Spleáchas Fuinnimh GTP As Endocytosis Agus Autophagy san Inchinn Aosaithe Agus Galar Alzheimer

Teibí

Suim mhéadaithe san aosú agusGalar AlzheimerArdaíonn laguithe a bhaineann le hútarphagy san inchinn ceisteanna tábhachtacha faoi rialáil agus cóireáil. Ós rud é go mbraitheann go leor céimeanna in endocytosis agus autophagy ar GTPases, tá gá le bearta nua de leibhéil GTP cheallacha chunrialáil fuinnimh san aosú agus AD a mheas. Tá forbairt déanta le déanaí ar bhraiteoirí cóimheasmhéadracha GTP (GEVALS) agus torthaí nach bhfuil leibhéil GTP aonchineálach taobh istigh d’ardú na gcealla.saincheisteanna nua maidir le rialáil GTPasetrí infhaighteacht áitiúil GTP. San athbhreithniú seo, tugaimid aird ar nameitibileacht GTPi ndáil leis na GTPases Rab a bhfuil baint acu le foirmiú endosomes luath, endosomes déanach, agus iompar lysosomal a fhorghníomhú an díghrádú autophagic lasta damáiste. Rialaíonn GTPasanna sonracha macra-autophagy (mitophagy), micrea-autophagy, agus uathphagaireacht trí chaperone (CMA). Trí thátal a bhaint as, rialódh leibhéil GTP áitiúla uathphagaíocht, mura mbeadh siad sa bhreis. Cuireann staid redox na cille leibhéil bhreise rialaithe i bhfeidhm, lena n-áirítear baint teoraedocsaine. Le linn an athbhreithnithe seo, cuirimid béim ar anathruithe a bhaineann le haoisgo bhféadfadhrannchuidiú le heasnaimh in GTP agus AD. Tugaimid chun críche leis na hionchais maidir le leibhéil GTP a threisiú agus aistrithe ocsaídiúcháin ocsaídiúcháin a bhaineann le haois a aisiompú chun uathphagaireacht a athbhunú. Mar sin, d'fhéadfadh leibhéil GTP na GTPasanna iomadúla a bhaineann le endocytosis, uathphagy, agus gáinneáil soithíoch a rialáil. Le linn dul in aois, d’fhéadfadh oiriúnú meitibileach do stíl mhaireachtála shuiteach dochar a dhéanamh d’fheidhm mitochondrial ag giniúint níos lú GTP agus fuinneamh redox do bhainistiú sláintiúil amyloid aguspróitéasas saor in aisce,, feidhm shionaptach, agusathlasadh.

Eochairfhocail GTP · Fuinneamh · Autophagy · Miotafagaíocht ·Endocytosis· Lysosomes ·Alzheimer's · Ag dul in aois

Cliceáil Anseo Chun Cistanhe Luibhe a Fháil Le haghaidh Galar Frith-Alzheimer

GTP, an t-airgeadra fuinnimh eile, in aosú agus AD

Braitheann sintéis na móilíní ardfhuinnimh ATP agus GTP araon ar staid redox NAD móide /NADH agus a ndóthain tiúchana. Tá sintéis ATP ó glicealú á thiomáint go príomha ag cumhacht ocsaídiúcháin NAD móide gníomhú ar shiúcraí laghdaitheacha. Déantar sintéis ATP trí fhosfarylation ocsaídiúcháin i mitochondria a thiomáint ag giniúint NADH sa timthriall TCA chun pyruvate, gliocról, nó aigéid shailleacha a laghdú le ocsaigin mar ghlacadóir leictreoin críochfoirt sa slabhra iompair leictreon. Léiríonn ár staidéir saor ó lipéad ar néaróin hippocampal francach nó luch beo ídiú NAD agus NADH a bhaineann le haois, a d'fhéadfadh dochar a dhéanamh do shintéis ATP agus GTP [1-4]. Cuireadh an t-ídiú seo níos measa fós i néaróin ó lucha a iompraíonn trasgenes le haghaidh béite-amyloid daonna agus tau. Thairis sin, léirigh anailís iarbháis ar einsímí timthriall TCA suas le 40 faoin gcéad lagú sna heinsímí timthriall TCA ó brains AD i gcomparáid le rialuithe aois-oiriúnaithe [5]. Mar sin, d’fhéadfadh tionchar áitiúil a bheith ag ídiú fuinniúil aois-choibhneasa NAD móide agus NADH de bhreis ar lagú mitochondrial a bhaineann le AD i ngníomhaíocht na n-einsímí TCA go háitiúil, fiú dá mba rud é gur lú an tionchar a bheadh ​​ar a gcuid bulc-tiúchain.

Is ionann an fuinneamh atá ar fáil ó hidrealú GTP agus hidrealú ATP, ach úsáidtear GTP chun críocha éagsúla ná ATP mar gheall ar roghnaíocht einsímí sonracha. Tá tiúchan GTP i gcealla deich n-uaire ar an meán níos ísle ná an ATP milleolar. Is rialtóir mór é GTP ar phróisis cheallacha iolracha a bhraitheann ar fhuinneamh sintéise próitéine agus gáinneáil soithíoch lena mbaineann endocytosis agus autophagy. Tá an tiúchan iomlán GTP ceallach measta i gcealla mamaigh sa raon 250-700 μM [6], ach tá GTP saor in aisce i bhfréamhshamhlacha cille ailse níos gaire do 30 μM [7]. I measc na bpríomhphróitéiní atá á gcumhachtú ag GTP tá dinimíní le haghaidh eamhnú agus comhleá membrane, na GTPasanna beaga rialaitheacha, agus micritiúbúl mar a shonraítear thíos. Chomh maith le sintéis de novo ó inosine ag IDMPH2 agus xanthosine ag GMPS, is foinsí ceallacha GTP go príomha kinases diphosphate nucleoside logánaithe (NDPKs) ó na géinte neamh-mhiotastatacha (NME; uaireanta ar a dtugtar NM23) a thiontú ATP go GTP [8]. Tá ar a laghad deich mball de theaghlach géine NME ach níl ach gníomhaíocht kinase diphosphate nucleoside ag an gcéad cheathrar. De réir Atlas Brain Allen, cuirtear NME1 trí 4 in iúl go láidir agus go roghnach sa luchóg agus sa hippocampus daonna áit a bhfuil lagú cuimhne in AD. Is cíteaplasma iad NME1–3, agus is miteachondrial é NME4. Ós rud é go bhfuil tionchar ag próisis ar leith endocytosis agus autophagy ar aosú agus AD, feicimid go mbíonn tionchar ag athruithe in aghaidh an tsrutha araon, b'fhéidir an iarmhairt a bhaineann le haois agus AD a bhaineann le leibhéil GTP a theorannú ar na feidhmeanna amyloid-criticiúla seo.

Leibhéil GTP a thomhas

Cé go rialaíonn GTP roinnt próisis ríthábhachtacha maidir le maireachtáil cheallacha, tá sé deacair leibhéil GTP sa chill bheo a thomhas faoi choinníollacha fiseolaíocha agus paiteolaíocha mar gheall ar an láimhdeachas ard agus mar gheall ar staid saor ó phróitéin agus faoi cheangal próitéine araon. Bianchi-Smira glia et al. [9] cur síos ar braiteoir GTP nua-ionchódaithe go géiniteach (GEVAL) bunaithe ar phróitéin fluaraiseacha buí a bhraitheann athruithe cóimheasa i saor ó GTP agus GTP-cheangal tiúchan in vitro agus in vivo. Le déanaí, thuairiscigh an grúpa céanna meicníocht chun GTPase Rac1 a rialáil in ionradh cille ag líne cille melanoma daonna arna thiomáint ag táirgeadh GTP áitiúil [7] agus rinne siad athbhreithniú ar a modheolaíocht [10]. Mar a fheicfimid san athbhreithniú seo, tá ról ríthábhachtach ag GTP le linn endocytosis agus autophagy a bhaineann le próiseáil amyloid. Faoi láthair, táimid ag déanamh staidéir ar na hathruithe GTP a bhaineann le haois i bpróiseáil A i gcultúir phríomha na néaróin hippocampal ón luch trasgenach triple 3xTg-AD agus a éifeacht ar athruithe san uathphagy. Taispeánann Fíor 1 na réamhthorthaí ar aistriú GEVAL530 i néaróin fásta bunscoile ón tsamhail luch AD seo i gcomparáid le néaróin luch neamh-transgenic. Mar a breathnaíodh ag Bianchi-Smiraglia et al. [7], feicimid dáileadh neamh-éide GTP i bpróisis agus imill an soma nuair a dhéantar GTP saor in aisce a thomhas (Fíor 1Aa), le leibhéil GTP saor in aisce níos ísle sna néaróin 3xTg-AD (Fíor 1Ac). Mar a shonraítear i Roinn 10, d'ardaigh réamhchóireáil na néaróin seo le réamhtheachtaí NAD móide, nicotinamide, na leibhéil GTP saor in aisce (Fíor 1Ab, d). Tugann an 530-µM Kd do GEVAL530 a úsáideadh sna turgnaimh seo le fios go bhfuil an tiúchan GTP saor áitiúil laistigh de chúpla uair de 530 µM. I bhFíor. 1 B, scrúdaigh muid an GTP faoi cheangal gur dealraitheach go bhfuil logánaithe i vesicles agus méadú ag nicotinamide (Fíor. 1Bf, h), go háirithe sna néaróin AD 3xTg. Léiríonn réamhfhianaise go n-íslíonn néaróin atá cóireáilte le siRNA NME1 a leibhéil GTP saor in aisce (Santana Martinez, neamhfhoilsithe). Cinnfidh staidéir bhreise le néaróin aosach ar fud an speictrim aoise spleáchas aoise easnaimh GTP agus an cumas iad a leigheas le réamhtheachtaithe NAD plus. I bhfianaise ról riachtanach GTP i bpróisis gháinneála soithíoch de endocytosis agus autophagy agus an réamhfhianaise seo ar athruithe ar GTP le géineolaíocht cosúil le AD, soláthraíonn na hailt seo a leanas sonraí ar na próisis seo agus ar na héifeachtaí a bhaineann le dul in aois agus galar Alzheimer orthu. Léiríonn toradh an athbhreithnithe seo an gá atá le modhanna nua cosúil le tóireadóirí GEVAL chun athruithe ar GTP saor in aisce agus faoi cheangal agus ar thiúchan iomlán GTP a thomhas go díreach.

Fíor 1 Tomhais choibhneasta GTP i néaróin hippocampal luiche bunscoile ó lucha lár-aois aistrithe le braiteoir GEVAL530 Léiríonn íomhánna cóimheasa picteilín-ar-picteilín bréagach de néaróin dáiltí neamh-éide GTP. (a) Barrachas saor-GTP/faoi cheangal-GTP de mheán-aois (14 mo.) nontransgenic (NTg) ag imill agus dendrite apical i gcomparáid le (c) lár-aois (10 mo.) 3xTg-AD néaróin. (b, d) Méadú ar GTP saor in aisce i néaróin atá cóireáilte le 2 mM nicotinamide faoi 24 h. (e, g) Léiríonn néaróin neamhchóireáilte GTP atá faoi cheangal soithíoch a mhéadaítear i (f, h) néaróin atá cóireáilte le 2 mM nicotaimíd faoi 24 h

Endocytosis: spleáchas GTP ar aosú agus AD

Sa phróiseas endocytosis, inmheánaíonn an chill mhacramóilíní agus gabhdóirí ligand-cheangal agus próitéiní dromchla lena n-áirítear an próitéin réamhtheachtaithe amyloid (APP) [11] (Fíor 2 A). As an dá phríomhbhealach ionocytic, tarlaíonn glacadh APP plasma membrane-leabaithe den chuid is mó trí ghlacadh clathrin-idirghabhála (Fíor 2B.1) seachas caveola-idirghabhála ó choles terol-saibhir paistí (Fíor 2B.2). Mar sin féin, hidreafóbach A , landairí i colaistéaról-saibhir paistí de raftaí lipid sa scannán plasma le glacadh ina dhiaidh sin ag an cosán caveola [12] (Fíor 2B.2). Sa dá chás, tagann coimpléisc dinimín GTPase le chéile ag an ionradh chun cuaire membrane atá ag brath ar GTP a chatalú le haghaidh comhleá deiridh agus scaoileadh vesicles aibí ón scannán plasma [13-15]. Déantar breosla GTP áitiúil a chatalú ag NME1 agus 2 kinases fosfáit núicléitíde a cheanglaíonn le dinimín [16]. Cinneadh luath-endosome Rab5 GTPase i dtreo eicíotóis agus athchúrsáil gabhdóra nó claochlú go dtí endosome déanach Rab7 GTPase le haghaidh díghrádaithe.

Meastar gurb é an GTPase Rab5 marcóir don endosome luath [17]. Tá próitéin Rab5 i láthair sa membrane plasma, i vesicles clathrin-brataithe, agus inendosomes luath (Fíor 2). I múnlaí cille agus fy de ghalar Huntington, glacann Rab5 páirt i bhfoirmiú autophagosome chun autophagy a rialáil agus deireadh a chur le huntingtin mutant tocsaineach [18]. Laghdaíonn cosc ​​ar Rab5 an réimniú próitéas Atg12 a rialaíonn uathphagaí, agus laghdaítear foirmiú uathphagosome dá bharr. Cuireann an comhchuingeach Atg5 chun cinn lipidiú Atg8, agus éascaíonn Atg8 lipidated foirmiú uathphagosome agus aithint lasta roghnach le linn uathphagaíochta [19].

Fachtóir eile a chuireann le huathphagy idirghabháil Rab5- is ea fosfatidylinositol kinase (PI3K). Cuireann coimpléasc PI3-kinase bac ar uathphagaíocht tríd an gcosán comharthaíochta Akt/mTOR a ghníomhachtú [20]. Rialaíonn fo-aonad P110 an choimpléasc PI3K gníomhaíocht chatalaíoch an choimpléasc Vps34 chun giniúint PI3P a chur chun cinn [21]. Tá an chéim seo riachtanach le haghaidh foirmiú autophagosome. Cuireann P110 chun cinn an t-aistriú ó Rab5- OTI go Rab5-GTP. Maolaíonn overexpression P110 easnamh autophagic tar éis gníomhachtú an choimpléasc mhacramóilíní comhdhéanta de Rab5, Vps34, agus Beclin1, as a dtagann foirmiú autophagosome [22]. Má dhírítear ar na próitéiní sonracha seo féadfar bealaí teiripeacha a shoiléiriú chun paiteolaíocht AD a mhaolú.

Fíor 2 Endocytosis na próitéine réamhtheachtaithe amyloid (APP). Éilíonn an chuid N-críochfort den phróitéin iarmhar 770 APP le scáthú glas ar an gcomhiomlánú-seans maith A scoilteacht ag peptidases BACE agus Gáma. B Endocytosis an APP. (1) Foirmiú na bachlóg isteach ón scannán plasma arna chistiú le clathrin le endoproteases BACE agus 훾 -secretase. Faigheann ionchiotóis arna thacú ag dinimine GTP áitiúil faoi NME1. (2) Ceanglaíonn microfearainn atá saibhrithe i colaistéaról (raftaí lipid) APP próiseáilte le A nó A asaithe ón parenchyma. (3) Meallann endosome luath an GTPase Rab5 a aithníonn GTPase eile, Rab11, chun idirghabháil (4) athchúrsáil endocytic gabhdóirí ar ais go dtí an membrane plasma. De rogha air sin, (5) déanann Rab7 idirscaradh go luath ina n-endosomes déanacha a cheadaíonn próiseáil bhreise ar APP agus carnadh A . (6) Comhleá endosome déanach le (7) líseasóm chun an t-ábhar a dhíghrádú. D’fhéadfadh roinnt comhiomlán A a bheith frithsheasmhach do dhíleá, agus le cur isteach endosome, féadfaidh A carnadh sa chitosól.

Is príomhfhachtóir é Rab5 atá ceangailte le membrane chun Mon1-Ccz{1-ghníomhachtú cleithiúnaí Rab7 agus Rab7-chomhleá membrane cleithiúnach a chur chun cinn go díreach [23]. Luan1-Is coimpléasc malartaithe núicléitíde guanine guanine é Ccz1, GEF-choimpléasc a ghníomhaíonn Rab5. Dé Luain1-tá sé mar thoradh ar dhíláithriú an Rab5 GEF trí mheán na Luan go díláithriú Rab5 ag Rab7. Feidhmíonn coimpléasc C-Vps mar GEF do Rab7 agus cuireann sé chun cinn trasdul Rab7 ón OTI atá faoi cheangal go dtí an stát faoi cheangal GTP le haghaidh gníomhachtaithe Rab7. Spreagann géine a bhaineann le friotaíocht radaíochta ultraivialait (UVRAG) gníomhachtú Rab7 trí idirghníomhaíocht UVRAG-C-Vps trí mhalartú OTI / GTP ar Rab7 [24]. Pointe rialála eile sa phróiseas autophagic ná comhleá homotypic agus coimpléasc sórtála próitéin folúis (HOPS) a ghníomhaíonn an giosta vacuolar Ypt-Rab GTPase le linn comhleá membrane [25]. Is é ceann de na 6 fho-aonaid de choimpléasc HOPS an coimpléasc sórtála próitéin folúis Aicme C (C-Vps) ina bhfuil Vps11, Vps16, Vps18, agus Vps33. Ina dhiaidh sin comhleagann feisteas endocytic déanach Rab7 le líseasóim le haghaidh díghrádú lasta (Fíor 2).

Athruithe ar gháinneáil inendosomal Rab 5 agus Rab 7 i múnlaí luiche agus in AD

I múnlaí luiche AD le sócháin sa phróitéin réamhtheachtaithe amyloid (APP) nó presenilin a tháirgeann A, is cosúil go bhfuil an cosán endosome-autophagosome-lysosome dírialaithe i bpáirt mar gheall ar aigéadú lagaithe líseasóim a theipeann ar próitéáis agus lipáis a ghníomhachtú go leordhóthanach [26]. I múnlaí luiche AD, comhlachtaí móra perinuclear ina raibh lipéad comhiomláin A leis an marcóir autophagosome LC3 comhlocalized le Rab7 agus comhpháirteanna endosomal déanach agus lysosomal. D’fhéadfadh sé seo a bheith mar gheall ar uasrialú cosanta teipthe nó lagú paiteolaíochta. I néaróin saothraithe ó lucha 3xTg-AD ar fud na haoise, fuaireamar go raibh méadú 30-50 huaire sa vein comhiomlán A le haois, go háirithe i Rab5-lipéadaithe luath-endosomes agus mitochondria, ach freisin laistigh de Rab{{9} }endosomes déanacha agus uathphagosomes lipéadaithe [27]. Tugann an carnadh cosúil le liathróid sneachta A 42 agus A 45 le fios nach raibh sean-néaróin in ann díghrádú uathphagach a dhéanamh ar na comhiomláin níos faide seo de A . Tugaimid hipitéis go gcuireann táirgeadh lagaithe fuinnimh i sean-néaróin teorainn leis an gcumas fuinniúil chun uathphagaíocht a chríochnú. I gcomparáid le leibhéil sa hippocampus óga agus cortex, i hippocampus luch APP/PS1 7-12-mí d'aois, tháinig laghdú ar leibhéil Rab7 chomh maith le laghduithe ar ghníomhaithe Beclin1 agus Rubicon agus méadú ar an inhibitor Rubicon [28]. Sa hippocampus níos óige agus gach aois sa cortex, gníomhaíonn Beclin1 Rab7, agus cuireann Rubicon bac ar ghníomhachtú Rab7 trí shochtadh ar idirghníomhaíocht géine sórtála próitéine (Vps) próitéin géine a bhaineann le friotaíocht radaíochta UV (UVRAG). Mar thoradh ar easnamh Rab7 i giosta agus cuileoga torthaí tá carnadh ollmhór autophagosomes [29]. Díghníomhaíonn knockdown Rab7 mTORC1/S6K1 freisin, agus logánú mTOR i endosomes déanach [30]. Is díol spéise é nach n-athraíonn cosc ​​ar chéimeanna eile de gháinneáil ionocytic gníomhaíocht mTORC1, rud a thugann le tuiscint go bhfuil endosomes déanach slán ríthábhachtach le haghaidh comharthaíochta mTORC1 in uathphagy. Is cúis thábhachtach é seo nach féidir le díriú ar mTOR moill a chur ar aosú nó AD.

Le hathrialú roghnach réigiúnach ar phróitéiní Rab 5 agus Rab7 agus mRNAs in AD, moltar rannchuidithe roghnacha le paiteolaíocht galair nó meicníocht cosanta neamhleor [31]. Carnann A go príomha i endosomes déanach Rab7-dearfach agus folúis autophagic de chealla néaróin [32] ar bhealach a bhaineann le haois [27] is cúis le hinmheánú A agus méadú ina dhiaidh sin ar Rab7 a spreagann díghiniúint néarónach [33]. Nuair a chuirtear bac ar an gcosán endocytic déanach trí shochtadh Rab7, spreagann sé foirmiú fibril amyloid A spleách ar dhromchla na cille agus is cúis le méadú endosomal [34] a fhágann athchúrsáil luathaithe Rab7 agus gáinneáil endocytic A go líseasóim le haghaidh díghrádaithe [35]. Is féidir le cosc ​​​​ar phróitéalú Iysoso mal tionchar a bheith aige freisin ar iompar aisghrádaithe axonal na n-orgánóidí uathphagacha agus is cúis le diostróife axonal cosúil le AD [36]. Mar sin féin, d’fhéadfadh moill nó aisiompú a dhéanamh ar dhul chun cinn AD le hidirghabhálacha praiticiúla chun uathphagaireacht idirghabháil Rab a chur chun cinn. I measc na samplaí tá aistriú ó staid shuiteach go dtí aclaíocht, aiste bia na Meánmhara, agus comhdhúile treisithe fuinnimh cosúil le réamhtheachtaithe NAD chun aistriú ocsaí a chruthú [4] (Mír 10). Bealach eile is ea an fionnachtain aisteach go bhfuil méadú ar leibhéil guanosine monophosphate reductase 1 (GMPR1 atá ag brath ar NADPH) i brains AD a d'fhéadfadh leibhéil GTP a ísliú féin agus comharthaíocht AMP a ardú [37]. Laghdaíodh tangles neurofibrillary tau nuair a cuireadh cosc ​​ar an ngníomhaíocht seo i lucha AD.

Le dul chun cinn ó lagú cognaíocha éadrom go AD, rinneadh na habairtí endosomal Rab5 agus Rab7 araon a rialáil i néaróin hippocampal CA1 mar a thomhaistear le microarray trascríobh [31]. Bhí baint ag méadú 5-endosóim dearfacha Rab le tangles néar-shnáithíní agus sil-leagan amalóideach. Ceanglaíonn fachtóirí neurotrófacha cosúil le fachtóir fáis nerve (NGF) lena n-ghabhdóirí Trk agus inmheánaíonn siad isteach i endosomes dearfacha Rab5- chun comharthaí le sruth a thionscnamh [38]. Tá sé suimiúil a thabhairt faoi deara, go gcoimeádtar an endosome comharthaíochta mar endosomes luath Rab5 agus nach dtéann sé ar aghaidh go dtí endosomes déanach Rab7, le linn a n-idirthurais laistigh de na haxons fada [39]. Déanann sé seo idirdhealú ar sheachadadh comhartha receptor-mediated ó phróiseáil endosome i dtreo autophagy [40]. Tar éis gníomhachtú NGF, earcaíonn TrkA Rab5-GAP chun GTP-Rab5 a thiontú go GDP-Rab5 go tapa chun leibhéal GTP-Rab5 a choinneáil i sheiceáil, rud a chuireann cosc ​​​​ar chomhshó Rab5 go Rab7 agus mar thoradh ar chosc ar chomharthaíocht NGF / TrkA agus díghrádú roimh am.

Tá feidhm Rab5 i gcontúirt sna céimeanna luatha AD [41]. Mhéadaigh hipirghníomhaíocht leanúnach Rab5 pro an cosán ionocytic i dtreo endosomes déanacha, comhleá lísómach, agus uathphagy a d'eascair díghrádú roimh am ar chomharthaíocht an fhachtóra neurotrófaigh agus atrophy néarónach. Laghdaíodh Vps35 agus Vps26, dhá phríomhphróitéin retromer, freisin i brains AD [42]. Ceanglaíonn Vps26 le SorLA, is gabhdóir sórtála é a rialaíonn gáinneáil APP ó endosóim go Golgi. Mar thoradh ar laghdú ar phróitéiní retromer Vps tá coimpléasc neamhghnácha Vps-SorLA a chuireann bac ar chásáil gáinneála APP carnadh APP sna endosomes ina bhfuil sé faoi réir béite-rúnda. Mar sin féin, má dhéantar aithris ar phosphorylation APP ag S655, laistigh de mhóitíf basolateral APP 653YTSI656, is féidir feabhas a chur ar aisghabháil APP i bpróiseas retromer-mediated is cúis le laghdú ar spriocdhíriú lysosomal APP, agus laghdaigh táirgeadh Abeta [43]. Is féidir le méadú ar APP fad iomlán agus blúire APP -CTF, ar a seal, gníomhaíocht Rab5 GTPase a ardú as a dtiocfaidh méadú ar endosomes luath [44]. Is díol spéise é go bhféadfadh tsóiteán ceannasach-diúltach Rab5 in vitro [39] agus in vivo [45] a tharrtháil atrophy néarónach a tharlódh leis na APP-CTFanna [45].

Is é an toradh glan ar aosú ná ídiú na n-endosomes déanach, mífheidhm endocytic déanach, agus comhleá lysosomal lagaithe. In AD, méadaíonn endocytosis A isteach i endosomes luatha méadaithe Rab5. Tá ról Rab7 in AD fós le soiléiriú go soiléir mar go bhfuil an dá upregulation luath agus downregulation déanach tugtha faoi deara a dhéanann difear do shláinte néaróin sa dá threo. Mar a chuir Bianchi-Smiraglia et al béim air. [7], ní cheadaíonn GTP iomlán cheallacha a thomhaistear ina homogenates measúnú ar GTP saor in aisce atá ar fáil go háitiúil do na Rab GTPases. Níor tuairiscíodh bearta GTP saor in aisce go fóill, mar sin níl a ról féideartha in aois agus lagú AD a bhaineann le endocytosis gan iniúchadh. Mar sin, beidh sé tábhachtach GTP saor in aisce a thomhas i gcealla beo agus éifeachtaí éagsúlachtaí i GTP saor in aisce ar endocytosis mar fheidhm samhlacha aoise agus AD.

Iarr tuilleadh:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil: móide 86 15292862950

SIOPA:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop