Ról agus Tionchar Idirghníomhaíochtaí Drugaí agus Athchuspóirí Neamhoird Néar-ath-athlúcháin a Thomhas Cuid 7

6.5.2. Galar Alzheimer

Léiríonn AD ND tubaisteach as a dtagann lagú dochúlaithe, forásach ar fheidhm chognaíoch, cailliúint cuimhne agus neamhspleáchais, agus iompar neamhghnách (Vargas et al., 2018).

Is orgán iontach casta é ár n-inchinn atá in ann méideanna ollmhóra faisnéise a phróiseáil agus cuimhní iontacha a chruthú. Mar sin féin, uaireanta is féidir linn dearmad a dhéanamh ar rudaí tábhachtacha nó go dtosaíonn ár gcuimhne ag meath, a d'fhéadfadh cur isteach ar ár saol agus ár n-obair. Mar sin, is fadhb í conas cuimhne a fheabhsú nach mór dúinn smaoineamh uirthi agus a réiteach.

Is cur chuige é Neurodevelopment (ND) a chuireann le forbairt na hinchinne daonna. Agus muid ag dul in aois, mallaíonn ár n-inchinn de réir a chéile, ach ní chiallaíonn sé sin nach féidir é a ghnóthú. Is féidir le néarfhorbairt cabhrú linn cuimhne agus fócas a fheabhsú trí ár n-inchinn a fheidhmiú agus a oiliúint.

Ar an gcéad dul síos, is féidir le cur chuige néarfhorbartha solúbthacht agus inoiriúnaitheacht na hinchinne a fheabhsú. Trí éagsúlacht oiliúna spreagúla, féadann ár n-inchinn éirí níos solúbtha níos éifeachtaí, agus níos tapúla maidir le faisnéis a phróiseáil agus a mheabhrú. Mar shampla, is féidir le léamh, éisteacht le ceol, uirlisí ceoil a chleachtadh, agus teangacha nua a fhoghlaim athruithe ar mhoirfeolaíocht agus struchtúr na hinchinne a spreagadh, rud a chuireann leis an gcuimhne.

Sa dara háit, is féidir le forbairt neural tiúchan a fheabhsú. Tá tiúchan ar cheann de na cumais thábhachtacha atá ag inchinn an duine chun faisnéis a phróiseáil agus a mheabhrú. D’fhéadfadh easpa aird dochar a dhéanamh don chuimhne, ach trí chur chuige néarfhorbartha, is féidir linn ár gcumas fócas a fheabhsú. Mar shampla, is féidir le meditation, Tai Chi, yoga, agus modhanna eile éifeachtúlacht tiúchan a fheabhsú go héifeachtach.

Ina theannta sin, is féidir le néarfhorbairt tairseacha cognaíocha a mhéadú. Tagraíonn tairseach cognaíoch don phróiseas trína n-aistrímid faisnéis ó chuimhne gearrthéarmach go cuimhne fadtéarmach. Trí chur chuige néarfhorbartha, is féidir linn ár gcumas cuimhne a fheabhsú trí oiliúint a chur ar ár n-inchinn chun faisnéis a thiontú go cuimhne fadtéarmach ar bhealach níos éifeachtaí.

Ar an iomlán, tá dlúthbhaint ag forbairt néareolaíoch le cuimhne. Trí chur chuige néarfhorbartha, is féidir linn ár gcuimhne a fheabhsú trí sholúbthacht inchinn a mhéadú, tiúchan a fheabhsú, agus tairseacha cognaíocha a ardú. Sa saol fíor, is féidir linn modhanna éagsúla a úsáid chun forbairt neural a oiliúint agus a fheidhmiú chun éifeacht cuimhne a fheabhsú. Glacaimis leis an dúshlán a bhaineann le feabhsú cuimhne le dearcadh dearfach! Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche deserticola a bhfuil go leor éifeachtaí uathúla aige, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht Cistanche deserticola ó na comhábhair ghníomhacha iolracha atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinne a chur chun cinn trí bhealaí éagsúla.

Cliceáil Know Short-term Memory conas a fheabhsú

Is iad sainmharcanna móilíneacha AD ná sil-leagan eischeallach plaiceanna amyloid-béite (A ) agus an chuma infhéitheach ar thunlaí néara-shnáithíneacha ar a bhfuil tau hipearphosphorylated (Parihar agus Hemnani, 2004; Kumar agus Singh, 2015).

Is é an leitheadúlacht AD ar fud an domhain ná 4-8% agus meastar go sroichfidh líon na ndaoine a dtéann AD i bhfeidhm orthu suas le 100 milliún faoin mbliain 2050 (Cumann, 2012). Léiríonn sé seo teip na roghanna cóireála atá ar fáil, na mór-riachtanais chliniciúla nár comhlíonadh, agus mar sin an gá atá le gníomhairí modhnaithe galar chun AD a leigheas.

Spreag teip iarrachtaí ar dhrugaí níos fearr a fhorbairt ná na cinn atá ann cheana féin mar aon le trialacha cliniciúla le haghaidh AD a bheith ag teip, úsáid na straitéise chun drugaí a úsáid in AD. agus frithdhúlagráin (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Frithhypertensives. Thuairiscigh staidéir éagsúla an gaol idir Hipirtheannas agus riosca méadaithe forbartha AD a thaispeánann go bhféadfaí díriú ar theiripí in aghaidh Hipirtheannas agus ar an gcaoi sin an baol AD ​​a laghdú (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Cé go bhfuil gaol idir Hipirtheannas agus AD ag an am céanna, tuairiscítear freisin nach cosúil go bhfuil an riosca seo a bhaineann le Hipirtheannas suntasach sna céimeanna níos déanaí den saol (Qiu et al., 2005).

Tá sé molta go léiríonn frithhypertensive meicníochtaí neamhspleácha de chineál éigin le haghaidh neuroprotection in aghaidh AD mar aon lena ngníomh díreach ar bhrú fola. Is iad na frithhypertensives seo go coitianta, bacóirí gabhdóirí angiotensin (ARB) agus bacóirí cainéal cailciam (CCB) atá freagrach go príomha as éifeachtaí neuroprotective (Corbett et al., 2012).

Léiríonn ARBanna neuroprotection trí ghníomhú go díreach ar an inchinn nó trí éifeachtaí forimeallacha a thaispeáint. Áirítear le héifeachtaí lárnacha ARB ar an inchinn blocáil receptor cineál 1 angiotensin II (AT1R) taobh istigh den inchinn nó bac a chur ar AT1R lasmuigh den inchinn.

Rinneadh scagadh ar ARBanna éagsúla cosúil le losartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan, valsartan, agus candesartan chun staidéar a dhéanamh ar a n-éifeachtaí neuroprotective in AD, agus ar bhealach dáileog-spleách, léirigh siad maolú ar éifeachtaí lárnacha angiotensin II (Culman et al., 2002; Royea agusHamel, 2020). scrúdaigh siad 55 druga frith-hypertensive atá ceadaithe go cliniciúil dá ngníomhaíocht neuroprotective in AD le cabhair ó néarshaothrú bunscoile a ghintear ó luch Tg2576 AD.

Léirigh anailís in vitro gurb é valsartan an t-aon iarrthóir féideartha le haghaidh olagaiméarú peiptídí A a mhaolú go peiptídí oligoméire ardmheáchan móilíneach atá freagrach as meath na feidhme cognaíocha. Fuarthas amach go raibh an maolú seo ar oligomerization de pheptídí A ag 2-an dáileog níos ísle i gcomparáid leis an dáileog a úsáideadh le haghaidh teiripe Hipirtheannas (Wang et al., 2007).

Méadaíodh an staidéar tuilleadh go múnla Tg2576 ADmice áit ar thug siad valsartan ag dáileoga 10mg/kg/lá go dtí an 6-mí d'aois nó 40 mg/kg/lá go dtí an 11.5-mí -seanmhná.

Thug torthaí an staidéir faoi deara go bhféadfaí leas a bhaint as an dáileog de 40mg/kg/lá (Wang et al., 2007). Breathnaíodh an toradh is suntasaí sa staidéar a rinne Danielyan et al., áit ar thug siad faoi deara cosaint valsartanin an APP/ Samhail luch trasgenach PS1 de AD tar éis é a riaradh intranasal.

Sa staidéar seo, thug siad valsartan go hinmheánach ar dháileog 10 mg/kg/lá do lucha APP/PS1 ar feadh 2 mhí, rud a d’fhág gur laghdaíodh plaic A faoi 3.7-i gcomparáid le lucha a bhí cóireáilte le feithiclí.

Thaispeáin lucha cóireáilte valsartan freisin laghdú ar leibhéil serum de chitocíní athlastacha éagsúla agus léirigh siad leibhéil serum méadaithe IL-10 atá freagrach as athlasadh a chosc.

Ina theannta sin, mhéadaigh losartan an slonn tyrosine hydroxylase sa striatum chomh maith le lócas coeruleus (Danielyan et al., 2010). Mar thoradh ar thorthaí réamhchliniciúla tuar dóchais inti de na ARBanna mar neuroprotectiveagents in AD, rinneadh imscrúdú cliniciúil ar chuid de na ARBanna seo. Tugtar achoimre i dTábla 2 ar thiomsú na dtrialacha cliniciúla críochnaithe agus leanúnacha.

I bhfianaise na múnlaí réamhchliniciúla éagsúla in vivo agus in vitro léirigh roghanna teiripeacha tuar dóchais inti de losartan agus valsartan mar iarrthóirí ionchasacha do néarchosaint in AD. Ach fós féin, tá torthaí cliniciúla ARBanna éagsúla contrártha i gcomparáid lena dtorthaí staidéir réamhchliniciúla in vitro.

Is aicme eile frith-hipirtheannas iad na bacóirí cainéal cailciam (CCBanna) a úsáidtear go príomha chun brú fola agus aingíne a rialú (Eisenberg et al., 2004). Faightear amach go dtrasnaíonn na drugaí seo an bacainn fola-inchinn go héasca, rud a chothaíonn vasodilation cheirbreach agus go n-eascraíonn sreabhadh fola méadaithe san inchinn (Landmark et al., 1995; Hanyu et al., 2007; Forsman et al., 1990).

Anekonda et al. rinne sé staidéar ar éifeacht ceithre bhac cainéal cailciam de chineál L lena n-áirítear diltiazem, isradipine, verapamil, agus nimodipine chun imscrúdú a dhéanamh ar a éifeachtaí teiripeacha in AD.

Rinneadh an staidéar seo ar na línte cealla neuroblastoma/MC65 daonna. Léiríonn na ceithre chomhdhúil go léir éifeachtaí cosanta ar na línte cille seo i gcoinne néara-thocsaineacht arna spreagadh ag blúire C-teirminéal réamhtheachtaithe próitéin amyloid (APP-CTF).

Fuarthas amach go raibh Isradipine níos cumhachtaí i gcomparáid leis na trí chomhábhair eile a léirigh éifeachtaí cosanta i gcoinne néarathocsaineacht APP-CTF i dtiúchan nanomolaí (Anekonda et al., 2011). I staidéar eile le Paris et al. rinne sé staidéar ar éifeacht frith-hipirtheannas cosúil le CCBanna dé-hidropyridines agus neamh-dé-hidropyridín ar tháirgeadh A.

Rinneadh an staidéar seo ar chealla ubhagán hamster Síneacha a aistríodh le APP751 daonna. Léiríodh i dtorthaí an staidéir in vitro gur léirigh dé-hidripiridín a tástáladh (DHP), amlodipine, nítrendipín, agus nilvadipine cosc ​​ar tháirgeadh A agus níor laghdaigh cinn eile na leibhéil A ná níor mhéadaigh siad na leibhéil.

In vivo, léirigh staidéir ar nítrendipín agus niilvadipine i múnla luch trasgenach AD (TgPS1/APPsw) laghdú géar ar leibhéil A inchinn chomh maith le himréiteach feabhsaithe A trasna na bacainn fola-inchinn.

I measc DHPanna eile, fuarthas amach go raibh nialvadipine ar an druga is éifeachtaí a léirigh ualach laghdaithe A in inchinn Tg APPsw (Tg2576) agus Tg PS1/APPswmice ar an taobh eile ag feabhsú cumais foghlama agus cuimhne spásúlachta (Paris et al., 2011).

Spreag torthaí in vitro agus in vivo roinnt CCBanna rannpháirtíocht na CCBanna seo in othair AD daonna. Léiríonn Tábla 3 achoimre ar thrialacha cliniciúla CCBanna a rinneadh ar othair AD.

Léirigh na staidéir éagsúla ar CCBanna in aghaidh AD an acmhainneacht láidir atá ag na hiarrthóirí seo chun teagmhais AD nó néaltrú a laghdú. Fuarthas amach go raibh triail chliniciúil amháin de CCBanna .i. le nialvadipine éifeachtach in aghaidh AD.

Léirigh na staidéir trialach réamhchliniciúla agus cliniciúla éifeachtacht nítrendipín, nilvadipín, agus nimodipín ag na dáileoga forordaithe sa chlinic. Léiríonn na píosaí fianaise seo an poitéinseal tuar dóchais inti atá ag CCBanna maidir le cóireáil chomh maith le AD a chosc.

6.5.2.2. Drugaí antidiabetic. Ar cheann de na fachtóirí riosca d’fhorbairt AD tá diaibéiteas mellitus cineál 2. Tá an gaol idir diaibéiteasmellitus cineál 2 casta go leor agus is iad na comhpháirteanna ríthábhachtacha ná friotaíocht inslin chomh maith le cosáin athlastacha comharthaíochta (Mittal andKatare, 2016).

Léirigh an litríocht atá ar fáil gur léirigh cásanna AD éagsúla a bhaineann le diaibéiteas mellitus cineál 2 hyperphosphorylation oftau próitéiní, tiúchan méadaithe cortical IL-6, agus rialáil neamhghnácha maidir le leibhéil A a imréiteach i gcomparáid le daoine aonair neamhdiaibéitis (Kulstad et al., 2006; Freude et al., 2005).

Spreag an fhianaise mhéadaithe seo a léirigh naisc iolracha idir diaibéiteas mellitus cineál 2 agus AD úsáid drugaí frith-diaibéitis chun AD a chóireáil. Thuairiscigh staidéir éagsúla na naisc fhéideartha idir comharthaíocht inslin agus forbairt AD. Is cosúil go bhfuil an nascadh seo chomh ríthábhachtach sin go dtugtar neamhord neuroendocrine nó cineál 3 diabetesmellitus ar AD.

Léirigh na staidéir an lagú in inslin chomh maith le fachtóir fáis cosúil le hinsulin cineál I, agus II abairt, agus comharthaíocht in inchinn othar AD (Steen et al., 2005). Léiríonn fachtóirí fáis cosúil le insulin agus inslin neuroprotection agus tá siad freagrach as rialáil fosfarylation próitéiní tau arb iad na comhpháirteanna móra de neurofibrillarytangles atá le feiceáil in AD (Carro agus Torres-Aleman, 2004).

Léirigh riarachán infhéitheach d’inslin atá ag gníomhú go fada (detemir) i múnla francach streptozotocin (STZ) de AD éifeachtaí neuroprotective in AD trí iompar cognaíocha agus cumas foghlama a fheabhsú (Singo et al., 2013).

Léirigh roinnt staidéir réamhchliniciúla ar inslin infhéitheach i múnlaí ainmhithe AD torthaí gealltanais (Chapman et al., 2018). Mar thoradh ar rath na staidéar réamhchliniciúla rinneadh trialacha cliniciúla inslin a thástáil le haghaidh bainistíochta AD.

Faoi láthair tá 57 staidéar trialach cliniciúla ar éifeachtaí neuroprotective analógacha inslin éagsúla in othair AD, as a bhfuil 30 staidéar críochnaithe agus an chuid eile ar siúl (An Roinn Sláinte). íogaireacht insulin.

Mar sin féin, tá úsáid metformin in AD conspóideach i gcónaí mar gheall ar staidéir réamhchliniciúla a léirigh maolú próitéiní tau le metformin (Kicksteinet al., 2010; Li et al., 2012) agus tá méadú beag tagtha ar an mbaol i gcás roinnt de na trialacha cliniciúla. AD tar éis cóireála le metformin (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013).

Aicme eile de dhrugaí frithdhiaibéiteacha sintéiseacha a ndearnadh iniúchadh orthu le haghaidh athúsáide in AD ná thiazolidinediones. Tá an réasúnaíocht maidir le húsáid na ndrugaí seo in AD mar gheall ar chomharthaí méadaithe gáma receptor peroxisomeproliferator-gníomhachtaithe (PPAR ) in othair AD (Kitamuraet al., 1999).

Léirigh na staidéir réamhchliniciúla leis na gníomhairí seo maolú ar chuid de mheicníochtaí paiteolaíocha AD, go príomha ag laghdú léiriú géine athlastach, agus ualach plaic amyloid (Jiang et al., 2008).

Ní hamháin go bhfeidhmíonn na drugaí seo ar an ngabhdóir PPAR ach tá roinnt meicníochtaí gníomhaíochta eile acu, rud a chuireann feabhas ar néar-dhíghiniúint (Perez agus Quintanilla, 2015). Nocht toradh na dtrialacha cliniciúla de rosiglitazone agus pioglitazone toradh geallta amháin do pioglitazone in othair AD éadrom go measartha (Cheng et al., 2016).

Is iad na peiptídí GLP-1 cosúil le heiseánatíd agus liraglutide an rang breise de dhrugaí frith-diaibéitis a fheabhsaíonn scaoileadh inslin. Thuairiscigh staidéir éagsúla acmhainneacht na peptides seo mar neuroprotectiveagents in AD (Cheng et al., 2016). Léirigh staidéir réamhchliniciúla iompar neuroprotective na peptides seo trí mharcóirí paiteolaíocha AD a laghdú mar ualach plaic, gníomhachtú microglia a laghdú, agus feabhas ar iompar cuimhne (McClean et al., 2011; Li et al., 2010b).

Léirigh an staidéar píolótach (NCT01255163) ar othair AD sábháilteacht agus infhulaingt exenatide in othair AD.

Ach níor léirigh exenatide aon difríocht shuntasach i gcomparáid le phlaicéabó i mbearta cliniciúla agus cognaíocha, toirt cortical, agus tiús i scananna MRI agus serum, plasma, CSF, agus veicíní extracellular plasma néarónach (EV) seachas an laghdú ar A 42 in EVs (Mullins et al., 2019). Tá triail chliniciúil liraglutide (NCT01843075) i ndaonra mór othar AD ar siúl faoi láthair ag an Imperial College London.

6.5.2.3. Antaibheathaigh.

Tugann fianaise le déanaí le fios go bhfuil gaol idir dysbiosis na miocróib sa stéig agus forbairt AD (Jianget al., 2017). Mar thoradh ar chruthúnas méadaithe ar an nasc idir miocróib gut agus an inchinn, rinneadh imscrúdú ar antaibheathaigh i mbainistiú AD.

Mar sin féin, níor léirigh ach antaibheathaigh áirithe dóchas go bhféadfadh an laghdú inneuroinflammation a bhaineann le dysbiosis éifeachtaí tairbheacha a sholáthar in AD. Léirigh na antaibheathaigh cosúil le rifampicin (Yulug et al., 2018), minocycline (Budni et al., 2016), agus rapamycin (Wang et al., 2014) sa tsamhail ADanimal laghdú ar na leibhéil A san inchinn, athlastach cytokines, agus gníomhachtú microglia.

Cé gur léirigh na antaibheathaigh seo éifeachtaí frith-athlastacha agus feabhas ar fheidhmeanna cognaíocha i múnlaí ainmhithe AD ach gur léirigh siad torthaí conspóideacha in AD (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Frithdhúlagráin. Tá sé ráite ag staidéir éagsúla go bhfuil dúlagar mar fhachtóir riosca d’fhorbairt AD go háirithe nuair a breathnaítear ar dhúlagar laistigh de dhá bhliain ó diagnóisíodh néaltrú (Ownby et al., 2006).

Tá sé tugtha faoi deara 30–50% mar ráta leitheadúlachta comhghalrachta an dúlagar mar aon le AD (Aboukhatwa et al., 2010). Tá roinnt meicníochtaí paiteolaíocha curtha i láthair a sholáthair an gaol meicniúil idir an dá ghalar seo. Ina measc seo tá ídiú néaróin locus coeruleus agus núicléas raphe uachtarach lárnach (Aboukhatwa et al., 2010; Zweig et al., 1988).

I gcás an dúlagar, fágann sé go n-eascraíonn méideanna arda glucocorticoids a bhfuil drochthionchar acu ar an hippocampus agus a chuireann comharthaí néaltraithe chun cinn (Sapolsky, 2000).

D’fhéadfadh dúlagar agus strus a bheith freagrach as an laghdú ar neurogenesis (Warner-Schmidt agus Duman, 2006). Mar thoradh ar laghdú ar neurogenesis forbraítear comharthaí cosúil le AD, mar eolas a fháil agus a stóráil (Verret et al., 2007).

Léirigh go leor staidéar ról na frithdhúlagráin do néargenesis san inchinn go háirithe sa dá réigiún de gyrus dentate an hippocampus; an crios subgranular agus crios subventricular a bhfuil ról ríthábhachtach acu san fhoghlaim agus cuimhne (Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet al., 2001; Malberg et al., 2000).

Roinneadh frithdhúlagráin i ranganna éagsúla ar nós coscairí monoamine oxidase, frithdhúlagráin thríchiorclach, coscairí athghlactha serotonin roghnacha (SSRIs), agus coscairí athghabhála serotonin-norepinephrine. Léirigh drugaí éagsúla ó gach aicme frithdhúlagráin neurogenesis i múnlaí ainmhithe éagsúla trí mheicníochtaí éagsúla gníomhaíochta (Kim et al., 2013).

Is ionann SSRIs agus aicme spéisiúil frithdhúlagráin i gcomparáid le frithdhúlagráin eile mar gheall ar an mbaint atá ag an gcóras serotonergic le coinneáil cuimhne chomh maith le feabhas ar infhoghlama. Tá sé léirithe go gcuireann na drugaí faoin aicme SSRIs moill ar thosú AD (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com