Cuireann Crosstalk Idir Bealaí Deisithe DNA Éagsúla le Galair Néar-mheathlúcháin Cuid 2

3.2. Galar Pharkinson

Is é galar Parkinson (PD) an dara neamhord néar-mheathlúcháin is coitianta, a théann i bhfeidhm ar 1% den daonra os cionn 60 bliain d’aois ar fud an domhain. Tá an galar tréithrithe ag bradykinesia neamhshiméadrach, rigidity, tremor scíthe, agus éagobhsaíocht postural.

Is galar néareolaíoch coitianta é galar Parkinson arb iad is sainairíonna neamhoird gluaiseachta agus tremors. Mar sin féin, de réir mar a théann an galar ar aghaidh, is féidir cur isteach ar chumas cognaíocha agus cuimhne na n-othar freisin. Cé go bhféadfadh na fadhbanna seo an saol a dhéanamh níos deacra d’othair, is féidir le dearcadh dearfach agus cóireáil chuí an riocht a mhaolú agus cáilíocht beatha na n-othar a fheabhsú.

Cé go gcuireann galar Parkinson isteach ar chuimhne agus ar chumas foghlama na n-othar, ní chiallaíonn sé nach féidir leo a gcuimhne a chothabháil agus a fheabhsú. Tá sé léirithe ag staidéir gur féidir le daoine a bhfuil galar Parkinson orthu a gcuimhne a fheabhsú trí roinnt teicnící agus modhanna cabhracha a úsáid.

Mar shampla, is féidir le hothair a gcuimhne a fheabhsú trí oiliúint d'aon ghnó. Áirítear leis seo sceideal rialta a choinneáil, oiliúint chuimhne a dhéanamh, agus cumarsáid a dhéanamh le daoine eile chun líonraí sóisialta a mhéadú. Ina theannta sin, is féidir le hothair roinnt áiseanna cuimhne a úsáid freisin mar féilirí, meamraim, nó cloig aláraim chun cabhrú leo cuimhneamh ar rudaí tábhachtacha.

Chomh maith leis na modhanna seo, is féidir le roinnt nósanna sláintiúla stíl mhaireachtála cabhrú le hothair a gcumas cognaíocha agus cuimhne a fheabhsú. Mar shampla, go leor codlata a fháil, aiste bia sláintiúil a ithe, a fheidhmiú go measartha, agus úsáid iomarcach gléasanna leictreonacha a sheachaint.

Níos tábhachtaí fós, ní mór do dhaoine a bhfuil galar Parkinson orthu dearcadh dóchasach a choinneáil. Ba cheart dóibh cabhair agus tacaíocht a lorg, lena n-áirítear teaghlaigh, cairde agus gairmithe leighis. Le dearcadh dearfach agus an cur chuige ceart, is féidir le daoine a bhfuil galar Parkinson orthu leanúint de bheith dearfach agus saol níos sásúla a bheith acu. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc go bhfuil éifeachtaí frithocsaídeacha, frith-athlastacha agus frith-aosaithe ag Cistanche, a d'fhéadfadh cabhrú le freagraí ocsaídiúcháin agus athlastacha san inchinn a laghdú, rud a chosnaíonn sláinte na n-inchinn. néarchóras. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche fás agus deisiú na gcealla néaróige a chur chun cinn, rud a chuireann feabhas ar nascacht agus feidhm líonraí néaracha. Is féidir leis na héifeachtaí seo cabhrú le feabhas a chur ar chuimhne, ar chumas foghlama, agus ar luas smaointeoireachta, agus féadann siad cosc ​​a chur ar mhífheidhm chognaíoch agus galair neurodegenerative freisin.

Cliceáil fios bealaí chun feidhm na hinchinne a fheabhsú

Áirítear ar ghnéithe cardinalpathologic PD caillteanas forásach néaróin dopaminergic i gcomhiomlánú thepars compacta substantia nigra (SN), -synuclein (-SYN), agus corpfhoirmiú Lewy sa réigiún lár-inchinn. Cosúil le AD, is galar ilfhachtóiriúil é PD de bharr fachtóirí comhshaoil ​​agus géiniteacha. Tá baint ag PD teaghlaigh le sócháin i LRRK2, PARK7, PINK1, nó SNCA [81,82].

Ós rud é go bhfuil strus ocsaídiúcháin agus mífheidhm mitochondrial ina ngnéithe suntasacha i PD, díríodh ar staidéar a dhéanamh ar airíonna neuroprotective an deisiúcháin DNA mitochondrial.

Go deimhin, mhol sonraí géiniteacha le déanaí go bhféadfaí, ar leibhéal conair, éagsúlachtaí i géine a bhaineann le cothabháil mtDNA a shaibhriú in othair PD [83]. Níl an ról atá ag deisiúchán DNA núicléach chomh maith céanna, ach fuarthas leibhéil ardaithe de 8-oxoG, SSBs, agus DSBanna in inchinn dhaonna iarbháis PD agus i múnlaí francaigh PD [84–86].

Miceheterozygous le haghaidh scriosadh sa ghéine NER Ercc1, a fheidhmíonn ach amháin i athchóiriú DNA núicléach, bhí leibhéil ardaithe fosfarylated -SYN, H2AX fócais sa striatum, agus d'fhorbair paiteolaíochta dian PD-mhaith tar éis riarachán MPTP [87].

Tacaíonn na torthaí seo go bhfuil ról ag an innealra deisiúcháin DNA núicléach i bpaiteolaíocht PD, ach tá na meicníochtaí téamacha i gceist fós dofheicthe. Tá na glycosylase DNA BER OGG1, MTH, 1, agus MUTY1 in iúl go mór i SN agus néaróin dopaminergic gaolmhara i brains PD [88-90]. Go comhsheasmhach, léirigh lucha a bhain amach Ogg1 lochtanna iompraíochta agus 8-leibhéil ardaithe oxoG [90,91].

Moltar cúpláil dhíreach, fheidhmiúil idir géinte so-ghabhálachta PD agus BER ón tuairim go gcuireann Parkinubiquitinates endonuclease Apurinic/apirimidinic 1 (APE1) faoi strus. Thairis sin, aisghaireann sócháin i PRKN uileláithreacht APE1, rud a d’fhág róghníomhaíocht APE1 agus foirmiú SSBanna dá bharr [92]. Fuarthas leibhéil ardaithe de shuímh AP i néaróin dopaminergic mtDNAin nigra l ó othair PD [93].

Moladh polymorphisms in APE1 agus OGG1 chun an baol PD a mhéadú [94,95], ach ní aimsítear go comhsheasmhach aon polymorphism singlenucleotide aonair (SNP) i ngéinte BER le riosca PD thar chohóirt [96,97].

Mar sin féin, bhí comhghaolú ag leibhéil ardaithe paiteolaíocha -SYN le leibhéil PARP1 méadaithe agus PARylation san inchinn agus sreabhach cerebrospinal othar PD, ag tacú le gníomhachtú freagraí ceallacha ar SSBanna.

Suimiúil go leor, núicléach -SYN féadfaidh ceangal DNA agus próitéiní DDR [98], agus tá méadú PARylation léirithe topromote paiteolaíocha -SYN comhiomláin [99].

Le chéile, tá fianaise ar chúpláil fheidhmiúil díreach idir DDR agus -SYN ag teacht chun cinn, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh ról a bheith ag DDR núicléach i bpróiteotocsaineacht i PD.

3.3. Scléaróis cliathánach Amyotrófach

Is éard atá i scléaróis cliathánach amyotrófach (ALS) ná ​​néar-ghalair degenerative mótair tosaigh do dhaoine fásta, a dhéanann difear don cortex mótair, gas na hinchinne agus chorda an dromlaigh, rud a fhágann pairilis forásach agus bás ar deireadh [100].

Meastar gur galar treallach go príomha é ALS, ach is galar teaghlaigh iad thart ar 10% de chásanna ALS [101]. Tá níos mó ná 40 géin nasctha le ALS faoi láthair, agus is sócháin i gceithre ghéin is cúis le formhór na gcásanna, teaghlaigh (fALS) agus ALS treallach (sALS): C9ORF72, SOD1, TARDBP agus FUS/TLS [102,103].

Breis is 30 bliain ó shin, tugadh ar aghaidh hipitéis a thabharfadh le tuiscint carnadh DNA neamhghnácha mar phríomh-mhnánormalacht in ALS [104]. Tá bunús leis seo níos déanaí ag go leor staidéar a thaispeánann suíomhanna AP, DNA SSBanna, agus 8-carnadh oxoG i mótair néaróin ghalraithe daonna [105,106], ag tacú freisin go bhfuil baint ag DDR lochtach le ALS.

Nascann lochtanna i SOD1, an chéad ghéine ALS aitheanta, a fheidhmíonn mar scavenger i gcoinne freeradicals, damáiste ocsaídiúcháin le ALS [107]. Tá gníomhachtú roinnt príomhphróitéiní a fheidhmíonn chun damáiste DNA a bhrath, m.sh., ATM, léirithe i mótair ALS daonna le sócháin SOD1, ag moladh carnadh damáiste DNA i néaróin easnamhacha SOD1 [105].

Léirigh seicheamh iomlán exome kinase 1 (NEK1) a bhaineann le NIMA mar ghéin a bhaineann le ALS. Feidhmíonn NEK1 i rialú seicphointe timthriall cille [108] agus cuireann sé le DDR neamhspleách ar ATM agus ATR [109]. Léiríonn gaschealla iolracha spreagtha daonna (iPSCanna) agus néaróin mótair difreáilte a iompraíonn sócháin NEK1 dírialú innealra anDDR agus damáiste DNA méadaithe [110].

Tá APE1 agus OGG1 uasrialaithe i brains ALS [111] agus néaróin mótair chorda an dromlaigh SOD1 lucha transgenic, faoi seach, rud a léiríonn damáiste bonn ocsaídiúcháin DNA méadaithe [112].

Tá cur síos déanta le déanaí ar hypomethylation de na réigiúin tionscnóra APE1 agus OGG1 in ALS [105]. Rinne na húdair tuairimíocht go bhféadfadh hypomethylation ionadaíocht a dhéanamh ar athrialú cúiteach ar na géinte BER seo sna néaróin leochaileacha ALS chun dul i ngleic le strus ocsaídiúcháin. Is díol spéise é go bhfuil dhá phróitéin cheangailteacha RNA/DNA atá ionchódaithe ag géinte pataigineacha ALS, TARDBP agus FUS/TLS, ag feidhmiú i bhfreagairt damáiste DNA.

Tá Mitra et al. léirigh carnadh DSB agus earcaíocht laghdaithe ar an gcoimpléasc ligáis XRCC4-XLFDNA 4 (LIG4) ag láithreáin DSB, rud a léiríonn NHEJ maolaithe i TDP-43(ionchódaithe ag TARDBP) néaróin mhótair laghdaithe.

Ina theannta sin, léirigh na húdair go bhfeidhmíonn TDP-43 mar scafall, ag éascú earcú coimpléasc XRCC4/LIG4 do DSBanna [113]. Léirigh staidéir le déanaí go earcaítear FUS chuig DSBanna agus go n-idirghníomhaíonn sé go díreach le PARP1 [114,115].

Thairis sin, cuireann an idirghníomhaíocht idir FUS agus Histone deacetylase1 (HDAC1) chun cinn NHEJ [116,117]. Is é an toradh a bhíonn ar mheicníocht aistriúcháin neamhchanónach ná go dtáirgtear cúig phróitéin dépheiptíde athfhillteach (DPRanna) ón ngéine C9ORF72 athleathnaithe heicsananúicléitíde.

Léirigh staidéar le déanaí, i measc na gcúig DPR, gurb iad arginine proline (PR), glicín-arginine (GR), agus glicín-alanín (GA) na cinn is néarthocsaineacha agus go laghdaítear éifeachtúlacht NHEJ, annealing aon-snáithe agus nascadh micrihómeolaíochta-mediatedend. (MMEJ) [118].

Go comhsheasmhach, breathnaíodh leibhéil mhéadaithe de roinnt marcóirí DDR (H2AX, ATM fosfarlaithe, PARP1 scoilte, agus 53BP1) i mótair néaróin chorda an dromlaigh othair C9ORF72 ALS [119].

Nuair a chuirtear le chéile iad, tugann na staidéir seo le fios go bhfuil roinnt bealaí deisiúcháin DNA bainteach le pataigineas NDD; áfach, níl na meicníochtaí cruinne móilíneacha trína gcuireann na freagairtí ar strus géanómach le néar-mheathlú soiléir fós.

4. Crostalk idir DDR agus Galair Néar-mheathlaithe a Bhaineann le hAois

Ón méid thuas, is léir go bhféadfadh DDR lagaithe cur go díreach nó go hindíreach le NDDanna éagsúla. Ina theannta sin, d’fhéadfadh baint a bheith ag próitéiní DDR aonair le níos mó ná NDD amháin (Fíor 2). Tuairiscítear dírialáil, mífheidhmiú, nó díghníomhú ATM in AD agus PD.

Ag baint úsáide as samhail eitilt, Petersen et al. léirigh go raibh fiú laghdú beag i ngníomhaíocht kinase ATM ina chúis le gnéithe neurodegenerative [120]. Léiríodh leibhéil laghdaithe ATM agus gníomhaíocht i néaróin hippocampal agus cortex tosaigh i brains AD chomh maith le lucha transgenic AD [72].

Tuairiscíodh freisin dírialú comharthaíochta ATM i HD áit, contrártha le AD nó AT, go raibh méadú nó gníomhachtú leanúnach ar chomharthaíocht ATM bainteach le dul chun cinn galair [121,122].

I múnla PD creimire, d'eascair -synucleinopathy le huasrialú H2AX, 53BP1, agus fosfarú ATM i néaróin [87,123], ag moladh go bhféadfadh DSB cur le neurodegeneration DA in brains ag dul in aois.

Chuir an próitéin deisiúcháin DSB BRCA1 isteach ar fheidhm chognaíoch i lucha AD próitéin réamhtheachtaithe amyloid trasgenic daonna (hAPP), áit a raibh laghdú ar chumas cuimhne agus foghlama ag gabháil leis an gcnagadh RNA-idirghabhála beag hairpin [73].

In ADbrains iarbháis, bhí hypomethylation de réigiún tionscnóra BRCA1 ag gabháil leis an upregulation of expression and citosolic mislocalization of BRCA1 [124].

In AD, méadaíodh an abairt BRCA1, b'fhéidir mar thoradh ar damáiste DNA ocsaídiúcháin a carnadh mar gheall ar fhoirmiú ROS spreagtha A [125]. Mar sin féin, sa chás seo, níor aistrigh an t-uasrialú BRCA1 go cumas DDR méadaithe toisc gur fhan BRCA1 mífheidhmiúil agus comh-chomhiomlánaithe le TAU i bhfoirm an-dothuaslagtha, rud a fhágann nach raibh sé ar fáil le haghaidh deisiú DNA [124,126-128].

Mar sin, ní i gcónaí a bhíonn cumas deisiúcháin mhéadaithe mar thoradh ar shloinneadh méadaithe, ach moltar gur féidir le BRCA1 feidhmiú trí mheicníocht déach in AD: cé go bhféadfadh sé ubiquitination neamhghnácha agus dáileadh fo-cheallach presenilin 1 (PS1) a chur faoi deara agus ar an gcaoi sin tionchar a imirt ar phróiseáil A, é. is féidir leis comharthaíocht pro-apoptotic a chothú freisin [128].

Mar sin, in AD freisin, tugann an fhianaise atá ag teacht chun cinn le fios go bhfuil cúpláil feidhme díreach idir DDR agus comhpháirteanna pataigineacha lárnacha. Cibé an bhfuil sé seo an cás freisin i ALS fós a bheith socraithe, ach léiríonn próifíliú transcriptomic go bhfuil BRCA1 in iúl go mór i themicroglia na n-othar ALS daonna [129].

Léiríonn lucha atá easnamhach sna heinsímí deisiúcháin NHEJ LIG4 agus XRCC4 in éineacht le Ku70 andKu80 apoptosis de néaróin iar-mitotic [130].

Tuairiscíodh léiriú neamhghnách DNA-PK in AD. Cuireadh gníomhaíocht laghdaithe NHEJ i néaróin cortical agus sleachta cortical ó brains AD le leibhéil próitéine níos ísle DNA-PK agus a subunit rialála Ku80 [131,132]. Cuireann comhiomláin bac ar ghníomhaíocht DNA-PK i gcealla PC12 difreáilte fachtóir fáis nerve trí léiriú DNA-PKcs a laghdú i modh spleách ar ROS [133].

Is féidir le A dul isteach i núicléas na gcealla PC12 agus an slonn DNA-PKcs a íosrialáil trí mheicníocht atá neamhspleách ar strus ocsaídiúcháin, rud a thugann le fios go bhféadfadh A féin gníomhaíocht DNA-PKcs a mhaolú agus mar sin cumas NHEJ a laghdú.

Mar a luadh thuas, mar thoradh ar easnamh DNA-PK freisin SMA [55].PARP1 é a ghníomhachtú ag SSB a shintéisiú polai-ADP ribose (PAR) polaiméirí ag an suíomh damáiste [134-139].

Is féidir le gníomhachtú PARP1 bunreachtúil leibhéil NAD+ intracellular a laghdú, rud a d'fhéadfadh tionchar a bheith aige ar hoiméastáis mitochondrial, táirgeadh ROS, deisiú DNA, agus bás cille [140-142]. Tá comhghaol idir gníomhachtú PARP1 agus AD léirithe i brains ADhuman agus samhlacha luch AD [143-146]. Ina theannta sin, tá sé léirithe go léiríonn lucha cóireáilte MPTP gníomhachtú PARP1 [147].

Thacaigh Parp1 -/ - le nasc meicníoch idir gníomhachtú PARP1 agus néar-mheathlú le lucha a bheith frithsheasmhach in aghaidh éifeachtaí tocsaineacha MPTP [147]. In othair ALS, tuairiscíodh i gcorda an dromlaigh [148–150], PARP{3}}idirghabháil, bás cille ríomhchláraithe caspase-neamhspleách ar néaróin mótair trí parthanatos. NDDs (Fíor 2).

Tugann an fhianaise atá ar fáil le fios go bhféadfadh paiteolaíochtaí AD agus PD idirghabháil PARP a bheith mar thoradh ar roinnt bealaí ceallacha: (i) easnamh bithfhuinnimh trí ídiú NAD+; (ii) gníomhachtú apoptosis trí idirghníomhú le suppressor siadaí agus genessuch apoptotic mar TP53 agus BCL2 ; (iii) ionduchtú parthanatos; agus (iv) athsreangú trascríobh trí mhodhnú fachtóirí trascríobh [145].

Tá ról cúiseach do ghníomhachtú PARP1 i bpataiginéis NDD le bunús a thuilleadh ag staidéir inar chuir cosc ​​PARP1 agus méadú NAD cosc ​​​​ar dhíghiniúint néaróin i múnlaí ainmhithe PD [99,151]. Bunaithe air seo, moladh forlíonadh riboside Nicotinamide mar idirghabháil theiripeach féideartha do NDDanna [151].

5. Crostalk idir DDR agus Próisis Cheallacha Eile ar Aithnítear Cur Isteach le NDDanna

Ón méid thuas, is léir go bhféadfadh lochtanna i bpróitéiní deisiúcháin DNA cur le tionscnamh agus le dul chun cinn níos mó ná NDD amháin. Sa chuid seo, déanfaimid cur síos ar chuid de na meicníochtaí aontaithe a breathnaíodh i NDDanna éagsúla agus cuirfimid fianaise ar fáil dá crosphlé le hinnealra DDR (Fíor 3).

Fíor 3. Crostalk idir meicníochtaí ceallacha éagsúla a bhfuil baint acu le NDDanna éagsúla. Léiríonn an figiúr trasphlé idir DDR agus próisis cheallacha eile a bhfuil cur isteach orthu in NDDanna éagsúla. Cruthaithe ag Ellen Tenstad @ScienceShaped.

For more information:195477648nn@gmail.com