Ó Fheidhm Struchtúrtha Agus (Dí) ATP Synthase Go Easnamh i nGalar a Bhaineann le hAois Pa

Coimriú:

Is coimpléasc membrane istigh mitochondrial é an ATP synthase a bhfuil a fheidhm riachtanach le haghaidh bithfhuinnimh cille, agus é freagrach as ADP a thiontú go ATP agus ról eagraíochta moirfeolaíochta cristae inmitochondrial a imirt.

Le blianta beaga anuas, léirigh staidéir níos mó agus níos mó go bhfuil nasc dlúth idir an casta membrane istigh mitochondrial agus cuimhne. Is coimpléasc é an coimpléasc membrane istigh mitochondrial comhdhéanta de phróitéiní iolracha atá suite ar an membrane mitochondrial istigh. Tá sé freagrach go príomha as próisis a rialáil cosúil le meitibileacht fuinnimh agus bás cille i gcealla. Tagraíonn cuimhne do chumas na hinchinne daonna foghlaim, cuimhneamh, agus spreagthaí seachtracha, eispéiris agus rudaí a choinneáil. Cé gur cosúil nach mbaineann an dá rud, léirigh staidéir le déanaí go bhfuil an coimpléasc membrane mitochondrial inmheánach nasctha go dlúth le cuimhne.

Ar dtús, tá ról ríthábhachtach ag coimpléasc membrane istigh mitochondrial i soláthar fuinnimh cealla inchinn. Nuair a bhíonn an gcorp daonna i stát smaointeoireachta, foghlama agus cuimhne ardleibhéil, éilíonn an inchinn cuid mhór fuinnimh chun gnáthghníomhaíocht a chothabháil. Is féidir leis an gcoimpléasc membrane istigh mitochondrial leibhéil fuinnimh i gcealla a mhéadú trí mheitibileacht glúcóis i mitochondria a rialáil, rud a ligeann don inchinn oibriú de ghnáth faoi staid smaointeoireachta agus cuimhne ard-déine.

Ar an dara dul síos, is féidir leis an gcoimpléasc membrane istigh mitochondrial difear a dhéanamh freisin ar chuimhne trí shintéis ATP a rialáil. Is móilín fuinnimh intracellular é ATP a bhfuil ról ríthábhachtach aige i ngnáthfheidhmiú cealla. Rialaíonn an coimpléasc membrane mitochondrial istigh sintéis agus leibhéal ATP, ionas gur féidir leis tionchar a imirt ar chuimhne daoine trí leibhéal ATP sa chill a rialáil go réasúnta. Tá sé léirithe ag roinnt staidéir ghaolmhara freisin, nuair a bhíonn an leibhéal ATP i gcealla ard, feabhsófar go suntasach cumas foghlama agus cuimhne daoine.

Ar deireadh, is féidir le coimpléisc membrane istigh mitochondrial tionchar a imirt freisin ar phróiseas báis cealla inchinn. Nuair a bhíonn cealla inchinn faoi bhrú marthanais níos mó ar chúiseanna éagsúla, is féidir leis an bpróiseas bás tarlú go héasca. Is féidir leis an gcoimpléasc membrane istigh mitochondrial maireachtáil na gceall inchinn a chosaint trí mheicníochtaí cosúil le apoptosis agus autophagy a rialáil, rud a chothaíonn cuimhne na ndaoine.

Dá bhrí sin, léiríonn na staidéir thuas go bhfuil nasc dosheachanta idir coimpléisc membrane istigh mitochondrial agus cuimhne. Trí fheidhm an choimpléasc membrane istigh mitochondrial a rialáil i gceart, is féidir le daoine a gcuimhne a fheabhsú, agus ar an gcaoi sin a n-éifeachtúlacht foghlama agus oibre a fheabhsú, agus saol níos fearr a threorú. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche deserticola a bhfuil go leor éifeachtaí uathúla aige, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht Cistanche deserticola ó na comhábhair ghníomhacha iolracha atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinne a chur chun cinn trí bhealaí éagsúla.

Cliceáil a fhios 10 bealaí chun cuimhne a fheabhsú

Tá an einsím comhdhéanta de 18 fo-aonaid próitéin, 16 DNA núicléach (nDNA) ionchódaithe, agus dhá DNA mitochondrial (mtDNA) ionchódaithe, eagraithe i ndháfhearann, FO agus F1. Tá éagsúlachtaí pataigineacha i ngéinte a ionchódaíonn fo-aonaid struchtúracha nó fachtóirí tionóil freagrach as galair mharfacha daonna.

Cuireann fianaise atá ag teacht chun cinn béim freisin ar ról na ngalar néarmheathlúcháin ATP-synthasein cosúil le Parkinson, Alzheimer, agus galair néaróin mótair mar Scléaróis Chlathánach Amiotrófach.

Measadh go bhfuil modhnú iar-aistrithe, modhnú epigenetic ar léiriú géine ATP agus leibhéal próitéine, agus meicníocht an phóir trasdula mitochondrial freagrach as bás cille néarónach in vivo agus samhlacha in vitro do ghalair néar-athlúcháin. San athbhreithniú seo, déanfaimid iniúchadh ar thionól synthase ATP agus ar fheidhmiú i gcoinníollacha fiseolaíocha agus paiteolaíocha trí thagairt a dhéanamh do staidéir cryo-EM le déanaí agus trí iniúchadh a dhéanamh ar shamhlacha galair daonna.

Keywords: mitochondria; sintéise ATP; bás cille; galair neurodegenerative.

1. Réamhrá

Braitheann maireachtáil cille ar tháirgeadh fuinnimh i bhfoirm móilíní ATP (trífhosfáit adenosine), an t-airgeadra fuinnimh uilíoch do gach orgánach beo. Is iad na mitochondria, ar a dtugtar an powerhouse cheallacha, orgánailítí fuinnimh na cille [1].

Saintréithe uathúla is ea láithreacht DNA (mtDNA) a fhaightear go heisiach ón máthair. Tá dé-rialú an dá núicléach (nDNA) agus mtDNA freagrach as thart ar 1500 próitéin a ionchódú, ag imirt ról i bhfeidhm agus cothabháil miteachondrial.

Tá ATP synthase(EC 3.6.1.34), ar a dtugtar coimpléasc V freisin, comhdhéanta de 18 bhfo-aonad próitéine, 16 nDNAionchódaithe agus dhá cheann mtDNA ionchódaithe. Is í an phríomhfheidhm ná ADP a thiontú go ATP, a bhuíochas leis an grádán prótóin a ghineann coimpléisc I go IV agus an rotormechanism a ghníomhachtú. Ós rud é go bhfuil sé riachtanach i gcealla aeróbach, déantar bunstruchtúr agus meicníochtaí catalaíoch ATP synthase a chaomhnú go mór ar fud na speiceas, ó bhaictéir go eukaryotes [2,3].

Thairis sin, tá baint ag an einsím le moirfeolaíocht na mitochondria trí rannchuidiú le giniúint cristae membrane istigh, imeacht a fhorbraíonn chun fo-aonaid "supernumerary" membrane a áireamh [4].

Tá an ATP synthase ina rannpháirtí lárnach sa bioenergeticmachinery cille [5] trí aird a tharraingt ar ghné fheiceálach an "einsím beatha". Seachas sin, d'fhéadfadh go n-eascraíonn mífheidhmiú mitochondrial as athrú móilíneach an synthasefunction ATP a tharlaíonn leis an modhnú subunit "supernumerary" trí fhoirmeacha éagsúla bás cille rialáilte a spreagadh [6].

D’fhéadfadh go n-áireofaí leis an bhfeiniméan fisi(patho)loighciúil trasdul tréscaoilteachta cleithiúnach Ca na n-ian istigh miteachondrial agus na tuaslagáit le mais mhóilíneach suas go dtí thart ar 1.5 KDa [7–9]. Leagann an fhianaise béim ar ról an choimpléasc einsím iontach seo mar phríomh-athrú móilíneach agus einsímeach idir beatha agus bás na gceall agus méadaíonn sé a tharraingteacht mar sprioc cógaseolaíochta agus dearadh drugaí [10].

Mar sin féin, is féidir le mitochondria páirt a ghlacadh sa phróiseas forbartha agus bás cille araon, ina bhfuil gnéithe ag brath ar an bhfeiniméan atá mar chainéal ard-seolta ar a dtugtar pore trasdula tréscaoilteachta mitochondrial (mPTP) [11]. tá fadhb tagtha chun cinn sa tsochaí ó thaobh ualaí socheacnamaíocha de mar gheall ar mhinicíochtaí níos airde de ghalair néar-mheathlúcháin a bhaineann le haois.

Dá bhrí sin, is ábhar tráthúil é forbairt straitéisí nua a dhíríonn ar na gnéithe paiteolaíocha seo. Eascraíonn hoiméastáis droch-fhuinnimh atá nasctha le mífheidhmiú mitochondrial ó chóras aistrithe fuinnimh lagaithe nó lochtach, arb ionann é agus an damáiste príomhbhithcheimiceach i galair ghéiniteacha agus néar-shíciatracha [12].

I roinnt galar néar-mheathlúcháin, is dhá phróiseas pataigineacha iad comhiomlánú próitéine agus mífheidhm mitochondrial atá freagrach as tosú galair a bhaineann le haois. Go deimhin, tá lochtanna struchtúracha agus feidhmiúla mitochondrial inchurtha i leith lagú mitochondrialdinimiciúil as a dtagann néar-mhíothlú agus dul in aois, galar Alzheimer (AD), galar Parkinson. (PD), scléaróis cliathánach amyotrophic (ALS), agus galar Huntington (HD).

Laghdaíonn cosc ​​​​ar eamhnú iomarcach an cosán bás cille a spreag mífheidhm mitochondrial [13]. Mar sin, tá baint mhór ag moirfeolaíocht na mitochondria le dul in aois trí athruithe domhain a bhraitheann ar aois san ailtireacht membrane a nochtadh.

Tá baint ag TheATP synthase le moirfeolaíocht mitochondrial cristae a ghiniúint [4]. Socraítear dimers ATP synthase i sraitheanna fada ar bharr na cristae mar aon leis an gcoimpléasc MICOS (suíomh teagmhála mitochondrial agus córas eagraithe cristae) ag acomhail cristae agus comhoibríonn siad trí éifeachtaí contrártha ar chuar membrane don mhoirfeolaíocht cristae [14].

Tá athmhúnlú téamachnáin spreagtha ag díchóimeáil na heagraíochta supramolecular ATP synthase cosúil le vesiculation istigh-membrane na mitochondria d'aois. I ngach cosúlacht, giorrú agus titim na cristae leis an ATP synthase dimers dissociation a laghdaíonn cuaire membrane dronnach sa membrane mitochondrial inmheánach (IMM).

Cuireann meath a bhaineann le haois i mbithfhuinnimh, hoiméastáis redox, agus cumas cailciam mitochondrial le dlús a chur le pataigineas. Go deimhin, is é an teip ar chumhacht eagraíochtúil sreabhadh fuinnimh i gcealla ná bunús le castacht bhitheolaíoch galair le linn dul in aois [15].

2. Struchtúr agus Feidhm an ATP Synthase

Is coimpléasc oligomeric uileláithreach é an ATP synthase a chuirtear i membranes fuinnimh-transducing mitochondria, clóraplastaí, agus baictéir [16]. Úsáideann ATP synthase an fórsa prótonmotive trasmembrane (∆p) mar fhoinse fuinnimh.

Tiomáineann an ∆p meicníocht rothlach téamach ag an gcuid membrane-leabaithe den einsím (FO) i dteannta leis an sintéis cheomechanical de ATP ó ADP agus Pi ar an chuid hydrophilicF1 (Fíor 1). Thairis sin, tá an ∆p a ghintear trí ocsaídiú tsubstráit le linn an riospráid mitochondrial scaipthe ag FO le giniúint chasmhóiminte den rótar a cheadaíonn meicníocht athraithe cheangailteach ATP comhoibríoch de shuímh chatalaíoch le linn táirgeadh ATP [17]. Os a choinne sin, le linn hidrealú ATP, oibríonn an einsím droim ar ais mar chaidéal H+ agus déanann sí an IMM a athfhuinneamh.

Tá an meicníocht tarchurtha fuinnimh défheidhmeach seo de ATP synthase uathúil i gcórais bhitheolaíocha [18]. Is éard atá sa rótar atá ceangailte le membrane ná fáinne c d’ocht struchtúr bioráin gruaige héiliciúla chomhionanna i ndlúth-thadhall leis an bhfo-aonad.

Tá an stoichiometry c-fáinne ag brath ar speicis agus a bhaineann go dlúth leis an gcostas mitochondrialbithfhuinnimh [2,3].

Tá suíomh ceangailteach H+-ag gach fo-aonad c atá sainithe ag slabhra caomhnaithe taobh aigéadach (Glu58 i mamaigh) ar an héilics C-críochfort i lár IMM atá íogair d'aiciclohexylcarbodiimide agus atá riachtanach i sintéis nó hidrealú ATP.

Tarlaíonn an trasghluaiseacht H+ idir dhá leathchainéal uiscí i bhfo-aonad [19], nuair a shocraíonn socrú neamhshiméadrach an dá threo uainíochta urchomhaireacha i sintéis agus hidrealú ATP [20]. Tarchuirtear rothlú an c-fáinne go díreach chuig an bhfearann ​​​​F1 leis an gcorr lárnach neamhshiméadrach (comhdhéanta de , δ, agus ε fo-aonad) atá ceangailte ag an "chos" leis an c-fáinne. Téann fo-aonad na gas láir isteach feadh ais lárnach an fhearainn F1 ina bhfuil trí fho-aonad neamhchatalaíoch - agus trí fho-aonad catalaíoch ina struchtúr heicseamláireach ( )3 timpeall an gas láir (Fíor 1).

Cuirtear na suíomhanna catalaíoch ar na fo-aonaid ag an gcomhéadan leis na fo-aonaid.Catalaíonn gach fo-aonad an t-imoibriú sintéise nó hidrealú atá tiomáinte ag ∆p nó poitéinseal fosfarylation ATP, faoi seach. Le linn na sintéise, tá uainíocht radharc an rotor ón taobh maitrís i mód tuathalach. Os a choinne sin, tacaíonn rothlú deiseal an rotor le hidrealú ATP.

Athraíonn gach fo-aonad móilín ATP i rothlú iomlán (360◦). Dá bhrí sin, táirgeann nó hidrealú an ATP synthase trí mhóilín ATP percycle. Is éard atá sa mheicníocht chomhordaithe seo ná an t-imeacht mhóilíneach de "Meaisín Móilíneach Splendid" a fhaigheann tacaíocht ó mheicníocht athraithe cheangailteach chomhoibríoch den struchtúr ( )3 [21]. Go deimhin, is féidir leis na suíomhanna catalaíoch glacadh le trí chomhréiteach ar leith arb iad is sainairíonna iad difreálacht do núicléitíd adenín.

Tá trí stát faoi cheangal núicléitíde ag an TP, DP, agus E: tá analóg ATP nó ATP ag an gcéad cheann sa suíomh catalaíoch, tá ATP nó ADP ag an dara ceann, agus níl aon núicléitíd ceangailte ag an tríú ceann. Laghdaíonn an cleamhnas do núicléitíd adenine in easnamh ATP agus ceadaíonn sé an comhfhoirmiú "dúnta" leis na stáit TP, DP, nó stát "oscailte" le E. Éilíonn cinéitic einsímeach na láithreán catalaíoch comhordú núicléitíd leis an gcomhfhachtóir riachtanach Mg{{1} } [22], rud a chuireann le neamhshiméadracht an láithreáin catalaíoch, a tháirgeann na cleamhnais éagsúla le haghaidh ATP [23].

Os a choinne sin, comhordaíonn na fo-aonaid go léir atá ceangailte go dtí an móilín ATP leis an gcomhfhachtóir Mg2+ agus ní dhéantar trasfhoirmiú ceimiceach orthu. Tá ról tábhachtach ag an MgATP atá ceangailte leis na suíomhanna neamhchatalaíoch chun ADP a scaradh ó na láithreáin. Go háirithe, an stát hidrealú ATP forsan E luchtaithe le ADP i "leath-dúnta" conformation a d'fhéadfadh bac ar an ATPsynthase in éagmais MgATP isteach na suíomhanna neamh-catalytic [24]. Le déanaí, Pinke et al. nocht siad struchtúr cryo-EM de ATP synthase leis an gcomhfhachtóir nádúrtha Mg2+ arna ionadú sna suíomhanna catalaíoch ag an Ca2+ [25].

Ní chothaíonn an ATP sintéiseithe ag Ca2+ mar chomhfachtóir ach an ghníomhaíocht mhonafheidhmeach hidrealú ATP, ach ní cheadaítear sintéis ATP. I gcáithníní isteach-chondrialacha ón taobh istigh amach, cinneann hidrealú ATP i láthair Ca2+ an fhluaraiseacht aicridín gan múchadh [26]. Os a choinne sin, modhnaítear gníomhaíocht ATPase ag an ∆p [27]. Ar na torthaí codarsnacha seo, déantar hidrealú ATP cleithiúnaí Ca2+- i dteannta le gníomhaíocht chaidéalaithe H+ a phlé, fiú má choinnítear an chatalú rothlach aontreoch [28].

Mar sin féin, níor cheart ról pathfiseolaíoch Ca2+-tacaithe ATP hidrealú a imscrúdú i ngníomhaíocht ATP synthase (un) i dteannta le trasghluaiseacht H+, ach i ionduchtú athruithe comhfhoirmithe as a dtagann foirmiú mPTP [29]. Tá sé tábhachtach go bhfeidhmíonn struchtúr statach atá forimeallach don rótar lárnach, a théann trasna fad iomlán an tsintéise ATP, mar statóir chun cosc ​​a chur ar chasmhóimint uainíochta ( )3 ag an gas lárnach.

Cinntíonn an gas forimeallach (PS) meicníocht trasduchtúcháin fuinnimh na heinsíme le gníomhaíocht einsím an fhearainn hidrophilic F1 in éineacht le traslonnú H+ san fhearann ​​hidreafóbach [22,30]. Tá an PS comhdhéanta d'fho-aonaid hidreafaileacha agus hidreafóbach. Is iad foirmitheoirí an phróitéin a thugann íogaireacht oligomycin (OSCP), F6, an chuid intuaslagtha den fho-aonad b, agus d faoi cheangal ag ( )3 struchtúr heicseamach an fhearainn F1, ach is cuid hidreafóbach de fho-aonaid b agus A6L an chuid leabaithe san IMM. den PS (Fíor 1).

Mar sin féin, ceadaítear cosc ​​​​a chur ar rothlú díomhaoin struchtúr catalaíoch globular an fhearainn F1 leis an rotor trí leas a bhaint as gné leaisteacha an PS.Is féidir le gluaiseacht hinge interdomain an OSCP cúpláil solúbtha F1 agus FO [31] a éascú.

For more information:1950477648nn@gmail.com