Ról agus Tionchar Idirghníomhaíochtaí Drugaí agus Athchuspóirí Neamhoird Néar-ath-athlúcháin a Thomhas Cuid 4

5.1.1. MTDLanna in AD

Is éard atá sa réimeas reatha drugaí atá ceadaithe ag FDA do AD ná coscairí ceachtaracetylcholinesterase nó antagonists NMDA. Cé go bhfuil an-aithne ar AD le blianta fada anuas, tá an timthriall fionnachtana drugaí fós ina riosca agus mar sin níl an teiripe reatha teoranta agus éifeachtach ach go pointe áirithe.

Úsáidtear drugaí AD go forleathan chun galar Alzheimer a chóireáil, agus is iad na príomh-chomhábhair coscóirí cholinesterase. De réir taighde, is féidir le drugaí AD feabhas suntasach a chur ar chuimhne agus ar chumais chognaíoch na n-othar. Tá sé seo tábhachtach go háirithe dóibh siúd atá ag fulaingt ó lagú cuimhne.

Is é meicníocht gníomhaíochta na ndrugaí AD ná bac a chur ar ghníomhaíocht cholinesterase, rud a mhéadaíonn scaoileadh dopamine agus norepinephrine, rud a chuireann gníomhachtú néaróin agus athghiniúint cealla inchinn chun cinn. Cuidíonn na héifeachtaí seo le feabhas a chur ar fheidhm chognaíoch agus cuimhne, rud a ligeann d'othair faisnéis a phróiseáil níos fearr agus imeachtaí san am atá caite a thabhairt chun cuimhne.

Ina theannta sin, is féidir le drugaí AD moill a chur ar bhás agus díghiniúint néaróin san inchinn, géarú an ghalair a sheachaint, agus ag an am céanna dul i ngleic le giniúint strus ocsaídiúcháin san inchinn agus feidhm agus struchtúr na gcealla inchinn a chosaint. .

I mbeagán focal, tá drugaí AD ar cheann de na drugaí is éifeachtaí chun galar Alzheimer a chóireáil, agus is féidir leo cuimhne agus cumas cognaíocha na n-othar a fheabhsú go héifeachtach agus an próiseas neurodegeneration a mhoilliú. Cé gur léirigh roinnt staidéir go bhfuil roinnt fo-iarsmaí ag drugaí AD, ar an iomlán, tá a n-éifeachtaí dearfacha níos tábhachtaí ná a n-éifeachtaí diúltacha. Dá bhrí sin, moltar do dhaoine le lagú cuimhne comhoibriú go gníomhach le cóireáil dochtúirí agus úsáid a bhaint as drugaí AD go réasúnach chun cuimhne a chur ar ais go héifeachtach. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche deserticola a bhfuil go leor éifeachtaí uathúla aige, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht Cistanche deserticola ó na comhábhair ghníomhacha iolracha atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinne a chur chun cinn trí bhealaí éagsúla.

Cliceáil a fhios 10 bealaí chun cuimhne a fheabhsú

Is iad na MTDLanna a foirmíodh ó dhrugaí atá bunaithe cheana féin agus atá ceadaithe cheana féin an chéad straitéis eile a nglacfaidh go leor gnólachtaí taighde léi chun cóireáil éifeachtach a lorg.

5.1.1.1. Trodrug aigéad ibuprofen-lipoic.

Tá baint le fada ag NSAIDs agus a n-úsáid ainsealach le húsáid in AD as a n-acmhainneacht frith-athlastach agus a gcumas BBB a thrasnú (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al., 2010).

Mar an gcéanna, is sárfhrithocsaídeach é aigéad alfa-lipoic atá ar fáil ar an margadh mar fhorlíonadh laethúil a bhfuil an cumas aige dul thar BBB (Packer et al., 1995). foirmiú aimídeghrúpa in-ghlanadh go meitibileach.

Léirigh codrug den chineál seo (aigéad Ibuprofen-alfa lipoic) próifíl frithocsaídeach invitro níos fearr mar aon le hairíonna feabhsaithe in vivo comhiomlánaithe frith-amyloid ná na comhdhúile tuismitheoir amháin. Chomh maith leis sin, ba cheart go mbeadh tréscaoilteacht BBB níos mó ag an gcomhdhúil mar gheall ar chumhdach na ngrúpaí aigéid charbocsaileacha thepolar (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Troscraí agus hibridí atá bunaithe ar thacrín. Ba é Tacrine an chéad druga frithcholinesterase arna cheadú ag an FDA le haghaidh AD (Crismon, 1994). Mar sin féin, mar gheall ar theagmhais dhíobhálacha a bhaineann le heipitotocsaineacht a bheith ag teacht chun cinn, tarraingíodh siar ón margadh é níos déanaí.

Tá sé léirithe ag taighde le déanaí go laghdaíonn modhnú an ghrúpa aimín bunscoile saor in aisce i tacrine a acmhainneacht heipitocsaineach go mór. Mar thoradh air sin, úsáideann na codrugaí agus na hibridí tacrine go léir an grúpa aimín príomhúil chun spacer a cheangal chun hepatotocsaineacht a laghdú. Tá formhór mór na gcomhdhúile a thaispeánann airíonna frith-amyloidogenic, frith-BACE1, frithocsaídeacha, agus MAO nasctha le Tacrine (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

Léirigh na MTDLanna dá bharr próifíl sonraí in vitro den scoth. Míníonn Wu et al sonraí na troscraí a luaitear go beacht. ina léirmheas (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. Déantar MTDLanna a shintéisiú trí dhá dhruga nó níos mó a chumasc. Memoquineis an MTDL déanta trí hibridiú polaimín a dhíorthaítear ó phrótamine agus 1,4 benzoquinone ó coQ10 (Dias agus Viegas, 2014).

Léirigh staidéir Invitro agus in vivo sár-acmhainneacht coisctheach pian agus frithocsaídeach Memoquine. Ina theannta sin, fuarthas amach freisin gur laghdaigh sé ualach A 42 mar aon le gníomhaíocht frith-BACE1 (Capurro et al., 2013). Le déanaí, tháinig frithbheartaíocht an ghabhdóra 5HT6 chun cinn mar sprioc éifeachtach maidir le cóireáil AD. Meastar go bhfuil antagonism 5HT6 pro-cholinergic, dá bhrí sin d'fhéadfadh comhcheangal an airí seo le coscaire anticholinesterase a chruthú a bheith sineirgíoch chun AD a chomhrac.

Ag cur seo san áireamh Forbraítear Idalopirdine, a dhéantar trí chógasafóir oftryptamine a ardaíodh a chumasc i gcoinne antagonist receptor 5HT6 agus beinsilimín (inhibitor pian). Tá an druga fós faoi imscrúdú, áfach, theip ar thriail chliniciúil céim 3 a rinneadh in 2017 do Idalopirdine aon toradh suntasach go staitistiúil a léiriú maidir le maolú ar an meath cognaíocha (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDL i PD

Is ND casta ilfhachtóiriúil é PD cosúil le AD. Cé go bhfuil an liosta de dhrugaí atá ceadaithe ag FDA do Parkinson’s níos mó i gcomparáid le AD, ní aimsítear spriocdhruga amháin a d’fhéadfadh toradh an ghalair a mhodhnú go fóill.

Is féidir tábhacht na il-chógaiseolaíochta i PD a rianú siar go dtí na 1970idí nuair a cheadaigh an FDA Amantadine (gníomhaire frithvíreasach) le haghaidh cóireáil PD.

Anois, úsáidtear Amantadine go coitianta chun comharthaí PD tremors agus rigidity a mhaolú, léiríonn an sampla clasaiceach seo an tábhacht a bhaineann le il-chógaiseolaíocht in athúsáid drugaí. Pléitear thíos ildhrugaí a forbraíodh go straitéiseach agus a fuarthas a bheith éifeachtach i staidéir in vitro agus in vivo éagsúla.

5.1.2.1. MTDL bunaithe ar L-dopa. Is caighdeán óir é L-dopa mar aon le carbidopa i meascán dáileog seasta chun PD a chóireáil. Méadaíonn L-dopa na leibhéil dopaminergacha nigrostriatal ach ag an am céanna, is pro-oxidant é an druga agus d'fhéadfadh sé cur leis an strus ocsaídiúcháin i réigiúin leochaileacha na hinchinne cheana féin.

Mar thoradh air sin, rinneadh go leor iarrachtaí MTDLanna a shintéisiú le L-dopa a chomhcheangal le gníomhairí scavening nó frithocsaídeacha saorradaíocha eile cosúil le haigéad Caiféic, aigéad alfa-lipoic, agus Carnosine (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006). .

Theip ar aigéad caffeic agus L-dopa comhchuingeach carnosine maoin frithocsaídeach suntasach a thaispeáint ach, fuarthas airí frithocsaídeach measartha don druga comhchuingeach lipoicacid-L-dopa.

Chomh maith leis sin, léirigh na trí gníomhairí go léir a luadh cobhsaíocht mhaith agus méadú ar scaoileadh LD agus DA san inchinn. Le déanaí, léirigh Franceschelli et al. léirigh an poitéinseal frith-oxidant agus frith-apoptotic de troisc LD-GSH i múnla in vitro (Franceschelli et al., 2019). Léirigh an staidéar go méadaíonn troscadán GSH-LD an slonn de phróitéiní frith-apoptotic cosúil le bcl-2 agus ag an am céanna laghdaíonn sé próitéiní pro-apoptotic cosúil le Bax agus caspase-3 tríd an PI3K/AKTpathway a spreagadh.

Léiríonn an litríocht reatha atá ar fáil ar na MTDLanna atá bunaithe ar L-dopa gur gníomhairí teiripeacha féideartha iad, áfach, ba cheart tuilleadh staidéir invivo a dhéanamh chun na torthaí a bhailíochtú.

5.1.2.2. Déantar MTDLanna a shintéisiú trí dhá dhruga nó níos mó a chumasc. Déantar M30 úrscéalMTDL a fhoirmiú tríd an taise próipilgylamine atá i láthair sa Rasagiline atá ceadaithe ag an FDA a chumasc go straitéiseach i moietyi.e. 8-hiodrocsa quinoline. Léiríonn staidéir in vitro agus in vivo ar M30 gníomhaíocht láidir scavenger radacach saor in aisce chomh maith le cosc ​​​​ar MAO-A agus MAO-B atá roghnach inchinne.

Ina theannta sin, mar gheall ar a chumas in vivo néaróin dhopaminergacha a athchóiriú agus acmhainneacht membrane mitochondrial a chobhsú i múnla PD MPTP-spreagtha MPTP déanann m30 gníomhaire teiripeach féideartha le húsáid i PD (Youdim agus Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. Is neamhord uath-imdhíonachta forásach ainsealach é MTDLs in MSMS arb é is sainairíonna é loit bydemyelinating agus néar-athlasadh. Is féidir na deacrachtaí a tharlaíonn in MS a chur i leith cítocíní athlastacha éagsúla a scaoiltear ag na limficítí a insíothlaítear isteach i parenchyma na hinchinne.

Chomh maith leis sin, cuireann trasfhoirmiú microglia agus astrocytes go dtí a bhfeinitíopa imoibríoch trí phróiseas ar a dtugtar Microgliosis/Astrogliosis le méadú breise ar idirghabhálaithe Pro-athlastacha agus athlastacha. Ní dhíríonn na roghanna cóireála atá ar fáil faoi láthair le haghaidh MS ach ar néar-athlasadh agus breathnaíonn siad ar aimhréidh eile.

Mar thoradh air sin, tá gá le cur chuige teiripeach malartach a d'fhéadfadh díriú ar dhímyelination, polarú microglia, néar-athghiniúint mar aon le néar-athlasadh. Ní fhéadfaí díriú go comhuaineach ar na paitéicníochtaí atá luaite ag an am céanna ach trí chur chuige il-chógaisíochta agus mar sin le déanaí tá go leor taighde déanta sa réimse seo (Ghasemi et al., 2017; Dobson agus Giovannoni, 2019).

Le déanaí, d’fhorbair Rossi agus a chomhghleacaithe cód nua do MS trí aigéad alfa-linóiléineach (ALA) a nascadh le haigéad Valproic trí nasc dé-aimín ailcile (Rossi et al., 2020).

Mar a pléadh cheana, cruthaíonn naisc den sórt sin go straitéiseach grúpaí amide trí imoibriú leis na grúpaí saoraigéadacha sa chomhdhúile tuismitheora. Tá an troscadán dá bharr sin cobhsaí agus dícheanglaíonn sé isteach sa druga aonair uair amháin laistigh de na néaróin/microglia/astróicít le cabhair ó einsímí hidrealú.

Léirigh staidéar mionsonraithe in vitro a rinneadh ar an trodrug ALA-VA gur chuir an druga bac go héifeachtach ar pholarú an mhicroglia isteach sa fheinitíopa M1 agus gur léiríodh freisin go n-idirdhealaítear réamhtheachtaithe oligodendrocyte in oligodendrocytes.

Ina theannta sin, cuireann an t-airí neuroprotective in éineacht le tréscaoilteacht ard BBB an chomhdhruga go bhfuil sé ina fhoirmeacha oibre tuar dóchais inti. Táthar ag súil go bhféadfaí staidéir in vivo a dhéanamh amach anseo chun na torthaí in vitro a bhailíochtú.

5.2. Il-dhrugaí - il-spriocanna cur chuige il-chógaiseolaíochta (il-chógaisíocht)

Éilíonn na meicníochtaí iolracha pataigineacha a bhaineann le ND teiripí cógaseolaíochta spriocdhírithe iolracha. Tá MTDLanna níos éifeachtaí ó thaobh cógas-chinéitice de agus comhlíontach le hothair ach ní féidir gach druga a dhéanamh ina MTDLanna.

Mar sin, níos minice a úsáidtear teiripe mhanglaim nó teaglaim de dhrugaí le dáileoga seasta mar straitéis cóireála. Is meascán d’ilfhoirmeacha dáileogachta ina bhfuil APIanna éagsúla é teiripe cocktail, ach is foirm dáileog amháin é teaglaim dáileog seasta ina bhfuil iolrach APIanna. Ó thaobh fionnachtana drugaí de, tá an cur chuige teaglaim níos lú riosca agus níos rathúla maidir le haistrithe cliniciúla i gcomparáid le MTDL.

Mar sin féin, is é an míbhuntáiste mór a bhaineann leis an gcur chuige il-chógaisíochta "il-drugaí-il-sprioc" an scóip a d'fhéadfadh a bheith ina chúis le hidirghníomhaíochtaí drugaí-drugaí agus fo-iarmhairtí díobhálacha. Pléitear thíos roinnt teaglaim dáileoige seasta a d’fhéadfadh a bheith úsáideach i ndálaí éagsúla néar-athghiniúna.

5.2.1. Comhcheangal dáileog seasta in AD

Is iad coscairí acetylcholinesterase cosúil le galantamine agus donepezil na drugaí teiripeacha is mó a úsáidtear in AD. Cuireann na gníomhairí seo bac ar an einsím acetylcholinesterase in-aisiompaithe, rud a fhágann go bhfuil níos mó acetylcholine ar fáil i réigiún na hinchinne.

Meastar go bhfuil méadú den sórt sin ar acetylcholine i synapses thebrain freagrach as maolú cognaíocha a mhaolú (Annicchiarico et al., 2007; Takeda et al., 2006; Wilkinsonet al., 2004). Ar an láimh eile, is gabhdántóir NMDA é Memantine.

Trí bhac a chur ar ghabhdóirí NMDA, meastar go seachnaítear an excitotoxicity a bhaineann le bás néarónach (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). Léirigh staidéir réamhchliniciúla a rinneadh le Memantine go ngníomhaíonn sé ar spriocanna iolracha amhail gabhdóirí BACE1, Amyloid-B, BDNF, agus NMDA. Mar sin measadh gur bac mór é i gcóireáil AD, áfach, léirigh staidéir chliniciúla go raibh sé níos lú éifeachtúlachta i gcomparáid le coscairí AChE maidir le hairíonna cognaíocha a mhaolú.

Mar sin féin, léirigh trialacha cliniciúla breise a rinneadh go raibh Memantine éifeachtach maidir le heasnaimh chognaíocha a laghdú nuair a cuireadh iad le chéile le AChEinhibitor Donepezil (Deardorff agus Grossberg, 2016). Tá baint le fada ag an éagothroime cholinergic agus glutamatergic mar mheicníochtaí móra paiteolaíocha in AD. Díríonn FDC Memantine agus Donepezile araon go héifeachtach ar an sprioc phaiteolaíoch agus fuarthas amach freisin go dtaispeánann buntáistí teiripeacha níos mó in AD idir measartha agus trom ná ceachtar den dá dhruga nuair a úsáidtear iad ina n-aonar.

Straitéis teaglaim eile is ea coscairí MAO-B mar Rasagiline mar aon le coscairí acetylcholinesterase mar Rivastigmine. Tá MAO-B uasrialaithe i ND rud ​​is cúis le meitibileacht mhéadaithe neurotransmitters cosúil le dopamine, mar thoradh air seo méadú ar ghiniúint speiceas ocsaigin imoibríoch is cúis le strus ocsaídiúcháin agus neurodegeneration (Saura et al., 1994).

Le déanaí, moladh upregulation MAO-B freisin chun leibhéil béite amyloid a mhéadú (Schedin-Weisset al., 2017). Tá a leithéid de chomhcheangal de Rasagiline agus Rivastigmine an-tairbheach i gcás den sórt sin toisc go bhfeabhsaíonn sé cognaíocht agus go laghdaíonn sé strus ocsaídiúcháin. Bunaithe ar na buntáistí a luaitear, forbraíodh cumaisc hibrideach ar a dtugtar Ladostigil (Weinstock et al., 2000).

Thaispeáin an druga gníomhaíocht choiscthe neuroprotective maith agus AChE i staidéir réamhchliniciúla agus faoi láthair, tá sé fós faoi thrialacha cliniciúla (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Comhcheangail dáileog sheasta i PD

Glacadh le teiripí teaglaim éagsúla chun PD a chóireáil. Is iad roinnt teaglaim drugaí atá ceadaithe ag FDA ná levodopaþcarbidopa, levodopaþbenserazide agus levodopaþcarbidopaþentacapone.

Tá sé ar eolas freisin go bhfuil monaiteiripe levodopa an-éifeachtach (Poewe et al., 2010) ach tá fo-iarmhairtí suntasacha tuairiscithe agus meitibileacht imeallach a chuireann srian le seachadadh chuig an inchinn.

I bhfianaise coscairí decarboxylase DOPA, cosúil le carbidopa orbenserazide, tá buntáiste mór ag levodopa trí leibhéil L-DOPA a fheabhsú go suntasach agus ina dhiaidh sin dopamine san inchinn. Ní fheidhmíonn coscairí DOPAdecarboxylase go háirithe ar bhealach chun cóireáil a dhéanamh ar Parkinson’s nó fiú comharthaí an ghalair a laghdú toisc nach dtrasnaíonn siad an bhacainn fola-inchinn (BBB), ach cuireann siad stop go roghnach le comhshó levodopa go dopamine go imeallach, mar sin, ag laghdú fo-iarsmaí.

Tugann siad buntáiste freisin trí bheith éifeachtach chun luaineachtaí mótair ainsealacha a laghdú i gcomparáid le monaiteiripe levodopa (Celesia agus Wanamaker, 1976; Ellis agus Fell, 2017). Tá buntáiste ag baint le teaglaim eile de choscóirí MAO-B agus levodopa trí laghdú ar an dáileog levodopa a fhágann go laghdaítear an spriocdhíriú go teicniúil.

Cuireann aicme drugaí ar a dtugtar COMT agus coscóirí MAO cóireáil ar fáil do Parkinson’s trí na leibhéil dopamine a tháirgtear go hinchineálach a chaomhnú (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Cuireann siad seo in éineacht lelevodopa, nuair a thugtar iad, fad na gníomhaíochta agus méadaíonn siad freisin t1/2 (leathré) an druga. Feictear go bhfuil buntáiste ag meascán den sórt sin freisin chun comharthaí mótair a bhaineann le PD a laghdú. Ina theannta sin, tá buntáiste ag baint leis an gcomhcheangal maidir le caitheamh ar chásanna levodopa (Muller, 2009).

Tugtar drugaí anticholinergic agus levodopaare i dteannta a chéile freisin chun an éagothroime dopaminergic andcholinergic a bhaineann le Parkinsonism a shárú. Mar sin féin, ní mholtar comhcheangail den sórt sin a úsáid in othair scothaosta mar go bhféadfadh siad stáit cosúil le mearbhall a chruthú agus cur isteach ar chumas cognaíocha (Deardorff andGrossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com