtaí eachtracha antigenic. Ní mór dúinn freisin díolúine a fheabhsú inár saol laethúil, mar aiste bia sláintiúil nó aclaíocht. Fuarthas amach i dtaighde gur féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú freisin. Meastar go bhfuil éifeacht ag Cistanche díolúine a fheabhsú.

Áirítear leis an bprionsabal na trí ghné seo a leanas go príomha: 1. Tá Cistanche saibhir i gcothaithigh éagsúla, mar shampla polaisiúicrídí, aimínaigéid, riandúile, etc., ar féidir leo díolúine an chomhlachta a fheabhsú.

2. Tá roinnt comhábhair frith-athlastacha ag Cistanche, mar shampla cistanche, alcalóidigh cistanche, etc., a fhéadfaidh athlasadh a mhaolú, an t-ualach ar an gcóras imdhíonachta a laghdú, agus díolúine a fheabhsú.

3. Tá roinnt substaintí frithocsaídeacha ag Cistanche freisin, mar shampla flavonoids, vitimín C, etc., a d'fhéadfadh cabhrú le fréamhacha saor in aisce a bhaint sa chorp agus damáiste ocsaídiúcháin do chealla a laghdú, rud a fheabhsóidh díolúine go hindíreach.

Cliceáil chun a fhios bianna iomlána cistanche

Modhanna:

D’úsáideamar hepcidin mimetic agus roinnt samhlacha géiniteacha chun scrúdú a dhéanamh ar an éifeacht atá ag infhaighteacht íseal iarainn ar chealla T in vitro agus freagairtí imdhíonachta vacsaíní agus ionfhabhtú víreasach i lucha. Scrúdaíomar imdhíonacht ghreannmhar in othair dhaonna a raibh hepcidin ardaithe agus iarann ​​​​séiream íseal orthu de bharr mutant TMPRSS6. Rinneamar tástáil ar éifeacht an fhorlíonta iarainn ar imdhíonacht ghreannmhar de bharr vacsaínithe i bainbh, samhail nádúrtha d'easnamh iarainn.

Torthaí:

Léirímid go gcuireann iarann ​​serum íseal (hypoferremia), de bharr méadú hepcidin, isteach go mór ar fhreagairtí éifeachtóra agus cuimhne ar imdhíonta. Éilíonn meitibileacht dhianaithe na limficítí gníomhachtaithe tacaíocht d'éadáil iarainn fheabhsaithe, rud a éascaítear le IRP1/2 agus TFRC. Dá réir sin, d'fheabhsaigh soláthar iarainn bhreise an fhreagairt ar vacsaíniú i lucha hipideirmeacha agus bainbh, agus os a choinne sin, tá tiúchan laghdaithe antasubstaintí a bhaineann go sonrach le pataiginí áirithe ag daoine hypodermic le heipcídín méadaithe go hainsealach. Chuir hypoferremia forchur isteach ar chill T, agus ar chill B, agus neodraigh freagairtí antashubstainte ar ionfhabhtú víreas fliú i lucha, rud a chuir ar chumas an víreas leanúint ar aghaidh agus ag déanamh níos measa athlasadh agus galracht na scamhóg.

Conclúidí:

Is féidir le Hypoferremia, freagra fiseolaíoch dúchasach ar ionfhabhtú atá dea-chaomhnaithe, dul i ngleic le forbairt díolúine oiriúnaitheach. Tá an chomhbhabhtáil cothaitheach seo ábhartha chun freagraí imdhíonachta ar ionfhabhtuithe agus vacsaíní a thuiscint agus a fheabhsú i gcomhthéacsanna coitianta domhanda easpa iarainn agus neamhoird athlastacha.

Maoiniú:

An Chomhairle um Thaighde Leighis, an RA

RÉAMHRÁ

Tá díolúine oiriúnaitheach riachtanach chun cosaint a thabhairt ar ghalair thógálacha agus chun sláinte a chaomhnú. Tar éis gníomhachtaithe, iomadaíonn limficítí antigen-shonracha go tapa, idirdhealú a dhéanamh, agus feidhmeanna éifeachtóra a fháil, rud a éilíonn meitibileacht luathaithe agus sintéis mhacramóilíní.1 Tá gá le hiarann ​​​​le go leor próisis cheallacha bunúsacha, lena n-áirítear sintéis DNA, an timthriall aigéad tricarboxylic, agus fosfarylation ocsaídiúcháin,2 agus a is cúis le sóchán annamh sa ghabhdóir transferrin a chuireann isteach ar chumas na gceall iarann ​​a fháil easnamh imdhíonachta.3

Tá an leitheadúlacht ard domhanda d’easnamh iarainn agus anemia mar thoradh ar mheascán d’easnamh iarann ​​cothaitheach, caillteanas fola, agus hepcidin de bharr athlasadh.4 Sochtann an máistir-hormone rialála iarainn hepcidin ionsú iarainn chothaithe agus athchúrsáil iarainn macraphage trí chosc a chur ar phróitéin an onnmhaireora iarainn, ferroportin, a scaoileann iarann ​​isteach sa serum.5,6 Rialaítear slonn hepcidin le hiarann, mar chuid de mheicníochtaí homeostatacha,5,7 agus athlasadh, mar chuid de na freagairtí imdhíonachta dúchasacha a dhéanann iarracht iarann ​​a dhiúltú do phataiginí ionracha.8 Hepcidin laghdaíonn sé go tapa an tiúchan d'iarann ​​​​séiream, agus is féidir ainéime a bheith mar thoradh ar ard-hepcidin agus hypoferremia leanúnach.9 Fuaireamar tiúchan an-íseal d'iarann ​​​​séiream agus leibhéil arda hepcidin (tiomáinte ag athlasadh) i naíonáin Ghaimbia.10,11

Rinneadh go leor staidéir a nascann easnamh iarainn agus díolúine lagaithe, ach bhí na torthaí neamhréireach, agus tá éagsúlacht mhór sna modhanna a úsáidtear chun easnamh iarainn a shainiú agus anailís a dhéanamh ar fhreagraí imdhíonachta, rud a fhágann go bhfuil neamhchinnteacht ann. d'fhéadfadh gníomhaíocht uath-imdhíonachta T ceall,14 agus dian-easnamh cothaitheach iarainn dochar a dhéanamh ar fhreagraí iomadaithe cille B.15 Mar sin féin, ní fios cé acu an bhfuil tionchar ag hepcidin, mar an hormón iarainn-rialaithe, ar dhíolúine oiriúnaitheach don vacsaíniú agus don ionfhabhtú. Sa staidéar seo, léirímid an chaoi a mbíonn tionchar mór ag éagsúlacht fiseolaíoch i dtiúchan iarann ​​séiream, arna rialú ag hepcidin nó forlíonadh iarainn, ar bhitheolaíocht limficítí agus ar fhreagraí imdhíonachta.

TORTHAÍ

Cuireann Gníomhaíocht Hepcidin cosc ​​ar Fhreagraí ar Imdhíonadh trí Hypoferremia

Chun tús a chur le tástáil ar an gcaoi a mbíonn tionchar ag athruithe ar leibhéil serum iarann ​​ar an bhfreagairt imdhíonachta oiriúnaitheach, cuireadh lucha ar aiste bia íseal iarainn (2 ppm Fe) chun soláthar íseal iarainn a shamhaltú. Trí lá tar éis an imdhíonta, tugadh mion-hepcidin ar na lucha go laethúil (miméiteach hepcidin leis an meicníocht ghníomhaíochta chéanna16), a shochtann go neamhbhuan tiúchain iarann ​​serum go ~5 mmol/L (Figiúirí 1A agus S1A). Bhí iarann ​​​​séiream íseal ag lucha sa ghrúpa cóireála iarainn íseal agus laghdaigh siad léiriú mRNA hepcidin ae ingenous (Fíor 1A, a léiríonn stórais iarainn íseal), agus léirigh siad freagra cille CD8 T sainiúil antigen-shonrach ar imdhíonadh le ovabumin ionchódú adenovirus athchuingreach (AdHu{). {8}}ovalbúimín [OVA]) agus go próitéin OVA in aidiúvach (Fíoracha 1B agus 1C).

Ina theannta sin, laghdaíodh go suntasach an chill chúntóra follicular T, an lárionad germinal (GC) B, agus na freagraí cille plasma, agus cuireadh faoi chois titers IgG frith-OVA (Fíor 1D). Rinneamar deighilt ar phríomhghnéithe hoiméastáis athraithe iarainn a raibh tionchar acu ar an bhfreagairt imdhíonachta oiriúnaitheach. Laghdaigh lucha ar aiste bia íseal iarainn ar feadh 4 seachtaine go mór iarann ​​ae agus mRNA hepcidin ae, rud a léirigh stórais iarainn íseal, ach níor tháinig aon athrú ar iarann ​​​​séiream, agus níor athraíodh freagraí cille CD8 móide T agus GC B antaigin ar imdhíonadh (Figiúirí S1B agus S1C). Ba é an easpa éifeacht a bhí ag 4 seachtaine d'aiste bia iarainn íseal chun iarann ​​​​séiream a athrú, ach chun iarann ​​​​ae a ídiú, in-atáirgthe in éagmais imdhíonta (Fíor S1D), agus níor athraigh aiste bia iarainn íseal ráta fáis na lucha (Fíor S1E). Ina theannta sin, ní raibh de thoradh ar 4 seachtaine d'aiste bia íseal iarainn ach ainéime éadrom mhiocróbach hipochromach (Fíor S1F).

I lucha ar ghnáth-aiste bia iarainn (188 ppm Fe), níor tharla instealladh amháin de mhion-hepcidin 3 h roimh imdhíonadh le OVA in aidiúvach, iarann ​​​​séiream íseal ar feadh ~ 24 h i gcomhthráth le hidirghníomhaíochtaí cille dendritic (DC)-T. athraigh méid na bhfreagraí OT-I (CD8 móide T cille OVA-sonrach) ina dhiaidh sin (Fíor S1G).

Mar sin féin, bhí 2 instealladh de hepcidin mion ar laethanta 3 agus 4 tar éis an imdhíonta leordhóthanach chun leathnú cealla OT-I a shochtadh, agus bhí na cealla freagartha níos lú tar éis méadú ar abairt receptor transferrin (TFRC), rud a léirigh easnamh iarann ​​ceallacha coibhneasta agus bhí mRNA hepcidin ae. laghdaigh, atá comhsheasmhach le hypoferremia (Fíor 1E). D'éirigh leis an instealladh de chiotráite amóiniam ferric an forghabháil mion hepcidin-spreagtha ar leathnú OT-I, laghdaigh léiriú TFRC ar chealla T freagartha, agus mhéadaigh hepcidin mRNA ae (Fíor 1E). Níor athraíodh go díreach le hepcidin peptide ná mion-hepcidin iomadú cille T nó léiriú TFRC in vitro (Figiúirí S2A–S2C), rud a thugann le tuiscint go ndéantar éifeacht in vivo mion-hepcidin a idirghabháil trí athdháileadh iarainn le linn chéim leathnaithe na freagartha imdhíonachta. Is cúis le hepcidin hypoferremia go páirteach trí iarann ​​​​a fhorlámhú i macrophages splenic.

Mar sin féin, níor chuir lucha instealladh le iarann-dextran, a chothaíonn carnadh iarainn i macraifítí splenic gan laghdú ar iarann ​​​​séiream, (murab ionann agus mion-hepcidin) bac ar fhreagairt OT-I ar imdhíonadh (Figiúirí S2D-S2G). Dá bhrí sin, tá séiream laghdaithe, de bharr mion-hepcidin, riachtanach agus leordhóthanach chun freagairt limficítí sain-antaiginí gníomhachtaithe agus iomadú imdhíonta a dhochrú.

Cuireann Hypoferremia bac ar Tháirgeadh Cíteicne T-Cill mar Fhreagra ar Veicteoirí Víreasacha

Ag iniúchadh níos doimhne ar an gcoincheap seo, fuaireamar amach gur laghdaigh mion-instealltaí hepcidin an freagra ingenous CD8 T cille OVA-sonrach ar AdHu5-OVA sa spleen agus fola imeallach, an freagra splenic OT-I ar Vaccinia Athraithe ionchódú Ankara OVA (MVA-OVA), an freagra splenic OT-I ar OVA in aidiúvach, agus an freagra endogenous CD8 T cealla splenic vaccinia-shonrach (peptide B8R) do MVAOVA, go léir i lucha ar aiste bia iarainn caighdeánach (Figiúirí 2A agus 2B). Taobh amuigh de na héifeachtaí ar iomadú, rinne cealla OT-I CD8 ó lucha mionchóireáilte hepcidin níos lú de na cítocíní éifeachtóra interferon g (IFNg) agus neacróis meall factor-a (TNF-a), agus tháirg níos lú de na cealla seo interleukin{{16 }} (IL-2), maidir le hathspreagadh ex vivo (Fíor 2C). Chuir Minihepcidin faoi chois freisin an t-éifeachtaí a tháirgeann cítocín inghineach, freagra cille CD4 T ar MVA-OVA agus an freagra cille cúntóir follicular CD4 OT-II ar OVA in aidiúvach; ina theannta sin rinne níos lú cealla éifeachtóra CD4 splenic OT-II secreted IL-2 nó TNF-a ar athspreagadh le peptide ex vivo, agus cuireadh faoi chois freagairtí cille splenic GC B (Figiúirí 2D agus 2E). Go hachomair, cuireann hypoferremia bac ar roinnt gnéithe de fhreagraí imdhíonachta ar fud ardáin vacsaínithe iolracha agus antaiginí éagsúla.

Is Riachtanas Cille Intreach é Sealbhú Iarainn le haghaidh Freagraí Lymficítí

Chun imscrúdú a dhéanamh ar nádúr cille intreach na bhfreagraí atá ag brath ar iarann, rinneamar tástáil ar an gcaoi a mbíonn tionchar ag sóchán Y20H i TFRC, a chuireann isteach ar iontógáil iarainn cheallacha agus a chuireann easpa imdhíonachta i ndaoine,3 i bhfeidhm ar fhreagraí limficítí ar imdhíonadh. Rinneadh turgnaimh iomaíocha trasphlandúcháin smeara inar meascadh smeara ó lucha de chineál fiáin (WT) agus lucha TfrcY20H/Y20H agus aistríodh iad isteach i lucha faighteora WT ionradaithe marfach, agus rinneadh anailís ar lymphoiesis agus ar fhreagairt ar imdhíonadh (Fíor 3A). Ní raibh tionchar ag an ailléil TfrcY20H/Y20H ar ath-chomhdhéanamh cealla T nó cealla B isteach sa gcúrsaíocht (Fíor 3B), ach tar éis imdhíonta le MVA-OVA, freagairt cealla CD8 T antaigin-shonracha, cealla cúntóra follicular T, agus cealla GC B ag iompar. ní raibh dóthain ionadaíochta ag ailléil TfrcY20H/Y20H i gcomparáid lena gcomhghleacaithe WT, rud a thugann le fios go dtugann an sóchán TfrcY20H/Y20H lochtanna cille intreacha do fhreagraí limficítí iomadaithe go sonrach tar éis an imdhíonta (Fíor 3C).

Lagú Iarainn Lagaithe Lagú Fiseolaíocht T-Cill

Chun bunús íogaireacht cille T maidir le díothacht iarainn a thuiscint, rinneamar measúnú ar léiriú na bpríomhphróitéiní láimhseála iarainn5 sa chéad 24 h tar éis gníomhachtú cealla CD8 T i meáin chultúir cille caighdeánach ó thacair sonraí foilsithe.17 Bhí TFRC an-uasrialaithe, neamhfheiriúil. Méadaíodh freisin allmhaireoirí ian DMT1 (Slc11a2) agus ZIP14 (Slc39a14) agus braiteoirí iarainn intracellular18 IRP1 agus IRP2 (próitéiní ceangailteach d’eilimintí 1 agus 2 a fhreagraíonn d’iarann), agus níor tháinig méadú ar leibhéil an fherritin próitéine stórála iarainn (FTL agus FTH). athraithe go suntasach; níor aimsíodh an ferroportin próitéin onnmhairithe iarainn (Slc40a1), ach laghdaíodh abairt mRNA ferroportin go láidir tar éis gníomhachtaithe (Figiúirí S3A agus S3B). Léiríonn na hathruithe seo tiomáint chun iarann ​​a bhrath, a fháil agus a choinneáil tar éis gníomhachtaithe.

hoiméastáis iarainn cheallaigh rialaithe IRP1 agus IRP2.18 Chun tástáil a dhéanamh ar thábhacht feidhmiúil na rialtóirí seo i gcealla CD8 móide T, d'úsáideamar ailléilí Irp1 agus Irp2 floxed a dhéantar trí ath-chomhroinnt Cre-ERT2 gníomhachtaithe tamoxifen (Fíor S3C). Ní dhearna cealla spreagtha CD8 móide T a tharlódh chun Irp1 agus Irp2 a scriosadh TFRC a rialú chomh mór céanna le cealla rialaithe agus d'fhás siad sách lag; áfach, cuireadh feabhas suntasach ar an iomadú trí FeSO4 neamhorgánach a chur leis, a ghlactar go neamhspleách ar TFRC (Fíoracha 4A, 4B, agus S3D). Mar sin, tá gá le rialú Irp1/2 ar éadáil iarainn chill T TFRCmediated le haghaidh iomadú tar éis gníomhachtaithe.

Fíor 2. Cuireann Easnamh Iarainn Séiream Minihepcidin-Idirghabhála cosc ​​ar Fhreagra Cille T CD8 ar Raon Éagsúil Imdhíonta agus cuireann sé isteach ar Cháilíocht Freagraí Cille T CD4.

(A) Scéim thurgnamhach chun scrúdú a dhéanamh ar an éifeacht atá ag mion-instealladh hepcidin ar imdhíonadh. (B) Daonraí cille T a bhaineann go sonrach le hantaigin arna gcainníochtú de réir cíteiméadracht sreafa 7 lá tar éis an imdhíonta. Ó chlé: líon na gceall CD8 T ingenous OVA-sonrach splenic tar éis an imdhíonta AdHu5-OVA, minicíocht na gceall CD8 T ingenous OVA-shonrach mar chéatadán de CD8anna iomlána san fhuil imeallach tar éis AdHu5-OVA imdhíonadh, líon cealla splenic OT-I OVA-CD8 T CD8 T tar éis an imdhíonta MVA-OVA, líon na gcealla CD8 T splenic OT-I OVA-sonrach tar éis OVA agus imdhíonadh aidiúvach, agus minicíocht vaccinia endogenous (B8R epitope)-CD8 sonrach Cealla T mar chéatadán den CD8anna iomlána, arna réiteach ag táirgeadh IFNg tar éis athspreagadh peptide ex vivo, arna tharlú ag imdhíonadh MVA-OVA. Ciallaíonn G SDs. t-tástáil. 2-tástáil eireaball an mhic léinn, gan péireáil.

(C) Ó chlé: MFI coibhneasta de IFNg agus TNF-a do chealla éifeachtóra OT-I a tháirgeann an cítocín faoi seach, MFI normalaithe go meánghrúpa na feithicle; céatadán de chealla éifeachtóra OT-I a secrete IL-2. Cealla a tháirgeann cytokine a réiteach trí staining cítocine intracellular tar éis splenocytes ó lucha a spreagadh ex vivo le peptide SIINFEKL 7 lá tar éis an imdhíonta MVA-OVA. Ciallaíonn G SDs. t-tástáil. 2-tástáil eireaball an mhic léinn, gan péireáil. (D) Minicíocht vacsaínithe ingenous sonrach IFNg, TNF-a, nó IL-2 a tháirgeann cealla CD40L móide CD4 Th1 éifeachtóra T mar chéatadán de na CD4anna iomlána, arna réiteach ag staining cítocine intracellular tar éis splenocytes a spreagadh ex vivo le MVA -OVA-cealla dendritic pulsed. Ciallaíonn G SDs. t-tástáil. 2-t-thástáil eireaball an mhic léinn, gan péireáil.

(E) Líon na gceall cúnta follicular splenic OT-II T a tharlódh ó OVA agus imdhíonadh aidiúvach. Minicíocht splenic TNF-a móide agus IL-2 móide cealla éifeachtóra OT-II a tharlódh ó OVA agus imdhíonadh aidiúvach mar chéatadán de chealla iomlán OT-II CD4 T tar éis athspreagadh ex vivo le peptide. Minicíocht na gcealla splenic GC B mar chéatadán de chealla B tar éis OVA agus imdhíonadh aidiúvach. Gach 7 lá tar éis an imdhíonta. Ciallaíonn G SDs. t-tástáil. 2-tástáil eireaball an mhic léinn, gan péireáil.

Chun iniúchadh breise a dhéanamh ar éifeacht na hinfhaighteachta íseal iarainn ar ghnéithe de fhiseolaíocht na gcealla T, chuireamar cealla WT CD8 T in vitro i ngníomh thar raon comhchruinnithe iarainn-aistrithe. Níor athraigh iarann ​​íseal upregulation luath CD69 ach mar thoradh air sin bhí níos lú cealla le níos airde ná 2N ábhar DNA laistigh de 24 h agus laghdaigh iomadú thar 3 lá (Fíor S3E). Laghdaigh easnamh iarainn ábhar ATP ceallacha iomlán 24 h tar éis gníomhachtaithe agus laghdaigh táirgeadh ATP mar gheall ar ghiniúint ATP mitochondrial níos ísle, agus níor athraíodh táirgeadh ATP glycolytic, agus tar éis 72 h, bhí mitochondria sách dípolaraithe ag cealla T easnamhacha iarainn (Fíor 4C). Go háirithe, is próisis iarainn-spleách iad sintéis DNA agus sintéis ATP mitochondrial, agus i gcodarsnacht leis sin ní cosúil go bhfuil iarann ​​ag teastáil ó aon cheann de na 10 n-einsímí a dhéanann idirghabháil glicealú.

Mothaíonn sprioc mamaigh de choimpléasc rapamycin 1 (mTORC1) comharthaí comhshaoil ​​éagsúla agus tá sé ina rialtóir tábhachtach ar dhifreáil cealla T17,19; agus is féidir le rialáil iarainn-spleách ar mTORC1 an freagra erythroid ar easnamh iarainn a rialáil,20 ní fios láithreacht na haise comharthaíochta seo i gcineálacha cille príomhúla eile. Fuaireamar amach gur laghdaigh iarann ​​íseal gníomhaíocht CD8 móide T cill mTORC1 (mar a thomhaistear le próitéin ribosómach S6 fosfarylated intracellular) agus léiriú an iompróra aimínaigéad CD98, agus laghdaigh méid cille (Fíor S3F). Ina theannta sin, laghdaíodh leibhéil granzyme B agus IL-2 gabhdóirí (CD25), rud a thugann le fios feinitíopa éifeachtóra lagaithe (Fíor S3G). I dturgnaimh chomhlántacha, mhéadaíomar infhaighteacht iarainn chuig cealla CD8 T gníomhachtaithe ó lucha TfrcY20H/Y20H trí iarann ​​a sholáthar i bhfoirmeacha a sheachnaíonn an próitéin lochtach Y20H TFRC (Fíor S4A). Ní raibh aon tionchar ar uas-rialú tapa CD69, ach d'fheabhsaigh FeSO4 ábhar ATP cille TfrcY20H/Y20H CD8 T, sláinte mitochondrial, méadú ar mhéid cille agus céatadán na gcealla fosfar-S6 móide, agus iomadú tarrthála (Figiúirí S4B-S4D). Go hachomair, tar éis gníomhachtaithe, claochlaíonn cealla CD8 T a gcumas iarann ​​a fháil, agus tá iarann ​​​​ag teastáil le haghaidh feidhmeanna mitochondrial agus éifeachtóra cille T, gníomhaíocht meitibileach optamach, agus dul chun cinn timthriall cille.

Tá Iarmhairtí Fadtéarmacha ag Hypoferremia Neamhbhuan ar Chuimhne T Cell

Mar gheall ar riachtanais in vitro cealla T le haghaidh iarann ​​​​agus éifeachtaí láidre hypoferremia ar fhreagraí imdhíonachta príomhúla, rinneamar tástáil cibé an raibh tionchar fadtéarmach ag infhaighteacht íseal iarainn ar fhoirmiú cuimhne imdhíoneolaíoch. D'aistrigh muid cealla OT-I isteach i lucha faighteora, rinneamar próitéin OVA a instealladh in aidiúvach, ansin chuireamar cóireáil ar lucha le mion-hepcidin go laethúil ar feadh 4 lá; 28 lá ina dhiaidh sin, nuair a normalaíodh iarann ​​serum pointe, tháinig laghdú beag ar chealla cuimhne spleniceacha OT-I iomlána agus laghdú suntasach suntasach ar mhinicíocht cealla cuimhne le feinitíopa lárnach cosúil le cuimhne (CD62L móide; nó CD27 móide , CD43). ; nó CX3CR1) 21,22 ó lucha a fuair mion-hepcidin le linn priming (Fíor S5A).

Tar éis athspreagadh in vitro, braitheadh ​​​​níos lú cealla cuimhne splenic a bhí in ann IL-2, IFNg, agus TNF-a (ina n-aonar nó le chéile) a shintéisiú i lucha a raibh taithí acu ar iarann ​​serum íseal le linn na freagairt imdhíonachta príomhúla; táirgeadh cealla freagartha freisin níos lú de gach cítocín (Figiúirí S5B–S5E). Ar deireadh, chun freagairtí athghairme a thástáil i dturgnamh ar leith, rinneadh athdhúshlán ar lucha a bhí instealladh le OVA in aidiúvach le nó gan mion-hepcidin ar laethanta 3-6 iar-imdhíonta le OVA go subcutaneously ar an lá 35 tar éis an imdhíonta, agus an freagra tánaisteach. anailís ar an lá 40. Hypoferremia le linn priming laghdaigh an freagra aisghlaoch cille CD8 T OVA-sonrach agus an céatadán de IFNg-táirgeadh CD8 móide cealla T (Fíor 5A). Mar sin, cuireann hypoferremia neamhbhuan le linn freagairtí bunscoile isteach ar cháilíocht agus ar chainníocht na cuimhne T-chealla ina dhiaidh sin agus cumas athghairme i lucha.

Freagraí Lagaithe Antashubstainte i Muicíní agus Daoine a bhfuil Easnamh Iarainn orthu

Chun a thuiscint an bhfuil feidhm ag prionsabail den chineál céanna maidir le freagraí imdhíonachta a theorannú iarainn i speicis a bhfuil riachtanais meitibileach éagsúla acu, bhaineamar leas as an fiseolaíocht nádúrtha mucíní, ina bhfuil cúlchistí iarainn íseal ag breith mar gheall ar mhéid bruscair mór, fás tapa iarbhreithe, agus iarann. - teastaíonn soláthar breise iarainn i mbainne na cránach bochta chun anemia a chosc.23 I mbainne a thógtar ar ionadaí bainne cránach gan iarann ​​breise amháin, bhí an t-iarann ​​​​séiream sách íseal agus thit leibhéil haemaglóibin go seasta sna 4 seachtaine tar éis breithe; laghdaíodh líon na gceall fola dearga freisin agus méadaíodh pláitíní, rud a léiríonn ainéime easpa iarainn (IDA) (Fíoracha 6A, S6A, agus S6B). Ag 2 sheachtain d'aois, vacsaíníodh bainbh.

Mycoplasma hyopneumoniae (imdhíonadh caighdeánach i gcoinne pataigin tábhachtach bainbh24), ag an am sin ní raibh aon difríocht shuntasach i titer antashubstainte (Fíor S6C). Coicís ina dhiaidh sin, tháinig méadú measartha ar an bhfreagairt antashubstainte a bhain go sonrach le vacsaín sna bainbh a fuair iarann ​​(Fíoracha 6B agus S6C). Mar sin, i gcomhthéacs chúlra an IDA, ní hamháin go gcothaíonn forlíonadh iarainn haemaglóibin ach féadann sé freagairtí ar vacsaíniú a fheabhsú freisin.

Foirm annamh de IDA teasfhulangach iarainn (IRIDA) i ndaoine is cúis le heipcídín méadaithe in othair le sócháin i TMPRSS6, próitéató a chothaíonn hepcidin de ghnáth.25 Ní dhearnadh iniúchadh ar cháilíocht na himdhíonachta oiriúnaitheach in othair IRIDA roimhe seo. Rinneamar imscrúdú ar antasubstaintí a bhaineann go sonrach le pataiginí éagsúla a bhfuil vacsaíní dírithe orthu i ngrúpa 12 othar IRIDA a raibh leibhéil hepcidin ardaithe acu, hypoferremia (~ 5 mmol/L serum Fe), agus paraiméadair haemaiteolaíochta táscacha IDA (Fíor S6D) i gcomparáid le rialuithe ar aois chomhchosúil a bailíodh ag an gclinic céanna (Fíor 6C). Ní raibh próitéin C-imoibríoch ardaithe ag aon cheann de na hothair IRIDA (agus rialuithe) (gach othar IRIDA).<0.5 mg/L), indicating a lack of systemic inflammation (Figure S6D). Compared to the control group, the IRIDA group had lower serum immunoglobulin G (IgG) concentrations against rubella, Hib, and anti-Streptococcus pneumoniae serotype 1 (PS1), a leading cause of invasive pneumococcal disease globally26 (Figure 6D). 

Maidir le frith-PS1, níor bhain aon othar IRIDA amach tiúchan antashubstainte os cionn thairseach chosanta na hEagraíochta Domhanda Sláinte (WHO) de 0.35 mg/mL (Fíor 6D), agus ar an iomlán, ba lú an seans go mbainfeadh othair IRIDA amach. tiúchain chosanta chuig séiritíopaí S. pneumoniae (Fíor S6E). Ag rialú aoise agus inscne, fuaireamar éifeachtaí géinitíopa ar antiPS1 (p=0.005), frith-PS18C (p=0.048), agus frith-Hib (p=0.066 ) serum IgG (ar fad níos ísle sa ghrúpa IRIDA). Léiríonn na sonraí seo go bhfuil baint ag riocht de hepcidin ard leanúnach le leibhéil ísle antashubstainte i gcoinne roinnt pataiginí tábhachtacha i ndaoine.

Méadaíonn Hypoferremia Ionfhabhtú Víreas an Fhliú agus Athlasadh na Scamhóg

Méadaíonn freagairtí imdhíonachta dúchasacha ar ionfhabhtú hepcidin, rud a chuireann le hypoferremia ionfhabhtaithe.8 Rinneamar imscrúdú ar an gcaoi a raibh tionchar ag mionchóireáil hepcidin, chun hypoferremia fada a fhorfheidhmiú, ar an bhfreagairt imdhíonachta ar ionfhabhtú víreasach riospráide (víreas fliú A) i lucha (Fíor 7A). Thugamar faoi deara níos lú cealla CD8 T a bhaineann go sonrach le víreas sa spleen agus sna scamhóga; níos lú granzyme B-in iúl cealla splenic CD8 T; agus níos lú cealla cabhrach T-follicular, CD44 le taithí antigen móide cealla CD4, agus cealla GC B sna nóid linf mediastinal ar lá 8 iar-ionfhabhtaithe (Fíoracha 7B agus 7C); áfach, bhí léiriú mRNA scamhóg ar chitocíní pro-inflammatory IL-6 agus TNF-a níos airde (Fíor S7A). Laghdaíodh freagairtí imdhíonachta ceallacha sa spleen freisin ar lá 10 iar-ionfhabhtaithe (Fíor S7B), bhí antasubstaintí neodraithe fliú do-bhraite (Fíor 7D), agus bhí ualach víreasach na scamhóg (arna thomhas mar RNA nucleoprotein fliú) i bhfad níos airde (Fíor 7E). .

Go hineolaíoch, bhí athlasadh fócasach aerbhealaigh i láthair i lucha ionfhabhtaithe go léir, ach in ainneoin freagraí limficítí faoi chois, bhí athlasadh perivascular / peribronchiolar níos déine i scamhóga mion-lucha ionfhabhtaithe cóireáilte le hepcidin, le síneadh suntasach isteach sa parenchyma alveolar (Figiúirí 7F agus 7G ). Bhí na cealla athlastacha méadaithe i lucha mion-hepcidin-chóireáilte comhdhéanta de chealla mononuclear agus neodrófail araon, agus léirigh limistéir níos mó den scamhóg struchtúir alveolacha suaite (Figiúirí 7F, 7G S7C, agus S7D); áfach, níor breathnaíodh aon athrú ar ábhar iarainn neamh-heme na scamhóg (Fíor S7E). Chomh maith leis an damáiste fíocháin mhéadaithe seo, níor éirigh le lucha mion-hepcidin téarnamh ó mheáchain caillteanas de bharr ionfhabhtú (Fíor S7F). Mar sin, bhí freagra imdhíonachta oiriúnaitheach faoi chois ag lucha a raibh hypoferremia leanúnach orthu, ní raibh siad chomh cumasach an víreas a ghlanadh, agus bhí galar scamhóg níos déine agus galracht leanúnach acu.

For more information:1950477648nn@gmail.com