Gnéithe Clinicopathologic de Ghéarghortú Duán a Bhaineann le Coscairí CDK4/6

le haghaidh tuilleadh eolais:ali.ma@wecistanche.com

Shruti Gupta¹, Tiffany Caza², Sandra M. Herrmann³, Vipulbhai C. Sakhiya⁴, agusKenar D. Jhaveri⁴

¹Rannóg an Leighis Duánach, Brigham agus Ospidéal na mBan, Boston, Massachusetts, SAM;²Saotharlanna Arkana, Little Rock,Arkansas, SAM;³Roinn naNeifreolaíochtagus Hipirtheannas, Clinic Mhaigh Eo, Rochester, Minnesota, SAM; agus⁴Scoil an Leighis Donald agus BarbaraZucker ag Hofstra/Northwell, Great Neck, Nua-Eabhrac, SAM

RÉAMHRÁ

Is iad coscairí receptor estrogen roghnacha agus bacóirí aromatasein an príomhghné den teiripe le haghaidh ailse HRþbreast; Mar sin féin, cuireann ailse chíche HER2 an chuid is mó meiteastatach ar receptor-dhearfach hormónach chun cinn agus faigheann siad friotaíocht le teiripí inchríneacha.1 Cuimsíonn coscaire CDK4/6 aicme nua drugaí a sháraíonn an fhriotaíocht seo trí bhac a chur ar an aistriú ó chéim G1 go S den timthriall cille, rud a choscann cille- dul chun cinn sa timthriall agus fás ailse.2 Bhí 3 choscóir CDK4/6 - palbociclib, ribociclib, agus abemaciclib - atá ceadaithe le haghaidh ailse chíche meiteastatach HER2, i gcomhcheangal le teiripe hormone de ghnáth. Léirigh trialacha cliniciúla iolracha é sinCoscairí CDK4/6maireachtáil saor ó dhul chun cinn.3–6

Na himeachtaí díobhálacha is coitianta a bhaineann leCoscairí CDK4/6tá neodrópéine, leukopenia, agus tuirse.3,4,6Gortú duáin géarmhíochaine(AKI) nach bhfuil cur síos maith déanta uirthi, le staidéir chógaseolaíochta ag moladh go bhféadfadh méadú ar chreatinín serum (SCr) a bheith ag othair gan fíorghortú duánach.7 Anseo, cuirimid i láthair an chéad sraith othar a bhfuil bithóipse cruthaithe acuGéarghortú Duánag baint leCoscairí CDK4/6, le fócas ar ghnéithe cliniciúla agus torthaí paiteolaíocha.

Cliceáil chun éifeachtaí cistanche agus Cistanche le haghaidh gortú duáin géarmhíochaine

MODHANNA GAIRDE

Cheadaigh Bord Athbhreithnithe Institiúideach gach ospidéil gach prótacal. Fuarthas cásanna trí ranna néareolaíochta agus paiteolaíochta a fhiosrú ag 2 ionad acadúla (Ospidéal Ginearálta Massachusetts, Clinic Mhaigh Eo, Rochester, MN) agus Saotharlanna Arkana.

Bailiú Sonraí

Sonraí maidir le haois, gnéas, cine, cineál urchóideacha, cógais chomhthráthacha agus ceimiteiripe, cineál coscaire CDK4/6, treocht SCr roimh, le linn, agus tar éisGéarghortú Duán,Bailíodh torthaí fualáin, dríodar fuail (nuair a bhí sé ar fáil), torthaí fuaime duánach, tuarascálacha paiteolaíochta, agus íomhánna, agus torthaí (m.sh., an gá le teiripe athsholáthair duánach[RRT], stádas ríthábhachtach ag an leantach deiridh) gach othar trí athbhreithniú láimhe a dhéanamh ar chairt.

Cliceáil arCistanche chun gortú duáin géarmhíochaine a chóireáil

Sainmhínithe

Sainmhíníodh agus cuireadh ar stáitse AKI de réir an mhodhnaitheDuánGalar Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3 mg/dl. Cuireadh an AKI i leith anCoscairí CDK4/6ag an neifreolaí cóireála, agus ní mór don othar a bheith faoi aduánbithóipse mar gheall ar an AKI. Sainmhíníodh aisghabháil duánach mar nadir SCr #1.5 uair an luach bonnlíne laistigh de 90 lá tar éis AKI.

Teagmhais Dhíobhálacha Duánacha a Thuairisciú

Ceistíodh faoin gCóras Tuairiscithe Teagmhais Dhíobhálacha um Fhorfheidhmiú Drugaí Feidearálachduándíobhálacha a bhaineann leCoscairí CDK4/6(palbociclib, abemaciclib, agus ribociclib) idir 2010 agus 2020 ag baint úsáide as na téarmaí cuardaigh seo a leanas: hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, hypocalcemia, hypercalcemia, hyperkalemia, hypernatremia, hyperphosphatemia, proteinuria, hypertense teip duánach cruthaithe, AKIinemia, hipeartheannas cruthaithe , agus neifritis.

Tábla 1. Gnéithe cliniciúla CDK4/6 AKI a bhaineann le coscairí

AKI, géarmhíochaineduángortú ; LE, leukocyte esterase; NA, níl sé ar fáil; Pt, othar; SCr, creatinine serum; UA, urinalysis; SAM, ultrafhuaime; WBCs, cealla fola bána. aBuaic SCr le linn eipeasóid AKI, i mg/dl.bLaethanta ó thionscnamh CDK4/6 go AKI.cAlbuminuria tráth AKI, g/g.

TORTHAÍ

Tréithe Bunlíne

D'aithníomar 6 othar ó Ospidéal Ginearálta Massachusetts (n=1), Clinic Mhaigh Eo (n=1), agus Arkana Laboratories (n=4) a raibh baint acu le AKI leis an gcoscóir CDK4/6 agus a chuaigh faoi aduánbithóipse. Tá tréithe bunlíne gach othair le fáil i dTábla Forlíontach S1. As 6 othar, bhí ceathrar os cionn 65 bliana d’aois. Bhí formhór na n-othar Bán (4 as 6). Bhí bunráta scagacháin glomerular measta ag beirt othar<60 ml/min="" per="" 1.73="">². Bhí galar meiteastatach orthu go léir ag am na cóireála leis an gcoscóir CDK4/6.

Ba é adenocarcinoma cíche an bun-urchóideacht is coitianta i 5 as 6 othar (othar 6 hadglioblastoma multiforme). Ina theannta sin, déileáladh le 3 as 6 le palbociclib, déileáladh le 2 le roth-rothaíocht, agus fuair 1 ribociclib.

Cógas Comhréiteach agus Ceimiteiripe

Bhí 2 othar a bhí ag baint úsáide as coscairí caidéil prótón agus othar amháin a thuairiscigh úsáid uaireanta neamhsteroidal drugaí frith-athlastach (othar 6)(Tábla Forlíontach S2). Ina theannta sin, forordaíodh teiripe hormónach comhchéimneach (eg, letrozole) do 2 othar agus fuair 2 othar fulvestrant.

Gnéithe Cliniciúla ag an Am AKI

Ba é an t-am airmheánach ó thionscnamh CDK4/6 go AKI ná 278 lá (raon idircheathairíle 183-430) (Tábla 1). Bhí céim 3 AKI ag othair 2,4, agus 5 an ceann, agus bhí othar 5 ag teastáil RRT. Ba é an SCr airmheánach ag an am AKI ná 2.9 (raon idircheathairíle 1.9–5.3). Chuathas i gcomhairle le Neifreolaíocht i ngach cás. Ní raibh hypotension ag aon cheann de na hothair laistigh de 72 uair an chloig tar éis imeacht AKI.

Tráth an AKI, bhí torthaí dearfacha stumpa do phróitéin ag gach othar a raibh fualáin ar fáil air. Léirigh torthaí ultrafhuaime duánach echogenicity cortical i 3 othar. Ina theannta sin, bhí torthaí oibre séireolaíochta (m.sh., antashubstaint fhrithnúicléach, DNA dúbailte-shnáithe, antasubstaintí cíteaplasmacha frithnúicléacha, C3, C4, fachtóir réamatóideach, agus leictreafóiréis próitéin serum) mar ghnáth i ngach othar.

Paiteolaíochtaí

Íomhánna ionadaíocha deduánLéirítear bithóipsí i bhFíor 1. Ba é neacróis tubular géarmhíochaine an lot is mó in othair 2 go 6. Bhí gortú feadánacha marcáilte agus forleathan ag Othar 5, arb iad is sainairíonna é caolú agus cailliúint teorainneacha scuab, epithelium leacaithe, réabfaidh fócasach, agus go leor casts infhéitheach sa themedulla. Bhí neifritis tubulointerstitial géarmhíochaine ag Othar 1 a bhí saibhir i neodrófail. Rinneadh cultúr fual, agus bhí an toradh dearfach do speicis Candida. Mar sin féin, ní raibh an paiteolaíochta le fios ofpyelonephritis; rinneadh stain airgid meitiainín Grocott ar an bithóipse agus bhí an toradh diúltach do ghnéithe fungacha. Chuir an neifreolaí cóireála an géarmhíochaine tubulointerstitialnephritis chuig an inhibitor CDK4/6.

Is féidir le Cistanche feabhas a chur ar fheidhm na duáin

Cóireáil agus Torthaí

Scoraíodh an t-inhibitor CDK4/6 in othair 1 agus 5, agus laghdaíodh an dáileog in othair 4 agus 6. Scaoileadh Othar 5 ó RRT 6 mhí ina dhiaidh sin tar éis imeacht AKI. Níor cuireadh cóireáil ar Othar 1 le corticosteroidí mar gur aistríodh í chuig cúram compord agus fuair sí bás. Aistríodh Othar 5 go cúram compord freisin agus fuair sé bás. Fuair ​​Othar 6 aisghabháil neamhiomlán SCr go dtí nadir de 1.6 thart ar 50 lá tar éis imeacht AKI. Ar an gcuma chéanna, bhí aisghabháil neamhiomlán ag Othar 4 le SCr nadir de 2.4 laistigh de 90 lá ón imeacht AKI agus chuaigh galair chun cinn le rannpháirtíocht ae. Bhí cóireáil teoranta agus sonraí leantacha ag othair 2 agus 3. Ní bhfuair aon othar aon chóireáil imdhíon-shochtach don imeacht AKI.

Teagmhais Dhíobhálacha a Bhaineann le Duánach a Thuairisciú

Tuairiscíodh 783 teagmhas díobhálach do na 3 oibreán go léir (palbociclib, abemaciclib, agus ribociclib) (Tábla 2), gortú duánach is minice. Bhí an líon is mó teagmhas díobhálach ag Palbociclib, agus ba mhinice a tuairiscíodh iad seo i measc baineannaigh. Tuairiscíodh suaitheadh ​​​​meitibileach leis na 3 oibreán go léir, hypokalemia de ghnáth, cé gur breathnaíodh hyponatremia agus hypocalcemia freisin.

Figiúr 1. Histeapaiteolaíocht de ghéarmhíochaine a bhaineann le hionfhabhtóir kinase atá ag brath ar chiclinduángortú. (a) Fiobróis idir-stitial agus tubularatrófú díréireach ar fud an cortex, Jones metheamine airgid, 100 ×, barra scála=10 mm. (b) Glomeruli normalacha gan leathnú maitrís nó athruithe iomadaithe, aigéad peiriadach–Schiff, 200 ×, barra scála=50 mm. (c) Éidéime interstitial agus athlasadh interstitial measctha, hematocsailín þ eóisin,200 ×, barra scála=50 mm. (d) Athlasadh ar mhórán neodrófail agus tubulorrhexis, hematocsailín þ eóisin, 400 ×, barra scála=20 mm. (e) Athlasadh interstitial lymphocytic éadrom agus gortú feadánacha géarmhíochaine (séideadh cíteaplasma apical, simpliú cille epithelial, agus ectasia próifílí tubular), hematoxylin þ eosin, 400 ×, barra scála=20 mm. (f) Éidéime interstitial a scarann ​​próifílí feadánacha agus géarghortú feadánacha le simpliú epithelialcell, athruithe núicléacha imoibríocha agus athghiniúnach, agus dilation, hematoxylin þ eosin, 400 ×, barra scála=20 mm.

PLÉ

Cé goCoscairí CDK4/6tar éis athrú a dhéanamh ar thírdhreach na teiripe le haghaidh ailse chíche chun cinn receptor-dearfach hormónach, déanaimid cur síos anseo ar 6 othar a raibh AKI cruthaithe bithóipse acu a cuireadh go díreach chuig an coscaire CDK4/6. Bhí iarmhairtí móra ag AKI, rud a d'éiligh laghdú dáileog agus ordú scortha teiripe i 4 as 6 othar. Ina theannta sin, bunaithe ar chuardach ar bhunachar sonraí an Chórais Tuairiscithe Teagmhais Dhíobhálacha um Fhorfheidhmiú Drugaí Feidearálach, tuairiscítear AKI ar chasta a bhaineann le coscairí CDK4/6, mar shuaitheadh ​​meitibileach, mar hypokalemia, hyponatremia, agus hypocalcemia. Déanann Tábla Forlíontach S3 achoimre ar shonraí roimhe seo agus ar thorthaí na n-imeachtaí díobhálacha a tuairiscíodh leCoscairí CDK4/6.

Sonraí atá ann faoi láthair ar AKI óCoscairí CDK4/6táscanta. Ní dhearna roinnt trialacha luatha de palbociclib agus ribociclib cur síos ar mhinicíocht AKI, ach thuairiscigh trialacha cliniciúla ar abemaciclib go raibh ardú SCr.6,9, S1, S2 in vitrostaidéir ar abemaciclib go raibh an druga agus a mhór-dhruga ag suas le 25 faoin gcéad d’othair. cuireann meitibilítí bac ar iompróirí duánach amhail iompróir asorgánach cataithe-2, ildhrugaí agus easbhrú tocsain-1 (MATE-1), agus MATE2-K,7 a d’fhéadfadh a bheith mar thoradh ar ardú inchúlaithe ar SCr gan athrú iarbhír ráta scagacháin glomerular. Mar sin féin, inár sraith, bhí AKI géarchéim 3 ag 3 as 6 othar agus bhí RRT ag teastáil ó 1, agus bhí AKI cruthaithe bithóipse ag gach ceann de na 6 othar. Is féidir a bheith dúshlánach idirdhealú a dhéanamh idir "pseudo-AKI" agus trueAKI. Tomhas comhuaineach SCr,duánD'fhéadfadh imréiteach iotalamáit, agus/nó ráta scagacháin glomerular measta bunaithe ar leibhéal C cystatin (lena n-áirítear an caveat go bhféadfaí é seo a ardú le linn athlasadh a bheith ann) cuidiú le hidirdhealú a dhéanamh idir an 2 eintiteas. Ina theannta sin, d’fhéadfadh go mbeadh eighineacht cortical ag othair a bhfuil fíor AKI acu ar ultrafhuaime duánach, cé go raibh gnáththorthaí ultrafhuaime duánach ag2 de na hothair.

Tábla 2. Teagmhais dhíobhálacha duánach a bhaineann leCoscairí CDK4/6ó chóras tuairiscithe teagmhais dhíobhálacha an Riarachán Bia agus Drugaí

Cuimsíonn díobháil duánach proteinuria, teip duánach géarmhíochaine, géarmhíochaineduángortú, creatinine ardaithe, hyperleptinemia, agus nephritis.Tá teorainneacha le córas tuairiscithe teagmhais dhíobhálacha an Riarachán Bia agus Drugaí. Tuairiscíonn soláthraithe agus/nó othair na teagmhais agus mar sin d’fhéadfadh go mbeidís faoi réir laofachta tuairiscithe. Ina theannta sin, níl an fhaisnéis dhéimeagrafach agus chomhghalrachta ar fad ar fáil chun cuidiú le haithint an bhfuil fachtóirí riosca nephrotocsaineacha eile i láthair (m.sh., úsáid oibreán frith-athlastach neamhsteroidal, stair Hipirtheannas nó diaibéiteas mellitus, ainsealach aitheanta.duángalair, úsáid gníomhaire codarsnachta le déanaí, agus úsáid le déanaí ceimiteiripe le nephrotoxicpotential). Ní féidir a chinneadh an é an druga ba chúis le teagmhas i ndáiríre i gcomparáid leis an ngalar bunúsach, cógais chomhréiteach, nó ceimiteiripe a riartar do na hothair seo roimhe seo. Ar deireadh, níl aon ainmneoir ann do líon na n-othar a fuair na gníomhairí seo, agus mar sin, ní féidir riosca faoin gcéad den toradh díobhálacha a ríomh.

Cuireadh fad leis an am ar thosaigh AKI maidir le húsáidCoscairí CDK4/6. D’fhéadfadh, mar sin, go raibh “dara hit” ann a bhí fonn ar fhorbairt AKI; áfach, ní raibh aon truicear inaitheanta eile in aon cheann de na cásanna, seachas an coscaire CDK4/6. Ina theannta sin, tá teiripí ailse eile (m.sh., imdhíonteiripe, coscairí fachtóir fáis endothelial soithíoch) ina mbíonn aga moille go minic idir tús na cóireála agus tosú AKI.S3-S6

Ba é an toradh histopathologic is coitianta ar bhithóipse ná neacróis feadánacha géarmhíochaine, in éagmais míniúcháin eile, mar shampla hipiteannas, úsáid ivcontrast le déanaí, nó sepsis. Níl an mheicníocht taobh thiar den ghéar-neacróis feadánacha soiléir, ach d'fhéadfadh sé a bheith mar gheall ar éifeachtaí seach-sprioc anCoscairí CDK4/6, le damáiste tubularcell mar gheall ar chosc ar dhul chun cinn timthriall cille. Bhí neifríteas tubulointerstitial géarmhíochaine ag Othar 1, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh frithghníomhartha hipiríogaireachta ar na drugaí seo a bheith ann freisin. Go paradacsach, tá sonraí réamhchliniciúla ann a thugann le tuiscint go bhféadfadh éifeacht nephroprotective a bheith ag coscairí CDK4/6. Fuarthas amach go gcosnaítear ionduchtú gabhála timthriall G0/G1 trí chosc CDK4/6 cealla epithelial feadánacha cóngaracha tar éis nochtadh do nephrotoxins, amhail cisplatin, etoposide, agus antimycin A.S7, S8 D’fhéadfadh, mar sin, go mbeidh an ré nochtadh do chúrsaí coiscthe CDK4/6, trína bhféadfadh nochtadh neamhbhuan do choscóirí timthriall cille a bheith cosanta, ach d’fhéadfadh AKI a bheith mar thoradh ar nochtadh fada. Ina theannta sin, in ailse chíche chun cinn, is féidir le sócháin carnadh, le lochtanna mímheaitseála a d’fhéadfadh freagairtí imdhíonacha antamóra a bheith mar chúis le méadú ar tháirgeadh cíteicnín agus/nó insíothlú leukocyte.

Léirigh cuardach ar bhunachar sonraí an Chórais Tuairiscithe Teagmhais Dhíobhálacha um Fhorfheidhmiú Drugaí Feidearálach go bhféadfadh suaitheadh ​​meitibileach mar hypokalemia, hyponatremia, agus hypocalcemia tarlú le linn dó a bheith ar choscóirí CDK4/6, de bhreis ar AKI. Tuairiscíodh hypokalemia le ribociclib agus abemaciclib, S9, S10, andgrade 2 hypokalemia in 20.8 faoin gcéad de na hothair a ghlac abemaciclib.S10 Ós rud é goCoscairí CDK4/6Réimsí a bhaineann le fadú QT, go háirithe ribociclib, S11 tá sé ríthábhachtach go rachadh othair faoi mhonatóireacht rialta ar leictrilítí serum roimh teiripe agus le gach timthriall.

Cé gurb é ár staidéar an chéad cheann chun cur síos a dhéanamh ar ghnéithe cliniciúla agus histeapaiteolaíocht a bhaineann leCoscairí CDK4/6, bhí teorainneacha ann. Bhí sonraí neamhiomlána leantacha againn do 2 othar. Ina theannta sin, ní féidir linn an fhéidearthacht a eisiamh gur cógas comhréiteach seachas an coscaire CDK4/6 ba chúis leis an teagmhas AKI. Tá teorainneacha ag baint le húsáid bhunachar sonraí an Chórais Tuairiscithe Teagmhais Dhíobhálacha um Fhorfheidhmiú Drugaí Feidearálach freisin; folaíonn sé gach teagmhas díobhálach a thuairiscítear ó sholáthraí agus othar agus mar sin d’fhéadfadh sé nach nglacann sé trueAKI. Ina theannta sin, níl faisnéis dhéimeagrafach agus chomhghalrachta ar fáil go héasca chun a chinneadh an bhféadfadh fachtóirí riosca nephratocsaineacha eile a bheith ag cur leis.

Cé goCoscairí CDK4/6d’fhéadfadh ardú inchúlaithe a bheith mar thoradh ar SCr gan an ráta scagacháin glomerular a athrú i gcásanna áirithe, nochtaimid anois gur féidir leo fíor-thocsaineacht tubular duánach a chur faoi deara freisin. Mar gheall ar an úrnuacht choibhneasta de choscóirí CDK4/6, tá go leor nach bhfuil ar eolas fós maidir leis an meicníocht taobh thiar de AKIa bhaineann leis na drugaí seo. Tá gá le staidéir ionchasacha níos mó chun minicíocht agus fachtóirí riosca AKI in othair a fhaigheann coscairí CDK4/6 a thuiscint agus a shaintréithe.

Is féidir le Cistanche galar duáin a chosc

NOCHTADH

Tuairiscíonn KDJ go bhfuil sé ina chomhairleoir do AstexPharmaceuticals, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx, agus Chinook; fónamh mar ranníocóir íoctha le uptodate.com; ag fáil onóra ón gCumann Idirnáisiúnta um Néarcheimic agus ón gCumann Meiriceánach um Néarcheimic; agus é ina Phríomh-Eagarthóir don Chumann Meiriceánach um NéarcheimicDuánNews, ina heagarthóir rannóige ar Onco Neifreolaíocht don Trasphlandú Scagdhealaithe Neifreolaíochta,agus ar bhord eagarthóireachta an Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society ofNephrology, American Journal of Kidney Diseases, agus ClinicalDuánIrisleabhar. Dhearbhaigh na húdair eile go léir leasanna neamhiomaíochta. Is comhuachtaráin iad KDJ agus SG ar an American Society of Onconefrology.

BUÍOCHAS

Tuairiscíonn SG go bhfuair siad maoiniú taighde ó GE Healthcare agus BTG International.

Tá SMH maoinithe ag na hInstitiúidí Náisiúnta Sláinte, an Institiúid Náisiúnta um Diaibéiteas agus Díleácha agusDuánGalair (K08 DK118120).

ÁBHAR FORLÍONTACH

Comhad Forlíontach (PDF)

Tábla S1. Saintréithe bunlíne.

Tábla S2. Cógais ag an am CDK4/6 AKI a bhaineann le coscairí.

Tábla S3. Achoimre ar na teagmhais dhíobhálacha duánach a bhaineann leoCoscairí CDK4/6.

Tagairtí Forlíontacha. Ráiteas STROBE (PDF).