Homeostasis CNS Redox agus Mífheidhmiú i nGalar Néar-mheathlaithe Cuid 1

Coimriú:

Mír amháin de thart ar 200 focal ar a mhéad: cuireann galair néar-mheathlúcháin (ND), cosúil le galar Alzheimer, galar Parkinson, agus scléaróis cliathánach amyotrófach, dúshlán domhanda don daonra atá ag dul in aois mar gheall ar an easpa cóireálacha dá leigheas.

Is galar é scléaróis cliathánach amyotrophic (ALS) a théann i bhfeidhm ar an néarchóras agus is féidir leis fadhbanna a chruthú mar laige matáin, atrophy, slogtha agus deacrachtaí análaithe. Cé go bhfuil mearbhall minic ag ALS le galair a fhágann caillteanas cuimhne agus cumais chognaíoch, ní chuireann ALS isteach ar fheidhm na hinchinne.

Mar sin féin, d’fhéadfadh roinnt éifeachtaí síceolaíochta a bheith ag ALS ar othair, lena n-áirítear an fhéidearthacht go mbeadh fadhbanna éadroma le cuimhne agus cognaíocht, mar dheacracht le díriú agus tuirse. Mar sin féin, is gnách go mbíonn na fadhbanna seo teoranta do na hairíonna éadroma agus ní chuireann siad isteach ar shaol laethúil an othair nó ar an gcuid is mó de na gníomhaíochtaí ar féidir a bheith rannpháirteach iontu.

Ní chiallaíonn ALS go mbeidh fadhbanna le cuimhne. Os a choinne sin, tá dearcadh dearfach cuiditheach chun an t-othar a ghnóthú agus a fheidhm fhisiciúil a athchóiriú. Dá bhrí sin, agus iad ag déileáil le ALS, ní mór d'othair dearcadh dóchasach agus cheerful a choinneáil agus a bhfeidhm fhisiceach a fheabhsú trí fheidhmiú gníomhach agus cóireáil athshlánúcháin chuí.

Cliceáil fios bealaí chun feidhm na hinchinne a fheabhsú

I mbeagán focal, níl aon nasc díreach idir ALS agus cuimhne, ach ní mór d'othair dearcadh maith agus dearcadh dearfach a choinneáil, rud atá riachtanach le haghaidh téarnamh fisiceach agus athshlánú. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc go bhfuil éifeachtaí frithocsaídeacha, frith-athlastacha agus frith-aosaithe aige, a d'fhéadfadh cabhrú le ocsaídiú agus imoibrithe athlastacha san inchinn a laghdú, rud a chosnaíonn sláinte an néarchóras. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche fás agus deisiú na gcealla néaróige a chur chun cinn, rud a fheabhsaíonn nascacht agus feidhm líonraí néaracha. Is féidir leis na héifeachtaí seo cabhrú le cuimhne, cumas foghlama, agus luas smaointeoireachta a fheabhsú, agus féadann siad cosc ​​a chur ar mhífheidhm chognaíoch agus galair neurodegenerative freisin.

In ainneoin comharthaí cliniciúla éagsúla a bhaineann go sonrach le galair, tá roinnt meicníochtaí bunúsacha paiteolaíocha coitianta ag ND a bhaineann le strus ocsaídiúcháin agus neuroinflammation.

Díríonn an t-athbhreithniú reatha ar phríomhchúiseanna éagothroime homeostasis redox an néarchórais lárnach (CNS) a chuimsíonn mífheidhm mitochondrial agus strus endoplasmicreticulum (ER).

Meastar go gcuireann suaitheadh ​​mitochondrial, as a n-eascraíonn feidhm laghdaithe miteachondrial agus táirgeadh ardaithe speiceas ocsaigine imoibríoch (ROS), go mór le pataigineas ND. Tá mífheidhm ER gafa le ND ina mbíonn mífhillte próitéine ina chúis le strus ER. Raon iarmhairtí strus ER ó mhéadú ar tháirgeadh ROS go efflux alteredcalcium agus comharthaíocht proinflammatory i gcealla glial.

Tá naisc ag an dá chonair phaiteolaíoch bás cille tonecroptotic, a bhí bainteach le ról tábhachtach a imirt i ND. D’fhéadfadh spriocdhíriú cógaseolaíochta ar na conairí paiteolaíocha seo cabhrú le néar-mheathlú a mhaolú nó a mhoilliú.

Keywords: mitochondria; speiceas ocsaigin imoibríoch (ROS); strus reticulum endoplasmic (ER); freagairt próitéin neamhfhillte (UPR); néar-athlasadh; ferroptosis; galar Alzheimer; galar Parkinson; scléaróis cliathánach amyotrófach.

1. Réamhrá

Aithnítear go bhfuil ról mór ag homeostasis Redox i ngnáthfheidhm cheallacha agus i ngalar lárchóras na néaróg daonna (CNS).

Tá sé mar aidhm ag an athbhreithniú seo clúdach a dhéanamh ar roinnt mórbhealaí intracellular a théann i bhfeidhm ar hoiméastáis ocsaí agus a bheith ábhartha i raon feidhme galar meathlúcháin an CNS. Anseo, nochtaimid roinnt nasc-aiseanna tábhachtacha idir na bealaí a bhaineann le táirgeadh speiceas ocsaigine imoibríoch mitochondrial (ROS) agus fearóptóis, agus próitéin ocsaídiúcháin ag athfhilleadh i reticulum endoplasmic (ER) agus néar-athlasadh.

Ar deireadh, pléifimid ábharthacht na gconairí seo i bpataiginéis roinnt ND, go háirithe galar Alzheimer, galar Parkinson, scléaróis cliathánach amyotrófach, agus galar Huntington.

2. Homeostasis Redox i Mitochondria agus Táirgeadh ROS

Tá buntáiste soiléir ag meitibileacht aeróbach atá ag brath ar mhiotochondria maidir le foshraitheanna a iompraíonn fuinneamh a tháirgeadh mar ATP (adenosine 50-triphosphate) agus teocht an choirp nó hoiméastáis meitibilíte a chothabháil.

Ar an láimh eile, glacann mitochondria an suíomh lárnach freisin i dtáirgeadh intracellular speiceas ocsaigin imoibríoch (ROS) [1].Tionscnaítear giniúint ROS mitochondrial ar éalú leictreon ón slabhra iompair leictreon (ETC) agus imoibriú an leictreoin seo go díreach le hocsaigin, mar thoradh ar laghdú aon-leictreon agus foirmiú anion radacach superoxide O2- (Fíor 1a).

Mar thoradh ar an laghdú i ndiaidh a chéile ar superoxide tá speiceas radacach ocsaigine agus sárocsaíd hidrigine, atá in-idirleata agus réasúnta seasmhach. Tá an mheicníocht díthocsainithe sárocsaíd fiseolaíoch bunaithe ar imoibriú díghalrúcháin, a thugann sárocsaíd hidrigine agus móilíní uisce. Déantar an t-imoibriú seo a chatalú ag superoxide dismutase (SOD) lena n-áirítear cytosolicSOD1 agus maitrís mitochondrial SOD2.

Laghdaítear sárocsaíd hidrigine, ar a seal, ag roinnt einsímí a chuimsíonn sárocsaídeas glutathione (GPX), sárocsairedoxins, agus catalase. Cé go bhfuil sé suite go príomha sa chitosól, aistríonn codán de SOD1 go dtí an spás idirmembrane mitochondrial (IMS). Tá ról SOD1 san urrann seo faoi chaibidil toisc go bhfuil tiúchan ard cíteochróim C ann iIMS, a fheidhmíonn mar iompróir leictreon sa ETC [2].

Tá cumas feiceálach ag an bhfoirm ocsaídithe de cytochrome C sárocsaíd a ocsaídiú, rud a fhágann an leictreon éalaigh ar ais chuig ETC agus cosc ​​a chur ar ghiniúint bhreise ROS [3]. Incontrast, táirgeann cosán malartach arna chatalú ag SOD1 in IMS sárocsaíd hidrigine (H2O2), a d'fhéadfadh a bheith ina chúis le tuilleadh ocsaídiúcháin cytochrome C agus sárocsaídiú ina dhiaidh sin fosfailipidí membrane mitochondrial, lena n-áirítear cardiolipin [4].

D'fhéadfadh carnadh lipidhidroperocsaídí ferroptosis a chur chun cinn, mar a phléitear thíos. Go pointe áirithe, gintear ROS i gcónaí le linn meitibileacht aeróbach mitochondrial le haghaidh comharthaíochta intracellular [5-7] Mar sin féin, d'fhéadfadh mífheidhm mitochondrial a bheith mar thoradh ar éagothroime gníomhaíochta redox. Cuireann táirgeadh iomarcach ROS le strus ocsaídiúcháin agus is cuid shuntasach de phróisis aosaithe agus go leor galair degenerative, lena n-áirítear NDs [8].

Tá strus ocsaídiúcháin nasctha go forleathan leis na próitéiní A agus -synuclein i ngalar Alzheimer (AD) agus galar Parkinson (PD), faoi seach. Léirigh staidéir roimhe seo gur féidir le A mífheidhm mitochondrial a chothú [9].

Déantar mitochondria damáiste agus dysfunctionalmitochondria a bhaint go forleathan le mitophagy, atá ina mheicníocht lárnach chun homeostasis organelle a chothabháil i gcealla néaracha [10]. Ós rud é go mbraitheann néaróin ar ocsaídiúcháin fosfaralaithe mar phríomhfhoinse fuinnimh, tá feidhm na miteachondrial thar a bheith tábhachtach i staidéir a bhaineann le NDanna.

2.1. Galar Alzheimer

Is é galar Alzheimer (AD) an ND is forleithne le bunús ilfhachtóiriúil. Bíonn tionchar ag an ngalar go háirithe ar an gcortex cerebral agus ar an hippocampus. Aithnítear sainmharcanna an ghalair mar chomhiomláin de phróitéiní béite-amyloid (A ) agus tau is cúis le sil-leagan plaiceanna amyloid agus tangles neurofibrillary, faoi seach [11].

Eascraíonn A ó phróitéin réamhtheachtaithe theamyloid (APP) ar féidir dul faoi scoilteacht ag suíomhanna éagsúla trí chonair neamh-amyloidogenic nó amyloidogenic, cé go bhfuil comhiomlánú tau nasctha le hishyperphosphorylation [12].

Léirigh imscrúduithe blianta fada neamhghnáchaíochtaí mitochondrial feiceálach in inchinn othar AD [13]. Mar thoradh air sin, meastar go bhfuil mífheidhm mitochondrial ina ghné luath agus fheiceálach de AD, atá ag teacht le meitibileacht fuinnimh chontúirteach a breathnaíodh a bheith soiléir cheana féin roimh theacht an ghalair [14].

Tá na torthaí seo bunaithe ar íomháú de-ocsa-glucose PET a léiríonn úsáid glúcóis faoi chois sa hippocampus agus cortex othar AD i gcomparáid le daoine aonair gan néaltrú [15,16].

Ag teacht leis seo, léiríodh in AD [17] bithfhuinnimh mitochondrial suaite agus strus méadaithe ocsaídiúcháin. Meastar go bhfuil baint ag na meicníochtaí taobh thiar d’fheidhm miteachondrialacha in AD le bithghineas mitochondrial lagaithe/mítochondrial lagaithe, idirghníomhú ER-mitochondria suaite, comhleá mitochondrial neamhghnácha, agus easnaimh iompair eamhnaithe agus aiseach.

Aithníodh carnadh miteacoindria ata le cristaehaí saobhadh i gcásanna AD daonna agus i múnlaí ainmhithe trasgenacha AD [18,19].Ar an taobh eile, comhghníomhaitheoir receptor-gáma-iomadóra peroxisome-1 alfa(PGC{{5) }} ), an máistir-rialtóir bithgenesis mitochondrial, laghdaigh léiriú in othair AD agus samhlacha luch trasgenacha AD [20].

Chun tacú le suaitheadh ​​​​membrane a bhaineann le mitochondria, léirigh staidéar le déanaí go bhfuil C99, an C-críochfort ilroinnte ó APP trí -secretase cleavage, i láthair i seicní ER a bhaineann le mitochondria (MAMs).

Rud atá tábhachtach, méadaítear leibhéal C99 in AD mar thoradh ar riospráid laghdaithe mitochondrial [21]. In vitro, ba chúis le ró-bhrú de chineál fiáin nó APP mutant ilroinnt mitochondrial i gcealla neuroblastoma agus néaróin phríomha [22].

Bhí an ilroinnt a breathnaíodh íogair do chosc béite-rúnda 1 (BACE1), rud a thug le tuiscint arole A in eamhnú iomarcach miteachondrial.

Ina theannta sin, laghdaigh cosc ​​ar ilroinnt mitochondrial le coscóir rannán mitochondrial 1 diúscairt amyloideach seach-cheallach, cóimheas A 1-42/A 1-40, agus chuir sé cosc ​​ar fhorbairt easnaimh chognaíoch i múnla arodent do AD [23].

Fíor 1. Foinsí móra de tháirgeadh speiceas ocsaigin imoibríoch intracellular (ROS) agus a gcóineasú go ferroptosis trí ghiniúint H2O2. (a) Sna miteachondria, sárocsaídí arna dtáirgeadh ag ETC arna thiontú go sárocsaíd hidrigine ag SOD2 agus SOD1.

D'fhéadfadh ról déach a bheith ag Cytochrome C, atá suite sna mitochondrialIMS, trí superoxide a scavening nó idirghníomhú le sárocsaíd agus cur le sárocsaídiú cardiolipin.

D'fhéadfadh gníomhaíocht mitochondrial trí thacú le bithsintéis lipid feabhas a chur ar an bhfeitéaróid. (b) Méadaíonn athfhillteach próitéin iomarcach in ER gníomhaíochtaí PDI/Ero1a as a dtagann méadú ar tháirgeadh H2O2, eisreabhadh cailciam, gníomhachtú NADPH oxidase, agus strus ginearálta ER a bhaineann le hathlasadh. (c) Tá ró-ualach iarainn neamhfheiriúil, leibhéil ardaithe H2O2, agus easnamh GPX4 ina chúis le carnadh sárocsaídí lipid agus tús le bás cille feireaptótach.

Déanann ACSL4 agus LPCAT3 ionchorprú PUFA isteach i seicní a chatalú, rud a fhágann go n-íograítear iad chuig fearótóis. (d) I sárocsaimóim, déantar ROS a tháirgeadh go príomha trí bhéite-ocsaídiú aigéid shailligh arna chatalú ag ACOX.

Giorrúcháin: IMS-intermembranespace; Slabhra iompair ETC-leictreon; SOD1-Cu, Zn superoxide dismutase; SOD2-Mn superoxide dismutase; Isimearáis disulfide PDI-próitéin; ERO1a-Endoplasmic reticulum oxidoreductase1 alfa; NOX-NADPH oxidase; GPX4-Glutathione sárocsaíd 4; PERK-próitéin kinase RNA-likeendoplasmic reticulum kinase; ATF6-fhachtóir trascríobh 6 a ghníomhachtú; IRE1-inositol-riachtanach einsím 1; Fachtóir núicléach NFkB kappa-light-slabhra-feabhsaithe de chealla B gníomhachtaithe; TRAF2-Fachtóir a bhaineann le TNFreceptor 2; JNK-c-Meitheamh N-críochfort kinase. ACSL4-Acyl-CoA sintéis ball teaghlaigh slabhra fada 4; LPCAT3-Lysophosphatidylcholine acyltransferase 3; Aigéid shailleacha PUFA-polai-neamhsháithithe; ACOX-Acyl-CoA ocsaíd.

Ina theannta sin, athraítear dáileadh mitochondrial san inchinn AD mar gheall ar iompar suaiteacsónach. Tá láithreacht níos ísle ag na mitochondria sna próisis néaróineacha sna néaróin pirimideacha AD leochaileacha i gcomparáid le rialuithe sláintiúla [24].
Dealraíonn sé go bhfuil dáileadh neamhghnácha na mitochondria nasctha le ROS ós rud é go bhfuil méadú ar leibhéil acetylation einsím frithocsaídeach Prx1 ag cosc ​​​​deacetylase HDAC6 aisghabhála lagaithe iompair mitochondrial axonal, laghdaigh leibhéil ROS, agus Ca2+ éagothroime i ADmodels [25].

2.2. Galar Pharkinson

Is é galar Parkinson (PD) an dara neamhord néarmheathlúcháin is minice le cúlra ilfhachtóiriúil. Ag an leibhéal histeapaiteolaíoch, is sainairíonna é láithreacht loit intracellular darb ainm comhlachtaí Lewy agus bás cille níos measa de néaróin dopaimíneacha [26]. Cosúil le AD, is féidir le PD teacht chun cinn mar gheall ar chúiseanna géiniteacha (orheritable teaghlaigh) nó a tharlaíonn go treallach [27].

Baineann PD le synucleinopathies agus tá sé tréithrithe ag próitéasas suaite offa-synuclein ( -Syn) a eascraíonn as foirmiú -Syn oligomers agus fibrils.Léirigh imscrúduithe in vitro ar -Syn i líne cille néarónach hypothalamic GT1-7 go bhfuil a ró-eisiúint ba chúis le foirmiú struchtúir atá cosúil le cuimsiú agus easnaimh mitochondrial a raibh leibhéil mhéadaithe ROS ag gabháil leo [28].

Tá sé léirithe ag staidéir níos déanaí -Syn trasghluaiseacht chuig an maitrís mitochondrial agus lagú ETC complexI is cúis le cosc ​​​​ar shintéis ATP agus méadú ar tháirgeadh ROS [29].

Ina theannta sin, -laghdaigh oligomers Syn iompar mitochondria axonal i néaróin spreagtha gascheall iolrach (iPSC)-díorthaithe [30]. Thairis sin, aimsíodh mitophagy suaite i néaróin othar PD, a bhí nasctha le carnadh neamhghnácha próitéin Miro [31].

Le déanaí, tháinig laghdú ar leibhéil mitochondrialSIRT3 mar thoradh ar chomhcheangal -Syn le mitochondria, agus léiríodh laghdú ar bhithgenesis mitochondrial. Bhí dinimic mitochondrial lagaithe ag gabháil leis an athrú seo agus tháinig laghdú suntasach ar ráta tomhaltais ocsaigine a léirigh easnamh riospráide mitochondria [32].

2.3. Scléaróis cliathánach Amyotrófach

Is é an scléaróis cliathánach amiatrófach (ALS) an galar forásach aosach-mhóta-néaróin is coitianta, arb é is sainairíonna é bás roghnaíoch na ngléasra uachtarach agus/nó íochtair. Mar thoradh ar an galar pairilis na matáin deonacha agus ar deireadh thiar chun báis. Déantar staidéar forleathan ar mheicníochtaí téamaí is cúis le díghiniúint néarónach in ALS, lena n-áirítear próitéasas motoneuron suaite [33].

Cé go bhfuil thart ar 90% de chásanna ALS treallach, is cásanna teaghlaigh iad 10% den chuid is mó. Laistigh de ALS teaghlaigh, is ionann na sócháin sa ghéine SOD1 agus thart ar. 20% de na sócháin teaghlaigh den chuid is mó a fuarthas le hoidhreacht, rud a fhágann go dtagann an phróitéin amú agus a chomhiomlán.

Príomhchúis teaghlaigh eile le haghaidh ALS, agus freisin le haghaidh frontotemporaldementia, is ea athleathnú intronic heicseananucleotíde G4C2 laistigh de réigiún tionscnóra fráma léitheoireachta oscailte crómasóim 9 72-C9orf72 [34].

Cé go bhfuil an baol méadaithe ALS mar gheall ar mhéaduithe C9orf72 doiciméadaithe go maith, níl na meicníochtaí cruinne trína n-eascraíonn néar-mheathlú bunaithe go hiomlán [35,36]. Léiríonn staidéir a rinneadh le déanaí, áfach, go bhfuil feidhm miteachondrial chontúirteach agus easnaimh bhithfhuinnimh mar phríomhfhachtóirí paiteolaíocha in C9orf72-nasctha ALS [37,38].

Tá fianaise láidir curtha ar fáil ag staidéir ar shamhlacha ainmhithe de fhoirmeacha teaghlaigh ALS maidir le mífheidhm mitochondrial i meathlú néaróin mótair [39-41]. Go háirithe, tá fianaise ann freisin ar mhífheidhm mitochondrial den chineál céanna i gcásanna ALS treallach.

Léirigh anailís ar shamplaí uathóipse othar dlús méadaithe mitochondrial i néaróin mhótair chomh maith le gníomhaíocht choimpléasc IV ETC laghdaithe go suntasach san ábhar liath i gcorda dhromlaigh cheirbheacsacha agus lumbar [42].

Ina theannta sin, léirigh próifíliú léiriú géine i ngaschealla iolra ionduchtaithe daonna (iPSC) - néaróin mhótair díorthaithe ó othair ALS ó am go chéile go raibh baint láidir idir feidhmeanna miteachondrial agus néar-mheathlú [43,44]. Léirigh staidéir bhreise ar néaróin mhótair atá díorthaithe ó iPSC d’othair ALS go treallach go bhfuil mífheidhm mitochondrial i scléaróis cliathánach amyotrófach treallach rialaithe go forásach [45].

2.4. Galar Huntington

Is ND ceannasach uathshómach é galar Huntington (HD) le 40 bliain d’aois thosaigh ar an meán, arb é is sainairíonna é go bhfuil méadú ar athrá polaglutaimín sa phróitéin ar a dtugtar fiachtinin (buail). Mar thoradh air seo gnóthachan feidhm próitéine airíonna tocsaineacha sna néaróin striatal and cortex, is cúis le heasnaimh mótair agus cognaíocha [46]. Níos mó ná 40 athuair réamhdisposean duine aonair don ghalar, ach níos lú ná 26 glacadh leis [47].

Tá méid ollmhór taighde ar mhúnlaí HD agus samplaí othar a léiríonn éagothroime redox, mar is léir ó leibhéil ardaithe marcóirí ocsaídiúcháin próitéine agus sárocsaídiúcháin lipid [48]. Tá sé léirithe go gcuireann huntingtin mutant (mhtt) isteach ar fheidhm próitéiní agus fachtóirí trascríobh a bhaineann le hoiméastáis miteachondrial.

D’fhéadfadh sé a bheith ina chúis le léiriú coiscthe PGC-1 , comhghníomhaitheoir tras-scríobhach a bhfuil aithne air a rialaíonn riospráid mitochondrial agus bithgenesis [49]. Tugann líne fianaise eile le fios go gcuirfí feidhmiú ETCmanifesting i gcontúirt mar leibhéil lachtaithe méadaithe agus gníomhaíochtaí laghdaithe brains othar inHD casta II, III, agus IV [50,51].

3. Nasc idir ER Strus agus Néar-athlasadh

Is sainmharc é carnadh próitéin intracellular ag go leor ND, lena n-áirítear AD, PD, ALS, agus HD [52]. Cé go bhfuil ról beacht na gcomhiomlán próitéine seo i bpaiteolaíocht an néar-mhíghlúthaithe faoi chaibidil, is é ceann dá dtorthaí san inchinn ná strus endoplasmicreticulum (ER).

Faoi choinníollacha fiseolaíocha, tá ER freagrach as sintéis próitéin, próiseáil iar-aistrithe, fillte próitéiní nua-shintéisithe, agus ar deireadh na próitéiní atá gníomhach go bitheolaíoch a sheachadadh chuig a spriocláithreáin chuí.

D’fhéadfadh gníomhaíocht tharchéimnitheach ER, agus cur isteach ar ER sa ghnáthstaid fiseolaíoch, a bheith mar thoradh ar spreagthaí díobhálacha éagsúla, mar shampla ocsaídiú méadaithe, aosú néarónach, nó sócháin, rud a fhágann strus ER ar deireadh.

Teastaíonn an cosán comharthaíochta freagra próitéine (UPR) neamhfhillte a ghníomhachtú chun a ghnáthchothromaíocht fiseolaíoch a ghnóthú. Má theipeann ar an UPR sláine na cille a athbhunú, cuirtear cascáidí comharthaí báis cille i ngníomh agus téann an chill faoi apoptosis [53].

Ina theannta sin, meastar go gcuireann comharthaíocht ERstress agus UPR le pataigineas NDanna [54]. Is féidir leo tionchar a imirt ar athlasadh trí mheicníochtaí éagsúla, mar shampla táirgeadh ROS, scaoileadh cailciam ón ER, gníomhachtú príomh-rialtóir an fachtóir trascríobh athlastach fachtóir núicléach-κB (NF-κB), agus an proteinkinase gníomhachtaithe mitogen. MAPK) ar a dtugtar JNK (JUN N-terminal kinase), agus ionduchtú an fhreagairt chéim géarmhíochaine [55] (Fíor 1b).

Ag an am céanna, cuireann cosán comharthaíochta strus-spreagtha ER ofPERK go fachtóir tionscnamh aistriúcháin 2 (eIF2 ) sintéis próitéine faoi chois agus cuireann sé trascríobh cleithiúnach NF-κB chun cinn mar gheall ar chóimheas méadaithe NF-κB go IκB (cosc ar fhachtóir núicléach kappa B) [56] . Thairis sin, ar strus ER, d'fhéadfadh gníomhachtú NF-kB a bheith mar thoradh ar idirghníomhú IRE1 le fachtóir 2 a bhaineann le TNFreceptor (TRAF2) [57,58].

Go ginearálta, ní thuigtear go hiomlán na meicníochtaí a bhaineann le strus ER a chuireann le neuroinflammation aguspathogenesis de NDanna ar leith. Le déanaí, rinne Sprenkleet al athbhreithniú níos mine ar an idirghníomhú idir UPR agus cosáin athlastacha. [59].

Ag brath ar an gcineál galair agus ar an móilín comharthaíochta ar leith a ndearnadh staidéar air, tá torthaí conspóideacha agus codarsnacha faighte ag ionramhálacha UPR i múnlaí galair éagsúla [60]. Tá sé léirithe ag staidéar in vivo le déanaí go raibh laghdú ar líon na ngascheall néaracha mar thoradh ar ER paraquat-spreagtha agus méadú ar néar-athlasadh i gcriosanna subgranular agus subventricular [61].

Chomh maith le comharthaí athlastacha aberrant a bhfuil cur síos orthu thuas, cuireann strus marthanach ER isteach ar fheidhm chosanta na n-indí UPR, rud a fhágann go n-ionduchtaítear cosáin ghníomhachtaithe apoptóis agus gníomhachtú néara-athlastach glia. Léiríonn corpas fianaise atá ag fás go bhféadfadh trasphlé idir an UPR i gcealla imdhíonachta agus néar-athlasadh [62].

3.1. Galar Alzheimer

Mar gheall ar an gcomhiomlánú próitéine a chonacthas le linn dul chun cinn an ghalair, ní haon ionadh é go bhfuil roinnt comharthaí de strus ER léirithe i múnlaí ainmhithe agus i samplaí iarbháis mídhaonna AD [63]. Toisc gur galar de chineál ilfhachtóiriúil é, taispeánann AD caillteanas synaptic comhchéimneach le strus ER agus neuroinflammation, a chomhghaolann agus a chomhghaolann le déine dul chun cinn na paiteolaíochta [64].

Is cosúil go bhfuil an taighde a bhaineann úsáid as iPSCin chun ról strus ER agus UPR in AD a mhíniú scaipthe, b'fhéidir mar gheall ar an gcéim neamhaibí nó luathfhorbartha a léiríonn samhlacha a dhíorthaítear iPSC go hiondúil. Tá ER agus strus ocsaídiúcháin léirithe acu i néaróin díorthaithe iPSC araon in othair teaghlaigh agus treallach [65].

Ina theannta sin, Oksanen et al. Tá sé léirithe go bhfuil an feinitíopa pro-athlastach de presenilin-1 astrocytes mutant iPSC-díorthaithe a bhaineann le sceitheadh ​​cailciam ardaithe ón ER, ar sainmharc aitheanta de ERstress [66]. Suimiúil go leor, fuair staidéir le déanaí amach gur féidir le strus ER cosaint imdhíonachta a spreagadh freisin chun an inchinn a chosaint [59,67].

In ainneoin an obair fhairsing i staidéar a dhéanamh ar ról an athlasadh in AD, níor baineadh amach aon fhreagra soiléir ar an gcaoi a bhfuil strus ER nasctha le hathlasadh in AD [68-70].

3.2. Galar Pharkinson

Léirigh méid ollmhór sonraí taighde an nasc idir strus ER agus paiteolaíocht UPRin PD. Costa et al. [71] rinne sé achoimre ar an bhfianaise atá ann faoi láthair ó anailís iarbháis agus ó staidéir chógaseolaíochta agus ghéiniteacha in vivo agus in vitro.

Mar sin féin, tá sé tábhachtach cuimhneamh go bhfuil an fhianaise conspóideach go pointe áirithe. Cé go mbreathnaítear go coitianta ar chosc ar isiméaráis díshuilfíde próitéine (PDI) mar mhóilín tairbheach strus ER, is féidir leis an iomarca fillte próitéine agus strus ER a chosc go conspóideach agus imréiteach comhiomlán -Syn trí autophagy a spreagadh mar bhealach díghrádaithe eile.

Tugann na torthaí seo le fios múnla nua a mhíníonn an méid a chuireann mífheidhm ER le néar-mhíothlú spreagtha ER (+), an tsamhail tocsain is coitianta de PD, ag cur béime ar choscóirí PDI mar chóireáil fhéideartha i galair a bhaineann le mífhillte próitéine [72].

Mar an gcéanna, tá strus ER a tharlódh i microglia agus a n-feinitíopa neuroinflammatory mar thoradh ar an laghdú ar ghaschealla néaracha i múnla ainmhithe paraquatexposure [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com