Éifeacht Ramipril ar Duán, Scamhóg Agus Croí ACE2 i Múnla Lucha Diaibéiteach
Mar 28, 2022
TeibíCúlra: Tá coróinvíreas géarshiondróm riospráide 2 (SARS-CoV-2) freagrach as an ngalar reatha coróinvíreas 2019 (COVID{4}}). Is é an scamhóg an príomh-orgán a ndéantar difear dó san ionfhabhtú seo agus úsáideann an víreas an einsím a thiontaíonn angiotensin 2 (ACE2) mar ghabhdóir chun dul isteach sna spriocchealla. Sa chomhthéacs seo, ardaíodh conspóid maidir le húsáid bacóirí córais renin-angiotensin (RAAS), toisc go bhféadfadh na drugaí seo slonn ACE2 a mhéadú i roinnt fíocháin agus d’fhéadfadh go méadódh siad an riosca d’ionfhabhtú SARS-CoV-2. Is cúis imní é seo go háirithe d’othair diaibéitis mar go bhfuil diaibéiteas ina fhachtóir riosca do COVID-19. Modhanna: 12-cóireáladh lucha diaibéiteacha seachtaine (db/db) le ramipril nó rialú feithicle ar feadh 8 seachtaine. Áiríodh lucha neamhdiaibéiteacha db/m mar rialuithe. Rinneadh staidéar ar léiriú agus ar ghníomhaíocht ACE2 sna scamhóga,duáinagus croíthe na n-ainmhithe seo. Torthaí:DuánMéadaíodh gníomhaíocht ACE2 sna lucha db/db i gcomparáid leis an db/m (143.2 faoin gcéad ± 23 faoin gcéad vs 100 faoin gcéad ± 22.3 faoin gcéad , p=0.004), ach ní raibh aon éifeacht shuntasach ag ramipril. Sna scamhóga, níor aimsíodh aon difríochtaí in ACE2 nuair a dhéantar comparáid idir lucha db/db agus db/m agus ní raibh aon éifeacht shuntasach freisin ag ramipril. Sa chroí, laghdaigh diaibéiteas gníomhaíocht ACE2 (83 faoin gcéad ± 16.8 faoin gcéad , vs 100 faoin gcéad ± 23.1 faoin gcéad p=0.02), agus mhéadaigh ramipril ACE2 go suntasach (83 faoin gcéad ± 16.8 faoin gcéad vs 98.2 faoin gcéad ± 15 faoin gcéad , p=0.04). Conclúidí: I múnla luch de diaibéiteas cineál 2, ní raibh aon tionchar suntasach ag ramipril ar ghníomhaíocht ACE2 i gceachtar den dá cheann.duánnó sna scamhóga. Mar sin, ní dócha go méadóidh bacóirí RAAS nó ar a laghad coscairí einsíme a thiontú angiotensin an baol ionfhabhtaithe SARS-CoV-2 trí ACE2 a mhéadú.
Eochairfhocail:COVID{0}}; Diaibéiteas; imshuí RAAS; scamhóg; galair duánach; duán
Feabhsaíonn an CISTANCHE GALAR Duán/Duánach
RéamhráTháinig géarchéim sláintíochta dhomhanda de bharr na paindéime de bharr géarshiondróm riospráide géar 2 (SARS-CoV-2) a thosaigh i mí na Nollag 2019 i Wuhan, an tSín. Is í an scamhóg an t-orgán is mó atá buailte leis an ngalar coronavirus-19 (COVID-19). Úsáideann SARS-CoV-2 an einsím a thiontaíonn angiotensin próitéine trasmembrane 2 (ACE2) mar cheann de na gabhdóirí chun dul isteach sna spriocchealla (Hoffmann et al., 2020), gné atá roinnte le SARS-CoV (an víreas a ba chúis leis an eipidéim SARS in 2002) (Li et al., 2003). Is carboxypeptidase é ACE2 a athraíonn angiotensin-I (Ang-I) agus angiotensin-II (Ang-II) go angiotensin-1-9 (Ang-1-9) agus angiotensin-1-7 (Ang{{23) }}), faoi seach. Tá an einsím seo mar chuid de chonair mhalartach an chórais renin-angiotensin-aldosterone (RAAS). Tá éifeachtaí vasodilator per se ag a ghníomhachtú agus rialaíonn sé ar bhealach diúltach lámh clasaiceach an RAAS (vasoconstrictor) (Obukhov et al., 2020; Romero et al., 2015). Cuirtear ACE2 in iúl go forleathan i gcealla tubular proximal anduán(Lely et al., 2004). Go pointe níos lú tá sé in iúl freisin sa scamhóg (i pneumocytes cineál 2) (Hamming et al., 2004; Serfozo et al., 2020) agus an croí (i cardiomyocytes) (Oudit et al., 2009). Léirigh na léargais a thug an chéad phaindéim SARS-CoV in 2002, gur tharla laghdú ar léiriú ACE2 sa scamhóg as ionfhabhtú SARS-CoV. I ngéarghortú scamhóg, tá baint ag easnamh ACE2 le damáiste feabhsaithe fíocháin, a d’fhéadfaí a chur i leith ró-ghníomhachtú ar ghéag vasoconstrictor an RAAS (ACE/Ang-II/Angiotensin-II cineál 1 ais gabhdóra) (Kuba et al. , 2006). Mar sin, is cosúil go bhfuil ról tábhachtach ag RAAS maidir le déine na díobhála scamhóg a bhaineann le hionfhabhtú SARS-CoV-2. Ina theannta sin, tá dírialú an RAAS le feiceáil go clasaiceach i diaibéiteas, agus tá athruithe i léiriú ACE2 aitheanta saduánagus croí na n-othar diaibéitis (Reich et al., 2008). Tá sé léirithe ag sonraí meitea-anailís nach bhfuil leitheadúlacht níos airde diaibéiteas ag othair ionfhabhtaithe SARS-CoV, cé go léiríonn othair dhiaibéiteacha riosca méadaithe go bhfulaingeoidh siad foirmeacha tromchúiseacha ionfhabhtaithe SARS-CoV-2 agus torthaí níos measa. (Fadini et al., 2020). Tá thart ar 40 faoin gcéad d’othair diaibéitis de chineál 2 hipirtheannas ("Staidéar Hipirtheannas i Diaibéiteas (HDS): I. Leitheadúlacht Hipirtheannas in othair diaibéitis de chineál 2 a bhíonn i láthair le déanaí agus an comhlachas le fachtóirí riosca le haghaidh deacrachtaí cardashoithíoch agus diaibéitis," 1993) agus tá siad mar sin. cóireáilte le bacóirí RAAS: coscairí einsím a thiontú angiotensin (ACEis) nó bacóirí gabhdóirí cineál 1 angiotensin-II (ARBanna). Ina theannta sin, úsáidtear na drugaí seo go forleathan freisin chun Hipirtheannas neamh-diaibéitis agus proteinuria a chóireáil i roinnt daoinegalair duánach(García-Carro et al., 2019).
Le linn na chéad tonn den phaindéim COVID-19, tháinig conspóid a ardaíodh maidir le húsáid bacóirí RAAS mar gur léirigh roinnt staidéir i múnlaí turgnamhacha gur mhéadaigh cóireáil leis na drugaí seo léiriú ACE2 i bhfíochán cairdiach (Ferrario et al., 2005 ; Ishiyama et al., 2004; Ocaranza et al., 2006) agus saduánachsoithíoch (Soler et al., 2009). Mar gheall ar an bhfianaise réamhchliniciúil seo, tá sé tugtha le fios go bhféadfadh an chóireáil le bacóirí RAAS an claonadh i leith ionfhabhtú SARS-CoV-2 a mhéadú, rud a chruthódh paradacsa mar go meastar go mbíonn leibhéil ACE2 méadaithe cosanta fíocháin (Aleksova et al., 2020). ; Sparks et al., 2020; Wang et al., 2020). In ainneoin thorthaí na staidéar thuasluaite (Ferrario et al., 2005; Ishiyama et al., 2004; Ocaranza et al., 2006; Soler et al., 2009) níl dóthain fianaise ann chun a dhearbhú go gcuireann na drugaí seo léiriú ACE2 chun cinn mar níor bhreathnaigh údair eile a úsáideann samhlacha turgnamhacha comhchosúla modhnú ACE2 arna spreagadh ag bacóirí RAAS (Burchill et al., 2012; Burrell et al., 2005). Ina theannta sin, is ar éigean a rinneadh meastóireacht ar éifeachtaí bacóirí RAAS ar mhodhnú scamhóg ACE2. I dtuarascáil le déanaí, rinne Wysocki agus comhoibrithe cur síos ar mhodhnú ACE2 iduánagus scamhóg lucha (C57BLKS/J) cóireáilte le bacóirí RAAS (telmisatan nó captopril) (Wysocki et al., 2020). Anseo déanaimid staidéar ar éifeachtaí ACEi (ramipril) arduán, scamhóg agus croí ACE2 i múnla luch de chineál 2 diaibéiteas.
Feabhsaíonn an CISTANCHE Ionfhabhtú Duán/Duánach
2. Ábhair agus modhanna
2.1.Nósanna imeachta maidir le hainmhitheCeannaíodh lucha diaibéitis atá easnamhach ó ghabhdóir leptin fireann ocht seachtaine d'aois (db/db) agus na bruscar heitrisigeacha neamh-diaibéitis(db/ móide ) ó Charles River(BKS.Cg-Dock7m plus / plus Lepr"J.Strain Code: 607 ).Leanaíodh na lucha i ngrúpaí de 4 in aghaidh an chliabháin mar uasmhéid le rochtain ad libitum ar lucha rialta Chow agus uisce faoi thimthriall dorcha 12 h: 12 h Tar éis 4 seachtaine (12-lucha seachtaine) a cóireáilte le grúpa db/db (n =7) le ramipril (8 mg/kg/lá) caolaithe in uisce óil (20 mg/L) ar feadh 8 seachtaine. Feithicil db/db (n=7 )agus db/m (n=7)mar rialtáin Rinneadh monatóireacht dhá sheachtainiúil ar mheáchan agus ar ghlúcós fola agus ar an mbrú fola roimh an gcóireáil agus dá éis (féach modhanna forlíontacha) Tar éis na tréimhse cóireála, rinneadh na hainmhithe a íobairt faoi sóidiam ainéistéise pentobarbital.Próifíleadh lucha ansin le PBS 1x fuar agus fuarthas fuil iomlán trí thonnadh cairdiach Bailíodh na samplaí fola i bhfeadáin le glóthach gníomhachtaithe téachtadh (41.1378.005, Sarstedt, an Ghearmáin) chun an s erum. Ina dhiaidh sin, beidh anduán,Baineadh an croí agus an scamhóg, reoitear iad i nítrigin leachtach agus coinníodh iad ag -80 céim C go dtí go n-úsáidfí iad. Ina theannta sin, cuid deduánagus socraíodh croí i 10 faoin gcéad formalin agus pairifín leabaithe le haghaidh anailísí histological. D'fhormheas Coistí Eiticiúla um Thurgnamh Ainmhithe de chuid Institiúid Taighde Vall d'Hebron an prótacal turgnamhach (47.18 CEEA). Rinneadh na nósanna imeachta uile de réir threoirlínte an Generalitat de Catalunya faoi chuimsiú Threoracha na Comhairle Eorpaí maidir le cosaint agus cosaint. cúram na n-ainmhithe a úsáidtear chun críocha taighde agus eolaíochta eile (2010/63/AE).
2.2. Anailís ACE2Rinneadh anailís ar léiriú géine agus próitéin ACE2, chomh maith le gníomhaíocht ACE2 iduán, scamhóg agus croí-sleachta. I serum, níor measadh ach gníomhaíocht ACE2. Rinneadh slonn géine ACE2 a thomhas le RT-qPCR agus cuireadh an modh A△Cr i bhfeidhm ar chainníochtú coibhneasta ag baint úsáide as an Hypo-xanthine Phosphoribosyltransferase 1(HPRT) mar ghéin bhainistíochta. Rinneadh measúnú ar leibhéil próitéin ACE2 le blot an Iarthair agus socraíodh gníomhaíocht ACE2 trí mheasúnacht einsímeach fluaraiseachta ag baint úsáide as tsubstráit fluairigineach ACE2-múchta (Mca-Ala-Pro-Lys (Dnp)-OH: Enzo Life-Scients) mar a thuairiscítear roimhe seo (Riera et al.2016). Ina theannta sin, saduánagus sa chroí bhraitheamar ACE2 trí imdhíonhistochem-istry. Tá an mhodheolaíocht sonraithe sna modhanna forlíontacha.
2.3. Anailísí staidrimhSeiceáladh gnáthdháileadh trínár sonraí a chur i gcomparáid leis an ngnáthdháileadh tuartha de réir plota quantil-quantil (QQ) agus deimhníodh é le tástálacha normáltachta (Shapiro-Wilk agus/nó Kolmogorov-Smirnov). Cuireadh na grúpaí i gcomparáid (db/m vs db/db). agus db/db vs db/db móide Ramipri) le t-tástálacha Welch nuair a comhlíonadh an norm nó trí thástáil Mann-Whitney nuair a lean na sonraí dáileadh neamhghnáth. Cuirtear sonraí in iúl mar mheán ± diall caighdeánach (SD). Sonraítear na p-luachanna chun muinín na gcomparáidí a mheas agus breithníodh tábhacht staitistiúil nuair a bhíonn p Níos lú ná nó cothrom le 0.05. Rinneadh gach anailís staitistiúil agus graif le GraphPad Prism Leagan 8.2.1.
3. Torthaí
3.1. Laghdaíonn Ramipril brú fola i lucha db/dbBa iad aidhmeanna deiridh an staidéir seo ná measúnú (1)conas a mhodhnaíonn an comhthéacs diaibéiteachduánach, scamhógach agus cairdiach ACE2 (SARS-CoV-2 gabhdóir chun spriocchealla a ionfhabhtú), agus (2) an bhféadfadh an chóireáil ACEi iompar ACE2 i diaibéiteas a mhodhnú. Chuige sin,12-cuireadh le lucha diaibéiteacha seachtain(db/db) le ramipril (8 mg/kg/lá), ACEi, le linn 8 seachtaine. Áiríodh feithiclí db/db agus lucha neamh-diaibéitis (db/m) mar rialuithe. De réir mar a bheifí ag súil leis, léirigh lucha diaibéitis ar fad, a ndearnadh cóireáil orthu le ramipril agus an fheithicil araon, hipearglycemia agus meáchan méadaithe ag deireadh an turgnaimh i gcomparáid le lucha todb/m (Tábla 1). Inár suíomh turgnamhach, laghdaigh na lucha db/db a léirítear brú fola systolic agus diastólach i gcomparáid le lucha db/m rialaithe (féach Tábla 1). De réir mar a bhíothas ag súil leis, laghdaigh riarachán Ramipril ar feadh 8 seachtaine brú fola systolic go suntasach i gcomparáid leis an ngrúpa db/db agus/nó grúpa db/m na feithicle (Tábla 1) rud a léirigh go raibh cóireáil ramipril éifeachtach.
3.2. Méadaítear ACE2 i duáin na lucha db/db nár athraíodh le ramiprilRinneamar staidéar ar mhodhnú ACE2 saduánón db/m,an fheithicil db/db agus na lucha db/db atá cóireáilte le ramipril ag baint úsáide as dhá chur chuige: (1) léiriú na géine ACE2 le qPCR agus (2) measúnú gníomhaíochta ACE2 ag baint úsáide as foshraith fluaraiseacha. Thaispeáin lucha na feithicle db/db slonn géine ACE2 duánach méadaithe i gcomparáid leis an db/m(1.011 ± 0.16 vs 1582 ± 0.18, lch<0.0001), this="" effect="">
droim ar ais le riarachán ramipril (1.280 ± 0.18, p=0.01) (Fíor 1, A). Tháinig méadú freisin ar ghníomhaíocht ACE2 duánach (100 faoin gcéad ± 14.2 faoin gcéad vs 114 faoin gcéad ± 31.9 faoin gcéad , p=0.2) san fheithicil db/db, áfach, níor athraigh ramipril a ghníomhaíocht (114 faoin gcéad ± 31.9 faoin gcéad vs 109.3 faoin gcéad ± 18.6 faoin gcéad ) ( Fíor. 1D)). I sleachta próitéine saibhrithe membrane, ba léir gur mhéadaigh na hainmhithe db/db gníomhaíocht ACE2 i gcomparáid leis an db/m (100 faoin gcéad ± 22.3 faoin gcéad vs 143.2 faoin gcéad ± 23.1 faoin gcéad , p=0.004) agus , arís, níor mhodhnaigh ramipril gníomhaíocht ACE2 iduánsleachta saibhrithe membrane (Fíor 2A). Saduánrannóga fíocháin, bhí léiriú ACE2 logánta i teorainn scuab na cealla feadánacha agus bhí an staining níos suntasaí sa db/db i gcomparáid leis an db/m (Fíor 3). Níor thugamar faoi deara aon athruithe móra i ndáileadh ACE2 saduánd'ainmhithe atá cóireáilte le ramipril i gcomparáid leis an db/db neamhchóireáilte (Fíor 3).
3.3. Níor mhionathraigh Ramipril ACE2 scamhógach sna lucha db/db Sa scamhóg, rinneamar an cur chuige céanna agus a rinneadh saduánchun staidéar a dhéanamh ar ACE2. Ní bhfuaireamar aon difríochtaí idir an db/m agus an db/db feithicle maidir leis an slonn géine ACE2 (Fíor 1, B) a bhaineann go príomha leis an ard-éagsúlacht i slonn ACE2 mRNA (0.97 ± {{6} }.8 vs 1.07 ± 0.71, p=0.63). Níorbh fhéidir linn difríochtaí a aimsiú i measc na gníomhaíochta scamhóg agus ACE2 (ná i sleachta próitéine iomlána nó i sleachta saibhrithe membrane) (Fíor 1E agus 2B, agus Figiúr Forlíontach 1 agus 2, faoi seach). Ina theannta sin, i scamhóg an db/db, níor spreag cóireáil ramipril athruithe i slonn agus gníomhaíocht ghéinte ACE2 (Fíor 1B agus E, Fíor. 2B agus Fíor Forlíontach 1 agus 2).
3.4 Laghdaítear ACE2 i gcroílár an d/d agus normalaíonn ramipril leibhéil ACE2Rinneamar anailís freisin ar ACE2 sa chroí I bhfíochán cairdiach, tháinig laghdú suntasach ar ACE2 sa db/db vsthe db/m ag freastal ar an dá cheann, na leibhéil mRNA(1.01±0.12ws {{8} }}.84±0.16,p=0.05)(Fíor.1C)agus ACE2activity （100 faoin gcéad ±23.1 faoin gcéad ws 83 faoin gcéad ±16.8 faoin gcéad ,p=0.02）（臣g.1F） I sleachta saibhrithe membrane, tháinig laghdú suntasach freisin ar ghníomhaíocht ACE2 i db/db i gcomparáid le db/m (Fíor.2O.Ramipril d'athchóirigh cóireáil ACE2 go suntasach gníomhaíocht ACE2 chuig lucha rialaithe db/m a breathnaíodh (83 faoin gcéad ±16.8 faoin gcéad v 98.2 faoin gcéad ±15 faoin gcéad ,p=0.04)(Fig.1E). Mar sin féin, ní raibh ramipril in ann slonn ACE2gene a mhodhnú sa chroí (Fíor, IC), Thairis sin, rinneamar measúnú ar dháileadh ACE2 i bhfíochán cairdiach áit a raibh ACE2 léirigh staining dáileadh idirleata le méadú ar staining ACE2 i roinnt réimsí Thugamar faoi deara go raibh déine an staining níos séimhe i db/db i gcomparáid le db/m.
3.5 Méadaítear gníomhaíocht serum ACE2 sa db/db agus níor athraíodh é le ramiprilAr deireadh, thomhaiseamar gníomhaíocht ACE2 i samplaí serum den db/m, db/db agus db/db cóireáilte le ramipril. Méadaíodh gníomhaíocht serum ACE2 go suntasach sa db/db i gcomparáid leis an db/m (99.9 faoin gcéad ± 29.3 faoin gcéad ws 146 faoin gcéad ±57.2 faoin gcéad , p=0.03) agus níor mhaolaigh ramipril an éifeacht seo (146 faoin gcéad). ±57.2 faoin gcéad vs 128 faoin gcéad ±55.7 faoin gcéad ,p= 0.5)(Fig.4).
4. Plé
D’eascair conspóid as an bpaindéim reatha de bharr SARS-CoV-2 a bhaineann le húsáid bacóirí RAAS in othair COVID-19. In ainneoin na buntáistí léirithe a bhaineann le húsáid ACEi nó ARBanna in othair cardashoithíoch (Fegan et al, 2000; Romero et al., 2015) tá sé molta go bhféadfadh na drugaí seo cur le léiriú ACE2, an receptor do SARS-CoV{{ 7}}, agus mar sin méadú ar riosca agus ar dhéine COVID-19 (Aleksova et al,2020; Sparls et al,2020; Wang et al,2020).
Leis an staidéar seo bhí sé mar aidhm againn solas a chur ar an gconspóid seo agus chuige sin rinneamar anailís ar ACE2 i samplaí duáin, scamhóg, croí, agus serum de mhúnla lucha diaibéitis (db/db) a ndearnadh cóireáil air le ramipril ar feadh 8 seachtaine. D’úsáideamar múnla diaibéitis chun éifeacht imshuí RAAS a chinneadh toisc gurb é an milieu diaibéitis in aghaidh na farraige fachtóir riosca do dhroch-prognóis in othair COVID-19 (Fadini et al, 2020; Williamson et al, 2020). Fuaireamar léiriú méadaithe géine ACE2 duáin agus gníomhaíocht i sleachta membrane sna lucha db/db (Fíoracha 1A agus 2A, faoi seach). Léirigh staidéir roimhe seo méadú tubular ACE2 duánach i lucha diaibéitis db/db (Wysocki et al, 2006; Yeet al, 2004,2006) chomh maith le samhlacha luch diaibéitis eile (Riera et al, 2016; Wysocki et al, 2006 ). Bhí Ramipril in ann an méadú ar ACE2 a thabhairt ar ais ag leibhéal an léiriú géine, rud a thabharfadh le tuiscint go raibh a riar cosanta in aghaidh éifeacht dhochrach diaibéiteas laistigh den duán. Cuireann ár dtorthaí sa duán i gcodarsnacht leis na torthaí a foilsíodh i dtuarascáil le déanaí Wysocki agus comhoibrithe (Wysocldi et al.2020) agus iad ag cur síos ar imshuí RAAS i lucha C57BLKS/J chun laghdú ar léiriú ACE2 mar aon le hinmheánú na próitéine. Inár staidéar ag baint úsáide as an múnla lucha db/db, ní bhfuaireamar amach gur laghdaigh ramiprilghníomhaíocht ACE2 sna duáin (Figs. 1Dand2A) agus níor thugamar faoi deara inmheánú próitéine (Fíor, 3). Mar sin féin, fuaireamar amach gur tharraing cóireáil ramipril laghdú ar léiriú géine ACE2 i db/db (Fíor, 1A). D’fhéadfadh nach mbeadh comhghaolú idir slonn géine agus próitéin de bharr uainiúcháin éagsúla idir sintéis próitéin agus díghrádú, ach molann na torthaí a fuarthas i slonn géine ACE2 (Fg.1A) go gcuirfeadh imshuí RAAS laghdú ACE2 sa duán chun cinn mar a mhol Wysocki agus comhoibritheoirí( Wysocldi et al.2020). Rinne ár gcur chuige, murab ionann agus an staidéar ar Wysocki agus cols.(Wysocldi et al.2020), aithris ar na hothair a bhfuil diaibéiteas orthu a fhaigheann bacóirí RAAS de ghnáth chun moill a chur ar dhul chun cinn nephropathy diaibéitis (Garcia-Carro et al..2019). Inlíne, tá wark le déanaí de Batchu et al. Tá sé léirithe go soiléir sna duáin agus sna scamhóga lucha chomhghalracha diaibéitis (aosú, aiste bia ard-saill, agus diaibéiteas streiptezotocin-spreagtha) go bhfuil ACE2 uasrialaithe. áfach, bhí imshuí RAAS in ann é a mhodhnú (Batchu et al.2020). Dá bhrí sin. ar a laghad le haghaidh an duáin. ní chothaíonn ár dtorthaí an smaoineamh go mbeadh imshuí RAAS i bhfabhar ró-shloinne ACE2. I ndaoine, chuir dhá staidéar neamhspleácha síos go laghdaíodh géine feadánacha ACE2 agus léiriú próitéine i diaibéitis
nephropathy i gcomparáid le daoine aonair sláintiúla (Mizuiri et al, 2008; Reich et al, 2008), cé nach raibh údar eile in ann teacht ar aon difríochtaí (Lelyet al.2004). Maidir le héifeacht imshuí RAAS ar dhaoine, tá roinnt fianaise ann go gcuireann sé isteach ar léiriú ACE2 sa duán (Lely et al,2004; Reich et al,2008).
Rinneamar anailís freisin ar ACE2 i bhfíocháin scamhóg agus croí áit a bhfuil láithreacht ACE2 i bhfad níos ísle ná mar atá sa duán (Figiúr Forlíontach S1 agus S2). Maidir leis an scamhóg, fuaireamar ard-athraitheacht idirdhaoine in ACE2geneexpression (Fíor 1) a d’fhéadfadh a bheith mínithe go páirteach ag an bhfíric go bhfuil slonn ACE2 sa scamhóg an-íseal agus teoranta do pneumocytes cineál 2 (Ziegler et al, 2020). Fuaireamar torthaí fónta nuair a measadh ACE2 trí thomhas gníomhaíochta einsíme. Bhí gníomhaíocht ACE2 na scamhóg mar an gcéanna idir an rialú db/m agus an db/db diaibéiteach agus níor chonacthas aon difríochtaí sa db/db a cóireáladh le ramipril i gcomparáid leis an bhfeithicil db/db(Fgs.IE agus 2B). Cé nach bhfuil staidéar forleathan déanta ar ACE2 sna scamhóga i múnlaí ainmhithe, tuairiscíodh go bhfuil gníomhaíocht ACE2 comhchosúil ag lucha NOD agus a gcomhghleacaithe neamh-diaibéitis sa scamhóg (Roca-Ho et al.2017). Os a choinne sin, léirigh streptozotocin agus lucha diaibéiteacha ard-saill-spreagtha ag aiste bia méadú ar ghníomhaíocht ACE2 scamhóg i gcomparáid le lucha neamh-diaibéitis (Batchu et al., 2020). Maidir le héifeacht imshuí RAAS ar ACE2 scamhógach, tá ár dtorthaí comhsheasmhach le tuarascálacha Wysockiet al agus ó Batchu et al. toisc nach bhfuair siad difríochtaí lena n-áirítear gníomhaíocht ACE2 nuair a cuireadh cóireáil ar lucha le ARBanna nó ACEi (Batchu et al.2020; Wysocldi et al.2020).I ndaoine, léirigh staidéar i 1051 othar go raibh slonn géine ACE2 scamhóg íosrialaithe ag cóireáil fhadtéarmach ACEi cé nár athraíodh é ag ARBanna (Milne et al, 2020), cé nach raibh aon sonraí maidir le leibhéil nó gníomhaíocht próitéin ACE2 ar fáil.
Tháinig laghdú suntasach ar léiriú géine cairdiach ACE2 agus ar ghníomhaíocht sa mhicreafón db/db i gcomparáid leis an db/m (Fíor.1Cand F, faoi seach). Sa chás seo, mhéadaigh an chóireáil le ramipril gníomhaíocht ACE2 (Fig.1F. Tugann na torthaí seo le fios go gcothaíonn an phróifíl diaibéiteach laghdú ACE2 cairdiach a dhéantar a athbhunú faoi imshuí RAAS sa tsamhail db/db. gan laghdú ar ghníomhaíocht ACE2 sa chroí a thaispeáint (Ye et al,2004) Tá laghdú tagtha freisin ar ACE2 cairdiach i bhfrancaigh spreagtha-diaibéitis streptozotocin (Qiao et al, 2015; Shin e al.2017)cé go léiríonn samhlacha luch diaibéitis eile ardú croí ACE2 i gcomparáid lena gcomhleacaithe bruscair neamh-diaibéitis (Patel et al, 2012; Roca-Ho et al., 2017) Mar sin féin, tugann turgnaimh in vitro le fios gur féidir le glúcós ACE2 a dhírialú go díreach i gcealla matán míne soithíoch cairdiacha (Lavrentyev agus Malik , 2009) modhnú ACE2 sa chroí chomh maith le héifeacht an bhloc RAAS Rinneadh staidéar ar kade den chuid is mó in infarction miócairdiach (MI) i múnlaí francaigh agus i ndaoine. I múnla francach MI, léirigh Ocaranza agus comhoibrithe gur laghdaíodh gníomhaíocht croí ACE2 in MI agus imshuí RAAS
le enalapril droim ar ais é (Ocaranz et al, 2006), cosúil leis an méid a tharlaíonn inár staidéar. Mar sin féin, níl na conclúidí céanna bainte amach ag staidéir eile a rinneadh i múnlaí francacha MI comhchosúla (Burrell et al.2005; Ishiyama et al,2004). I ndaoine, is cosúil go méadaítear ACE2 sa chroí tar éis MI (Burrell et al, 2005) agus i gcárdaimíleapaite idiopathic agus isceimiceach (Goulter et al, 2004). Go bhfios dúinn, ní dhearnadh staidéar ar éifeacht imshuí RAAS ar léiriú cairdiach ACE2 ar dhaoine. Ar deireadh, rinneamar anailís ar ghníomhaíocht ACE2 i serum. Is féidir ACE2 a fháil i seicní cille na bhfíochán cealla agus intuaslagtha (sACE2); a eascraíonn as an ACE2 atá ceangailte le scannán a chaitheamh ag fearann ADAM metallopeptidase 17 (ADAM17)(Lambert et al,2005). Ní oibríonn ACE2 ach mar ghabhdóir do SARS-CoV-2 ag leibhéal na n-orgán ach tá sé molta go bhféadfadh sACE2 acmhainn ionfhabhtaithe an víris a laghdú trí ghníomhú mar mheabhrán (Balle et al, 2020; Monteil et al, 2020; Wysocl et al,2021), cé gur ar éigean a thiocfadh an éifeacht thairbheach seo as leibhéil ísle fola sACE2. Mar sin féin, tá sé suimiúil fios a bheith agat an bhfuil leibhéil serum ACE2 modhnaithe (nó nach bhfuil) i diaibéiteas nó le bacóirí RAAS mar go bhféadfadh sé a bheith ina chomhartha ar éagsúlachtaí i bhfíochán ACE2 Sa chiall seo, tá sé curtha in iúl go bhféadfadh ról frithghníomhaithe tábhachtach a bheith ag ADAM17 trí san iomaíocht le haghaidh scoilteachta ACE2 leis an Serine Protease Serine Protease Transmembrane 2 (TMPRSS2), prótacal bunúsach d'inmheánú SARS-CoV-2 (Palau et al.2020). Fuaireamar amach gur méadaíodh serum ACE2 sa db/db i gcomparáid leis an db/m agus ní raibh an éifeacht seo ar ais ag ramipril (Fg,.3). Rinne staidéir eile cur síos freisin ar ardú fola ACE2 i múnlaí luch diaibéitis (Riera et al.2016; Roca-Hoet al, 2017;
Wysocki et al.,2013) agus in othair diaibéitis de chineál 1 (Soro-Paavonen et al.2012) cé nach bhfuil staidéar forleathan déanta ar éifeacht imshuí RAAS. Maidir leis seo i ndaoine, níl an fhianaise aonchineálach. Sa staidéar ar Soro-Paavonen agus cols. (Soro-Paavonen et al,2012), mhéadaigh teiripe ACEi leibhéil fola ACE2 in othair fhir agus mhná araon agus cóireáil ARB i mná amháin. I gcodarsnacht leis sin, i réamhchló le déanaí, tugadh faoi deara laghdú beag san fhuil ACE2 le cóireáil ARB ach níor spreag ACEi aon athrú (Emilsson et al, 2020).
Feabhsaíonn CISTANCHE Péine Duán/Duánach
Mar gheall ar na neamhréireachtaí thuasluaite maidir le modhnú ACE2 i measc múnlaí difriúla ainmhithe diaibéitis agus i ndaoine, tá sé deacair freagra cinntitheach a fháil ar an gceist: "An gcothaíonn imshuí RAAS ró-léiriú ar ACE2?". I bhforbhreathnú foriomlán, ag freastal ar ár sonraí, agus ar fhianaise ó údair eile, is é an tuiscint go modhnaítear sa chomhthéacs diaibéitis i bhformhór na gcásanna léiriú ACE2 sa duán agus sa chroí (síos nó uasrialaíonn, ag brath ar an múnla nó specie). ) agus, go laghdaítear nó nach modhnaítear imshuí RAAS:(1) duán ACE2 (i múnlaí turgnamhacha agus mídhaonna araon), (2) nach modhnaítear ACE2 scamhóg (cé go bhfuil níos mó fianaise ag teastáil anseo), (3) a chuireann slonn ACE2 chun cinn i tá éifeachtaí athraitheacha ag an gcroí (i bhformhór na múnlaí turgnamhacha) agus (4) ar leibhéil ACE2 san fhuil (ag brath ar an gcohórt agus ar an gcineál seachfhreastalaí RAAS). Mar sin, ní fhanann an réamhchoinníoll eitleáin déanta "Áiríonn imshuí RAAS ró-abairt ACE2 agus dá bhrí sin. méadaítear an baol ionfhabhtaithe SARS-CoV-2" don chroí, don duán, agus, níos tábhachtaí, ní don scamhóg . Cé gur pointe bréige é an toimhde seo toisc nach dtugann sé ach fís shimplíoch ar rialú slonn ACE2 agus ní chuireann sé san áireamh go bhfuil ACE2 cosanta i bhformhór na gcomhthéacsanna (Batlle et al,2012; Oudit et al,2010; Zhong et al , 2010).Tá sé léirithe go bhfuil ACE2 tairbheach i múnlaí turgnamhacha de ghortú scamhóg arna spreagadh ag víreas fliú H7N9 (Yang et al, 2015) nó LPS (Ye agus Liu, 2020).I múnla lucha le gortú scamhóg, SARS -Laghdaigh ionfhabhtú CoV slonn ACE2 scamhóg ach mhaolaigh cóireáil le losartan an gortú scamhóg agus mhéadaigh slonn ACE2 ag an am céanna (Kuba et al,2005) ag moladh go raibh ACE2 tairbheach chun an t-ionfhabhtú víreasach a réiteach. Ina theannta sin, is féidir leis an gcomhthéacs athlastach cosúil leis an stoirm cítocine a tharlaíonn i bhfo-thacar d'othair corvid (Mehta et al, 2020) slonn ACE2 a rialú freisin cé nach bhfuil sé soiléir cén treo (de Lang et al., 2006). ; Wet al.2020).In aon chás, d'fhéadfadh go mbeadh uasrialáil agus dírialáil ACE2 araon díobhálach le linn ionfhabhtú SARS-CoV-2 rud a thugann le tuiscint gur cheart go mbeadh leibhéil ACE2 laistigh de raon cothromaíochta (South et al.2020).
Mar fhocal scoir, léirímid anseo i múnla lucha diaibéitis nach dtáirgeann cosc ACE ach upregulation ACE2 sa chroí diaibéitis, áit a laghdaigh ACE2is tánaisteach do dhiaibéiteas. Ní tharlaíonn sé seo sa duán nó sa scamhóg rud a threisíonn an smaoineamh nach n-ardaíonn imshuí RAAS leibhéil slonn ACE2 i bhformhór na bhfíochán. Fiú na torthaí a fuaireamar sa chroí, is féidir a phlé cé acu an dtugann an chóireáil le ARB nó ACEi fíor-riosca maidir le hionfhabhtú méadaithe COVID-19 agus an bhfuil a prognóis níos measa. Tá buntáistí soiléire cardashoithíoch ag imshuí RAAS (Fegan et al,2000; Romero et al,2015), cé nach dócha go mbeidh leibhéil ísle ACE2 tairbheach do réiteach COVID-19.
