Teagmháil:jerry.he@wecistanche.com

Is féidir le Cistanche cabhrú le neuroprotection

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1 , Caty Casas 1,† agus David Romeo-Guitart1,2,*

1 An Roinn Bitheolaíochta Cille, Fiseolaíochta, agus Imdhíoneolaíochta, Institut de Néareolaíochtaí (INc),

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barcelona, ​​An Spáinn; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 An tSaotharlann "Rialáil Hormónach i bhForbairt agus Feidhmeanna Inchinn"—Foireann 8, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 Páras, an Fhrainc

* Comhfhreagras: david.romeo-guitart@inserm.fr; Teil.: móide 33-01-40-61-53-57 † D’éag 29 Meitheamh 2020.

Teibí: Caithfidh cealla postmitotic, cosúil le néaróin, maireachtáil ar feadh an tsaoil. Ar an gcúis seo, tá orgánaigh/cealla tar éis teacht chun cinn le meicníochtaí féin-dheisiúcháin a ligeann dóibh saol fada a bheith acu. Dhírigh sreabhadh oibre fionnachtana neuroprotectors le blianta beaga anuas ar bhlocáil a dhéanamh ar na meicníochtaí paiteolaíocha as a dtagann caillteanas néarónach i néar-mheathlú. Ar an drochuair, ní raibh ach cúpla straitéis ó na staidéir seo in ann neurodegeneration a mhoilliú nó a chosc. Tá fianaise an-láidir ann a thaispeánann gur féidir le néaróin lámh a chur ar néaróin agus a bhféinleighis a chur chun cinn má fhormhuinítear na meicníochtaí féinleighis atá ag orgánaigh/cealla go hintíreach, ar a dtugtar athléimneacht cheallacha go coitianta. Cé nach bhfuil dóthain airde tugtha fós ar fheabhsú na meicníochtaí seo, osclaíonn na cosáin seo bealaí teiripeacha nua chun bás néarónach a chosc agus chun néar-mheathlú a fheabhsú. Anseo, cuirimid béim ar na príomh-mheicníochtaí cosanta ingenous agus déanaimid cur síos ar a ról maidir le maireachtáil néaróin a chur chun cinn le linn neurodegeneration.

Keywords: autophagy; athléimneacht cheallacha; meicníochtaí endogenous; neuroprotection; marthanais néaróin; freagra próitéin neamhfhillte

1. Próisis Neurodegenerative

Le méadú ar ionchas saoil i dtíortha forbartha, is dócha go dtiocfaidh méadú ar mhinicíocht galair neurodegenerative cosúil le galar Alzheimer (AD), galar Parkinson (PD) nó galar Huntington (HD), nó meath a bhaineann le haois ar fheidhmíocht ár néarchóras. Cé go bhfuil roinnt línte fianaise ann a thugann le fios go bhfuil comhpháirteanna neuronal, astroglial, agus microglial ag na paiteolaíochtaí seo, is é caillteanas néarónach forásach is cúis leis an laghdú ar fheidhmeanna laethúla. Mar gheall ar a láimhdeachas íseal, is cealla postmitotic iad néaróin a chaithfidh maireachtáil ar feadh an tsaoil. Ar an ábhar sin, tá gá acu le hinnealra cosanta intreach cumhachtach chun dul i ngleic le maslaí seachtracha agus inmheánacha, rud a bheidh ina chúis lena n-éag. Is iad na guaiseacha seachtracha/inmheánacha seo ná gortuithe trámacha nó comhdhúile excitotoxic, speicis ocsaigine imoibríocha (ROS), comhiomláin próitéine, agus móilíní tocsaineacha eile. Go fortunately, tá innealra intreach ag cealla a chuireann bac ar bhás trí mheicníochtaí athléimneachta a ghníomhachtú nó bealaí athghiniúna a chur chun cinn. Cé go bhfuil feidhmiú cuí ag néaróin óga na meicníochtaí cosanta féin-leighis seo, cuireann aosú isteach orthu, rud a fhágann na néaróin gan chosaint. Sa treo céanna, tá cur síos déanta freisin ar mhífheidhmiúlacht ar na meicníochtaí féin-leighis seo i galair neurodegenerative.

Le fiche nó tríocha bliain anuas, tá iarrachtaí ollmhóra infheistithe chun teiripí núíosacha agus éifeachtacha neuroprotective a fháil. Mar sin féin, tá siad beartaithe chun díriú ar mheicníochtaí paiteolaíocha, rud a iompaíonn ina luasghéarú ar an meath néarónach sa deireadh. Mar sin, cén fáth nach gcuirfí leis na meicníochtaí atá ag néaróin go nádúrtha chun cur chuige éifeachtach neuroprotective a fháil?

Tá an líonra cosanta seo á thiomáint ag trasphlé na bpróiseas ceallacha éagsúla (ie, freagra próitéin neamhfhillte (UPR), autophagy, etc.), ach tagann siad le chéile sa phróiseas céanna: ag ligean don chill dul in oiriúint do strus agus maireachtáil [1-3] . Le déanaí, rinneamar machnamh ar réasúnaíocht nua chun neuroprotectants a fháil amach: a fháil amach cad iad na meicníochtaí móilíneacha a théann i ngleic le néaróin tar éis dhá ghortú nerve éagsúla a bhfuil feinitíopaí contrártha acu, marthanacht nó bás, a bhfuil cosúlachtaí idir iad agus sláinte agus néar-mheathlú/aosú. Chun é sin a dhéanamh, d’úsáideamar dhá mhúnla díobhála nerve forimeallach bunaithe ar in vivo a dhéanann aithris ar fheidhmiúlacht nó ar mhífheidhmiúlacht na meicníochtaí cosanta ingenous. Spreagann siad bás moto-néaróin (MN) (stobadh fréimhe (RA)) nó marthanacht (aicseatóime distal (DA)), ag brath ar achar soma-ghortaithe [2]. Le cabhair ó na samhlacha seo agus ag baint úsáide as cur chuige Bitheolaíocht Córas-bhunaithe, dheimhnigh muid go bhfuil bás MNs tar éis RA cosúlachtaí leis an gcaillteanas néaróin a breathnaíodh i galair néar-mheathlúcháin, agus rinneamar cur síos freisin ar na meicníochtaí a úsáideann MNs chun maireachtáil tar éis gortú nerve. [2]. Is iad próisis degenerative ná apoptosis, neacróis, anoikis, strus reticulum endoplasmic (ER), strus núicléasach, athshocruithe cítea-chnámharlaigh, agus mífheidhm mitochondrial, agus is iad na tiománaithe marthanais ná: UPR ceart, an freagra turraingthe teasa, an cosán uathphagic, an ubiquitin-. córas proteasome, na córais chaperone, an t-innealra díghrádaithe a bhaineann le ER agus an chosaint frithocsaídeach (Tábla 1). Is díol spéise é go ndearnadh cur síos ar leithligh ar na meicníochtaí seo go léir blianta ó shin agus tagraíodh dóibh mar ghortuithe réamhchoinníollacha (féach thíos).

Tábla 1. Achoimre ar na próitéiní atá i gceist do gach meicníocht ingineach deneuroprotection, lena n-áirítear an mheicníocht mhóilíneach trína ndéantar a n-éifeachtaí a idirghabháil.

Tá sé léirithe againn go gceadaíonn treisiú na meicníochtaí ingenous seo de néarchosaint trí chóireáil cógaseolaíochta MN maireachtáil i gcásanna éagsúla ar son an bháis, ó speicis éagsúla go céimeanna éagsúla forbartha [23,54,55].

2. An Chéad Fhianaise ar Mheicníochtaí Endogenous: Réamhoiriúnú

Rinneadh cur síos ar éifeachtaí feinitíopacha meicníochtaí cosanta endogenous 40 bliain ó shin. I 1986. Murray et al. cur síos air go gcuireann strus fiseolaíoch sublethal, ar a dtugtar freisin mar ghortú réamhchoinníollach, feabhas ar aisghabháil fíocháin sa chroí [56]. Ón áit seo, breathnaíodh na meicníochtaí cneasaithe seo freisin san inchinn agus corda an dromlaigh (SC) [57]. Mar shampla, breathnaítear na freagraí ceallacha seo tar éis gortú nerve nó le linn athghiniúint croí, nuair a chuireann táirgeadh ROS nó vesicles extracellular faoi seach, téarnamh feidhme ar aghaidh [58-60]. Is ionadh é, mar gheall ar réamhchoinníollú orgáin shonraigh, go ndéantar daoine eile a chosaint ar ghortú [61]. Tá roinnt éifeachtóirí sonracha freagrach as na héifeachtaí seo. Tar éis gortú réamhchoinníollacha, gníomhóidh táirgeadh idirghabhálaithe éagsúla (ocsaíd nítreach nó ROS) na cosáin chomharthaíochta phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Protein kinase B (AKT), Protein kinase C (PKC), agus cosáin chomharthaíochta eile a modhnóidh sé fachtóirí trascríobh amhail fachtóir in-induchtaithe Hypoxia 1-alfa (Hif1- ) nó NF-kB. Is é an toradh a bheidh orthu seo ná táirgeadh synthases ocsaíd nítreach (iNOS), próitéiní turraingthe teasa (HSPanna), agus cyclooxygenase-2 (COX-2), a gcuirtear síos orthu mar "éifeachtóirí deiridh", agus cuirfear chun cinn iad. an éifeacht chosanta laistigh den fhíochán i gcoinne maslaí sa todhchaí [61]. Le chéile, tugann na staidéir seo le fios go bhfuil meicníochtaí cosanta ingineacha ag orgánaigh/cealla, agus d’fhéadfadh gur straitéis éifeachtach theiripeach é treisiú leo.

3. Meicníochtaí Endogenous de Neuroprotection

3.1. Autophagy mionchoigeartaithe

Éilíonn néaróin athchúrsáil leanúnach a dhéanamh ar ábhair intracheallacha chun hoiméastáis a chothabháil. Is líonra móilíneach ard-chomhordaithe é macra-autophagy, dá ngairtear autophagy anseo feasta, i gcealla eucaryotic a shaothraíonn ábhar cíteaplasmach a athchúrsáil trí dhíghrádú lysosomal. Cé nár breathnaíodh an mheicníocht díghrádaithe seo ar dtús ach faoin ocras, léirigh staidéir le déanaí go bhfuil leibhéal bunúsach autophagy ag cealla chun hoiméastáis próitéine a rialáil. Tá na leibhéil basal seo riachtanach do chothabháil axonal agus maireachtáil néaróin faoi ghnáthchoinníollacha [62,63]. Is próiseas é sreabhadh uathphagic feidhme atá comhordaithe go mór ag géinte éagsúla a bhaineann le huathphagy (ATG), kinases, agus próitéiní rialála eile. Oibríonn siad go léir le chéile chun orchestrate a thionscnamh ceart, nucleation, fadú, dúnadh, agus comhleá autophagosomes le lysosomes a dhíghrádú an t-ualach cítosól [64]. Breathnaítear sreabhadh laghdaithe autophagy sa hippocampus le linn dul in aois, agus éascaíonn athbhunú a leibhéil cuimhní cinn nua a fhoirmiú [65]. Tá baint ag uathphagaíocht lagaithe nó mífheidhmiúil i néaróin le néar-mheathlú, agus táirgeann gníomhachtú uathphagaíochta.neuroprotection[5,54]. Tá athruithe ar na próitéiní a bhaineann leis na céimeanna tosaigh agus fadaithe tugtha faoi deara i scléaróis cliathánach amyotrophic (ALS) [66,67], agus ionduchtóirí autophagy, mar shampla rapamycin, exertneuroprotectiontar éis ischemia cheirbreach, gortú traumatach inchinn (TBI), agus AD [68-70]. Is é an t-amach néaróin-shonrach (KO) de ATG5 nó ATG7 is cúis le néar-mheathlú, carnadh comhlachtaí cuimsithe cíteaplasma, agus bás néaróin [62,71], cé go bhfuil a n-ró-ráiteas tairbheach i múnla PD [4]. Mar fhocal scoir, tá p62, a bhainistíonn an muirear san autophagosome agus a bhfuil ról lárnach aige sna céimeanna déanacha de fhoirmiú autophagosome, neuroprotective i múnlaí eitilt arb iad is sainairíonna comhiomláin próitéine, atá ina sainmharc de ghalair neurodegenerative [6].

Tá roinnt staidéar léirithe ag carnadh na n-uathphagosomes agus autolysosomes le linn néar-mhíghlúthú, a thugann le tuiscint go bhfuil an t-uathphagy róghníomhaithe agus go bhféadfadh sé bás néarónach a spreagadh. D'fhéadfadh mífheidhmiú lysosomal, seachas autophagy ró-ghníomhaithe [72], a bheith mar chúis le carnadh aberrant de phróisis autophagic laistigh den cíteaplasma. Déantar autophagy a thionscnamh i gceart tar éis TBI, ach ní dhéantar autophagosomes a dhíchur mar gheall ar mhífheidhm lysosomal, rud a fhágann go bhfuil autophagy gan réiteach a chuireann bás neuronal chun cinn [73]. Feictear na cosáin lysosomal neamhfheidhmeacha seo freisin tar éis gortú chorda an dromlaigh (SCI), ag cur bac ar aisghabháil feidhme [74]. Déantar cur síos freisin ar bhac den chineál céanna in imréiteach autophagosomes i galair neurodegenerative (ie, an brains daonna AD) [75]. Tugann comhtháthú na fianaise seo go léir le tuiscint gur féidir cosaint a thabhairt do réiteach na n-uathphagy a fheabhsú. Le déanaí leag Platt béim ar an mbealach teiripeach chun feidhm próitéiní lysosomal a fheabhsú chun neurodegeneration a chosc [76]. Chuir an ró-bhrú ar fhachtóir trascríobh EB (TFEB), a mhodhnaíonn líonra trascríobh riachtanach le haghaidh bithgenesis agus feidhm lysosome, éifeachtaí neuroprotective chun cinn i múnla francach PD [7] agus múnla lucha AD [8].

Níl an ionduchtú autophagy chomh maith agus ba mhaith linn. Cé gur meicníocht chosanta canónach é, is féidir lena innealra nó róghníomhaíocht bás cille a éascú [77,78]. Laghdaíonn cosc ​​ar autophagy tar éis nochtadh do phrions daonna damáiste néarónach, rud a léiríonn go n-eascraíonn ionduchtú autophagy bás freisin [79], agus go spreagann tionscnamh autophagy laghdaithe aisghabháil feidhmiúil tar éis hemisection SC, go seachnaíonn sé apoptosis, agus laghdaítear bás pirimideach tar éis ischemia i nuabheirthe. agus lucha fásta [80–82]. Má dhírímid ar néaróin axotomized, tá blocáil autophagy neuroprotective do na cinn rubrospinal [80], agus cosnaíonn méadú ar leibhéal ATG5 MNanna dromlaigh [5]. Agus conspóid á gcur leis, gníomhaíonn cealla ailse atá cóireáilte le ceimiteiripe autophagy chun bás apoptotic de bharr cóireála a shárú, agus cuireann autophagy atá ag brath ar MN bac ar apoptosis [54]. Ina theannta sin, spreagann ATGanna bás néarónach freisin. Cailleann ATG5 a chumais pro-uathoibríoch nuair a scoilteann sé, ag bogadh a ghníomhaíochta i dtreo ionduchtú bás cille [83-85]. Tá éifeachtaí frith-apoptotic ag Beclin1 faoi ghnáthchoinníollacha, ach íograíonn a scoilteacht ag an gcríochfort C na cealla le comharthaí apoptotic [9]. Mar sin, tá crosstalk idir an dá phróiseas ceallacha, agus is féidir leis na cealla iad a atreorú chun a seansanna marthanais a mhéadú chun dul i ngleic leis an insult [83].

Mar sin, cad atá tábhachtach doneuroprotection? An autophagy a threisiú nó a bhlocáil? Is é mionchoigeartú an freagra [86]. Tá éifeachtaí tairbhiúla ag baint le hionduchtú uathphagaíochta mínghlanta trí: (i) próitéiní/orgánaill neamhfheidhmiúla a bhaint, (ii) ligean don chill dul in oiriúint don staid nua, agus (iii) éifeachtaí díobhálacha táireach amhail athlasadh nó ionduchtóirí apoptotic a dhíghrádú [ 87,88], a dhéanann idirghabháil ar an meath néaránach. Mar sin féin, ní mór an t-uathphagy seo a chur i ngníomh i bhfuinneog ama an-sonrach, ag seachaint díghrádú iomarcach a spreagann bás cille.

Ar deireadh, tá feidhmeanna neamhchanónacha/díghrádaithe ag autophagy freisin, amhail modhnú na freagartha athlastacha, foirmiú cuimhní nua [65], cothabháil hoiméastáis synaptic [89], agus iompar lasta laistigh den chill [89]. 90]. Mar sin, beidh damáiste dochúlaithe don néarchóras agus/nó do néaróin mar thoradh ar bhlocáil iomlán air.

Is féidir le Cistanche cabhrú le neuroprotection

3.2. Dul i ngleic leis an gCuid Sexy de Freagra Próitéin Unfolded

Tá néaróin thar a bheith íogair do phróitéiní agus do chomhiomláin mhífhillte. Tá an ER freagrach as proteostasis cheallacha, is é sin próitéiní a shintéisiú, a fhilleadh agus a shórtáil. Beidh carnadh próitéiní mífhillte mar thoradh ar aon athrú ar a fheidhmiúlacht, rud a tharlódh strus ER agus gníomhachtú an fhreagairt ER-ró-ualaithe (ERO), na cosáin díghrádaithe a bhaineann le ER (ERAD), nó an UPR, ar freagra ceallacha an-chaomhnaithe é. Tá athruithe i ndáileadh agus moirfeolaíocht an ER agus an UPR tugtha faoi deara i ngalar néar-ghineacha [91-93] agus nuair a bhíonn an néaróin scoite amach tar éis gortú nerve [16,94]. Is éard atá i bpróitéin imdhíon-globulin ceangailteach (BIP), ar a dtugtar GRP78 freisin, mar chaperone cónaitheach ER atá mar phríomhbhraiteoir an UPR. Sa staid neamhghníomhach, fanann BIP faoi cheangal ag na trí mha-

jor éifeachtóirí UPR: an próitéin RNA-gníomhachtaithe kinase-mhaith ER kinase (PERK) a tharlódh próitéin homalógach C/EBP (CHOP), an próitéin a éilíonn inositol-1 alfa (IRE1 ), a splices próitéin X-box ceangailteach 1 (Xbp1) mRNA, agus an fachtóir trascríobh gníomhachtaithe-6 alfa (ATF6) [95,96]. Nuair a bhraitheann BIP próitéiní mífhillte, cuirtear na trasduchtóirí seo i ngníomh agus cuireann siad athruithe i bhfeidhm ar léiriú géine na bpróitéiní ar leith (.i. chaperones, fachtóirí trascríobh) agus é mar aidhm acu cumas na cille próitéiní a fhilleadh i gceart a mhéadú trí léiriú géine a mhodhnú, ag feabhsú imréiteach na bpróitéiní mífhillte. imréiteach próitéiní, nó cosc ​​​​ar shintéis próitéin, rud a ligeann don chill dul in oiriúint don strus agus maireachtáil [97]. Mar chruthúnas ar choincheap, méadaíonn ró-léiriú BIP i néaróin dopamine a n-mharthanacht, agus go gcothaíonn a íosrialú bás néaróin dopamine nígreacha [10]. Thairis sin, léiríonn lucha BIP móide / − iomadú luathaithe ar phataigineas prion [98]. Tríd is tríd, féadfaidh modhnú UPR éifeachtaí cosanta a imirt ar neurodegeneration [94], mar a athbhreithníodh le déanaí ag ár ngrúpa [99]. Is imeacht luath é gníomhachtú UPR i galair néar-mheathlúcháin, agus tá éifeachtaí tairbheacha ag a mhodhnú beacht ar dhul chun cinn na paiteolaíochta [100,101]. Cé go bhféadfadh UPR gníomhú mar mheicníocht endogenous de chosaint cille, cuireann a ghníomhú (ró) chun cinn apoptosis [102] (ie, tá cumais pro- nó frith-apoptotic ag an ais PERK [91]). Thairis sin, tugann fianaise le déanaí le fios go ngníomhóidh suaiteanna éagsúla den ER go difreálach 3 bhrainse an UPR, rud a thugann le fios nach mbíonn a gcomhghníomhú comhordaithe i gcónaí i láthair.

Mar sin, tá clár sonrach ag an gcill chun freagairt do mhasla ar leith. Mar shampla, méadaíonn bac CHOP nó ró-expression Xbp1 maireachtáil néaróin tar éis gortú nerve, rud a léiríonn go bhfuil róil éagsúla ag gach brainse i mbás néaróin [16].

Feidhmíonn gníomhachtú luath PERK tar éis gortú inchinneneuroprotection, cé go méadaíonn an chomharthaíocht leanúnach tríd an gcosán seo caillteanas cille [11]. Laghdaíonn gníomhachtú overexpression nó cógaseolaíochta PERK paiteolaíocht Tau [12], agus laghdaíonn a ghníomhachtú leanúnach bás neuronal [13] agus feabhsaíonn sé meath cuimhne a bhaineann le haois [14]. Cuireann cosc ​​PERK in astrocytes moill ar chaillteanas néarónach i múnla prion-galar in vivo. Suimiúil go leor, cuireann gníomhachtú PERK in astrocytes isteach ar an secretome, ag athrú a fheidhm synapto-genic agus ina chúis le caillteanas synaptic [15]. Na húdair céanna cur síos go bhfuil an príomh

Is iad na meicníochtaí iartheachtacha a bhfuil baint acu leis an éifeacht dhíobhálach seo de PERK ná na cosáin greamaitheachta maitrís-chealla eischeallacha, a thrasnascann an UPR leis na hanoikis (féach thíos, Roinn 3.4). Braitheann leibhéil fachtóir trascríobh gníomhachtúcháin 5 (ATF5) go díreach ar ghníomhachtú PERK/fachtóir tionscanta aistriúcháin eucaryotic 2a (eIF2a). Tá ATF5 nasctha go díreach leis na néaróin sin atá níos athléimní i leith báis i titimeas daonna [26]. Mar sin féin, níl iarmhairtí na n-éifeachtaí seo chomh soiléir. Spreagann ATF5 dhá éifeachtóir frith-apoptotic (féach thíos), linfoma B-chealla 2 (Bcl-2) agus próitéin difreála cille leoicéime myeloid spreagtha (Mcl-1) [103], rud a chuirfidh bac ar apoptóis. Déanann ATF5 an sprioc mheicníoch de rapamycin (mTOR) a mhodhnú freisin i bhfíocháin neamh-néarónacha, arb é an príomh-mhodhnóir autophagy, idirghaolmhar UPR agus autophagy.

Maolaíonn gníomhachtú IRE1 teip ae [17], agus cuireann a éifeachtóir iarmhartach Xpb1 cosaint chairdiach chun cinn [18],neuroprotectionin AD, in PD, agus tar éis stróc [19–21]. Go suntasach, léirigh staidéar ar reitineapaite diaibéitis agus ischemia-spreagtha go ndéantar éifeachtaí cosanta UPR a idirghabháil le Xbp1 [22]. Mar sin féin, beidh gníomhachtú ainsealach an bhrainse IRE1 mar thoradh ar fosfarú ar an fachtóir necróis meall fachtóir-a (TNF- ) receptor-fachtóir 2 (TRAF2), rud a chuireann tús le bás cille apoptotic ar bhealaí éagsúla [104-106]. Mar thoradh ar overexpression ectopic de Ire1 beidh bás neuronal autophagy-spleách i múnla PD Drosophila [107]. Dá bhrí sin, féadfaidh modhnú coigeartaithe IRE1 -Xbp1 le linn fuinneoige ar leith cosaint a bheith aige [108].

Rinneamar cur síos le déanaí go spreagann cóireáil cógaseolaíochta NeuroHeal nó ró-expression sirtuin1 (SIRT1) maireachtáil MN tar éis gortú nerve, agus méadaíonn sé láithreacht ATF6 cleaved agus laghdaítear fosfarylation IRE1 [23]. Spreagann gníomhachtú cógaseolaíochta ATF6 cosaint i múnlaí éagsúla ischemia trí proteostasis a ghníomhachtú [24], agus tá éifeachtaí díobhálacha ag bac ar an bhfachtóir trascríobh seo. Go mion, modhnaíonn ATF6 léiriú próitéiní a bhaineann le frithocsaídeoirí, ag modhnú hormesis ROS [109]. Feabhsaíonn léiriú éigeantach ATF6 toradh feidhmiúil tar éis stróc, agus tugann na húdair le fios go bhféadfaí an éifeacht seo a idirghabháil trí ionduchtú autophagy [25].

Mar sin, cad atá suimiúil go teiripeach, a ghníomhachtú nó a mhaolú UPR? Is é gníomhachtú brainsí sonracha den UPR an príomhphointe. Is féidir le gníomhachtú beacht an UPR éifeachtaí cosanta a chur chun cinn trí chabhrú leis an gcill próitéasas a athbhunú. Mar sin féin, ba cheart an coincheap seo a ghlacadh go cúramach mar má leanann strus agus próteostasis ar ais, spreagann an UPR apoptosis néarónach atá idirghabhála ag brainse PERK nó IRE1 [110]. Ina theannta sin, tá baint ag UPR le hútarphagy agus vice versa. Déanann BIP an freagra autophagic a idirghabháil, ag cur chun cinn marthanais neuronal [111]. Ar deireadh, modhnaíonn na 3 bhrainse de UPR trascríobh ATG [112], rud a thugann le tuiscint go bhfuil nasc casta idir an dá phróiseas ceallacha.

3.3. "Ní Inniu" Apoptosis

Is bás cille cláraithe caspase-spleách (PCD) é apoptosis a chothaíonn sláine an membrane plasma cille agus na n-organelles [113]. Is cúis le go leor ailsí, paiteolaíochtaí néar-mheathlúcháin nó athlastacha é a dhírialáil. Próiseas an-rialaithe is ea bás de bharr caspáis a bhfuil gá le gníomhú comhordaithe roinnt imreoirí chun bás cille deiridh a chur faoi deara [114]. Tá sainmharcanna báis cosúil le apoptosis le fáil i múnlaí lucha scléaróis cliathánach Amyotrophic (ALS), AD, nó PD, cé nach bhfuil sé soiléir cé acu an seiceadóir deiridh de bhás néaróineach é [115]. Le linn na héabhlóide, tá roinnt meicníochtaí forbartha ag cealla chun a mbás a chosc nuair nach bhfuil gá leis nó chun PCD roimh am a sheachaint. Ní spreagann cealla bás éifeachtach apoptotic ach amháin nuair a bhrúnn an chothromaíocht idir innealra ar son nó ar fhrith-apoptóis iad i dtreo báis. Bunaithe ar ár samhlacha in vivo, thugamar faoi deara go gcothaíonn RA cosáin apoptotic ach freisin cinn frith-apoptotic, agus mar thoradh ar a n-iarmhéid bás malartach agus anaithnid nach é an apoptosis clasaiceach [2]. Tugann foilseacháin dheireanacha sa réimse le fios go ngníomhaíonn caspases freisin trí athmhúnlú a dhéanamh ar an néarchóras gan bás cille a chur chun cinn [116], agus braitheann a ngníomhaíocht ar a seasamh subcellular. Dá bhrí sin, is féidir ról nach mbaineann le bás a bheith ag na foirmeacha gníomhacha caspáis a fhaightear i bhfíocháin néara-mheathlúcháin agus déantar an bás néaróin deiridh trí mheicníochtaí marfach eile.

Is féidir bac a chur ar apoptosis trí na conairí frith-apoptóiseacha, atá á dtiomáint ag trí theaghlach próitéine: próitéiní cosc ​​FLICE, Bcl-2, agus Coscairí Próitéiní Apoptóis (IAPanna). Feidhmíonn IAPannaneuroprotectioni múnla ischemia [27] nó bás MNanna a sheachaint tar éis díobháil nerve le linn céimeanna nua-naíoch [28]. Tá sé beartaithe go mbeidh IAPanna freagrach as bac ar bhás néarónach tar éis axotomy le linn aosachta [29]. Sa treo céanna, tá cur síos déanta ar mhodhnú iar-aistrithe ar an X-nasctha-IAP (XIAP), a bhlocálann a fheidhm frith-caspase 3, mar rannchuiditheoir leis an pathogenesis PD [117].

Feidhmíonn réamhchoinníollú ischemic, a laghdaíonn go páirteach éifeachtaí díobhálacha ischemia, trí IAPanna, agus cuireann sé ar chumas cealla maireachtáil tar éis gníomhachtú cascáideach caspase [30]. Déanann IAPanna idirghabháil freisin ar an éifeacht pro-marthanais de fhachtóir neurotrófach glial-díorthaithe (GDNF) ar MNanna tar éis axotomy nua-naíoch [28]. Is iad na cosáin mhóilíneacha eile a sheachnaíonn bás cille trí phróitéiní pro-apoptotic a mhodhnú ná kinases extracellular rialaithe comharthaí (ERK) agus AKT. Sa chiall seo, tá an cosán AKT curtha síos mar imreoir ar son-marthanais trí bhlocáil apoptosis [31]. Coscann AKT an t-ionduchtóir apoptosis p53 trína dhíghrádú a chur chun cinn agus mar sin cuireann sé bac ar a chumas pro-apoptotic [32-34]. Seachas sin, is féidir le caspáis bac a chur ar AKT trína scoilteacht, rud a léiríonn modhnú mionchoigeartaithe ar mharthanas agus ar bhás cille [118]. Ar an láimh eile, fosphorylates gníomhaíocht AKT na fachtóirí trascríobh próitéin bosca Forkhead O (FOXO). Tá baint acu le apoptosis [119] agus casann a n-athrú ar mharthanas cille méadaithe [35]. Seachnaíonn fosfarylation FOXO-spleách ar AKT a bhealach isteach sa núicléas, rud a sheachnaíonn ionduchtú géinte pro-apoptotic amhail an t-idirghabhálaí idirghníomhaithe Bcl um bhás cille (BIM) nó Bcl-2 idirghníomhú naoi gcilealtán déag. próitéin 3 (Bnip3) [119–121]. Ar an láimh eile, déanann mionathruithe iar-aistrithe FOXO a líonra tras-aistrithe laistigh den chill a mhionchoigeartú, ag bogadh i dtreo ionduchtaithe uathphagy in ionad apoptosis [54,121-123]. Dá bhrí sin, is bealach nua é modhnú sonrach an teaghlaigh FOXO chun maireachtáil néarónach a chur chun cinn trí apoptosis a chosc [54,124].

Mar fhocal scoir, tá gníomhaíocht neuronal ina thionscnóir freisin ar fhrith-apoptosis ag upregulation géinte frith-apoptotic atá ag brath ar NMDA [125,126]. Ligeann cuid de na géinte upregulated seo mitochondria a bheith níos resistant do strus [126], ag cuidiú leis an gcill maireachtáil leis an insult.

3.4. Athcheangail ag Anti-Anoikis

Tá an t-idirghníomhú idir an maitrís cille agus eischeallach (ECM) riachtanach dá chomhtháthú feidhmiúil ceart laistigh den fhíochán. Nuair a sheachnaítear an crosstalk seo, faigheann an chill bás trí PCD ar a dtugtar anoikis, a roinneann cosáin le apoptosis. Is díol spéise é go dtugann miondealú na gclár anoikis intreach urchóideacht do chealla meall, rud a thugann dóthain athléimneacht cheallacha chun éalú agus athcheangal le fíocháin eile gan bás [127,128]. Is iad príomh-éifeachtóirí na n-idirghníomhaíochtaí seo na próitéiní integrin, a fhoirmítear trí chomhcheangal agus fo-aonaid. Cinnfidh an teaglaim seo an tsainiúlacht ligand agus comharthaíocht incheallach. Tarchuirtear comharthaí ECM chuig néaróin trí integrins, atá riachtanach le haghaidh cruth cille, maireachtáil, motility, iomadú, forbairt, nascacht néaróin, agus plasticity synaptic [129]. Tá integrins tábhachtach freisin maidir le comharthaíocht intracellular na fachtóirí fáis [130], atá ina mhodhnóirí aitheanta go maith ar mharthanas neuronal trí mheicníochtaí pro-bháis a bhacadh. Tá fo-aonad 1 integrin riachtanach le haghaidh idirghníomhú cille-ECM, agus is leor a bhac chun anoikis [36] agus apoptosis neuronal [131] a spreagadh. Thairis sin, tá baint ag comharthaíocht intracellular an fho-aonaid seo le maireachtáil na gcealla ganglion reitineach [132], agus tá a gcuid lochtanna i láthair i neamhoird neurodegenerative [133].

Mar sin féin, tá fo-ghnáthaimh frith-anoikis forbartha ag cealla chun gníomhú in aghaidh an bháis, a thionscnaíonn kinases tyrosine, GTPases beaga [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, proto-oncogene tyrosine-protein kinase (Src) nó aiseanna ERK. , agus trí uathphagy [135,136]. Modhnaíonn NF-kB frith-anoikis trí phróitéiní frith-apoptotic a spreagadh mar Bcl-2 agus IAP- 1 [135], idir an dá linn tá ról PI3K/AKT i marthanais cille doiciméadaithe go forleathan agus cuireann sé le maireachtáil. de chealla difreáilte [36,37]. Spreagann díorma ECM freisin autophagy, ar meicníocht féin-chosanta é as a dtagann apoptosis seachbhóthar [135]. Tugann na píosaí fianaise seo le tuiscint arís líonra casta idir meicníochtaí féinchosanta.

Tá Anoikis i láthair freisin i mbás néarónach tar éis TBI mar gheall ar mhéadú maitrís miotail-loproteinase (MMP) a scriosann próitéiní ECM [137]. Athraítear slonn agus leibhéil MMPanna tar éis neurotrauma, agus tá róil éagsúla acu maidir le meath aiseach, foirmiú scar glial, agus athmhúnlú synaptic. Maidir le maireachtáil néarónach, cuireann cosc ​​​​MMP9 éifeachtaí cosanta i ischemia cheirbreach trí laghdú ar dhíghrádú laminin [38]. Tá baint ag MMPanna freisin le neurodegeneration [138]. Chuir staidéir le déanaí síos go bhfuil éifeachtaí cosanta ag cosc ​​​​MMP9 san aonad mótair ó mhúnla lucha ALS [39,40] agus i samhlacha AD [41]. Mar sin, le cóireálacha chun MMPanna sonracha a chosc, coinneofar an clár frith-anoicic go hindíreach laistigh de néaróin, rud a éascóidh a mharthanas.

3.5. Cíteascnámharlach agus Iompar Mótair

Tá an cíteascóp néarónach comhdhéanta de thrí choimpléasc struchtúracha éagsúla: micrifheadáin (MTanna), filiméid idirmheánacha (IF), agus micreailimintí actin. Tá feidhmeanna ceallacha éagsúla acu: rialaíonn MT dinimic neurite agus dendrite [139], tá actin i gceannas ar mhoirfeolaíocht na gceall [140], agus déanann IF meicniúla agus cobhsaíocht a thiomáint go struchtúr cítoskeleton [141]. Breathnaítear lochtanna sna coimpléisc struchtúracha i ngalar néarmheathlúcháin, i néarathlasadh forimeallach, i mífheidhmiú synaptic, agus mar thoradh ar chaillteanas aibí spine [141-146].

Is próiseas an-rialaithe é dinimic MTs, agus is féidir lena éagothroime iarmhairtí tubaisteach a dhéanamh ar mharthanas néaróin nó ar fheidhmíocht axon [142], agus blocann a chobhsú bás neuronal [147] agus luasghéaraíonn sé fás axonal sa lárchóras néaróg [148]. Níos mionsonraithe, is iad na struchtúir cítea-chnámharlaigh na hiarnróid, agus is iad na próitéiní mótair kinesin agus dynein na traenacha a aistríonn an lasta trí iompar anterograde nó retrograde, faoi seach. Dá bhrí sin, tá coimpléisc mótair riachtanach freisin do mharthanas néaróin. Is iad na baill kinesin-1 (ainmnithe go stairiúil KIF5c) agus na baill kinesin-3 (KIF1A, KIF1B , agus KIF1B) [149] a fhoirmíonn an teaghlach kinesin. Tá KIF5c saibhrithe i MNanna [150], agus tá a ablation géiniteach nasctha le galair MN agus pairilis [149,151]. Tá sé intuigthe le déanaí i pathogenesis ALS [152]. Mar thoradh ar lagú a idirghníomhaíochta le MTanna déantar díghiniúint axonal agus bás neuronal ina dhiaidh sin [153]. Tá neamhoird dinimic mitochondrial mar thoradh ar bhriseadh KIF5c, rud a fhágann go mairfidh nó bás néarónach ag brath ar na spreagthaí. Thairis sin, míníonn KIF5c feidhm mitochondrial, ag iompú isteach i sláinte cheallacha (féach thíos, Roinn 3.6.) [42], agus féadfaidh a modhnú cur chun cinnneuroprotection. Tá tionchar díobhálach ag comhiomláin próitéine, mar shampla amyloid- , ar chobhsaíocht KIF5a, rud a fhágann go bhfuil gluaiseacht mitochondrial lagaithe agus feidhm tobair [154].

Feidhmíonn na próitéiní aisghrádaithe freisinneuroprotection. Is iad na dinéin agus is coimpléisc ilphróitéin iad a fhoirmíonn próitéiní éagsúla, agus is é an p150glue (dynactin1/DCNT1) na fo-aonaid is flúirsí. Baineadh úsáid as fo-aonad dynactin mífheidhmiúil 1 (DCTN1) mar mhúnla lucha ALS, agus bíonn a shóchán ina chúis le hiompar axonal lochtach as a dtagann feinitíopa cosúil le ALS i lucha [155,156]. Léiríonn na lucha KO bás MN ag brath ar aois, a bhfuil bac autophagy ag gabháil leis [157]. Tá ról soiléir ag DCTN1 maidir le hiompar folúis autophagic laistigh den chomhlacht neuronal, agus bíonn a suaitheadh ​​​​ina chúis le carnadh amphisome in axons distal, rud a fhágann go bhfuil feinitíopa cosúil le AD [158]. Tá ról ríthábhachtach ag an adapter dynein próitéin lysosomal Rab-idirghníomhú (RILP) i autophagosome biogenesis, iompar, agus a chosc is cúis le carnadh próisis autophagic [44]. Ar an iomlán, tá sé tugtha faoi deara go bhfuil mífheidhm MT, mar aon le logánú aberrant kinesin agus dynein, mar thoradh ar mhífheidhm lysosomal, a spreagann carnadh autophagosome agus diostróife presynaptic in AD [159]. Cuireann overexpression DCTN1 in osteoclast cosc ​​​​ar bhás apoptotic, rud a thugann le tuiscint go bhfuil ról ag próitéiní mótair freisin chun bás ceallacha a sheachaint i gcineálacha cille agus fíocháin eile [43].

Go hachomair, tá laghdú ar iompar axonal i láthair i go leor galair neurodegenerative agus tar éis gortú ar an néarchóras. Is é an toradh a bheidh ar an locht sin ná athruithe ar an struchtúr MT agus/nó ar mhótair mhóilíneacha a theastaíonn le haghaidh iompair aiseach [5]. Tá iompar aiseach cuí ríthábhachtach do ghnáthfheidhmiú néaróin, agus cuireann lagú sa phróiseas seo le meath néarónach. Tá sé léirithe go bhfuil sé neuroprotective trí innealra iompair na cille a threisiú, trí an cíteischnámharlach a chobhsú nó trí leibhéil/ghníomhaíocht mhótair-phróitéin a fheabhsú, trí shreabhadh ceart autophagy laistigh den néaróin [5] a athbhunú.

3.6. Feidhm Well Mitochondrial

Braitheann feidhm néaróin ar fhuinneamh agus cothromaíocht cailciam (Ca2 móide ), agus mar sin tá feidhmíocht mitochondria ríthábhachtach dóibh. Ní orgánaill statacha iad mitochondria. Athraíonn siad cruth, méid, uimhir, nó logánú laistigh den chill agus tá sé ar a gcumas comhleá nó deighilt a dhéanamh trí eamhnú chun oiriúnú d'éileamh ceallacha. Táirgeann siad fuinneamh tríd an timthriall aigéad tricarbocsaileach (TCA) agus fosfarylation ocsaídiúcháin (OXPHOS) tríd an slabhra iompair leictreon (ETC). Beidh gníomhachtú OXPHOS mar thoradh ar ROS, a bhfuil raon leathan feidhmeanna aige (difreáil, autophagy, freagra imdhíonachta) ag leibhéil fiseolaíocha [160] agus athghiniúint axonal [60]. Mar sin féin, ag leibhéil forfhiseolaíocha, tá ROS díobhálach toisc go ndéanann siad damáiste do lipidí, DNA agus próitéiní. Tá na hathruithe seo nasctha le galair néar-mheathlúcháin, SCI, agus TBI. Feidhmíonn Mitochondria freisin mar rialtóir lárnach ar mharthanas néarónach trína rannpháirtíocht i slite a mhodhnaíonn bás néarónach.

Iompraítear mitochondria timpeall na cille ag an gcíteoscnámharlach, ag próitéiní mótair, agus ag oiriúntóirí cuí. I néaróin, bíonn gáinneáil orthu go príomha ar MTanna ag na hoiriúnóirí Miro agus Milton/próitéiní atá ceangailteach le kinesin 1 (TRAK) [161]. Tá na gluaiseachtaí mitochondria seo laistigh de néaróin riachtanach chun an folláine optamach a choinneáil laistigh de na synapses, ag táirgeadh fuinnimh, ag maolánú Ca2 móide , etc. [162]. Is minic go n-áitíonn mitochondria gar do ER, ag foirmiú seicní ER a bhaineann le mitochondria, nó mem- branes a bhaineann le mitochondria (MAM). Is teaghráin inchúlaithe iad na microdomains membrane seo a chomhrialaíonn agus a mbíonn tionchar acu ar éagsúlacht próisis cheallacha, ie sintéis / iompar lipidí, Ca2 móide dinimic / comharthaíocht, uathphagy, cruth agus méid mitochondrial, apoptosis, agus meitibileacht fuinnimh [163]. Athraítear MAManna i neamhoird néareolaíocha mar AD, PD, agus ALS [164]. Feidhmíonn Mitochondria mar chroílár ATGanna, ag soláthar seicní chun autophagosomes a fhoirmiú, agus ag modhnú flosc autophagic [165]. Fulaingíonn mitochondria UPR (mt) freisin, agus ag brath ar an gcosán gníomhachtaithe, tá sé nasctha le saolré leathnaithe i bpéisteanna agus i lucha [166], ach is cúis le néar-mhíothlú [167] é róghníomhaíocht.

Eascraíonn mífheidhm mitochondrial as líon neamhleor miteachondria, neamhábaltacht foshraitheanna riachtanacha a sholáthar dóibh, nó mífheidhm ina n-innealra iompair leictreon agus sintéise ATP. Is féidir na leibhéil arda ROS agus na speicis imoibríocha gaolmhara (RNS) a neodrú le heinsímí dismutase agus frithocsaídeoirí [168]. Breathnaíodh athruithe sna heinsímí seo agus coimpléisc riospráide mitochondrial áirithe i galair neurodegenerative mar ALS agus PD [169]. Cuireann suaitheadh ​​ar líon agus feidhm na miteachondrialacha isteach go mór ar hoiméastáis cheallacha agus cuireann siad tús le galair. Dá bhrí sin, déanann cealla cothromaíocht dhinimiciúil a choinneáil idir próisis chodarsnacha bithgenesis mitochondrial agus imréiteach. Mar thoradh ar charnadh miteachondria mífheidhmiúil agus/nó cailleadh a bhithghineasa, is cúis le bás cille. Tá sé mar aidhm ag bealaí teiripeacha le déanaí chun neurodegeneration a chosc ná bithgenesis mitochondrial a threisiú trí NAD móide [170], marcanna epigenetic [171] a mhodhnú, nó an ais serotonin san inchinn a mhodhnú [172]. Tagann imréiteach mífheidhmeach mitochondrial ag mitophagy freisinneuroprotection. Méadaíonn ró-bhrú kinase 1 (PINK1) spreagtha PTEN, atá riachtanach chun an próiseas mitophagy a thionscnamh, maireachtáil néarónach i múnla eitilt HD [45]. Ina theannta sin, laghdaíonn forlíonadh NAD móide néartocsaineacht i múnla só-ghineach PINK de PD [173].

Tá feidhm mitochondria tras-nasctha le ROS agus le freagairt cheallacha frithocsaídeacha. Ar an mbealach sin, rialaíonn an fachtóir trascríobh Fachtóir núicléach fachtóir díorthaithe erythroid 2-fachtóir gaolmhar 2 (Nrf2) léiriú géinte cytoprotective agus díthocsainiúcháin chun dul i ngleic le strus ocsaídiúcháin agus néar-athlasadh, arb é is aidhm damáiste néarúil a laghdú. Mar sin, féadann sé a bheith ina ionramháil éifeachtach chun moill a chur ar dhul chun cinn galair i ngalar néar-mheathlúcháin [174–176]. Faoi spreagadh ROS, dícheanglaíonn Nrf2 ó phróitéin Kelch-mhaith ECH-ghaolmhar (Keap1), rud a rialaíonn léiriú einsímí frithocsaídeacha [177]. Tá sé curtha síos go ndéanann Keap1 idirghabháil ar uileláithreacht p62 [178]. Nuair a dhéantar íosrialú ar Keap1, carntar p62 i gcealla agus cruthaíonn sé cíteatocsaineacht, agus cuireann a ró-eisiúint díghrádú p62 chun cinn tríd an gcosán uathphagy. Ar an taobh eile de, gníomhaíonn p62 Nrf2 tríd an gcosán uathphagaíochta chun cosán p62-Keap1-Nrf2-d’eilimint fhreagrúil frithocsaídeach (ARE) a fhoirmiú agus frithghníomhaíonn sé an damáiste ocsaídiúcháin a dhéanann ROS. [179]. Ina theannta sin, foirmíonn Nrf2 lúba rialála a bhaineann le rialáil bithghineas mitochondrial. Méadaíonn Nrf2 an léiriú ar chomhghníomhaitheoir receptor-gáma iomaitheoir-ghníomhachtaithe peroxisome 1-alfa (PGC-1 ) agus fachtóir riospráide núicléach (NRF1), a bhfuil baint dhíreach acu le rialáil trascríobh mtDNA. Ar deireadh, rialaíonn Nrf2 léiriú PINK1, a bhfuil ról lárnach aige in ionduchtú mitophagy [180], rud a thugann le tuiscint go mbíonn tionchar ag cumas frithocsaídeach na cille freisin ar staid mitochondria.

Tá baint ag galair neurodegenerative le cosc ​​​​ar chonair Nrf2 agus le mífheidhmiú autophagy, as a dtagann carnadh ROS, organelles senescent, agus próitéiní mífhillte [181,182]. Tá baint ag galair néar-athlúcháin le go leor comhiomláin phróitéin agus ROS, rud a spreagann ais aiseolais dearfach p{4}}Keap1-Nrf2, ar meicníocht chosanta é i néaróin [183,184]. Tá léiriú nrf2 íseal i múnlaí ainmhithe AD agus brains othar AD [185]. Tarlaíonn Nrf2 ceangailteach leis an ARE go luath le linn dul chun cinn galair, rud a fhreagraíonn le méadú ar tháirgeadh ROS [186]. Cosnaíonn Nrf2 neurochosaint trí ghiniúint ROS a laghdú agus tocsaineacht A-idirghabhálaithe ROS-spreagtha [187,188]. I HD, tá dysfunction an choimpléasc mitochondrial II, is cúis le méadú ar ROS [48]. Sa chéim tosaigh de HD, mar thoradh ar chóireáil le agonist Nrf2 méadú ar ghéinte ríthábhachtach cytoprotective tríd an Keap1-Nrf2-ARE i astrocytes agus microglia [189]. Luathaíonn gníomhachtú an chosáin Keap1-Nrf2-ARE ag móilíní beaga in astrocytes friotaíocht néaróin do thocsaineacht neamh-excitotocsaineach do ghlútamáit [46-48]. Tá feidhm mitochondria athraithe, biogenesis, agus mitophagy ina ngnéithe paiteolaíocha tábhachtacha i PD, agus tá Nrf2 ina fhachtóir trascríobh tábhachtach a rialaíonn rialú cáilíochta mitochondrial agus homeostasis [190]. I PD, tá gníomhachtú an chórais Nrf2-ARE [191,192] agus cuireann a ghníomhachtú cógaseolaíochta cosc ​​ar dhul chun cinn PD [49,50]. Tá ról cosanta ag gníomhachtú Nrf2 i gcoinne ROS agus bás cille de bharr próitéin mutant superoxide dismutase 1 (SOD1). Ina theannta sin, méadaíonn an overexpression astrocyte Nrf2 marthanacht na SC MNs agus leathnaíonn sé saolré i lucha transgenic SOD1 [51,52]. Thairis sin, d'fhéadfadh ról tábhachtach a bheith ag an crosstalk idir p62 agus cosán Keap1-Nrf2 i gcomhthéacs autophagy maidir le ROS a bhaint, damáiste ocsaídiúcháin a chosc agus strus ER a mhodhnú le linn díobhála ischemia-reperfusion cheirbreach [53].

Ar deireadh, tiomáineann mitochondria maireachtáil néarónach, toisc go mothaíonn siad tionscnóirí báis inmheánacha agus seachtracha, rud a spreagann cascáidí comharthaíochta a thagann le chéile ag na mitochondria agus ansin a athdhírítear isteach i gconair bás cille amháin nó níos mó as a dtagann cineál difriúil bás cille (cosúil le apoptosis intreach. ) [193].

4. Modhnú Sistéamach a Dhíriú

4.1. Srian Caloric

Leathnaíonn srianadh calórach (CR) saolré orgánaigh éagsúla agus tá éifeachtaí cosanta aige ar roinnt orgán. Bíonn tionchar ag CR ar an orgánach iomlán: ó mhíle sistéamach go daonraí focheallacha éagsúla. In 2010, mhol Kromer agus comhoibrithe go mbeadh sochair CR ag brath ar uathphagaíocht chleithiúnaí SIRT[194]. Ar an taobh eile, tá sé curtha in iúl go bhfuil CR neuroprotective i ngalar PD ag ais Ghrelin-AMPK, le AMPK a bheith ina phríomh-ionduchtóir autophagy [195]. Ós rud é go bhfuil sé dodhéanta go soiléir CR fadtéarmach a choinneáil, ardaíodh suim theiripeach chun "mimetics" CR (CRM) núíosacha a fháil amach, a dhéanann aithris ar éifeachtaí fiseolaíocha CR san orgánach [196]. Tá éifeachtúlacht scrúdaithe ag CR agus CR-mimetics i múnlaí francaigh AD trí fheidhm chognaíoch a fheabhsú trí ionduchtú autophagy [197], agus mar sin is bealaí teiripeacha nua iad chun cóireáil a dhéanamh ar néarmheathlú.

4.2. Cleachtadh

Tá cleachtadh coirp ag fáil spéise mar gheall ar a chumas coinníollacha pathophysiological cosúil le pian neuropathic a laghdú nó torthaí feidhmiúla a fheabhsú i múnlaí stróc [198]. Moillíonn sé freisin dul chun cinn PD trí chosc ar an imoibriú athlastach agus trí chothromaíocht frithocsaídeach a fheabhsú [199]. Déantar cur síos go ngníomhaíonn cleachtadh trí leibhéil endogenous fachtóirí neurotrófacha a mhéadú [200,201]. Ina theannta sin, modhnaíonn sé secretion hormóin muscle, ag cur éifeachtaí cosanta chun cinn san inchinn, neurogenesis, agus aosú inchinn a fheabhsú [202]. Go deimhin, cuireadh síos le déanaí go bhfuil ról ag an hormone céanna, irisin, i bhfoirmiú cnámh [203], rud a léiríonn go mbíonn tionchar ag cleachtadh ar an gcorp ar fad.

5. Neuroprotectant Éifeachtach a Lorg: Cad Atá ann agus Cá Théim

Is iad sainmharcanna coitianta galair neurodegenerative ná gníomhachtú neamhcheart UPR, carnadh próisis uathphagacha, teip dea-fheidhm mitochondrial, i measc daoine eile. San iomlán, sáróidh siad néaróin, rud a spreagfaidh a n-éag. Ní mór do neuroprotectant éifeachtach na meicníochtaí seo a cheartú tríd an chill a threisiú le hathléimneacht iomlán in aghaidh aosaithe / maslaí. Ní mór dúinn an líonra móilíneach laistigh den chill a mhodhnú go hiomlán, ag brú air i dtreo athchóiriú iomlán a dhéanamh ar fheidhmeanna. Ní dhíríonn drugaí ceadaithe ar nós Riluzole do ALS [204], nó trialacha cliniciúla leanúnacha, cosúil le Rapamycin do ALS [204], Spermidine, agus DH le haghaidh AD [205,206], ach ar cheann amháin de na próisis degenerative seo, agus tá an néaróin faoi léigear ag na cinn eile. Cé go bhféadfadh éifeachtaí tairbhiúla a bheith acu, tá sé beartaithe againn cur chuige géiniteach nó cógaseolaíoch a aimsiú chun cosáin mhóilíneacha éagsúla a fhormhuiniú — teiripe il-sprioc — in ionad aon sprice amháin.

Éascaíonn ró-léiriú sonrach ar phróitéiní áirithe mar SIRT1, BIP, agus/nó ATG5 maireachtáil néarónach tar éis gortú nerve agusneuroprotectioni galair neurodegenerative. Déanann siad mionchoigeartú go príomha ar líonraí UPR nó uathphagaíochta. Léirigh gníomhachtú SIRT1 trí lucha tras-genacha nó veicteoirí víreasacha a úsáid cosaint i galair néar-mheathlúcháin éagsúla mar ALS, AD, agus HD [207-209] agus freisin tar éis gortú nerve [55]. Tacaíonn gníomhaíocht deacetylase SIRT1 le meicníochtaí cosanta ingineacha éagsúla: autophagy, modhnaíonn UPR trí mhaolú PERK, agus méadaíonn scoilteacht ATF6 [23,210], tá éifeachtaí frith-apoptotic aige, agus modhnaíonn sé gníomhaíocht AKT chun anoikis a chosc [211,212]. Dá bhrí sin, d’fhéadfadh go bhfeabhsódh modhnú beacht é athléimneacht na gceall. Ón staidéar a rinneamar le déanaí, tátal againn go bhfuil modhnú gníomhaíochta deacetylase SIRT1 ina nód riachtanach don líonra móilíneach chun athléimneacht cheallacha a bhaint amach [54,55]. Ar deireadh, cosnaíonn ró-eisiúint BIP i gcoinne comhiomláin agus spreagann sé autophagy agus miteaphagy [99], mar sin is cur chuige éifeachtach é a mhodhnú freisin chun bealaí neuroprotective éagsúla a bhraisliú.

6. Nótaí Deiridh

Meicníochtaí endogenous a threisiúneuroprotectionosclaíonn sé bealaí teiripeacha spreagúla chun galair néar-mheathlúcháin a chóireáil nó chun hoiméastáis fíocháin a chothabháil tar éis néar-thráma. Cé gur réimse neamh-iniúchta é seo sa lá atá inniu ann, d'fhéadfadh sé torthaí bithleighis níos éifeachtaí a chur chun cinn ná bac a chur ar shainmharc nithiúil pathfiseolaíoch. Mar sin, má chuirtear teiripí géiniteacha, cógaseolaíochta nó modhnúcháin sistéamach orthu, féadtar moill a chur ar dhul chun cinn na paiteolaíochta agus feabhas a chur ar an téarnamh feidhme. Caithfidh modhnú nithiúil a dhéanamh ar na meicníochtaí ingineacha cosanta chun an gréasán iomlán a athmhúnlú agus cosaint a bhaint amach a bheith i gceist leis an straitéis theiripeach optamach.

Ranníocaíochtaí Údair: DR-G. agus SM-M.-A. scríobh an lámhscríbhinn agus rinne CC athbhreithniú criticiúil. Tá an leagan foilsithe den lámhscríbhinn léite agus aontaithe ag gach údar.

Maoiniú: Ní bhfuair an taighde seo aon mhaoiniú seachtrach.

Ráiteas Infhaighteachta Sonraí: Níor cruthaíodh nó níor dearnadh anailís ar aon sonraí nua sa staidéar seo. Ní bhaineann comhroinnt sonraí leis an Airteagal seo.

Coinbhleachtaí Leasa: Ní dhearbhaíonn na húdair aon choinbhleacht leasa.