Athruithe MUC1 a Bhrath in Othair a Diagnóisíodh go Clinicopatheolaíoch a bhfuil Galar Duán Tubulointerstitial Ceannasach Uathsomal orthu

Réamhrá

Is iad sócháin fráma-aistrithe den chuid is mó is cúis leis an ngalar duánach tubulointerstitial ceannasach uathshómach (ADTKD)-MUC1 mar gheall ar bhonn aon-bhonn a chur isteach sa réigiún athuair uimhir athróg tandem (VNTR) i MUC1. Mar gheall ar chastacht an ionaid theas athraitheach, tá sé dúshlánach sainaithint a úsáideann seicheamhóirí gearrléite (SRSanna). Cé gur léirigh staidéir a rinneadh le déanaí cé chomh húsáideach is atá seicheamhóirí fadléithe (LRSanna), ní fios fós leitheadúlacht na malairtí MUC1 in othair a bhfuil amhras cliniciúil orthu faoi ADTKD. Bhí sé mar aidhm againn an leitheadúlacht seo agus na tréithe géiniteacha agus léirithe cliniciúla ADKD-MUC1 a shoiléiriú i ndaonra Seapánach ag baint úsáide as SRS agus LRS.

Modhanna

Ó Eanáir 2015 go Nollaig 2019, rinneadh anailís ghéiniteach trí úsáid a bhaint as SRS i 48 othar a raibh amhras cliniciúil orthu ADTKD. Rinneadh anailísí breise ag baint úsáide as LRS in othair le torthaí diúltacha SRS.

Torthaí

Léirigh torthaí seicheamhaithe gearr-léite malairtí MUC1 in othar amháin ag cothú ionsá citeóisín sa dara aonad athuair sa réigiún VNTR; áfach, ní raibh an SRS in ann réigiúin VNTR níos doimhne a léamh. Mar sin, rinneamar anailís seicheamhaithe fad-léite ar 39 cás agus braitheadh ​​malairtí MUC1 VNTR in 8 n-othar (9 othar san iomlán ó theaghlaigh neamhghaolmhara). Le cuimsiú na n-othar a raibh tionchar ag an teaghlach orthu (n ¼ 31), ba í an aois airmheánach ag forbairt galar duáin deiridh (ESKD) ná 45 bliain (95 faoin gcéad CI: 40-40 bliain).

Conclúid

Sa tSeapáin, ba é 18.8 faoin gcéad an ráta braite de athraithigh MUC1 in othair a raibh amhras cliniciúil orthu ADtkD. Bhí leaganacha MUC1 braite ag LRS ag níos mó ná 20 faoin gcéad de na hothair a raibh torthaí diúltacha SRS acu.

Eochairfhocail

ADKD; ADKD-MUC1; seicheamhú fadléithe; MCKD; NGS; Seicheamh SMRT.

Cliceáil anseo chun a fháilCistanche sochair

Is grúpa galair duáin oidhreachtúil é ADTKD arb iad is sainairíonna iad fiobróis tubulointerstitial forásach agus atrophy feadánacha as a dtagann ESKD. Is féidir ADTKD a roinnt ina fhochineálacha bunaithe ar na lochtanna géiniteacha cúiseacha bunúsacha, lena n-áirítear neamhghnáchaíochtaí in UMOD, MUC1, REN, HNF1B, agus SEC61A1. I bhfianaise neamhshonraíocht shaintréithe comhaontaithe ADTKD, lena n-áirítear neamhghnáchaíochtaí dríodair urinary turinary agus próitéiniúir éadrom go diúltach, glactar leis nach bhfuil mórán diagnóis déanta ar ADTKD.

Is glycoprotein transmembrane é MUC1 a chuirtear in iúl go mór i membrane apical an ghéag ardaitheach tiubh de lúb Henle, feadáin convoluted distal, agus duchtanna bailithe. Is é an chúis ghéiniteach is coitianta de ADTKD-MUC1 ná malairt fhráma a dhéantar de bharr bonn amháin a chur isteach san polymorphism VNTR de MUC1 (OMIM 158340; 1q22) in exon 2.5 Cuireann an sóchán seo deireadh le sintéis próitéin MUC1 tar éis an réigiúin VNTR agus cruthaíonn sé próitéin ghiorraithe nua (MUC1fs) nach bhfuil fearann ​​C-críochfort ann (Fíor 1a). Carnann MUC1fs ansin sa chiteaplasma mar gheall ar iompar neamhghnácha próitéine incheallach. Léiríonn an réigiún VNTR éagsúlacht shuntasach idirphearsanta toisc go bhfuil sé comhdhéanta de 60-aonaid núicléitíde a athdhéantar 20 go 125 uair, agus athrá uathúla ag gach ailléil (Fíor 1b). Dá bhrí sin, bhí sé dúshlánach malairtí géine a bhrath ag baint úsáide as SRSanna mar gheall ar chastacht an láthair theas athraitheach.

Bhain staidéir roimhe seo úsáid as modhanna malartacha, lena n-áirítear mais-speictriméadracht agus síneadh taiscéalaithe mar a deirtear, chun athraithigh chúiseacha a bhrath; áfach, tá na modhanna seo éilitheach go teicniúil. Fuair ​​staidéir a rinneadh le déanaí úsáideacht LRSanna, a úsáideann modh seicheamhaithe fíor-ama móilín amháin (SMRT) chun leagan MUC1 VNTR a aithint. Mar sin féin, níor sainaithníodh athraithigh MUC1 VNTR fós i ndaonra na Seapáine. Ina theannta sin, ní fios leitheadúlacht na malairtí MUC1 in othair a bhfuil amhras cliniciúil orthu faoi ADtkD. Mar sin, ba é aidhm an staidéir seo soiléiriú a dhéanamh ar an leitheadúlacht seo, lena n-áirítear tréithe géiniteacha agus léirithe cliniciúla, ADKD-MUC1 i ndaonra na Seapáine. Anseo, rinneamar diagnóis ar 9 n-othar le ADTKD-MUC1 a braitheadh ​​​​athraithigh VNTR ag baint úsáide as SRS (n ¼ 1) nó LRS (n ¼ 8) i measc 48 cás ADTKD a raibh amhras orthu go cliniciúil.

Modhanna

1. Rannpháirtithe

Idir Eanáir 2015 agus Nollaig 2019, rinneamar anailís ghéiniteach ar 48 othar a raibh amhras cliniciúil orthu faoi ADtkD. Bhí mífheidhm duánach ag na rannpháirtithe ó chúiseanna anaithnide, le mínormáltachtaí fuail éadrom go diúltach. Diagnóisíodh go cliniciúil go raibh ADTKD ag othair má bhí stair dhearfach teaghlaigh acu de ghalar ainsealach duáin agus/nó hyperuricemia nó má léirigh torthaí paiteolaíocha ar bithóipse duánach galar duáin chisteach medullary (an téarma roimhe seo le haghaidh ADTKD-MUC1 agus ADTKD-UMOD), tubulointerstitial nephritis, nó damáiste interstitial ainsealach. Chuireamar as an áireamh othair a raibh anchuma duánach agus/nó comharthaí seach-dhuánacha orthu. Rinneadh anailís ar shamplaí DNA ar dtús ag baint úsáide as SRS. Rinneadh imscrúduithe breise ansin ar othair le torthaí diúltacha SRS (n ¼ 39) ag baint úsáide as LRS. Fuarthas gach sampla agus faisnéis chliniciúil ó ospidéil atreoraithe na Seapáine. Rinneadh anailís ghéiniteach tar éis toiliú eolasach scríofa a fháil ó othair agus/nó a gcaomhnóirí más mionaoiseach an t-othar. D'fhaomh an Bord Athbhreithnithe Institiúideach de Scoil Leighis Ollscoil Kobe an staidéar seo (uimhir cheadaithe 301).

2. Seicheamhú Gearr-léite

Genomic DNA was extracted from peripheral blood leukocytes using the QuickGene Mini 80 system (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan). For targeted sequencing using an SRS, samples were prepared using HaloPlex (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) according to the manufacturer's instructions. Paired-end sequencing was performed on the MiSeq platform (Illumina, San Diego, CA). HaloPlex was used for targeted sequencing of 128 genes (version 2, Supplementary Table S1), 172 genes (version 4, Supplementary Table S2), 159 genes (version 5, Supplementary Table S3), 164 genes (version 6, Supplementary Table S4), 181 genes (version 7, Supplementary Table S5), and 183 genes (version 8, Supplementary Table S6) associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract, cystic kidneys, ADTKD, and nephronophthisis. The HaloPlex version used for each patient is found in Supplementary Table S7. Reads were aligned to the reference human genome (GRCh37/Hg19) using SureCall 4.0, which is a desktop application combining algorithms for end-to-end next-generation sequencing data analysis from alignment to categorization of mutations (Agilent Technologies). We excluded called variants with minor allele frequencies >1 faoin gcéad i mbunachair shonraí éagsúlachta daonna atá ar fáil go poiblí, mar iad seo a leanas: Bunachar Sonraí Athruithe Géiniteacha Daonna (http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/SnpDB/), gnomAD (https://gnomad.broadinstitute .org/), agus bunachair shonraí 1000 Genomes Project (1000G) ( https://www. internationalgenome.org/data ). Roghnaíodh malairtí na n-iarrthóirí trí úsáid a bhaint as na bogearraí ríomhmheastacháin, SIFT (https://sift.bii.astar.edu.sg/), PolyPhen-2 (http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) , Mutation Taster (http://www.mutationtaster.org/), agus CADD (https://cadd.gs.washington.edu/snv), agus ansin rangaithe mar pataigineach, pataigineach dóchúil, nó tábhacht éiginnte, de réir an treoirlínte Choláiste Meiriceánach na Géineolaíochta agus na Géanómaíochta Míochaine.9

3. Ullmhúchán Leabharlainne agus Seicheamhú Fadléite (Seicheamhú SMRT)

Comhthiomsaíodh na hamplicons i gcóimheasa comhionanna agus ullmhaíodh iad do leabharlanna seicheamh SMRTbell ag baint úsáide as SMRTbell Express Template Prep Kit 2.0 (Pacific Biosciences, Menlo Park, CA) de réir threoracha an déantóra. Ina dhiaidh sin, tógadh teimpléad seichimh tríd an seicheamh primer leagan 2 agus DNA polymerase a cheangal leis na hoiriúnóirí ag an dá cheann den leabharlann seichimh, agus lódaíodh an teimpléad ar chill SMRT. Rinneadh seicheamhú SMRT trí úsáid a bhaint as an gCóras PacBio Sequel II le Seicheamhú Kit 2 Sequel II.0. Rinneadh anailís ar na sonraí seicheamhaithe le SMRT Link leagan 9.0.0, agus fuarthas seichimh chomhaontaithe an-chruinn. Ina dhiaidh sin, rinneadh cnuasach seicheamh ag baint úsáide as an uirlis anailíse "pbaa," atá oiriúnach chun anailís a dhéanamh ar sheichimh athchleachtach. Rinne Takara Bio (Kusatsu, Shiga, an tSeapáin) ullmhú leabharlainne, seicheamhú, agus anailísí bithfhaisnéisíochta ar sheicheamhú SMRT. Tiomsaíodh an seicheamh núicléitíde, an líon léite, agus minicíocht na n-ailéilí isteach i gcomhad Excel do gach othar (níor nochtadh sonraí). I gcás gach seicheamh aitheanta, rinneamar an seicheamh a athchruthú de láimh gach bonn 60 in aghaidh an líne, mar a thuairiscítear ag Kirby et al.5 (Fíor 1b). Mar gheall ar earráidí féideartha PCR sa seicheamh casta VNTR, braitheadh ​​seichimh iolracha i ngach othar. Aithníodh na seichimh chearta trí thorthaí LRS a chur i gcomparáid le electropherograms na n-aimlicíní a fuarthas ag baint úsáide as bithanailíseoir (Tábla Forlíontach S8). I bhformhór na gcásanna, socraíodh go raibh an 2 sheicheamh is airde leis an líon is airde léamha ceart. I gcásanna áirithe, áfach, socraíodh go raibh seichimh leis an tríú líon nó níos ísle léamha is coitianta i gceart dá ndéanfaí a gcuid méideanna a mheaitseáil leis na beanna leictreafóiréis a bhraith an bithanailíseoir (SC449, SC511, SC534, SC560, SC566, SC593, SC616, agus SC639) mar gheall ar neamhéifeachtúlacht an aimplithe PCR ar ailléilí fada nuair a bhí difríocht shuntasach idir méid réigiún VNTR an 2 ailléil.

Púdar Cistanche agus sliocht Cistanche

Plé

Mar is fearr is eol dúinn, is é seo an chéad tuarascáil ar anailís ghéiniteach ar leagan MUC1 VNTR a braitheadh ​​ag baint úsáide as meascán de SRS agus LRS i gcohórt Seapánach. D’aithníomar sócháin VNTR MUC1 i 9 n-othar ó theaghlaigh nach mbaineann leo. Ina theannta sin, ba é 18.8 faoin gcéad an ráta braite de leagan MUC1 i measc othar a raibh amhras cliniciúil orthu ADTCD.

Mar gheall ar chastacht an láthair theas athraitheach, tá sé dúshlánach malairtí MUC1 VNTR a bhrath trí ghnáthanailís ghéiniteach ag baint úsáide as SRS, agus is gnách go mbíonn gá le modhanna eile, amhail an modh seat nó mais-speictriméadracht. Ar an drochuair, tá na modhanna seo éilitheach go teicniúil agus ní dhéantar iad ach ag cúpla saotharlann ar fud an domhain.5,6 Rinne Wenzel et al.7 seicheamhú SMRT agus dheimhnigh sé gach diagnóis i rannpháirtithe Eorpacha ó 9 dteaghlach le leagan MUC1 VNTR a braitheadh ​​​​roimhe seo ag baint úsáide as an modh seat. Nocht Wang et al.8 freisin a úsáidí atá seicheamhú SMRT chun sócháin MUC1 VNTR a bhrath i dteaghlach mór Síneach. Mar sin féin, mar gheall ar dhearadh an staidéir, níor shocraigh an 2 staidéar seo an ráta braite de leagan MUC1 VNTR in othair a bhfuil amhras cliniciúil orthu faoi ADTKD. Sa staidéar seo, shoiléiríomar gurb é 18.8 faoin gcéad an ráta diagnóiseach de leagan MUC1 in othair a raibh amhras cliniciúil orthu ADTKD, rud a d’fhéadfadh dóchúlachtaí níos cruinne a éascú, go háirithe le linn comhairleoireachta géiniteach.

Tá sonraí maidir le leitheadúlacht ADKD-MUC1 teoranta, cé gur léirigh staidéir roimhe seo leitheadúlacht de 0.7 go 4 in aghaidh an mhilliúin sna Stáit Aontaithe agus in Éirinn.3,13 Nocht staidéar i Sasana leitheadúlacht mheasta ADTKD -UMOD de 9 in aghaidh an mhilliúin, rud a thugann le tuiscint gurb é ADTKD-UMOD an galar duáin neamh-pholaichisteach is minice.14 Inár staidéar, bhí athraithigh MUC1 ag 9 n-othar, ach bhí athraithigh UMOD ag 6, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh ADTKD-MUC1 a bheith ar cheann de na fochineálacha galair is coitianta de ADKD.

In ainneoin chastacht struchtúrach an réigiúin MUC1 VNTR, d'fhéadfadh SRS malairtí a bhrath i 3 othar, a raibh an sóchán céanna ag gach duine acu: cítoisín a cuireadh isteach i 7 gcítoisín i ndiaidh a chéile ag deireadh an aonaid núicléitíde 60- sa dara hathuair de an VNTR. Glacadh leis go mbeadh malairtí sa chuid éadomhain den MUC1 VNTR (go dtí an tríú athrá den VNTR) inbhraite cé go raibh an DNA ilroinnte (100-200 bunphéire in aghaidh an léite) mar chuid den ullmhú samplach le haghaidh anailíse SRS. D'aithin Yamamoto et al.15 sóchán frámashift eile a bhí suite roimh réigiún MUC1 VNTR ag baint úsáide as SRS (seicheamh iomlán exome). Gineann an sóchán seo próitéin atá teasctha go neamhghnách ar an mbealach céanna agus a dhéanfadh an sóchán atá suite laistigh den VNTR.15 Tugann na torthaí seo le fios go bhféadfadh anailís SRS a bheith úsáideach chun malairtí atá suite roimh nó laistigh de réigiún éadomhain an VNTR a bhrath.

Inár staidéar, bhí an seicheamh aonad núicléitíde 60-chéanna ag 7 gcinn de na 9 n-othar a raibh leaganacha MUC1 VNTR orthu agus iad ag cothú an chitoisín a cuireadh isteach (Tábla 2). I staidéir roimhe seo inar rinneadh anailís ghéiniteach seicheamhaithe fadléithe do MUC1 VNTR, braitheadh ​​an t-athróg céanna i 9 dteaghlach i gcohórt Eorpach7 agus i dteaghlach mór Síneach.8 Ina theannta sin, braitheadh ​​an sóchán seo ag baint úsáide as an modh snapshot agus bhí sainmhínithe mar "27dupC."12 Thuairiscigh Olinger et al.16 go raibh leitheadúlacht an leagain 27dupC cothrom le 93.5 faoin gcéad i 2 chlár ADTKD san Eoraip agus sna Stáit Aontaithe. De réir na dtorthaí seo, léirigh ár sonraí gurb é an t-athraitheach 27dupC an sóchán MUC1 is coitianta i gcohórt Seapánach.

Forlíonta Cistanche

Tuairiscíodh gur ionann líon na n-athuair VNTR agus 20 go 253; Inár staidéar, áfach, bhí an líon athrá VNTR idir 30 agus 82, agus bhí 30 go 36 athrá ag 80 faoin gcéad de na hailéilí. Thuairiscigh staidéar roimhe seo san Eoraip go raibh céatadán na n-ailéilí le 30 go 36 athrá 39 faoin gcéad , rud a d'fhéadfadh a bheith mar bhonn taca ag aonchineálacht eitneach dhaonra na Seapáine . Léirigh an staidéar reatha gurb é an aois airmheánach ag forbairt ESKD ná 45 bliain (95 faoin gcéad CI: 40-50 bliain) in othair le ADTKD-MUC1, lena n-áirítear othair teaghlaigh i gcohórt Seapánach (9 dteaghlach, n ¼ 31). Rinne staidéar roimhe seo measúnú ar 147 duine aonair, lena n-áirítear othair le sócháin MUC1 agus a mbaill teaghlaigh a raibh tionchar acu orthu, agus léirigh sé gurb é an meánaois ag forbairt ESKD ná 44.9 15.4 bliana. Bhí 104 othar le ADKD-MUC1 36 bliain (réimse idircheathairíle: 30-46 bliain), rud a d’fhéadfaí a mhíniú trí eisiamh na mball teaghlaigh lena mbaineann nach ndearnadh anailís ghéiniteach orthu.16 Ina theannta sin, tuairiscíodh éagsúlachtaí idirtheaghlaigh agus intratheaghlaigh in othair le leagan MUC1,8,17,18 cé go bhfuil géinte mionathraithe nó fachtóirí eile fós anaithnid. Sa tréimhse staidéir chéanna, thugamar faoi deara freisin sócháin i HNF1B, géine cúiseach do ADTKD, i 19 n-othar. Mar sin féin, fágadh othair le sócháin HNF1B amhrasta go cliniciúil as an staidéar a rinneamar ar chlárú, toisc go raibh an chuid is mó de na hothair seo inaitheanta go cliniciúil leo siúd a raibh ADTKD-MUC1 orthu mar gheall ar mhínormáltachtaí moirfeolaíocha i gcóras an chonair urinary duánach agus/nó stair teaghlaigh uathshómach ceannasach. diaibéiteas luath-thionscanta agus/nó hypomagnesemia, agus tá tuairisc tugtha againn cheana ar an daonra othar seo.19 Go deimhin, mhol tuarascáil chomhaontaithe Galar Duán: Torthaí Domhanda a Fheabhsú agus athbhreithniú le déanaí ar ADTKD nár cheart an téarma ADTKD-HNF1B a chur in áirithe ach amháin do na cásanna sin amháin. cé acu fiobróis tubulointerstitial duánach an príomh-léiriú toisc nach bhfuil ach cúpla cás ann nach bhfuil ach galar tubulointerstitial orthu.1,20 Ceaptar gur gnéithe sonracha de ADTKD-REN iad ainéime óige, fotheannas éadrom, agus hyperkalemia éadrom. Mar sin féin, thuairiscigh staidéar cohórt idirnáisiúnta le déanaí ar shaintréithe cliniciúla 111 othar ADTKD-REN go ndeachaigh thart ar 70 faoin gcéad de na hothair faoi bhráid institiúidí leighis le haghaidh galar duáin ainsealach nó gout.21 De réir na tuarascála seo, bhí anemia óige i láthair i 75.8 faoin gcéad de na othair ach bhí a dhéine sách éadrom; ba é meánleibhéil haemaglóibin ná 9.6, 10.1, agus 10.5 g/dl le haghaidh aoiseanna<10 years, 10 to <15 years, and 15 to <20 years, respectively.21 Although hypotension was not reported in the article, the severity of hyperkalemia was mild and the mean serum potassium level in patients who were not taking fludrocortisone was 4.8 mEq/l.21 Childhood anemia, hypotension, or hyperkalemia may often be overlooked, and they are not always specific to ADRKD-REN; thus, we did not exclude participants with these findings. ADTKD-SEC61A1 is much rare than other ADTKD subtypes, with 6 families reported as of date.22 Patients harboring SEC61A1 mutation present with specific features, such as intrauterine growth retardation, cleft palate, congenital anemia, neutropenia, and immunodeficiency.3,22 Although the clinical manifestations of ADTKD-REN have not been completely clarified owing to the small number of reported cases, patients presenting with these specific features can be clearly distinguished from those with ADTKD-MUC1.

Cistanche tubulosa

Léirigh staidéir le déanaí ar mheicníochtaí móilíneacha agus ceallacha ADTKD-MUC1 gur próitéin tocsaineach é an coinníoll seo de bharr carnadh intracellular próitéine MUC1 mífhillte.11,23 Thuairiscigh Dvela-Levitt et al.24 úsáid móilín beag, BRD4780 , chun an cosán rúnda go líseasóim a athródú, rud a léirigh gur cuireadh deireadh le MUC1fs i lucha cnag-isteach agus orgánoidí othar agus chuir sé béim ar acmhainneacht theiripeach BRD4780. Dá réir sin, d’fhéadfadh diagnóis chruinn ar athraithigh MUC1 a bheith ríthábhachtach chun gníomhairí teiripeacha éifeachtacha a fhorbairt. Bhí roinnt teorainneacha ag ár staidéar. Ar an gcéad dul síos, ba Seapánach iad ár rannpháirtithe staidéir go léir, agus ba bheag an méid sampla a bhí againn mar gheall ar achar gairid an staidéir. Mar gheall ar nádúr siarghabhálach an staidéir seo, ní rabhamar in ann faisnéis chliniciúil fadaimseartha a fháil freisin, amhail prognóis duánach. Ar an dara dul síos, breathnaíodh cuir isteach aon-bhonn fiú in ailléilí gan sócháin. Mar gheall ar an ráta ard earráide, bhí sé dúshlánach cóimeáil ardchaighdeáin a bhaint amach chun malairtí aon-núicléitíde nó indilí a bhrath ag baint úsáide as LRS. Bhí sé riachtanach teicneolaíochtaí seicheamhaithe a chur le chéile chun na cineálacha éagsúla éagsúlachtaí géiniteacha go léir a bhrath, rud a mhéadaíonn costas agus castacht na dtionscadal. Mar sin, cheap PacBio córas seicheamhaithe nua, seicheamh comhdhearcadh ciorclach ainmnithe. Táirgeann seicheamhú comhaontaithe ciorclach léitheanna arddhílse le cruinneas 99.8 faoin gcéad agus meánfhad 13.5 kilobase, rud a laghdaíonn go mór an ráta earráide seicheamhaithe.25 Cuireadh an modh seicheamhaithe seo i bhfeidhm inár staidéar freisin. Mar sin, agus feabhsuithe ar chruinneas na seicheamhaithe á gcur san áireamh, b'fhéidir gur earráid PCR ba chúis le hionsuithe aon-bhonn. Cé go ndearnadh polaiméaráis DNA Hot Start KOD a bharrfheabhsú chun na spriocanna is deacra a aimpliú,26 polaiméirí DNA eile, a bhfuil a ndílseacht níos airde ná KOD (m.sh., Phusion), d'fhéadfadh go gcuideodh sé leis an ráta earráide PCR a laghdú.27 Déanaí d'aimsigh staidéir go bhfuil prótacal saor ó aimpliú le haghaidh saibhriú spriocdhírithe ag baint úsáide as an gcóras gearr-athránna palindróim idirspásaithe/Cas9 atá cnuasaithe go rialta.28,29 Is dócha go gcuirfeadh an modh nua seo torthaí níos fearr ar fáil. Ar an tríú dul síos, níl modh eile bailíochtaithe againn a d'fhéadfadh diagnóis a éascú, mar shampla imdhíon-shamhlú eiseamail duánach nó cealla díorthaithe fual. Rinne Kirby et al., 5 a thuairiscigh an sóchán cúiseach don ADTKD-MUC1 den chéad uair, anailís imdhíon-histochemical ar shamplaí duán ó othair le sócháin MUC1. Thuairiscigh siad, cé go raibh staining nonspecific mar thoradh ar imdhíon-shócháin i ngnáthrialuithe, léirigh othair le sócháin MUC1 patrún staining intracellular ar leith i lúb Henle, feadáin distal, agus duchtanna a bhailiú.5 Tuairiscíodh anailísí imdhíonta cosúla ar phróitéin MUC1 mutant. Braitheadh ​​11,13,18,30 Yamamoto et al.15 próitéin mutant MUC1 in eiseasóim fuail. Cé go bhfuil na léirithe cliniciúla de ADKD-MUC1 neamhshonrach, féadfaidh na hanailísí neamhghéiniteacha seo tacú leis an diagnóis chliniciúil. Mar sin, is gá úsáideacht na n-anailísí neamhghéiniteacha seo a fhíorú i gcomhar le torthaí ár staidéir. Mar fhocal scoir, léiríonn ár staidéar go bhfuil anailís ghéiniteach teaglaim le SRS agus LRS úsáideach chun malairtí MUC1 VNTR a bhrath i gcohórt Seapánach agus go bhféadfadh leitheadúlacht ADTKD-MUC1 a bheith ard sa daonra seo. Is dócha go bhfeabhsóidh anailís ghéiniteach teaglaim ag baint úsáide as SRS agus LRS an ráta diagnóisithe ADKD-MUC1 agus féadfaidh sé cur le forbairt cur chuige cóireála is fearr.

TAGAIRTÍ

1. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, et al. Galar duánach tubulointerstitial ceannasach uathsomach: diagnóis, aicmiú, agus bainistíocht - tuarascáil chomhdhearcadh KDIGO. Duán Int. 2015; 88:676–683. https://doi.org/10. 1038/ki.2015.28

2. Bolar NA, Golzio C, Zivná M, et al. Caillteanas heitrisigeach ar fheidhm SEC61A1 is cúis le galar duáin uathshómach ceannasach tubulo-interstitial agus glomerulocystic le ainéime. Am J Hum Genet. 2016; 99:174-187. https://doi.org/ 10.1016/j.ajhg.2016.05.028

3. Devuyst O, Olinger E, Weber S, et al. Galar duánach tubulointerstitial ceannasach autosomal. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5: 60. https://doi.org/10.1038/s41572-019-0109-9

4. Patton S, Gendler SJ, Spicer AP. An mucin epithelial, MUC1, bainne, faireoga mhamach agus fíocháin eile. Biochim Biophysis Acta. 1995; 1241:407-423. https://doi.org/10.1016/0304-4157 (95)00014-3

5. Kirby A, Gnirke A, Jaffe DB, et al. Tá sócháin is cúis le galar duáin chisteach medullary cineál 1 i VNTR mór i MUC1 a chailltear trí sheicheamhú comhthreomhar ollmhór. Nat Géin. 2013; 45: 299–303. https://doi.org/10.1038/ng.2543

6. Ekici AB, Hackenbeck T, Morinière V, et al. Is í fiobróis duánach an ghné choitianta de ghalair duáin tubulointerstitial ceannasach autosomal de bharr sócháin i mucin 1 nó uromodulin. Duán Int. 2014;86:589–599. https://doi.org/10.1038/ki . 2014.72

7. Wenzel A, Altmueller J, Ekici AB, et al. Ceadaíonn seicheamh fíor-ama móilín aonair in ADTKD-MUC1 an VNTR a chóimeáil iomlán agus socrú cruinn a dhéanamh ar shócháin cúiseacha. Ionadaí Sci. 2018; 8:4170. https://doi.org/10.1038/s41598-018-22428-0

8. Wang GQ, Rui HL, Dong HR, et al. Léirigh seicheamhú SMRT a bheith ina mhodh éifeachtach chun diagnóis ADtkD-MUC1 a dhéanamh trí anailís leantach a dhéanamh ar theaghlach Síneach. Ionadaí Sci. 2020; 10:8616. https://doi.org/10.1038/s41598-020-65491-2

9. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Caighdeáin agus treoirlínte maidir le hathróga seichimh a léirmhíniú: comh-mholadh comhthoil ó Choláiste Meiriceánach na Géineolaíochta agus na Géanómaíochta Míochaine agus an Association for Molecular Pathology. Géin Med. 2015; 17:405–424. https://doi.org/10.1038/ gim.2015.30

10. Kanda Y. Imscrúdú ar na bogearraí "EZR" atá ar fáil go héasca agus atá éasca le húsáid le haghaidh staitisticí leighis. Trasphlandú Smeara. 2013; 48:452–458. https://doi.org/10.1038/bmt.2012.244

11. Robinson JT, Thorvaldsdóttir H, Winckler W, et al. Amharcóir géanóm comhtháite. Biteicneolaíocht Nat. 2011; 29:24-26. https://doi. org/10.1038/nbt.1754

12. Zivná M, Kidd K, P ristoupilová A, et al. Diagnóis imdhíon-histochemical neamh-ionrach agus sócháin nua MUC1 is cúis le galar duáin tubulointerstitial ceannasach autosomal [ceartú foilsithe le feiceáil i J Am Soc Nephrol. 2020; 31: 892]. J Am Soc Nephrol. 2018; 29: 2418-2431. https://doi.org/ 10.1681/ASN.2018020180

13. Cormican S, Connaughton DM, Kennedy C, et al. Galar duánach tubulointerstitial ceannasach uathshómach (ADTKD) in Éirinn. Ren Fail. 2019; 41:832-841. https://doi.org/10.1080/ 0886022X.2019.1655452

14. Gast C, Marinaki A, Arenas-Hernandez M, et al. Galar duánach tubulointerstitial ceannasach uathshómach - is é UMOD an galar duáin géiniteach neamh-ilchisteach is minice. BMC Nephrol. 2018; 19:301. https://doi.org/10.1186/s12882-018- 1107-y

15. Yamamoto S, Kaimori JY, Yoshimura T, et al. Nochtann anailís ar theaghlach ADTKD le sóchán nuafhrámashift i MUC1 gnéithe sainiúla de phróitéin mutant MUC1. Trasphlandú Dial Nephrol. 2017;32:2010–2017. https://doi.org/10. 1093/ndt/gfx083

16. Olinger E, Hofmann P, Kidd K, et al. Speictrim chliniciúil agus ghéiniteach de ghalar duáin tubulointerstitial ceannasach uathsomach de bharr sócháin in UMOD agus MUC1. Duán Int. 2020; 98:717-731. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.038

17. Bleyer AJ, Kmoch S, Antignac C, et al. Cur i láthair cliniciúil inathraithe de shóchán MUC1 is cúis le galar duáin chisteach medullary cineál 1. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9:527– 535. https://doi.org/10.2215/CJN.06380613

18. Ayasreh N, Bullich G, Miquel R, et al. Galar duánach tubulointerstitial ceannasach autosomal: cur i láthair cliniciúil othar le ADKD-UMOD agus ADTKD-MUC1. Am J Kidney Dis. 2018; 72:411–418. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2018.03. 019

Eri Okada1,2 , Naoya Morisada1,3 , Tomoko Horinouchi1 , Hideki Fujii4 , Takayuki Tsuji5 , Masayoshi Miura6 , Hideyuki Katori7 , Masashi Kitagawa8 , Kunio Morozumi9 , Takanobu Toriyama10 , Nikobui 1 , Nikobu Toriyama10 , Niuki 1 , Sauki 1 , Nikobu Toriyama10 , Sauki 1 , Sauki 1 , Nikobu Toriyama10 , Sauki 1 , Sauki 1 1 , Atsushi Kondo1 , Yuya Aoto1 , Shinya Ishiko1, Rini Rossanti1, Nana Sakakibara1, An tSín Nagano1, Tomohiko Yamamura1, Shingo Ishimori1, Joichi Usui2, Kunihiro Yamagata2, Kazumoto Iijima13,14, Toshiyuki Imasawa15 agus Kandai Nozu1