Cuireann Crosstalk Idir Bealaí Deisithe DNA Éagsúla le Galair Néar-mheathlúcháin Cuid 3
Jun 14, 2024
5.1. DDR agus Autophagy
Tá imréiteach comhiomlán neamhéifeachtach a thugann le fios uathphagaíocht lochtach ar cheann de na gnéithe is coitianta de NDDs. Le linn pathogenesis AD, tá an dá shintéis autophagosome lagaithe agus imréiteach laghdaithe foshraitheanna autophagic léirithe [152-154].
Is próiseas é autophagy le féin-dhianscaoileadh agus athchúrsáil cealla, a chuidíonn linn fáil réidh le horgainéil agus próitéiní atá ag dul in aois, damáiste dóibh agus gan úsáid. Mar sin féin, le méadú ar aois agus droch-nósanna stíl mhaireachtála, laghdaítear feidhm autophagy an chorp daonna de réir a chéile, rud a d'fhéadfadh ár sláinte agus ár gcuimhne a ghortú.
Tá sé léirithe ag staidéir go bhfuil gaol dlúth idir autophagy agus cuimhne. Mar thoradh ar an meath ar fheidhm autophagy carnadh truflais i gcealla inchinn, rud a chuirfidh isteach ar ghnáth-mheitibileacht agus tarchur comhartha i gcealla, rud a fhágann caillteanas cuimhne agus lagú cognaíocha. Is féidir leis an ngnáthphróiseas autophagy athghiniúint agus athnuachan cealla inchinn a chur chun cinn, sláinte na gcealla inchinn a chothabháil, agus mar sin cabhrú le cuimhne agus cumas cognaíocha a fheabhsú.
Dá bhrí sin, ní mór dúinn feidhm autophagy a choinneáil go gníomhach agus ár leibhéal autophagy a fheabhsú trí nósanna maireachtála maithe agus coigeartuithe aiste bia. Mar shampla, ba cheart dúinn iontógáil iomarcach bianna míshláintiúla cosúil le siúcra ard agus ard-saill a sheachaint, agus níos mó torthaí agus glasraí, grán iomlán, agus bianna eile atá saibhir i frithocsaídeoirí agus ceallalóis a ithe, rud a d'fhéadfadh cabhrú le giniúint fréamhacha saor in aisce a laghdú agus a chur chun cinn. próiseas autophagy. Ina theannta sin, ba cheart dúinn cleachtadh measartha a choinneáil, giúmar sona a choinneáil, strus agus imní iomarcach a sheachaint, etc., rud a chabhróidh le feabhas a chur ar autophagy agus inchinn sláintiúil agus cuimhne mhaith a choinneáil.
Go ginearálta, tá dlúthchaidreamh idir autophagy agus cuimhne, ach is féidir linn ár leibhéal autophagy a choimeád ar bun tríd an stíl mhaireachtála ceart agus coigeartú aiste bia, ár n-inchinn agus ár gcuimhne a chosaint, agus bogadh i dtreo saol níos sláintiúla agus níos dearfaí. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid ár gcuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach mar is féidir le Cistanche cothromaíocht neurotransmitters a rialáil freisin, mar shampla leibhéil acetylcholine agus fachtóirí fáis a mhéadú, atá an-tábhachtach don chuimhne agus don fhoghlaim. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche sreabhadh fola a fheabhsú freisin agus seachadadh ocsaigine a chur chun cinn, rud a d'fhéadfadh a chinntiú go bhfaigheann an inchinn cothú agus fuinneamh leordhóthanach, rud a fheabhsóidh beogacht agus seasmhacht na hinchinne.
Cliceáil fios forlíontaí chun cuimhne a fheabhsú
Léiríonn carnadh -SYN i PD autophagy mífheidhmiúil chaperone-idirghabhála (CMA), a chuireann go mór le díghrádú autophagic de -SYN [155].
Bhí baint ag sócháin i go leor autophagyreceptors, lena n-áirítear SQSTM1 / p62 [155], OPTN, agus UBQLN2 le pataigineas ALS [156-158]. Níl na cumainn idir DDR agus autophagy mar chúis dhíreach NDDanna bunaithe go maith fós, cé go dtugann an litríocht le fios go bhfuil naisc indíreacha idir an t-innealra deisithe DNA agus an t-uathphagy trí bhealaí éagsúla neamheisiatach [159-161].
Is féidir le gníomhachtú ATM a bheith ina chúis le hionduchtú autophagy trí kinase próitéin 50 AMPactivated (AMPK) mar fhreagra ar ROS [162,163]. Cé go dtaispeánann néaróin Atm-/ - uathphagacht neamhghnácha, déantar ATM féin a phróiseáil trí dhíghrádú uathphagic [164]. Léirigh lucha cnagaireachta Parp1 a bhí faoi réir géar-ocras autophagy ae easnamhach, rud a thugann le tuiscint go bhfuil ról fiseolaíoch ag PARP1 in uathphagy de bharr ocras [165].
Dealraíonn sé go bhfuil an nasc idir DDR agus autophagy déthreo, toisc gur laghdaigh leagadh amach BECLIN1, próitéin a bhaineann le hionduchtú uathphagy, gníomhaíocht agus leibhéil phróitéiní ríthábhachtacha AD agus NHEJ, agus mhaolaigh sé foirmiú coimpléisc DNA-PK [166,167].
Tá sé léirithe go rialaíonn SQSTM1/p62 an cóimheas idir AD agus NHEJ tríd an tráth-radaíocht deiridh a chur chun cinn [168]. Rialaíonn CMA leibhéil CHK1 agus cuireann sé cosc ar hyperphosphorylation anddestabilization an choimpléasc MRN [169]. Táirge aistriúcháin na géine ultraivialait ionradaíochta-fhriotaíocht-ghaolmhar (UVRAG), imreoir tábhachtach i dtionscnamh autophagy, patróil ghníomhaíocht deisiúcháinDSB trí ceangailteach díreach le DNA-PK i NHEJ [170].
Suimiúil go leor, d'fhéadfadh damáiste DNA mitophagy a aslú, a d'fhéadfadh ról a bheith aige i gcealla a chosaint i gcoinne bás ceallacha de bharr damáiste DNA [171]. Cé nach ndearnadh iniúchadh air le haghaidh DDR, léirigh ár ngrúpa le déanaí ionduchtú strus endoplasmic (strus ER) autophagy pro-marthanais idirghabhálach tar éis ionduchtú ROS de bharr radaíochta [172].+
5.2. DDR agus Néarathlasadh
Is feiniméan coitianta eile é neuroinflammation a thugtar faoi deara i NDDanna éagsúla. Creidtear go n-oibreoidh timthriall éanúil, a bhaineann le néar-athlasadh, strus ocsaídiúcháin, andneurodegeneration [173,174].
Is féidir le hathlasadh féin damáiste DNA a spreagadh trí ROS agus speicis nítrigine imoibríocha (RNS) a ghiniúint. Méadaíonn athlasadh ní hamháin loit shó-ghineacha DNA, mar 8-nítroguanidine agus 8-oxoG ach bíonn tionchar diúltach aige freisin ar chumas deisiúcháin DNA trí go leor einsímí deisiúcháin DNA tábhachtacha a chosc [175,176].
An fhionnachtain bhunúsach de mhonaiffhosfáit guanóisín-adenosine timthriallach monafosfáit-adenosine (GMP-AMP) synthase (cGAS) mar an braiteoir DNA citosólach mamaigh ag Sun et al. bhunaigh naisc dhíreacha idir DNA damáiste agus néar-athlasadh [177].
Nuair a dhéantar é a cheangal le DNA cítosólach, athraíonn cGAS ATP agus GTP go GMP-AMP timthriallach (cGMP), a cheanglaíonn agus a ghníomhaíonn an spreagthóir próitéin reticulum endoplasmic de ghéinte interferon (STING), rud a spreagann táirgeadh interferons cineál I trí na fachtóirí trascríobh NF-kB agus IRF3. [178].
Tá gníomhachtú cGAS-STING le feiceáil i roinnt NDDs: samhail francach inan Atm-easnamhach le feinitíopaí neuroinflammatory agus neurodegenerative, carnadh DNA cítosólach as a dtiocfaidh leibhéil feabhsaithe fosfarylated TBK1 (táscach gníomhachtú STING) faoi deara i gcineálacha éagsúla cille, lena n-áirítear microglia [179].
Tá Xu et al. léirigh gur féidir le cGAMP AD a shochtadh trí leibhéil TREM2 a ardú [180]. Spreag néaróin mhótair othar ALS atá díorthaithe ag IniPSC, TDP-43 scaoileadh mtDNA, rud a fhágann go bhfuil gníomhachtú cGAS-STING, agus tá sé léirithe go raibh neuroinflammation [181].
Tuairiscíodh ionduchtú IL6 mar fhreagra ar mtDNA saor ó chealla a scaipeadh i serum othair Parkinson [182]. Mar sin, tagann athlasadh cGAS-STING-idirghabhála chun cinn mar shaintréith eile de NDDs.
Go hachomair, is féidir le próitéiní DDR aonair a bheith páirteach i níos mó ná NDD amháin (Fíor 2) agus féadann siad gnéithe néara-mheathlúcháin a chothú trína n-idirghníomhaíocht le próisis cheallacha éagsúla (Fíor 3).
6. Córais Mhúnla chun Staidéar a Dhéanamh ar NDDanna agus ar Theiripeolaíocht
Cé go bhfuil fíochán inchinn iarbháis úsáideach chun mórdhifríochtaí struchtúracha nó móilíneacha i marcóirí DDR a mhapáil ag céimeanna déanacha NDDanna, tá cumhacht teoranta aige meicníochtaí galair a mhíniú.
Dá bhrí sin, tá samhlacha ainmhithe fós ina n-uirlisí riachtanacha chun staidéar a dhéanamh ar na meicníochtaí a spreagann an néar-ghiniúint ó thaobh cúrsaí beatha de. Tá achoimre i dTábla 1 ar rogha staidéar a nascann DDR le NDD a úsáideann córais eiseamláireacha éagsúla a pléadh thuas nó a mhol samhlacha cuí chun an crostalk seo a staidéar.
Mar is léir ón bplé thuas, is iad na creimirí is mó a úsáidtear i gcónaí. Maidir le AD, mar shampla, tá níos mó ná dhá chéad samhlacha creimire éagsúla ann (https://www.alzforum.org/research-models/search (ar rochtain an 19 Feabhra 2021)).
Mar sin féin, ní dhéanann múnla ar bith na feinitíopaí cairdinéil go léir a fheictear i ngalar daonna a athfhoilsiú, rud a léiríonn an gá atá le samhlacha níos fearr do mhúnlaí NDDanna daonna.
Tá ainmhithe inveirteabracha réasúnta neamhchostasach le cothabháil agus tá saolré gearr acu agus timthriall atáirgthe. Déanann na hairíonna seo samhlacha neamh-veirteabracha a oireann do scagadh drugaí agus géiniteacha.
Is sampla é an néimeatóid Caenorhabditis elegans (C. elegans) d'ainmhí a gceadaíonn a chorp trédhearcach monatóireacht a dhéanamh ar neurodegeneration in vivo.Tá samhlacha ainmhithe daonnaithe ar fáil ina gcuireann ainmhithe transgenic in iúl don duine -SYN [187,188], A 1-42, TAU [189,190 ], TDP-43, agus SOD1 [191–193].
Mar gheall ar thástálacha iompraíochta is féidir staidéar a dhéanamh ar inmharthanacht agus feidhmiúlacht néaróin aonair le linn cúrsa an tsaoil nádúrtha. Mar sin, cuireann ainmhithe simplí deiseanna iontacha ar fáil chun staidéar a dhéanamh ar éifeachtaí comhcheangailte fachtóirí riosca géiniteacha agus comhshaoil i gcomhar le haosú, an fachtóir riosca is tábhachtaí don NDD.
Maidir le ranníocaíocht DDR, tá níos lú iomarcaíochta ag C. elegans de ghéinte deisiúcháin DNA, rud a fhágann gur uirlis iontach é chun a shainiú cé acu an bhfuil tionchar ag próitéiní deisiúcháin DNA ar néar-mhíghiniúint agus conas a théann siad i bhfeidhm. Teorainn C. elegans ná nach bhfuil inchinn aige. Mar sin, tá gá le samhlacha veirteabracha. Díobh seo, tá tóir níos mó ar Danio rerio (D. rerio) mar go bhfuil soithíoch agus inchinn scartha le bacainn idir fhuil agus inchinn [194–196].
Tá forbairt na teicneolaíochta iPSC daonna tar éis na doirse a oscailt chun galair inchinne casta a shamhaltú. Tá prótacail bhunaithe ar fáil chun cineálacha éagsúla cealla inchinn a ghiniúint ó iPSCanna a dhíorthaigh othar i gcultúir mhonashraitheanna déthoiseacha (2D) agus chun iad seo a úsáid le múnla AD [197,198], ALS [199-201], agus PD [202,203].
Méadaíonn an fhéidearthacht eagarthóireacht genome a thabhairt isteach in iPSCanna (m.sh., trí CRISPR/CAS9) acmhainn na gcealla seo chun staidéar a dhéanamh ar róil shonracha na ngéinte aonair. Ina theannta sin, is féidir staidéar a dhéanamh ar ról cineálacha braincell eile (lena n-áirítear cealla glial, a dhíorthaítear ó iPSCanna freisin) i gcórais chomhchultúr a forbraíodh le déanaí [204].
Fós féin, ní dhéanann na córais chultúir 2D athchaitheamh ar chastacht na hinchinne, agus is deacair feinitíopaí cosúil le comhiomlánú próitéin extracellular a bhreathnú. Mar sin, ní hiad iPSCanna 2D an rogha is fearr chun NDDanna a shamhaltú.
Féadfaidh féin-eagrú comhlachtaí suthacha ó iPSCs, mar a thugtar orthu samhlacha 3D-orgánach, ligean dúinn staidéar a dhéanamh ar fhorbairt cheallacha agus ar idirghníomhaíochtaí idircheallacha laistigh de mhicrea-thimpeallacht 3D humanbrain [205].
Tá dul chun cinn i gcórais 3D-chultúr mar thoradh ar fhoirmiú cineálacha iomadúla cille inchinn agus réigiúin inchinne ar leith sna horgánaigh seo (mion-brains) [206]. , agus is féidir le iPSCanna othar ALS, faoi seach, na feinitíopaí cardinaltissue a thaispeáint agus, mar sin, is féidir leo a bheith an-úsáideach chun na NDDanna casta seo a thuiscint (Fíor 4) [207-213].
Fíor 4. An poitéinseal atá ag iPSCanna 2D agus 3D-orgánaigh chun NDDanna a shamhaltú. Is féidir fibroblasts craiceann a dhíorthaítear ó othair NDD a athchlárú isteach iPSCanna. Is féidir na iPSCanna seo a dhifreáil i gcineálacha éagsúla cealla inchinn lena n-áirítear cineálacha éagsúla néaróin, microglia, etc.
Tá an chuid is mó de na cineálacha cealla inchinne (seachas microglia agus vasculature, ar féidir iad a chomhshaothrú le horgánaigh 3D) iPSC-díorthaithe 3D an chuid is mó de na cineálacha cille inchinne (seachas microglia agus vasculature, ar féidir iad a chomhshaothrú le horgánaigh 3D) agus is féidir leo feinitíopaí móra galair a thaispeáint. Taispeánadh feidhmeanna éagsúla de na córais mhúnla seo freisin. Cruthaithe le BioRender.com.
7. Conclúidí
Mar achoimre, cuireann cosaint frithocsaídeach agus deisiú DNA cosc ar charnadh damáiste DNA agus mar sin cuireann siad in aghaidh forbairt NDDanna. Sampla amháin de chosaint frithocsaídeach is ea an scavenger superoxide dismutase1 (SOD1) a chosnaíonn néar-thocsaineacht in aghaidh néartocsaineacht idirghabhála amyloid (A ) [214]. Tá baint ag ró-léiriú cineál fiáin SOD1 agus sócháin i SOD1 le roinnt NDDanna a bhaineann le haois [11,215,216].
Tá go leor trialacha cliniciúla ag díriú ar chineál fiáin SOD1 nó mutant SOD1 chun cosc a chur ar chomhiomlánú agus mífhilleadh in NDDanna, agus tá oligonucleotide antisense i dtriail chliniciúil chéim III (NCT02623699).
Tá móilín beag, Arimoclamol, a chuireann fillte ceart SOD1 chun cinn sa reticulum endoplasmic (ER) [11], i dtriail chéim III (NCT03491462). shoiléiriú.
Mar sin féin, tá sé le tuiscint go bhfuil teacht chun cinn gníomhachtú PARP1 ag SSB mar thoradh coitianta in NDDanna agus infhaighteacht coscairí PARP1 go bhféadfadh sé seo a bheith ina chonair le leanúint. Mar sin féin, má dhírítear go díreach ar PARP1 tá baol ann go mbeidh drochthionchar ar chealla agus ar chórais fíocháin eile. Iarmhairt amháin de róghníomhaíocht PARP1 is ea ídiú cheallacha NAD+, ar foshraith de PARP1 é.
Inár gcuid oibre roimhe seo, thaispeáin muid gur straitéis gheallta é leibhéil NAD+ a threisiú chun deisiú DNA a spreagadh agus néar-mheathlú a chosc i ngalar deisiúcháin DNA neamhchoitianta [140,146,184]. Chun iniúchadh breise a dhéanamh ar acmhainneacht theiripeach DDR, is féidir úsáid a bhaint as staidéir thrasspeicis ina gcuirtear córais mhúnlaí éagsúla le chéile chun gnéithe éagsúla de na galair chasta seo a athchaipitliú.
Tagann samhlacha 3D-orgánach atá díorthaithe iPSC chun cinn mar chórais mhúnla tuar dóchais inti ar féidir leo castacht an DDR agus a chrosphlé le próisis cheallacha eile atá tábhachtach maidir le sláinte néaróin a chothabháil.
Ranníocaíochtaí Údair: Coincheapú, HN agus KS; modheolaíocht, SG; bogearraí, PY, TS, agusK.S.; bailíochtú, SG, PY, TS, HN, agus KS; anailís fhoirmiúil, SG; imscrúdú, SG; acmhainní, HN agus EC; coimeád sonraí, SG, PY, TS, agus KS; bun-ullmhú dréachta, SG, PY,TS, HN, agus KS; scríobh-athbhreithniú agus eagarthóireacht, SG, PY, TS, HN, agus KS; léirshamhlú, SG, HN, agus KS; maoirseacht, HN, agus EC; riarachán tionscadail, SG, HN, agus KS; sealbhú maoinithe, HN Tá an leagan foilsithe den lámhscríbhinn léite agus aontaithe ag na húdair go léir.
Maoiniú: Ba iad Údarás Sláinte Réigiúnach an Oirdheiscirt (Tionscadal uimh. 279922 agus 2017029) agus Comhairle Taighde na hIorua a mhaoinigh an taighde seo (Deontas uimh. 302483).
Ráiteas an Bhoird Athbhreithnithe Institiúideach: Neamhbhainteach.
Ráiteas um Toiliú Feasach: Neamhbhainteach.
Ráiteas Infhaighteachta Sonraí: Níor cruthaíodh nó níor rinneadh anailís ar aon sonraí nua sa staidéar seo. Ní bhaineann comhroinnt sonraí leis an alt seo.
Buíochas: Admhaímid Ellen Tenstad @ScienceShaped, Carina Knudson, agus FranciscoJosé Naranjo Galindo as a gcuid cabhrach le léaráidí grafacha agus Evandro Fei Fang, Diana L. Bordin, agus Lisa Lirussi as léamh criticiúil na lámhscríbhinne.
Maoiníodh SG agus PY le deontas ó Údarás Sláinte Réigiúnach an Oirdheiscirt (Tionscadal uimh. 279922 agus 2017029) agus maoiníodh TSG ag gníomhaire ó Chomhairle Taighde na hIorua (Deontas uimh. 302483).
Coinbhleachtaí Leasa: Deimhnímid nach bhfuil aon choinbhleachtaí leasa ag gach údar i leith na lámhscríbhinne seo.
Tagairtí
1. Delaney, S.; Jarem, DA; Volle, CB; Yennie, CJ Iarmhairtí ceimiceacha agus bitheolaíocha de ghuainín damáiste ocsaídiúcháin i DNA.Free Radic. Res. 2012, 46, 420–441. [CrossRef]
2. Sheng, Z .; Ceart go leor, S.; Tsuchimoto, D.; Abolhassani, N.; Nomaru, H.; Sakumi, K.; Yamada, H.; Nakabeppu, Y. 8-Is cúis le oxoguanine neurodegeneration le linn deisiú múchta bonn DNA trí mheán MUTYH. J. Clin. Imscrúdú. 2012, 122, 4344–4361. [CrossRef]
3. Krokan, HE; Drablos, F. ; Slupphaug, G. Uracil i DNA-Teagmhas, iarmhairtí agus deisiú. Oncogene 2002, 21, 8935–8948.[CrossRef]
4. Lindahl, T.; Nyberg, B. Ráta ídiú an aigéid dhé-ocsairibonúicléach dhúchasach. Bithcheimic 1972, 11, 3610–3618. [CrossRef]
5. Chin-Chan, M.; Navarro-Yepes, J.; Quintanilla-Vega, B. Truailleáin chomhshaoil mar fhachtóirí riosca le haghaidh neamhoird néar-mheathlúcháin: Galair Alzheimer agus Parkinson. Tosaigh. Neurosci cille. 2015, 9, 124. [CrossRef]
6. Ramachandiran, S.; Hansen, JM; Jones, DP; Richardson, JR; Miller, GW Meicníochtaí éagsúla paraquat, MPP+, tocsaineacht androtenóin: Ocsaídiú teora-ocsaine agus caspase-3. Tocsain. Sci. 2007, 95, 163–171. [CrossRef]
7. Ho, Y.; Dan, X. ; Babar, M. ; Wei, Y. ; Hasselbalch, SG; Croteau, DL; Bohr, VA Ag dul in aois mar fhachtóir riosca do ghalair neurodegenerative. Nat. An tUrr Neurol. 2019, 15, 565–581. [CrossRef] [PubMed]
8. Wyss-Coray, T. Aosú, neurodegeneration agus athnuachan inchinne. Dúlra 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]
9. Lopez-Otin, C.; Blasco, MA; Partridge, L. ; Serrano, M.; Kroemer, G. Sainmharcanna an aosaithe. Cill 2013, 153, 1194–1217. [CrossRef][PubMed]
10. Fang, EF; Scheibye-Knudsen, M.; Chua, KF; Mattson, MP; Croteau, DL; Bohr, VA Damáiste DNA núicléach ag comharthaíocht tomitochondria agus iad ag dul in aois. Nat. An tUrr Mol. Cill Biol. 2016, 17, 308–321. [CrossRef]
11. Trist, BG; Davies, KM; Cottam, V. ; Genoud, S.; Ortega, R. ; Roudeau, S.; Carmona, A. ; De Silva, K.; Wasinger, V. ; Lewis, SJG; et al. Tá baint ag próitéineapaite superoxide dismutase 1 cosúil le scléaróis cliathánach amyotrophic le caillteanas néarónach in inchinn galar Parkinson. Gníomhartha Neuropathol. 2017, 134, 113–127. [CrossRef]
12. Rulten, SL; Deisiú briseadh snáithe DNA Caldecott, KW agus néarmheathghiniúint. Deisiúchán DNA 2013, 12, 558–567. [CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com
