Homeostasis CNS Redox agus Mífheidhmiú i nGalar Néar-mheathlaithe Cuid 2

3.3. Scléaróis cliathánach Amyotrófach

Déantar staidéar forleathan ar ról strus ER agus UPR in ALS trí úsáid a bhaint as samhlacha galair éagsúla, mar shampla línte ALS iPSC agus samhlacha ainmhithe, chomh maith le samplaí ALS iarbháis [54]. Suimiúil go leor, léirigh staidéir le déanaí go n-ardaíonn carnadh próitéin mífhillte leibhéil PDI, ag cur chun cinn easghluaiseachta bás cille [72,73].

Is cuid thábhachtach dár gcorp í próitéin. Ní hamháin go bhfuil sé ina chomhpháirt thábhachtach dár fíocháin muscle agus ár n-orgán ach freisin ar cheann de na cothaithigh atá riachtanach dár ngníomhaíochtaí inchinn. Léirigh staidéir le blianta beaga anuas go bhfuil ról tábhachtach ag próitéin inár gcuimhne freisin. Seo a leanas an gaol idir próitéin agus cuimhne.

Gcéad dul síos, is féidir le próitéin a chur chun cinn forbairt na néaróin, rud a fheabhsú cuimhne. Is iad néaróin na haonaid bhunúsacha san inchinn, atá freagrach as faisnéis a tharchur agus as gníomhaíochtaí éagsúla a rialú. Má thagann méadú ar líon na néaróin nó má bhíonn an nasc idir néaróin níos dlúithe, beidh cuimhne daoine níos fearr. Is féidir le próitéin fás agus idirdhealú néaróin a luathú, rud a chuireann forbairt inchinne chun cinn agus feabhas a chur ar ár gcuimhne.

Ar an dara dul síos, is féidir le próitéin freisin ábhar neurotransmitters san inchinn a mhéadú agus cumas smaointeoireachta daoine a fheabhsú. Is ceimiceáin iad neurotransmitters a úsáidtear chun faisnéis a tharchur san inchinn, a théann i bhfeidhm go díreach ar ár smaointeoireacht, foghlaim, agus cuimhne. Is féidir le próitéin sintéis agus scaoileadh neurotransmitters a chur chun cinn, ionas go mbeidh ábhar neurotransmitters san inchinn níos leordhóthanach, luas tarchurtha faisnéise a luathú, agus ár gcumas smaointeoireachta a fheabhsú.

Ar deireadh, is féidir le próitéin giúmar daoine a fheabhsú agus a gcuimhne a chur chun cinn. Is fachtóir tábhachtach é giúmar a théann i bhfeidhm ar chuimhne. Má tá an giúmar íseal, cuirfear isteach ar chuimhne daoine. Is féidir le próitéin sintéis tyrosine a chur chun cinn sa chorp, rud a chuireann feabhas ar ghiúmar na ndaoine, ar dhíograis agus ar chobhsaíocht mhothúchánach a fheabhsú, agus ar ár gcuimhne a fheabhsú.

Mar sin, is féidir linn a fheiceáil go bhfuil ról tábhachtach ag próitéin i gcur chun cinn forbairt inchinne, méadú ar ábhar neurotransmitter, agus feabhas a chur ar ghiúmar, rud a chuireann ár gcuimhne chun cinn. Moltar duit aird a thabhairt ar iontógáil próitéine i do aiste bia laethúil agus roghnaigh bianna próitéin ard-chaighdeán, mar shampla sicín, iasc, táirgí déiríochta, etc., chun freastal ar riachtanais an chomhlachta agus feabhas a chur ar do chuimhne. Ag an am céanna, is féidir le stíl mhaireachtála shláintiúil agus giúmar maith tionchar dearfach a bheith aige ar chuimhne, rud a ligeann dúinn saol níos sláintiúla agus níos sona a bheith againn. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid ár gcuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach, mar is féidir le Cistanche cothromaíocht na n-neurotransmitters a rialáil freisin, mar shampla leibhéil acetylcholine agus fachtóirí fáis a mhéadú, atá an-tábhachtach don chuimhne agus don fhoghlaim. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche sreabhadh fola a fheabhsú freisin agus seachadadh ocsaigine a chur chun cinn, rud a d'fhéadfadh a chinntiú go bhfaigheann an inchinn cothú agus fuinneamh leordhóthanach, rud a fheabhsóidh beogacht agus seasmhacht na hinchinne.

Cliceáil Know chun an fheidhm chognaíoch a fheabhsú

Ag teacht leis na torthaí seo, léirigh ár saotharlann go bhféadfadh gníomhachtú NADPHoxidase (NOX) atá ag brath ar PDI (NOX) a bheith mar thoradh ar UPR agus dá bhrí sin cur le néarthocsaineacht in ALS [74]. Ina theannta sin, léiríodh go bhfuil méadú tagtha ar mharthanas i múnla luiche ALS mar gheall ar easpa XBP1 (próitéin X-box-binding-1), príomhfhachtóir trascríobh UPR a rialaíonn géinte a bhfuil baint acu le fillte inphróitéin agus rialú cáilíochta [75]. ag léiriú ról déach UPR i néar-mheathlú.

3.4. Galar Huntington

Tugann fianaise turgnamhach le fios go gcuireann blúirí próitéin mhtt cytosolic isteach ar dhíghrádú próitéin ERassociated (ERAD) trí phróitéiní ERAD a ghabháil [76]. Dá bharr sin, carnann próitéiní mífhillte san ER agus cuireann siad strus ar ER.

Chun an carnadh seo a fhrithchothromú, gníomhaíonn an UPR an cosán díghrádaithe proteasome agus uasrialaíonn sé tras-scríobh na n-chaperones [77]. Mhol staidéir le déanaí freisin an t-idirnasc idir strus ER agus gníomhachtú UPR, rud a fhágann próisis athlastacha [55]. D'fhéadfadh damáiste axonal a bheith mar thoradh ar microglia gníomhachtaithe go háirithe agus cítocíní athlastacha secreted agus cur le bás cille néarónach i HD [78,79].

Tríd is tríd, tá cothabháil hoiméastáis próitéine ríthábhachtach chun tocsaineacht a bhaineann le mtt a chosc, agus d’fhéadfadh gurb é modhnú an chosáin UPR le coscairí nó gníomhaitheoirí sonracha an cur chuige teiripeach is éifeachtaí amach anseo.

4. Éagothroime Redox agus Mífhillte Próitéin i Néar-dhíghiniúint

Téann cuid mhór de phróitéiní aistrithe tríd an ER le haghaidh modhnuithe treasacha agus cinntíonn siad fillte ceart. Tá meicníocht uathrialaitheach ag cealla a bhraitheann agus a cheartaíonn próitéiní mífhillte nó neamhfhillte a sheoltar chuig an ER [80].

Laistigh den ER, is féidir le heinsímí, agus próitéiní chaperone cabhrú le próitéiní ER-allmhairithe fhilleadh i gceart trí bhannaí neamhfhabhracha ionmhóilíneacha a scoilteadh nó trí chabhrú le cinn nua a fhoirmiú [80,81]. Cuireann na modhnuithe seo dlús suntasach leis an bpróiseas fillte, ina bhfilleann próitéiní isteach ina gcomhfhoirmíochtaí dúchais.

Tá meicníocht ag an ER freisin chun méadú ar líon na bpróitéiní mífhillte san ER a bhrath, agus nuair a aimsítear méadú den sórt sin, seoltar cosán comharthaíochta iartheachtacha ar a dtugtar an UPR chun cúiteamh a dhéanamh ar an ngá atá le níos mó próitéiní rialaithe cáilíochta mar chaperones [82 ]. Is é ról iomlán UPR ná cill a mhaolú ó strus ER agus hoiméastáis a bhunú arís.

Cuirtear trí phríomhbhealach i ngníomh san UPR, aicmí éagsúla sainithe de phróitéiní comharthaíochta transmembrane a chónaíonn in ER. Déantar na trí chonair seo a idirghabháil ag an bhfachtóir trascríobh gníomhachtaithe 6 (ATF6), an einsím 1 (IRE1) a éilíonn inositol, agus an kinase próitéine RNA-gníomhaithe RNA dúbailte (PKR) cosúil le ER kinase (PERK) [53].

Déantar staidéar mór ar phróitéiní trasmembrane a ghníomhachtaíonn UPR i mbitheolaíocht bhunúsach cheallacha agus ERfunction, agus tá siad feiceálach i speictream na NDs a bhaineann le mífhillteán próitéine. Cinntear leibhéil na bpróitéiní taobh istigh de chealla ní hamháin trí shintéis ach freisin rátaí díghrádaithe, rud a chuireann deireadh le hiarmhairtí. sintéis próitéin lochtach.

Tá dhá mhórbhealach díghrádaithe ann - an cosán ubiquitin-próitéasóim (UPP) agus próitéalú líseasómach. Sa UPP, tá na próitéiní le haghaidh díghrádaithe marcáilte ag gabháil ubiquitin leis an aimínghrúpa den slabhra taobh d'iarmhar lísín [83]. Tar éis próitéiní polyubiquitinated a dhíghrádú i bpróitéasóim, is féidir ubiquitin a scaoileadh agus a athúsáid ar feadh timthriall eile.

Is é an UPP a fheidhmíonn imréiteach próitéiní mífhillte i NDanna go príomha [84]. Is éard atá i gceist leis an dara príomhchonair díghrádaithe próitéine ná díghrádú i lísisóm.

Is iad na próitéiní atá díghrádaithe ag an gcosán seo ná próitéiní cíteaplasmacha fadsaoil ach indiúscartha. Faoi choinníollacha fiseolaíocha, tá gach ceann de na trí braiteoir UPR rialaithe go diúltach ag an chaperone próitéin glúcóis-rialaithe 78/próitéin imdhíon-ghlóbailin ceangailteach (GRP78/BiP), a shochtadh a ngníomhaíocht trí ceangailteach dá gcríocha lonrúla [85]. Nuair a théann cealla faoi strus ER leanúnach, dícheanglaíonn BiP ó bhraiteoirí UPR as a n-eascraíonn a ngníomhachtú agus mar sin cuireann sé athfhilleadh próitéine agus díghrádú próitéiní mífhillte/neamhfhillte chun cinn.

Mar sin féin, faoi strus ainsealach ER, aistríonn braiteoirí UPR a gcuid comharthaíochta i dtreo ionduchtú seachapoptóis bás cille [81]. Tá ról rialaithe tábhachtach ag na trí phróitéin trasmembrane ER go léir i ndán cille, áit ar féidir leo cabhrú leis an gcill maireachtáil i gcoinníollacha a tháirgeann conairí apoptotic strus ER nuair a bhraitheann na cealla go bhfuil an brú ar UPR fairsing ró-ard [86,87 ].

Cé gur dócha gurb iad na trí phróitéin ER na móilíní aonair is tábhachtaí i ndiaidh strus ER, tá meicníocht eile ag cealla freisin chun staid struis ER a bhrath. Déantar na meicníochtaí eile seo a chomhthiomsú le chéile i bhfreagra strus ER neamh-chanónach, lena n-áirítear ERAD, autophagy a bhaineann le ER, agus freagra strus comhtháite (ISR), faoi seach, a mheastar go bhfuil ról tábhachtach acu i NDanna [88].

Sa ER, tá cothromaíocht redox in éineacht le fillte próitéin chomh maith le cailciamhomeostasis cheallacha. Is féidir le luascáin ghéarmhíochaine agus athruithe fada ar an gcothromaíocht ocsdí dochar a dhéanamh do chumas na cille próitéin mhífhillte a láimhseáil. Is féidir leis an éagothroime redox agus mífhillteán próitéine a chéile a fheabhsú agus go sineirgisteacha a bheith mar thoradh ar neurodegeneration ainsealach a bhaineann le strus ER [89].

Úsáidtear ocsaídiú san ER chun cuidiú le banna déshilfíde a fhoirmiú ar mhodh fillte próitéine ocsaídiúcháin. Déantar na struchtúir disulfide i móilín a atheagrú go leanúnach trí phróitéiní ar nós PDI go dtí go mbíonn comhfhoirmiú dúchais faighte ag na disulfides i bpróitéin fillte [90]. Cuirtear ocsaídiú PDI in éineacht le laghdú Ero1 (Fíor 1b).

Is féidir le PDI gníomhú freisin mar isiméaráis do na droichid disulfíde atá sna próitéiní fillte cheana féin, ag athrú a gcomhfhoirmithe. Cinneann staid redox móitíf CGHC de mhóilín PDI cibé an ngníomhaíonn an PDI mar oxidase nó mar isiméaráis [74,91]. Léiríonn na leibhéil glutathione (GSH) cothromaíocht ocsaídiúcháin ER nó cítosól agus tá leibhéil ísle cytosolicGSH léirithe i múnlaí NDanna daonna.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >Cóimheas 50:1 atá i láthair sa chitosól, mar gheall ar thimpeallacht an-ocsaídiúcháin an ER [92,93]. Is fadhbanna coitianta i raon NDanna iad mífhilleadh próitéine, strus ER, agus staid redox as a dtagann neurodegeneration, lena n-áirítear AD, PD, ALS. , agus HD [94–96]. Mar a athbhreithníodh le Hetz and Saxena (2017), b’fhéidir gurb é ALS an galar is mó a bhfuil ionadaíocht á déanamh air a bhaineann le héagothroime redox agus comhiomlánú próitéine [96].

4.1. Galar Alzheimer

Teagmhais luatha i bpataiginéis AD [97,98] a thagann roimh an strus ocsaídeach agus éagothroime ocsaí, mar a léirítear ag leibhéil mhéadaithe táirge deiridh sárocsaídiúcháin lipid 4-hiodrocsa-2-nonenal (4-HNE), a thagann roimh foirmiú plaic amyloid [99]. Dá réir sin, bhí baint ag 4-HNE le foirmiú próifibrilí A níos tocsaineacha a chur chun cinn [99]. Píosa fianaise eile maidir le ról an strus ocsaídiúcháin agus mífhillte próitéine in AD ná an toradh gur féidir le 4-HNEor Fe2+ gníomhaíocht an -secretase a fheabhsú agus mar sin táirgeadh paiteolaíoch A 42 [100] a mhéadú.

D’fhéadfaí é seo a nascadh leis an bhfíric gur féidir le A 40/42 táirgeadh H2O2 a mhéadú go díreach ag trasductóirí miotail Fe3+ nó Cu2+, rud a chruthaíonn lúb aiseolais dearfach i láthair na n-ian miotail [101]. Breathnaíodh miotail mar Zn, Fe, agus Cu a shaibhriú i plaiceanna amyloid othar AD agus rinneadh athbhreithniú ar a dtábhacht in áiteanna eile [102]. Ní hé an t-idirghníomhú le miotail an t-aon bhealach atá léirithe ag A chun strus ocsaídiúcháin a chothú, mar is féidir le holagaiméirí intuaslagtha A agus próitéin réamhtheachtaithe amyloid-beta (APP) bac a chur ar tháirgeadh GSH trí iontógáil cistéin a bhlocáil trí ghabhdóir anEAAT3 [103,104].

Ar an láimh eile, d’fhéadfadh giniúint 4-HNE freagairt fhrithocsaídeach a spreagadh trí ghníomhachtú conair Nrf2/Keap1 [105]. Tá sé léirithe go bhfuil an cosán seo spreagtha go háirithe ag forlíonadh aigéid docosahexaenoic (DHA) [106]. I gcomhthráth leis seo, tugann roinnt staidéar le déanaí le fios go bhfuil tionchar ag fosfailipidí fada slabhra-neamhsháithithe ina bhfuil aigéad sailleach ina bhfuil aigéad sailleach in AD, áit a bhfuil ídiú DHA ar an gceann is suntasaí [107-109].

I gcomhthreo leis sin, léirigh staidéir ar rannchuidiú struis ER le AD go bhfuil imdhíonacht i gcoinne marcóirí UPR mar pERK, elF2 , agus IRE1 sa hippocampus. Rinneadh na marcóirí seo go léir a chomhghaolú le hipearfosfarú Tau infhéitheach sa hippocampalarea, cé nach ionadh é sin le fibrilí amyloid [110,111].

4.2. Galar Pharkinson

I PD, tá urranna ilroinnte intracellular ar a dtugtar comhlachtaí Lewy ina n-aimsiú coitianta agus b'fhéidir gurb iad an phríomhchúis le PD, néaltrú coirp Lewy, agus il-chórasatrophy. Laistigh de na comhlachtaí Lewy, tá an próitéin is forleithne comhiomlán -Syn, is féidir a fháil i linn heitrisigeach de fibrilí de mhéideanna éagsúla, speicis idirmheánacha, agus monaiméirí dúchasacha. Is próitéin bheag (14.5 kDa) é an -Syn le C-críochfort luaineach agus membrane lipid idirghníomhaithe sa lár-alt agus N-críochfort. I measúnú comhlachais próitéin toirtmheasctha, léiríodh go raibh PDI ina cheangal monaiméireach -Syn tar éis gor 48 h agus le tairisigh ísealdissociation le pointí ama níos luaithe [112]. Sa staidéar céanna, léiríodh freisin go gcuireann PDI bac ar fhibriliú monaiméirí -Syn. Léirigh imscrúduithe breise go n-idirghníomhaíonn iarmhair N-críochfort V3-S9 agus L{38-V40, agus iarmhair ag an gcríochfort C 123-127 agus 135-137 de mhonaiméir wildtype -Syn le PDI [113]. Dheimhnigh siad freisin go bhfuil cosc ​​ar fhibriliú trí PDI. Níos déanaí, léiríodh freisin gur féidir le PDI briseadh síos -synfibrils nascent, ach ní fibrilí aibí [114]. Bíonn tionchar ag an iarmhéid redox san ER ar staid S-nitrosylation PDI [115]. Léirigh torthaí suimiúla an tábhacht a bhaineann le s-nitrosylationof PDI (SNO-PDI) i dtreo comhiomlánú -Syn agus foirmiú comhlacht Lewy.

Sa líne PC12cell, chuir cóireáil le haigéad ellagic frithocsaídeach láidir cosc ​​​​ar SNO-PDI agus mar sin chuir sé cosc ​​ar chomhiomlánú -Syn, synphilin-1, agus -Syn-synphilin-1 comhchodacha, a shainaithnítear freisin mar néaráití cosúil le Lewy. [116]. Deimhníodh le torthaí comhchosúla tábhacht SNO-PDI maidir le comhiomlánú -Syn [117]. Tá an taighde a bhaineann le rialáil fillte próitéine, PDI, agus NDanna beoga agus leagann sé béim ar an tábhacht a bhaineann le stádas ocsaídiúcháin do mhóilíní neamhchaperone den sórt sin a bhfuil gníomhaíocht déach acu. Cé gur measadh go bhfuil gníomhaíocht PDI tairbheach mar go gcosnaíonn sé ó charnadh mífhillteach próitéine, is féidir le gníomhaíocht iomarcach PDI a bheith díobhálach freisin.

Is féidir le próitéin PDI redox stát-chúpláilte, Ero1a, leictreon a bhaint as ocsaigin, agus mar thoradh air sin foirmítear H2O2, táirgeoir tábhachtach ocsaídiúcháin san ER. Is féidir le Ero1a an leictreon a bhronnadh ar PDI, rud a fhágann go bhfuil foirm spreagtha PDI ann. Ar an láimh eile, is féidir le Ero1a an leictreon a fháil ó PDI agus formoxygen [118]. Léirigh ár staidéar gur léirigh cosc ​​PDI nó a rialtóir redox Ero1 airíonna neuroprotective i gcultúr na gceall agus C. elegans MPP+-samhlacha tocsaineachta spreagtha [72]. Chuir cosc ​​ar PDI nó Ero1 le bacitracin nó EN460, faoi seach, cosc ​​ar thocsaineacht spreagtha MPP agus ar charnadh -Syn sa lumen ER. Ina theannta sin, ba chúis leis imréiteach comhiomlán -Syn trí autophagy. Mar an gcéanna, cóireáil néaróin iPSC-díoriveddopaminergic a iompraíonn an t-athraitheach riosca PD GBA-N370S le tasquinimod, inhibitor anallosteric de HDAC4 nó cantharidin, coscaire próitéin phosphatase-2, laghdaigh an scaoileadh -Syn, autophagy chun cinn, agus strus ER maolaithe [119]. ].

Cosúil le AD, tá láithreacht miotail nasctha le mífhillteán próitéine agus le hath-oximchothromaíocht i PD freisin. Baineann an mheicníocht trína gcothaíonn -Syn oligomers giniúint ROS le hiain mhiotail redox agus is féidir é a shochtadh trí iarann ​​nó copar saor in aisce a chealú [120]. Ina theannta sin, is eol go gcothaíonn miotail chomhiomlánú -Syn [121].

Ceisteannaremain cé acu -Syn idirghníomhaíocht le miotail is cúis fibrillization agus ansin táirgeann strus ocsaídiúcháin nó cibé an Táirgeann -Syn in éineacht le chelators miotail strus ocsaídiúcháin a chuireann fibrillization chun cinn ós rud é go bhfuil an fhéidearthacht go -Syn fibrillization meicníocht aprotective do fhoirmeacha oligomeric intuaslagtha tocsaineach de -Syn. Gach foirm de -Syn fibrilsare eol do idirghníomhú le foirmíochtaí lipid éagsúla iolrach agus móilíní intracellular.I raon feidhme na torthaí strus ocsaídiúcháin i gcás ina -Syn thaispeántar chun idirghníomhú le SOD1 agus a chur chun cinn a oligomerization, nascann sé tuilleadh an -Syn le héagothroime ocsaídiúcháin i láthair inPD agus in ALS [122].

4.3. Scléaróis cliathánach Amyotrófach

I staidéir ALS, tá sé léirithe go méadaíonn an SOD1 sóchán léiriú PDI san ER agus íosrialáil an cosán ERAD, rud a léiríonn strus ER misfoldingprotein-spreagtha [123]. Ina theannta sin, is féidir le huasrialú PDI moill a chur ar chomhiomlánú SOD1 agus mífheidhmithe PDI, rud a chuireann isteach ar dhul chun cinn an ghalair. Cásanna Insporadic agus teaghlaigh ALS, imdhíon-imdhíonacht PDI chomhghaolú leis na néaróin i gceist [124]. Ina theannta sin, tá gníomhachtú UPR i bhfoirmeacha treallacha agus teaghlaigh ALS araon léirithe [123,125]. Ní haon ionadh é mar sin go bhfuil trialacha cliniciúla de chomhdhúile a chuireann cosc ​​ar dhífhosfarú eIF2 le haghaidh cóireáil ALS ar siúl [126,127]. Is fachtóir tábhachtach tionscanta aistriúcháin agus rialtóir ar an bhfreagairt struis chomhtháite é elF2.

4.4. Galar Huntington

Cé nach gá go n-eascraíonn strus ocsaídiúcháin mífhillte próitéine nó maslaí paiteolaíocha eile in HD ós rud é gur géineolaíocht is cúis leis an ngalar, bíonn baint ag an bhfiúchadh próitéine paiteolaíoch le mí-chothromaíocht a dhéanamh ar rialáil ocsaídiúcháin agus ar chomharthaíocht ródhosca. Cé go bhfuil an mheicníocht chruinn fós doiléir, tá cur isteach ar an meicníocht cosanta frithocsaídeach nasctha le paiteolaíocht HD [128]. I lucha, laghdaigh cóireáil le mitochondria-targetedantioxidant MitoQ marcóirí damáiste ocsaídiúcháin i matáin agus feabhsaíodh rialú mótair fíneáil go suntasach ar lucha R6/2 ag tacú leis na hipitéisí go gcuireann comharthaíocht neamhghnácha redox i muscle le próitéostasis athraithe agus lagú mótair i HD [129].

5. Ferroptosis

Meicníocht báis cille atá spleách ar iarann ​​a fuarthas le déanaí is ea ferroptosis, arb é is sainairíonna é sárocsaídiú fosfailipidí (Fíor 1c). Is cosán báis cille rialáilte, neamh-apoptotic, laistigh den chealla [130,131]. Braitheann Ferroptosis ar láithreacht iarann ​​infhéitheach saor in aisce (Fe2+) agus gníomhaíocht GSH-spleách de ghníomhaíocht hidreaperocsaíd fosfailipidí glutathione peroxidase 4 (GPX4), rud a fhágann, ar a ghníomhaíocht laghdaithe, carnadh sárocsaídí lipid agus tús le bás cille ferroptótach (Fíor 1c).

I measc na sainmharcanna moirfeolaíocha intracellular de ferroptosis tá crapadh ofmitochondria, méadú ar dhlús membrane mitochondrial nó réabadh an membrane seachtrach, chomh maith le líon laghdaithe cristae mitochondrial. Ina theannta sin, tá sé comhlánaithe ag réabadh membrane plasma, slánú na cille mar gheall ar cíteaplasmawelling, agus caillteanas toirte cille [132]. [133].

Mar sin féin, soláthraíonn catabolism heme iarann ​​saor in aisce (neamhfheiriúil, Fe2+) d’imoibriú Fenton. Glactar leis go n-iontrálann iarann ​​infhéitheach saor in aisce agus go scaoilte a bhfuil ról lárnach aige i bhfeireaptóis imoibrithe ceimiceacha Fenton, ina ndéantar H2O2 a dhianscaoileadh ina hiodrocsaileradach díobhálacha. Is imoibriú slabhra féin-iomadaithe é ceimic Fenton atá comhdhéanta d’imoibriú Haber–Weiss agus d’imoibriú Fenton féin. In imoibriú Fenton, tá Fe2+ ag imoibriú le H2O2ields iarann ​​​​fheiriúil (Fe3+) agus radacach hiodrocsaile (HO•). Ansin, imoibríonn radacach hiodrocsaile leH2O2 chun sárocsaíd (O2−) a tháirgeadh. San imoibriú Haber–Weiss seo a leanas, imoibríonn sárocsaídí le H2O2 chun HO• agus ainian hiodrocsaile (-OH) a tháirgeadh.

Déantar é seo a chatalú trí Fe{0}} a asbhaint go Fe2+, rud a théann isteach in imoibriú Fenton ina dhiaidh sin. Is iad na HO•s a tháirgtear tionscnóirí láidre sárocsaídiúcháin lipid [134-136]. Is féidir na frithghníomhartha seo a mhúchadh má fhoirmítear fréamhacha ionas gur féidir leo freagairt dá chéile trí nasc a dhéanamh agus na fréamhacha a dhíchur. Bealach eile chun an t-imoibriú slabhra a stopadh ná trí mhóilíní frithocsaídeacha [130,137]. Tá ábharthacht ard ag na meicníochtaí thuas maidir le NDanna mar AD agusPD, áit a bhfuil baint ag carnadh iarainn agus strus ocsaídiúcháin le paiteolaíocht meathlúcháin [138].

Seachas an méid a chuireann ceimic Fenton le sárocsaídiú lipid, cuireann speicis ROS/nítrigine imoibríoch (RNS) isteach ar phróitéiní a rialaíonn hoiméastáis iarainn trí stóráil/scaoileadh iarainn, rud a mhéadaíonn an t-ualach Fe2+. Cuireann Fe2+ isteach tuilleadh ar ghiniúint GSH inghineach [134,135], agus mar sin gníomhaíocht GPX4. Tá ról lárnach ag an dara ceann i gcosaint lipidí membrane ó shárocsaídiú agus is é an isoform GPX is sainráite san inchinn [109,139]. Trí splicing malartach, déantar isoeninsí cíteaplasmacha, núicléacha agus mitochondrial de GPX4 a tháirgeadh [139,140]. Tá ról tábhachtach ag DHA i rialáil trascríobh GPX4, agus tá sé léirithe go gcothaíonn sé GPX4expression, go háirithe an fhoirm cíteaplasmach, i gcealla inchinn [106,141]. Nuair a chuirtear le chéile, is é carnadh Fe2+, ídiú GSH, is cúis le ferroptosis go príomha. , agus cosc ​​ar ghníomhaíocht GPX4 [142].

San inchinn, d'fhéadfadh ró-ualach iarainn a bheith ina chúis le lipidperocsaídiú i néaróin agus i gcealla glial, chomh maith le heasnamh GPX4, toisc go bhfuil ró-ualach iarainn nasctha le díghiniúint néaróin mótair [143,144]. Leagtar béim bhreise ar ábharthacht bás cille fearóptach ag a rannchuidiú le hathlasadh néaróin. Tá comhlachas ilghnéitheach idir ferroptosis, meitibileacht arachidonicacid (AA), agus idirghabhálaithe pro-athlastacha [145].

Spreagtar an t-athlasadh arferroptosis trí idirghabhálaithe pro-athlastacha a scaoileadh agus polarú pro-inflammatory microglia / macrophages, scaoileadh patrúin móilíneacha a bhaineann le damáiste (DAMPanna), agus meitibilítí lipid imdhíon-ghineacha [146-148]. D’fhéadfadh go leor fachtóirí pro-athlastacha a scaoiltear, mar shampla fachtóir-alfa fachtóir neacróis siadaí (TNF- ) agus interleukin-1 (IL-1), aiseolas dearfach a sholáthar d’fhearoptosis trí idirghabháil a dhéanamh ar iontógáil iarainn néaróinigh agus íosrialáil leanúnach ina dhiaidh sin. Gníomhaíocht GPX4 [149,150]. I gcomhthráth leis seo, tá sé léirithe go laghdaíonn tairiscintroptóis coiscthe gníomhachtú microglial agus go gcuireann sé faoi chois scaoileadh IL-6, IL-1 , agus TNF- [145].

Le déanaí, fuair ferroptosis go leor aird mar mheicníocht taobh thiar de ghalair inchinne, lena n-áirítear NDanna. Rud atá tábhachtach, i NDanna, is cosúil go bhfuil ferroptosis á thiomáint ag redoximbalance [151,152], agus cuireann na cosáin intracellular a bhaineann le ferroptosis ar ár gcumas idirdhealú a dhéanamh ar spriocanna indrugaí éagsúla [153].

5.1. Galar Alzheimer

In ainneoin sainmharcanna paiteolaíocha AD, lena n-áirítear plaic A agus tangles neurofibrillary, tá an mheicníocht neurodegeneration fós doiléir den chuid is mó. Ós rud é go bhfuil sárocsaídiú fospholipid le feiceáil i samplaí inchinn othair AD, léiríonn comhlacht fianaise atá ag fás go raibh baint ag meicníochtaí ferroptotic le pataigineas AD [154]. molta mar theiripe modhnaithe galar le haghaidh AD [155]. Ar an láimh eile, tá staidéir déanta a thaispeánann an ceangal iarainn le A agus tau agus a gcomhiomlánú á gcur chun cinn [156]. Ó shin i leith, léirigh meitea-anailís ar chásanna 300 AD ó 19 staidéar dáileadh ilchineálach leibhéil elevaediron i réimsí cortical inchinn AD, go háirithe sna putamen agus amygdala [157].

Ina theannta sin, aimsíodh sainmharcanna na ferroptóis sa deireadh mar ídiú GSH, sárocsaídiú lipid, agus carbónailí próitéine i samplaí inchinne AD iarbháis [158,159]. Go dtí seo, tá roinnt meicníochtaí molta chun iarann ​​a nascadh le paiteolaíocht AD. Ar an gcéad dul síos, d'fhéadfadh próiseáil amyloidogenic APP ferroportin a dhíchobhsú, próitéin atá freagrach as eisilteach iarainn, rud a fhágann go mbeidh ualach iarainn néarónach ardaithe [160]. Ina dhiaidh sin, d'fhéadfadh ceimic ró-ocsaíd iarainn a bheith mar thoradh ar idirghníomhaíocht phaiteolaíoch idir A agus iarann, rud a d'eascair strus ocsaídiúcháin agus easnaimh chognaíoch in AD [156]. Ag an am céanna, is féidir le iarann ​​​​hyperphosphorylation a chur chun cinn trí ionduchtú glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3 ) andcyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) [161]. Mar fhocal scoir, tá comhghaol idir gníomhaíocht líonra mód neuronaldefault feabhsaithe in iompróirí apolipoprotein E4 (APOE4) agus iarann ​​​​cortical léirithe, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh an t-idirghníomhú idir APOE4 agus iarann ​​​​a bheith mar thoradh ar fheidhmeanna inchinn difear [162].

5.2. Galar Pharkinson

I PD, tá roinnt sainmharcanna paiteolaíocha comhsheasmhach le ferroptosis [163]. Ina measc, íosrialáil hypermethylation-ghaolmhar ar antiporter cistine-glutamate SLC7A11gene [164], méadú ar tháirgí sárocsaídiúcháin lipid [165], méadú ar thiúchan iarainn, agus laghdú ar ghníomhaíocht GPX4 i substantia nigra [166,167], agus DJ-1 ídiú néar-ghlactha ídiú go dtí an ferroptosis [168] le feiceáil i múnlaí PD agus tá siad nasctha le PDpathogenesis. Rud atá tábhachtach, léirigh chelation iarainn measartha éifeachtaí teiripeacha tuar dóchais inti in othair PD [169]. D'fhéadfadh nasc feidhmiúil idir ferroptosis agus PD a bheith bainteach le proteostasis suaite -Syn, a bhaineann le meitibileacht iarainn agus lipid [163].

5.3. Scléaróis cliathánach Amyotrófach

Fuarthas marcóirí do strus ocsaídiúcháin agus sárocsaídiú lipid, mar shampla malondialdehyde, 4-HNE, carbónailí próitéine, agus fosfailipidí membrane ocsaídithe, i múnlaí ainmhithe agus i samplaí ó chásanna ALS teaghlaigh agus treallach [170,171]. Rud atá tábhachtach, is cúis le heasnamh i GPX4 a shochtann ferroptosis i néaróin degeneration agus pairilis néaróin mótair [143]. I gcodarsnacht leis sin, cuireann ró-bhrú GPX4 i lucha samhail ALS SOD1G93A mutant moill ar dhul chun cinn galair [172]. Ina theannta sin, léirigh imscrúduithe ar choscóirí ferroptosis, mar CuII(atsm), torthaí dearfacha le déanaí maidir le staidéir chéim 1 ar othair inALS [173].

5.4. Galar Huntington

Tá fianaise ag teacht chun cinn maidir le rannchuidiú ferroptosis le paiteolaíocht HD [174]. Níos tábhachtaí fós, tá íomháithe MRI na n-othar HD tar éis méadú ar thaisceadh iarainn a nochtadh i roinnt réigiún inchinn [175], agus cuireann coscóirí ferroptosis, mar shampla ferrostatin-1, éifeachtaí dearfacha ar mhúnlaí ainmhithe HD [176]. Féadfaidh an mheicníocht ar an gcaoi a bhfuil an abairt sin nasctha le hionduchtú ferroptosis san áireamh idirghníomhaíochtaí le membrane seachtrach na mitochondria agus suaitheadh ​​​​homeostasis cailciam [177], ilroinnt mhéadaithe mitochondrial [178], agus allmhairiú suaite na próitéiní mitochondrial [179]. a d'fhéadfadh cur isteach ar endocytosis iarainn, rud a fhágann go dtiocfaidh a charnadh méadaithe [180].

6. Conclúidí

Bíonn tionchar ag éagothroime redox CNS a eascraíonn ó fhoinsí mitochondrial agus/nó ER ar fheidhm néarchealla, i dtéarmaí inmharthanachta agus imoibríochta pro-athlastacha. Mar thoradh air sin, féadfaidh sé bás cille necroptotic a spreagadh. Ó aithníodh go bhfuil ard-ábharthacht ag baint le roinnt NDanna, tá an-suim tarraingthe ag feireaptóis mar dheis chun cóireálacha a fhorbairt le haghaidh NDanna do-leigheasta, mar AD, PD ALS, agus HD. Tá iarrachtaí suntasacha déanta cheana féin chun coscairí ferroptosis mionmhóilín a fhorbairt, a léirítear go háirithe do ALS, PD, agus AD [137,173,181].

Ranníocaíochtaí Údair: Thug JK agus GG breac-chuntas ar an athbhreithniú; Chomhordaigh GG an scríbhneoireacht, scríobh sé an réamhrá agus conclúid agus an chuid AD agus chuir sé a chéad leagan in eagar agus tharraing an léaráid;VH agus Š.L. scríobh an chéad leagan faoi Ghalar Parkinson, MJ faoi ALS, agus MHK faoi ferroptosis; Chuir JK an chéad leagan agus an leagan deireanach den lámhscríbhinn in eagar. Tá an leagan foilsithe den lámhscríbhinn léite agus aontaithe ag gach údar.

Maoiniú: Bhí an taighde seo maoinithe ag Acadamh na Fionlainne, Deontas uimhir 334525 (JK), Fondúireacht SigridJusélius (Š.L.), agus Fondúireacht Jane agus Aatos Erkko (Š.L.).

Buíochas: Maoiniú rochtana oscailte curtha ar fáil ag Ollscoil Heilsincí.

Coinbhleachtaí Leasa: Ní dhearbhaíonn na húdair aon choinbhleacht leasa.

Tagairtí

1. Koch, RE; Buchanan, KL; Casagrande, S.; Crino, O.; Dowling, DK; Cnoc, GE; Cochall, WR; McKenzie, M.; Mariette, MM; Uasal, DW; et al. Meitibileacht Aeróbach Mitochondrial a Chomhtháthú san Éiceolaíocht agus san Éabhlóid. Treochtaí Ecol. Éabhlóid. 2021, 36, 321–332.[CrossRef] [PubMed]

2. Goldstein, G. ; Keksa-Goldsteine, V.; Ahtoniemi, T.; Jaronen, M.; Arens, E.; Åkerman, K.; Chan, PH; Koistinaho, J. DeleteriousRole of Superoxide Dismutase in the Mitochondrial Intermembrane Space. J. Biol. Ceimic. 2008, 283, 8446–8452. [CrossRef][PubMed]

3. Pereverzev, MO; Vygodina, teilifís; Konstantinov, AA; Skulachev, VP Cytochrome c, frithocsaídeoir idéalach. Bithcheimic. Soc. Tras.2003, 31, 1312–1315. [CrossRef] [PubMed]

4. Kagan, VE; Bayır, HA; Belikova, NA; Kapralov, O.; Tyurina, BB; Tyurin, VA; Jiang, J.; Stoyanovsky, DA; Wipf, P.; Kochanek,PM; et al. Caidreamh citochrome c/cardiolipin i miteacoindria: Póg an bháis. Radacach saor in aisce,. Biol. Med. 2009, 46, 1439–1453.[CrossRef]

5. Finkel, T. Aistriú comhartha ag speiceas ocsaigin imoibríoch. J. Cill Biol. 2011, 194, 7–15. [CrossRef]

6. Jia, Q. ; Sieburth, D. Rialaíonn sárocsaíd hidrigine mitochondrial go dearfach an secretion neuropeptide le linn gníomhachtú ar an bhfreagairt ar strus ocsaídiúcháin de bharr aiste bia. Nat. Cumann. 2021, 12, 2304. [CrossRef]

7. Jeong, E.-S.; Bajgai, J. ; Tusa, I.-S.; Rahman, H.; Fadriquela, A.; Sharma, S.; Kwon, H.-U.; Laoi, S.-Y.; Kim, C.-S.; Laoi, K.-J. Éifeachtaí Teiripeacha Ion-análú Gáis Hidrigin ar Néarthocsaineacht agus Lagú Cognaíoch de bharr Trimethyltin sa Mhúnla Luiche C57BL/6. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13313. [CrossRef]

8. Gandhi, S.; Abramov, AY Meicníocht struis ocsaídiúcháin i néar-mhíothlú. Ocsaíd. Med. cill. Longev. 2012, 2012, 428010.[CrossRef]

9. Casley, CS; Canevari, L. ; Talamh, JM; Clark, SCB; Sharpe, MA - Amyloid inhibits riospráid mitochondrial comhtháite agus gníomhaíochtaí keyenzyme. J. Neurochem. 2002, 80, 91–100. [CrossRef]

10. Sukhorukov, V.; Voronkov, D.; Baranich, T. ; Mudzhiri, N.; Magnaeva, A.; Illarioshkin, S. Miotafaice Lagaithe i Néaróin agus i gCealla Glial le linn Aosaithe agus Neamhoird a Bhaineann le hAois. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10251. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com