Ról agus Tionchar na nIdirghníomhaíochtaí Drugaí agus Athchuspóirí Neamhoird Néar-ath-athlúcháin a Thomhas Cuid 3

4.1.1. Géinte a bhaineann le meitibileacht lipid

Cuirtear géine ABCA7 (iompróir caiséad ceangailteach ATP A7) atá suite ar chrómasóim 19p13.3 in iúl go mór i gcealla néaróin agus microglial hippocampus CA1 agus ionchóduithe do ABCA7 le haghaidh iompar lipoprotein sa chill.

Is néarchealla tábhachtacha iad microglia atá freagrach as gnáthfheidhmeanna an néarchórais a chothabháil agus as cur isteach ar chognaíocht agus ar chuimhne an duine. Léiríonn comhlacht taighde atá ag dul i méid go mbíonn tionchar dearfach ag feidhm microglia ar shláinte agus ar fholláine an duine.

Ar dtús, is féidir le microglia cuimhne a fheabhsú. Tá cuimhne roinnte ina chuimhne gearrthéarmach agus cuimhne fadtéarmach, agus tá baint ag microglia go príomha le próiseas cognaíocha cuimhne fadtéarmach. Nuair a fheidhmíonn daoine cuimhne fadtéarmach, scaoileann microglia neurotransmitters chuig néaróin chun an t-idirnasc idir néaróin a chur chun cinn, rud a luathaíonn an próiseas cuimhne. Dá bhrí sin, dóibh siúd ar mian leo a gcuid cuimhne a fheabhsú, tá sé an-tábhachtach sláinte microglia san inchinn a chothabháil.

Ina theannta sin, is féidir le microglia moill a chur ar damáiste cognaíocha a bhaineann le dul in aois. De réir mar a théann muid in aois, tagann meath de réir a chéile ar chumais chognaíocha an duine, rud a bhaineann go minic le bás, atrophy, agus díghníomhú cealla inchinn. Mar sin féin, léiríonn taighde gur féidir le microglia athghiniúint agus cosaint néaróin a chur chun cinn agus laghdú a dhéanamh ar tharla lagú cognaíocha. Léiríonn sé seo freisin an tábhacht a bhaineann le gnáthfheidhm microglia a chothabháil chun galair cosúil le galar Alzheimer a chosc.

Go ginearálta, tá dlúthbhaint ag microglia le cognaíocht agus cuimhne an duine. Ní hamháin go bhfuil tionchar dearfach ag a stádas sláinte ar chaighdeán maireachtála na ndaoine, ar fhorbairt gairme, agus ar ghnéithe eile ach is féidir leo damáiste cognaíocha a bhaineann le dul in aois a laghdú agus sláinte daoine scothaosta a fheabhsú. cáilíocht na beatha. Dá bhrí sin, ba cheart dúinn aird níos mó a thabhairt ar shláinte microglia agus stíl mhaireachtála cuí, nósanna aiste bia, agus modhanna aclaíochta a ghlacadh chun a ngnáthfheidhm a chur chun cinn. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne, mar is féidir le Cistanche deserticola cothromaíocht neurotransmitters a rialáil freisin, mar shampla leibhéil acetylcholine agus fachtóirí fáis a mhéadú. Tá na substaintí seo an-tábhachtach don chuimhne agus don fhoghlaim. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche deserticola feabhas a chur ar an sreabhadh fola agus seachadadh ocsaigine a chur chun cinn, rud a d'fhéadfadh a chinntiú go bhfaigheann an inchinn go leor cothaithigh agus fuinnimh, rud a fheabhsóidh beogacht agus seasmhacht na hinchinne.

Cliceáil fios forlíontaí chun cuimhne a fheabhsú

I GWAS fuarthas amach gurb é an G allele rs3764650 SNP an fachtóir riosca le haghaidh AD mar go bhfuil baint aige le hippocampal agus atrophy cortical agus easnaimh chognaíoch in othair (Almeida et al., 2018).

4.1.2. Gine a bhaineann le freagairt imdhíonachta agus athlasadh

Tá néar-athlasadh ar cheann de shainmharcanna riachtanacha AD arb é freagairt an chórais imdhíonachta é. Tá CR1 suite ar chrómasóim 1q32 a chuirtear in iúl go forleathan i gcealla fola. Cóid CR1 le haghaidh próitéiní rialála comhlántacha.

Fuair ​​​​staidéar rs6656401, leagan SNP a bhfuil baint láidir aige le LOAD (Lambert et al., 2009). Tá EPHA1 suite ar chrómasóim 7q34 agus is ball den teaghlach tyrosinekinase é. Tá an ghéin seo bainteach le feidhm imdhíonachta, athlasadh ainsealach, plaisteacht shionaptach, agus próisis membrane cille. Bhain TheSNP, rs11767557 le riosca laghdaithe LOAD (Hollingworth et al., 2011).

Tá géine TREM2 (gabhdóir truicear curtha in iúl ar chill myeloid 2) suite ar chrómasóim 6q21.1, go mór in iúl ar dhromchla cille de mhicroglia agus ar fud an lárchórais néaróg, agus ionchódaíonn sé membrane cineál pas forsingle 1 (Giri et al., 2016).

Replogle et al. athróg tuairiscithe G rs6910730 le baint le meath cognaíoch. Bhí baint láidir ag leagan missense rareTREM2 T rs75932628 le ADpathology (Replogle et al., 2015).

4.1.3. Géinte a bhaineann le endocytosis agus feidhm synaptic

Tá CD2AP suite ar chrómasóim 6p12, arna shloinneadh san inchinn agus in othair AD, agus ionchódaíonn sé do phróitéin a bhaineann le CD2- atá ina mhóilín scafall agus a rialaíonn an cíteaspléatón actin. Tá baint aige go feidhmiúil le endocytosis inreceptor-mediated, apoptosis, greamaitheacht cille, agus gáinneáil incheallach. Tá amhras ann go bhfuil SNP rs9296559 agus rs9349407 in CD2AP i mbaol Ualach.

Tá baint ag SNP rs9349407 le plaic neoritic (Shulman et al., 2013). Tá baint láidir ag géine CD2AP le riosca LOAD agus tá ról tábhachtach aige in endocytosis receptor-mediated, a chreidtear a gcuirtear isteach air le linn na gcéimeanna tosaigh AD (Dunstan et al., 2016). 11q14, arna shloinneadh i ngach fíochán agus néaróin go feiceálach.

Tá baint ag PICLAM le endocytosis clathrin-mediated agus is cosúil go bhfuil baint aige freisin le gáinneáil VAMP (Harold et al., 2009). Tá baint ag SNP rs3851179 le ramhrú na cortex entorhinal agus díghiniúint hippocampal agus rs3851179 & APOE ε4 ceangailte go láidir le atrophy inchinn agus meath cognaíocha (Biffi et al., 2010).

4.2. galar Parkinson

Is é PD an dara ND do-aisiompaithe, forásach, casta is forleithne tar éis Alzheimer, a théann i bhfeidhm ar bheagnach 2-3% den daonra iomlán os cionn 65 bliain d'aois. Áirítear leis an sainmharc neuropathological caillteanas néaránach dopaminergic sa substantia nigra agus comhiomláin -synuclein (Poewe et al., 2017). Ó 1990 go 2016 tháinig méadú beagnach 2.4 uair ar chásanna Parkinson (Comhoibritheoirí agus GBDPsD, 2018).

Measadh ar dtús gur neamhord neamh-ghéiniteach é PD agus gur de bhunadh ‘trealamh’ amháin é, ach le blianta beaga anuas, fuarthas go raibh baint láidir aige le cúlra géiniteach. Mar aon leis na fachtóirí comhshaoil, tá fachtóirí oidhreachtúil chomhfhreagrach céanna as riosca PD. Is iad seo a leanas na géiniteacha iolracha agus na géinte a bhaineann le PD: tá lócas PARK1 & PARK4 araon mapáilte ar chrómasóim 4q21 agus agus baint acu le SNCA, géine a ionchódaíonn do -synuclein.

Tarlaíonn trí shóchán neamhchoitianta: A53T, A30P, agus E46K i SNCA, óna bhfuarthas A53T is minice. Meastar go bhfuil dúbailt agus triolú PARK4 tocsaineach. Tá dúbailt géinte cosúil le PD idiopathic agus é faoi thrí freagrach as tosú luath agus as dul chun cinn tapa galair (Lesage and Brice, 2009).

Tá sócháin (dúbailt/-triplication) freagrach go paiteolaíoch as meath cognaíocha, mífheidhm uathrialach, agus caillteanas néarónach sna réigiúin nigriúla agus hippocampalacha (Farrer, 2006). Tá lócais PARK2 breactha ar chrómasóim 6q25.2 agus baint acu leis an ngéin parkin, féadfaidh sócháin mar thoradh ar fhoirm autosomal cúlaitheach de PD.Parkin is ubiquitin e3 ligáis go n-oibríonn in éineacht le PINK1 i rialáilmitophagy.

Thuairiscigh staidéar go bhféadfadh sócháin heitrisigeacha cumaisc inPARK2 le sóchán aonphointe G403C agus sóchán scriosta ofexon 6 cur le forbairt EOPD (Fang et al., 2019). sa réigiún nigreach.

PARK5: Tá an loci geneon UCHL1 (Ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1) lonnaithe ar chrómasóim 4p14, agus ionchódaíonn sé do ubiquitinthiolesterase. Tá próitéin UCHL1 go leor i láthair i néaróin ar fud na hinchinne. Tá baint ag an próitéin seo leis an gcóras ubiquitin-proteasome, rud a chabhraíonn le deireadh a chur le próitéiní neamhghnácha agus mífhillte.

Tarlaíonn Míshliocht sa ghéin seo trí mheitiainín a ionadú leucine aimínaigéad ag suíomh 93 (I93M), rud a fhágann go gcuirtear isteach ar ghnáthfheidhmiú an chórais ubiquitin-proteasome. Tá baint ag an sóchán seo le PD ceannasach uathsomal (Selvaraj agus Piramanayagam, 2019). PÁIRC6: Tá lócas PARK6 suite ar chrómasóim 1p 36 a bhaineann leis an géine PINK1 (kinase 1 spreagtha PTEN), serine mitochondrial / próitéin threonine kinase, agus tá baint aige le próitéin autosomal Tús cúlaitheach PD.

Is í feidhm PINK1 ná na miteacoindrí damáistithe a aithint chun a gcarnadh laistigh den chill a chosc. Faightear go bhfuil baint ag sóchán PINK1 p.I3689 le PD a chuireann isteach ar ghníomhaíocht kinase agus ar ghníomhachtú PARKIN (Ando et al., 2017).PARK7: Tá loci PARK7 a bhaineann le géine DJ atá suite ar chrómasóim 1p36.23, freagrach freisin as PD cúlaitheach uathsomal.

Is eol go bhfuil baint aige le cosaint na hinchinne ó strus ocsaídiúcháin. fuarthas 4 mutants bainteach le DJ-1 a raibh dhá shóchán homaisigeach acu (L166P, M26I0) agus dhá shóchán heitrisigeach (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki et al., 2004). Tar éis an mutation, cailltear an ghnáthfheidhmiúlacht mar a éifeachtaí frithocsaídeacha agus neuroprotective den phróitéin.

PARK8: Aithnítear lócas PARK8 ar chrómasóim 12q12, a bhaineann le LRRK2 (athrá saibhir leucine kinase 2). Cuidíonn sé le hiompar soithíoch, idirghníomhaíocht próitéine-próitéin, agus freisin in autophagy (Selvaraj agus Piramanayagam, 2019). Tá baint ag roinnt sócháin le LRRK2 ar féidir a bheith freagrach as fosfarylation of -synuclein and tau, príomhfhachtóir a bhaineann le comhiomlánú agus carnadh próitéin neamhfhillte i go leor ND (Zimprich et al., 2004).PARK9: Lonnaithe ar chrómasóim 1p36 agus baint aige le ATP13A2 ( ATPase 13A2) géine.

Bhí a fhios go bhfuil roinnt sócháin missense ina gcúis le pataigineacht PD ach ní fios go fóill cén mheicníocht bheacht (Klein agus Westenberger, 2012). Ní hamháin go bhfuil baint ag sóchán in ATP13A2 le PD ach freisin le NDanna eile mar shiondróm Kufor-Rabef agus lipofuscinoses néarónach ceiroid. Mar an gcéanna, tá baint fós ag PARK10 a aithníodh ar chrómasóim 1p32 le géine. Chomh maith leis na géinte cúiseacha PD seo go léir, tá roinnt loci PARK aitheanta ag GWAS chun pataigineacht a chruthú in othair PD.

I meitea-anailís le déanaí, tá níos mó ná 800 GWAS tar éis teacht ar il-áiteanna a bhaineann le PD mar CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3, ITGA8, STK39, agus SYT11/RAB25 (Zhang et al. , 2018a).Is iad ND eile a bhaineann le sócháin iolracha géine ina bpaiteolaíocht:

4.3. Scléaróis iolrach

Is neamhord ainsealach, athlastach, uath-imdhíonach é MS a théann i bhfeidhm ar an gCNS. Is iad Th1 agus Th17 an príomhfhachtóir pataigineach toisc go dtáirgeann siad cítocíní pro-athlastacha agus ceimicíní cosúil le IL-6, IL-9, IL-12, IL-17,IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF- , TNF- , agus INF- (Jadidi-Niaragh agusMirshafiey, 2011).

Tá an ghéin fheidhmiúil IL-6 suite ar chrómasóim7p21; tá sé freagrach as gníomhachtú microglia agus astrocytes, ionduchtú móilíní greamaitheachta cerebrovascular, agus iompar B & Tlymphocytes trasna BBB isteach sa CNS. Fuarthas SNP in rs1800975 mar fhachtóir riosca do na Ballstáit. Faightear amach go bhfuil géine fachtóir pro-athlastach tábhachtach eile suite ar chrómasóim 5p13.2, a ionchódaíonn do phróitéin CD127.

Tá ról ríthábhachtach aige i modhnú tlymphocytes. Breathnaíodh freisin go raibh tionchar ag athrúchán cúiseach ar ghéin SNP rs6897932 in exon6 ar MS. Mar an gcéanna, d’fhéadfadh go mbeadh baint ag leaganacha IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107, agus rs11567686 le so-ghabhálacht ghéiniteach do MS (Benesova et al., 2018). Chomh maith leis sin, tá HLA (antaigin daonnaleukocyte) DRB1*1501 ar cheann de na géinte móra a mheastar a bheith bainteach le MS (Alcina et al., 2012).

4.4. Scléaróis cliathánach amyotrophic

Is ND marfach, forásach é ALS. Tá raidhse géinte ann a bhfuil baint acu le ALS: Tá SOD1gene suite ar chrómasóim 21q22.1, agus tá sé doiciméadaithe go bhfuil níos mó ná 150 sóchán ann a fheictear a bheith scaipthe ar fud na próitéine aistrithe.

D’fhéadfadh bás néaróin mhótair a bheith mar thoradh ar chomhiomláin próitéine neamhbheo den sórt sin agus iad carntha, as a dtiocfaidh forbairt feinitíopa ALS. As na géinte go léir, is ionann sóchán géiniteach in SOD1 amháin agus suas le 20% den chineál ALS teaghlaigh.

Is iad seo na géin thábhachtacha a bhaineann le ALS ná TARDBP atá suite ar chrómasóim 1 agus cóid do phróitéin TDP-43 a bhfuil ról tábhachtach aige maidir le splicing agus iompar RNA a rialáil. I néaróin dírialaithe/paiteolaíocha, faightear amach go bhfuil TDP-43 uileláithreach i gcomhiomláin fhoirmithe cíteaplasma (Jeon et al., 2019).

I staidéar, fuarthas go raibh tionchar ag athrú péire bonn amháin ag suíomh 1028 (A1028G) sa TDP-43 ar ALS clainne (Yokoseki et al., 2008). Is iad na géinte sóchán eile a bhfuil baint acu le dul chun cinn ALS ná ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3, agus TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. Galar Huntington

Is neamhord marfach aonghéine é HD a bhaineann le sóchán in athrá CAGtriplicate ag pointe tosaigh an exon sa ghéin HTT ar chrómasóim 6. Tá beagnach 10-35 athuair neamhghnácha nasctha le HD (Ghosh agus Tabrizi, 2018).

Nuair a aistrítear géine den sórt sin cruthaíonn próitéin cíteatocsaineach (sa chás seo Huntingtin) le tracts fada polyglutamine.I mbeagán focal, is féidir a thabhairt i gcrích go bhfuil baint ag gach galar néar-ghineach, ar bhealach amháin nó ar bhealach eile, le ilghéinte agus go bhfuil siad de bhunús ilfhachtóiriúil. Féadfaidh an sóchán géine i ngalar amháin a bheith ina fhachtóir riosca don ghalar eile.

Mar thoradh air sin, tá gá le níos mó taighde fós chun bedone i réimse na géineolaíochta chun ról paiteolaíoch na ngéinte a bhaineann le ND a thuiscint ar bhealach níos fearr. Tá achoimre ghearr ar na géinte a luaitear thuas i dTábla 1.

5. Polypharmacology

Is comhdhúil cheimiceach é gach móilín drugaí atá ar fáil sa mhargadh cógaisíochta atá comhdhéanta de scafallanna heitreafháinneacha iomadúla a chuirtear in ionad grúpaí feidhme éagsúla.

Cinneann na grúpaí feidhme in éineacht leis an steiré-cheimic sprioc-chleamhnas an drugamóilín. Táirgeann idirghníomhaíocht shonrach spriocdhrugaí éifeacht theiripeach agus ag an am céanna, d'fhéadfadh fo-iarmhairtí tromchúiseacha a bheith mar thoradh ar idirghníomhú spriocdhrugaí neamhbheartaithe.

Téarma leathan is ea polypharmacology a thagraíonn do cheachtar druga amháin a fheidhmíonn ar il-spriocanna nó do mheascán de dhrugaí atá in ann spriocanna iolracha a mhodhnú go comhuaineach chun comharthaí pataigineacha galar áirithe a réiteach (Reddy agus Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini et al. , 2020). Le blianta beaga anuas, díríodh go mór sa chlár fionnachtana drugaí ar “spriocstraitéis druga amháin”.

Mar sin féin, má theipeann ar aon druga spriocdhírithe aonfheidhmeach aonair tairbhí teiripeacha suntasacha a thaispeáint i gcoinníollacha casta néar-athlúcháin cosúil le Alzheimer's agus Parkinson's, tá aistriú céimseach i dtreo fionnachtain drugaí il-chógaiseolaíochta mar thoradh air.

Chomh maith leis sin, feidhmíonn nádúr ilfhachtóiriúil ND agus an fiosracht chun seach-spriocanna féideartha a fháil amach do dhrugaí teiripeacha reatha (athúsáid drugaí) mar fhachtóir spreagtha breise chun bogadh i dtreo cur chuige il-chógaiseolaíochta do chóireáil ND.

5.1. Cur chuige il-sprioc amháin il-dhruga ilpharmacological

Tugtar ligands dírithe ilsprioc (MTDL) nó ligands/drugaí il-sprioc (Albertini et al.,2020) ar dhrugaí a aicmítear faoin ngrúpa seo freisin. Is féidir le MTDLanna i gcomparáid leis na drugaí spriocdhírithe aonfheidhme aonair atá ann cheana díriú ar ilbhealaí comharthaíochta ag an am céanna agus mar thoradh air sin, léiríonn MTDLanna éifeachtúlacht theiripeach níos mó creidiúnaithe mar gheall ar a meicníochtaí sineirgisteacha nó breiseáin.

Chomh maith leis sin, laghdaítear na seansanna go mbeidh meicníochtaí cúitimh bhitheolaíocha eile ag baint le frithsheasmhacht in aghaidh drugaí agus sócháin géine (Van der Schyf, 2011). Is téarma thar lear é MTDLanna agus is féidir é a rangú tuilleadh i 1) Comhligean agus 2) Hibridligean.

Léirítear comparáid theicniúil idir an dá aicme ligands i bhFíor 3. Pléitear cúpla MTDL nach bhfuil faofa fós ach a d'fhéadfadh tairbhe theiripeach a thaispeáint i gcoinníollacha ND éagsúla sa chuid seo a leanas.

For more information:1950477648nn@gmail.com