Cuireann Golgi Alpha1,2-Mannosidase IA chun cinn Díghrádú Éifeachtúil NKCC2 a Bhaineann le Reticulum Endoplasmic

Teibí

Is cúis le sócháin sa duán atá suite go hapúil Na-K-2Cl cotransporter NKCC2 siondróm cineál I Bartter, neamhord duánach atá bagrach don bheatha. Léirigh muid roimhe seo gurb ionann iompar ón ER agus an chéim teorann i dturas NKCC2 go dtí an dromchla cille. Ach is beag atá ar eolas faoi na comhpháirteanna rialaithe cáilíochta ER a bhaineann go sonrach le NKCC2 agus na mutants is cúis le galair. Anseo, tuairiscímid sainaithint Golgi alpha1, 2-mannosidase IA (ManIA) mar chomhpháirtí nua ceangailteach den fhoirm neamhaibí de NKCC2. Tarlaíonn idirghníomhaíocht ManIA le NKCC2 go príomha ag líonra cis-Golgi. Laghdaigh comhexpression ManIA raidhse próitéine NKCC2 iomlán ach tháirg an t-iarmhairt eile a bhí ag ManIA. Rud atá tábhachtach, bhí tionchar níos doimhne ag comhexpression ManIA ar mutants fillte NKCC2. Léiríodh sa mheasúnú ar chase cycloheximide go gcuirtear bac mór ar chobhsaíocht agus ar aibiú NKCC2 i gcealla a bhfuil ró-léiriú orthu i ManIA. Laghdaigh scriosadh réigiún cíteaplasma ManIA a idirghníomhú le NKCC2 agus chuir sé bac ar a éifeacht ar aibiú an chomhiompróra. Rinneadh laghduithe de bharr ManIA i slonn NKCC2 a fhritháireamh ag an gcoscóir proteasome MG132. Ar an gcaoi chéanna, laghdaigh cóireáil kifunensine go mór an éifeacht ManIA, rud a thugann le tuiscint go láidir go bhfuil baint ag bearradh mannose le ERAD feabhsaithe an chotransporter. Ina theannta sin, cuireadh deireadh iomlán lena éifeacht ar NKCC2 nuair a baineadh ManIA dá fhearann ​​catalaíoch. Go hachomair, léiríonn ár gcuid sonraí láithreacht conair ERAD trí mheán ManIA i gcealla duánacha a chuireann coinneáil agus díghrádú próitéiní NKCC2 mífhillte chun cinn. Molann siad múnla ina gcuireann Golgi ManIA le ERAD NKCC2, trí choinneáil, athchúrsáil, agus ERAD próitéiní mífhillte a chur chun cinn a éalaíonn faireachas rialaithe cáilíochta próitéin laistigh den ER ar dtús.

Eochairfhocail

duán ; NKCC2; rialú cáilíochta próitéine; ERAD; Golgi; alfa1,2-mannosidase IA; membrane ; gáinneáil ; Siondróm Bartter; Hipirtheannas

Cliceáil anseo chun na sochair Cistanche a fháil amach

Réamhrá

Tá an t-iarmhéid sóidiam agus a rialáil ag an duáin, trí rialú a dhéanamh ar an méid seach-chealla, ina phríomhchinntitheach maidir le rialú fadtéarmach brú fola (BP), mar a léirítear le siondróim aonghéineacha annamh a dhéanann difear do láimhseáil salainn duánach agus a athrú go mór BP [1, 2]. Go deimhin, cé go gcuireann roinnt fachtóirí le pataigineas agus cothabháil ardaithe brú fola, creidtear go bhfuil príomhról ag meicníochtaí duánach, mar a bhí hipitéisiú ag Guyton ar dtús [1]. Tá géag tiubh ardaitheach lúb Henle (TAL) den duán freagrach as 20-30 faoin gcéad d'ualach scagtha NaCl [3-5] a athionsú. Ag an leibhéal móilíneach, déantar ath-ionsú TAL Na-Cl a idirghabháil le Na-K lonrúil-2Cl comh-transporter NKCC2 [5]. Mar thoradh air sin, tá tionchar mór ag feidhm iompair NKCC2 ar eisfhearadh salainn urinary deiridh, ina dhiaidh sin tionchar a imirt ar chothromaíocht sóidiam fola fadtéarmach [3,5]. Dá réir sin, bíonn tionchar ag éagsúlachtaí oidhreachta ar an gcomhtransporter agus/nó ar a rialtóirí ar BP i ndaoine [3,6-8]. Go deimhin, is cúis le díghníomhú NKCC2 siondróm cineál I Bartter (BS1), galar duánach atá bagrach don bheatha le BP íseal mar aon le neamhghnáchaíochtaí leictrilít [9], ach tá gníomhaíocht fheabhsaithe an chomhiompróra nasctha le BP ard [2,10-. 13]. Thairis sin, i roinnt samhlacha ainmhithe de Hipirtheannas atá íogair ó thaobh salainn [14,15], déantar léiriú próitéin NKCC2 a mhéadú agus chuir sé le forbairt Hipirtheannas. Chomh maith lena ról i homeostasis BP, tá gníomhaíocht NKCC2 riachtanach freisin chun cothromaíocht uisce a rialáil [5,16]. Chun tacú leis an nóisean seo, tá díghníomhú NKCC2 in othair le BS1 agus BS5 ina chúis le forbairt polyuria dian [7,8,17]. Thairis sin, cuirtear an cumas lagaithe fual-dírithe na duáin atá ag dul in aois i leith, go páirteach ar a laghad, do leibhéal laghdaithe próitéin NKCC2 [18,19]. Is fiú a aibhsiú, i ngach múnla ainmhithe de Hipirtheannas agus aosú, is cosúil go bhfuil NKCC2 á rialú go príomha ag meicníochtaí iar-aistrithe [5,16,19], ag cur béime mar sin ar an ngá atá le staidéar a dhéanamh ar na fachtóirí a rialaíonn bithgenesis agus gáinneáil NKCC2. In ainneoin seo, d’fhan ár n-eolas ar na meicníochtaí móilíneacha atá mar bhonn le gáinneáil incheallach de chineál fiáin agus próitéiní NKCC2 mutated i gcealla mamaigh, go háirithe a rialáil trí idirghníomhú próitéine-próitéin, an-lag. Ina theannta sin, dhírigh formhór mór na dtuarascálacha roimhe seo go príomha ar rialáil iar-Golgi an chomhtharraíodóir, go háirithe trí fhosfarylation [20–22], agus mar sin is beag atá ar eolas inniu faoi rialáil na n-iompróirí ag an ER agus ag an réamh-Golgi. leibhéal.

Chun oibriú i gceart, ní mór NKCC2 a dhíriú i gceart ar dhromchla na gceall apical agus a chur in iúl go leordhóthanach chun ligean do chealla TAL oiriúnú go cuí do dhúshláin fhiseolaíocha nó phaiteolaíocha [3,23]. Cosúil le gach próitéin transmembrane, tosaíonn an t-ullmhúchán do gháinneáil chuí NKCC2 chuig an membrane cille mar a dhéantar an próitéin cotransporter a shintéisiú sa reticulum endoplasmic (ER) agus leanann sé de réir mar a aistríonn an próitéin trí líonra Golgi [24,25]. Mar an gcéanna, cosúil le beagnach gach próitéin atá i ndán don membrane plasma, déantar rialú cáilíochta ar phróitéiní NKCC2 a aistrítear isteach sa reticulum endoplasmic (ER) ionas nach n-aistrítear ach próitéiní fillte tríd an gcosán rúnda [26,27]. Is minic a bhaineann rialú fillte próitéine san ER le N-glycosylation, modhnú posttranslational arna thionscnamh ag nasc comhfhiúsach oligosaccharide ar leith (Glc3Man9GlcNAc2) le próitéin nascent [28,29]. Chomh luath agus a aistrítear an olagaishiúicríd seo, leanann roinnt céimeanna leanúnacha d’aibiú próitéine feadh an chosáin rúnda [28,30]. Tar éis deireadh a chur le trí iarmhar glúcóis agus tús a chur le bearradh mannóis san ER, mar chuid den phróiseas rialaithe cáilíochta, aistrítear próitéiní fillte i gceart chuig an gaireas Golgi le haghaidh aibithe [26,28]. Déantar N-glycans ard-mhumhanacha a bhearradh tuilleadh ansin le mannóisídí sonracha mar Golgi 1,2-mannosidases sa cis-Golgi [31,32]. Gineann cur leis GlcNAc, galactós, aigéad sialach, agus siúcraí fócais N-glycans hibrideach agus casta laistigh de na hurranna medial- agus tras-Golgi [33,34]. Ina dhiaidh sin, dírítear próitéiní aibí N-glycosylated chuig a gceann scríbe. Nuair a theipeann ar an bpróiseas fillte, déantar na hiarmhair mannós críochfoirt ón struchtúr lárnach glycan a bhearradh go comhleanúnach, agus déantar próitéiní lochtacha a thraslonnú ar fud an membrane le haghaidh díghrádú proteasome cítosólach trí mheicníochtaí ar a dtugtar ERAD (díghrádú endoplasmic reticulum-sociated [26,35]). Déantar na próitéiní neamhbheo atá fágtha, ar féidir leo comhiomláin a fhoirmiú nó nach féidir le heabhlóirí ERAD a bhrath, a sheachadadh chuig líosóim lena n-imréiteach trí bhealaí dá dtagraítear i dteannta a chéile mar ER-page [36,37]. Mar sin féin, is féidir le roinnt próitéiní mífhillte éalú fós ón ER agus dul ar aghaidh go dtí an Golgi, áit a bhfuil siad faoi réir rialú cáilíochta Golgi (GQC) agus dírithe ar líseasóim nó proteasome le haghaidh díghrádaithe [38]. Tá an dá leagan fiáin de chineál fiáin agus mutant de phróitéiní transmembrane seans maith do rialú cáilíochta ER agus díghrádú. Is é an próitéin cainéal clóiríd CFTR (rialtóir seoltachta transmembrane fiobróis chisteach), arb é is sainairíonna é an chéad tsubstráit lárnach membrane ERAD mamaigh, an sampla is fearr [39,40]. Faoi ghnáthchoinníollacha, tá suas le 70 faoin gcéad de CFTR cineál fiáin díghrádaithe ag ERAD [39,40]. Níos suntasaí fós, laghdaíonn scriosadh feiniolalainín 508 (∆F508), sóchán CFTR atá freagrach as fiobróis chisteach, an éifeachtúlacht fillte, rud a fhágann go ndéantar beagnach 99 faoin gcéad den CFTR mutant a dhíghrádú sular féidir leis an membrane plasma a bhaint amach [39,40]. Cosúil le CFTR agus roinnt próitéiní transmembrane eile cosúil le HERG [41], ROMK [42], agus NCC [43], léirigh muid roimhe seo go raibh an chuid is mó de phróitéiní NKCC2 nua-shintéisithe gafa san ER agus go raibh siad i ndán do dhíghrádú, próiseas. a bhaineann go príomha leis an cosán proteasome [44-46]. Tosaíonn ERAD le braiteadh próitéin mífhillte ag chaperones móilíneach [47]. Braitheann an cineál chaperones atá ag gabháil leis an bpróiseas seo go príomha ar shuíomh an lesion fillte an tsubstráit a d'fhéadfadh tarlú i lumen ER, membrane ER, nó cíteaplasma [27,47]. Dá bhrí sin, tá trí bhealach ERAD éagsúla molta mar ERAD-L (ERAD na bhfoshraitheanna le loit mífhillte laistigh den lumen ER), ERAD-M (membrane), agus ERAD-C (cytoplasm) [27,47,48]. Mar shampla, baineann an ERAD de CFTR nascent araon chaperones cíteaplasma agus ER luminal [49]. Mar an gcéanna, tá NCC, próitéin transmembrane eile, ag gabháil do roinnt chaperones cíteaplasmacha dá ERAD [43,50]. Cosúil leis an NCC leictrineodrach duáin-shonrach gaolmhar, tá 12 réigiún transmembrane ag NKCC2, dhá réimse cíteaplasma móra, agus lúb mór exofacial ER-nochta [5]. Ós rud é go bhfuil fearainn san ER agus sa cíteaplasma ag NKCC2, is féidir idirghníomhú an chomhthraspórtálaí le heipéilirí móilíneacha ER ar an dá thaobh nó ar an dá thaobh den membrane ER, a shamhlú. Thairis sin, ós rud é gurb é fearann ​​C-críochfort NKCC2 an príomhréigiún cíteaplasma [5], is dócha gurb é an príomhshuíomh d’idirghníomhaíocht próitéine-próitéine é agus mar sin go mbeidh ról fíorthábhachtach aige i mbithgenesis agus i ngáinneáil an chomhthiomnóra. I gcomhaontú leis an nóisean seo, d'aithníomar roimhe seo roinnt comhpháirtithe ceangailteacha de C-terminus NKCC2 [46,51-53]. Ina measc siúd, léirigh muid go gceanglaíonn aldolase B agus SCAMP2 le NKCC2 C-terminus ag an leibhéal iar-Golgi agus go rialaíonn siad athdháileadh subcellular an cotransporter [51,52]. Níos déanaí, chuireamar fianaise ar fáil go n-idirghníomhaíonn STCH, Hsp70, agus an próitéin-lectin OS9 le foirm neamhaibí NKCC2 go príomha ag an ER chun a dhíghrádú a bhaineann le ER a rialáil [46,53]. Sa tuarascáil seo, déanaimid cur síos ar idirghníomhaíocht nua próitéine-próitéine idir eireaball C-críochfort NKCC2 agus Golgi 1,2-mannosidase IA (Golgi ManIA, ar a dtugtar Man9-mannosidase freisin), próitéin uileláithreach a a bhaineann leis an teaghlach d'aicme I -1,2 mannosidase lena n-áirítear an ER -mannosidase I (MAN1B1) agus dhá Golgi 1 eile,2-mannosidases, Golgi -mannosidase IB [MAN1A2], agus Golgi -mannosidase IC [MAN1C1] [31,54–56]. Díol spéise é, léirigh corpas méadaitheach fianaise go bhfuil -1,{2-mannosidases ní hamháin bainteach le fillte agus aibiú próitéine ach go bhfuil ról lárnach acu freisin i ndíghrádú próitéine mífhillte [57-60]. Anseo, léirímid go n-idirghníomhaíonn ManIA le foirm neamhaibí NKCC2 go príomha ag an líonra cis-Golgi agus cuireann sé a dhíghrádú chun cinn ag an gcosán proteasome, ag nochtadh mar sin seicphointe breise maidir le faireachas agus baint próitéiní NKCC2 mífhillte. Mar thoradh air sin, d'fhéadfadh na torthaí seo bealaí nua a oscailt chun staidéar a dhéanamh ar rialú cáilíochta ER agus Golgi ar phróitéiní NKCC2 chun cabhrú le forbairt straitéisí nua chun neamhoird duáin a bhaineann le gáinneáil agus cur in iúl neamhghnácha NKCC2 a chosc agus/nó a chóireáil.

Forlíonadh cistanche

Abhair agus modhanna

1. Measúnacht Dhá-Hibrideach Giosta

Rinneadh scagadh giosta dhá-hibrideach (Y2H) mar a thuairiscítear go mion roimhe seo [51], ag baint úsáide as mar bhaoite an réigiún cóngarach de chríochfort NKCC2 C (iarmhair 661-1095). Go hachomair, rinneadh AH109 a léirigh an bhaoite a chúpláil le brú giosta Y187 a chlaochlú le leabharlann cDNA duánach daonna. Chun clóin deimhneacha a roghnú lena n-ionchódaítear próitéiní idirghníomhacha toimhdeacha, fásadh cealla giosta cúpláilte den chéad uair ar phlátaí roghnúcháin do dhéine íseal (−Leu, -Trp, -His) agus ansin ar phlátaí roghnúcháin ard-déine (−Leu, -Trp, − His, − Ade). Rinneadh tástáil ar choilíneachtaí roghnaithe freisin le haghaidh gníomhaíochta -galactosidase, agus rinneadh DNA ó na clóin deimhneacha a leithlisiú ó chealla giosta ag baint úsáide as an trealamh leithlisithe plasmid giosta RPM (Córais BIO 101). Tar éis na plasmidí creiche a tharrtháil trí chlaochlú go baictéir DH5 (Invitrogen) agus aonrú ag baint úsáide as trealamh Qiagen, rinneadh seicheamh agus measúnú ar plasmid cDNA ag baint úsáide as an gclár BLAST.

2. Tógáil Plasmid agus Mutagenesis Suíomh-Dírithe

Rinneadh cur síos roimhe seo ar ghiniúint WT Myc-NKCC2, Myc-NKCC2 ((N442Q/N452Q) agus WT EGFP-NKCC2) neamhghliccosilated [45,46,51] Fochlónaíodh seicheamh códaithe ManIA na luiche isteach sa slonn mamaigh veicteoir pcDNA3.1/V5 (Invitrogen, Páras, An Fhrainc) chun tógáil WT ManIA-V5 a ghiniúint Gineadh an plasmid comhdhéanta de ManIA nach bhfuil a eireaball C-terminus (ManIA-∆Cter) ann trí aimpliú ó thógáil slonn WT MAnIAV5 ag baint úsáide as primer tosaigh 50 CCGGAGCGATGAAGTTCGTGCTGCTGC 30 agus droim ar ais 50 TTTCTCTTTGCCATCAATTTC 30. Gineadh an tógáil ina bhfuil ManIA gan a réigiún N-terminus (ManIA-∆Nter) freisin ó WT MAnIA-V5 plasmid trí mhodh mutagenesis suíomh-stiúrtha QuikChange (Stratagene, Les Ulis, An Fhrainc) ag baint úsáide as réamhphríomhaire 50 GAGGGGGGAATTCTT 3 0 agus primer droim ar ais 50 ATTCCAAGCATGGGTCATCTCTCTTTGATCTTTGCCCTC 30. Deimhníodh gach sóchán agus teascadh trí sheicheamhú.

3. Cultúr na gCeall

Coinníodh cealla duáin Opossum (cealla OKP) i DMEM (Gibco 42430) arna fhorlíonadh le séiream bó féatais 10 faoin gcéad (Eurobio, Les Ulis, an Fhrainc), peinicillin (100 U/mL), agus streiptimícin (100 U/mL) ag 37 ◦ C in atmaisféar humidified ina bhfuil 5 faoin gcéad CO2. Duán suthach daonna (HEK) Fásadh 293 cill i meáin DMEM agus comhlánaíodh iad le 10 faoin gcéad de shéiream bó féatais agus 1 faoin gcéad peinicillin/streiptimícin. Le haghaidh aistriú DNA plasmid, fásadh cealla go cumar 60-70 faoin gcéad sular aistríodh iad go neamhbhuan ar feadh 5 u ag baint úsáide as trealamh Lipofectamine móide de réir threoracha an mhonaróra (Invitrogen, Páras, an Fhrainc). Le haghaidh turgnaimh díghrádaithe próitéin, déileáladh le cealla le MG132 (2 µM) nó cloroquine (100 µM) 6 h roimh lysis cille, mar a thuairiscítear roimhe seo [53,61]. Úsáideadh Kifunensine (Sigma k1140, Saint-Quentin-Fallavier, an Fhrainc) ag 25 µM 6 h roimh lysis cille.

4. Ullmhú Próitéin, Immunoblotting agus Immunoprecipitation

Tar éis aistrithe, nite cealla le PBS fuar sular intuaslagtha i maolán lysis ina raibh 120 mM Tris/Hepes, pH 7,4; 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 3 mM KCl; 1 faoin gcéad (v/v) Triton X-100 agus coscairí próitéáis (Complete Roche 1697498, Meylan, An Fhrainc). Baineadh samplaí ansin agus lártheifneoiríodh iad ag 16,{{10}} rpm ar feadh 15 nóiméad ag 4 ◦C. Le haghaidh imdhíonprecipitation, rinneadh cealla a thuaslagadh le maolán lysis ina raibh 0.4 M NaCl; 1.5 mM MgCl2; 10 mM Hepes, pH 7.9; 5 faoin gcéad (v/v) gliocról; 0.5 faoin gcéad (v/v) Nonidet P-40) agus coscairí protease (Críochnaithe, Roche Diagnostics). Baineadh úsáid as antashubstaint fhrith-V5 (Invitrogen) nó frith-ManIA (Sigma) chun imdhíonadh, agus íonú cleamhnais ag baint úsáide as coirníní G-agaróis próitéine (Dynabeads, Invitrogen, Páras, an Fhrainc). Tar éis gor le coirníní próitéin G-agarose ar feadh 1 h ag teocht an tseomra, nite an immunocomplex i PBS (Invitrogen). Bíodh na samplaí próitéine bruite ansin i maolán luchtaithe, á rith ar ghrádán de 7.5 faoin gcéad nó 10 faoin gcéad, nó 15 faoin gcéad glóthacha SDS-polyacrylamide, agus scrúdaíodh iad le príomhantasubstaintí spéise agus antashubstaint thánaisteach comhchuingeach sárocsaídeasa horseradish. Rinneadh próitéiní a léirshamhlú trí bhrath feabhsaithe cemiluminescence (Thermo Fisher Scientific, Les Ulis, An Fhrainc) de réir threoracha an mhonaróra.

5. Immunocytochemistry

I ndiaidh an aistrithe fiche ceathair-daichead a hocht h, nite cealla confluent le PBS móide móide (pH 8, 1 mM MgCl2, agus 0.1 mM CaCl2). Socraíodh cealla ansin le paraformaildéad 2 faoin gcéad i PBS ar feadh 20 nóiméid ag teocht an tseomra sular goraíodh iad le 50 mM NH4Cl, agus tréscaoiltear iad le 0.1 faoin gcéad Triton X-100 ar feadh 1 nóiméad. Chun bac a chur ar aon cheangal sainiúil antashubstainte, goradh cealla le DAKO (caolaitheoir antashubstainte le comhpháirteanna a laghdaíonn cúlra) ar feadh 30 nóiméad. Goradh cealla seasta ar feadh 1 uair ag teocht an tseomra leis an bpríomhantasubstaint úis. Is iad seo a leanas na príomh-antasubstaintí a úsáideadh sa staidéar seo: luch frith-V5 (Invitrogen, Páras, an Fhrainc), luch frith-Myc (Takara, Clontech, Saint-Germain-en-Laye, An Fhrainc), francach anti-V5 (Abcam, Páras, an Fhrainc), coinín frith-Calnexin (Abcam), coinín frith-Giantin (Abcam), coinín frith-GM130 (Abcam), coinín frith-ManIA (Abcam), Is iad seo a leanas na antasubstaintí tánaisteacha a úsáidtear: gabhar frith-coinín Alexa Fluor 555 (Invitrogen), gabhar frith-choine Alexa Fluor 488 (Invitrogen), gabhar frith-coinín FITC (DakoCytomation, Trappes, An Fhrainc), gabhar antimouse Texas dearg (Invitrogen), gabhar frith-rat Alexa Fluor 555 (Invitrogen), gabhar frith-rat Alexa Fluor 488 (Invitrogen), frith-luch comhchuingeach Alexa Texas Red (Jackson ImmunoResearch, Ely, UK), frith-luch sicín Alexa Fluor 647 (Invitrogen). Tar éis gorlanna le hantasubstaintí príomhúla agus tánaisteacha inspéise, nitear na cealla ansin le PBS agus gléasadh iad le Vectashield.

Herba Cistanche

6. Cycloheximide-Chase Measúnachtaí

Chun monatóireacht a dhéanamh ar chobhsaíocht agus ar aibiú NKCC2, cuireadh cycloheximide ag tiúchan 100 µM le cealla OKP nó HEK iar-aistriú 14-16 h le plasmids NKCC2. Don tréimhse chase, bailíodh lísáití cille ag 0, 1, 2, agus 4 h tar éis cóireála cicliheicsimide agus rinneadh anailís orthu trí imdhíonadh.

7. siRNA Cnoc an Dúin

Ceannaíodh siRNAs ManIA ó Dharmacon mar linnte ON-TARGET móide SMART (L-012174-00-0005). Aistríodh cealla HEK ar dtús le siRNAs rialaithe nó ManIA sonracha le Lipofectamine RNAiMAX (Invitrogen) ag baint úsáide as sonraíochtaí an mhonaróra0 mar a rinneadh roimhe seo [46,53]. Lá amháin tar éis aistriú siRNA, aistríodh cealla le plasmids NKCC2. Tar éis 24-48 h, rinneadh anailís ar lysáití cille do gach próitéin ag baint úsáide as na hantasubstaintí sonraithe.

8. Anailísí Staidrimh

Cuirtear sonraí in iúl mar mheán ± SE. Rinneadh measúnú ar dhifríochtaí idir acmhainn trí úsáid a bhaint as t-tástálacha péireáilte nó neamhphéireáilte nó ANOVA de réir mar ba chuí. p < 0 measadh go raibh tábhacht staitistiúil ag baint le 05.

Plé

Rinneadh an staidéar seo chun léargas a fháil ar na meicníochtaí móilíneacha is bun le rialáil díghrádaithe a bhaineann le ER le linn bithghineasaithe NKCC2. Ag baint úsáide as anailís giosta dhá-hibrideach agus measúnachtaí comh-imdhíonachta, d'aithníomar GolgiMannosidase IA mar chomhpháirtí nua ceangailteach NKCC2. Ní bhíonn baint ag an gcomhlachas ach leis an bhfoirm glycosylated neamhaibí agus ard-mhonasa den chomhtransporter agus tarlaíonn sé go príomha ag líonra cis-Golgi. Táimid tar éis a fháil amach go méadaíonn iarmhartach ManIA raidhse próitéine NKCC2 ach tá a mhalairt éifeacht ag a ró-eisbhrú. Rinne comhléiriú ManIA lagú ar aibiú NKCC2 trí choinneáil, athchúrsáil chuig an ER, agus díghrádú a chur chun cinn tríd an gcosán proteasome. Rud atá tábhachtach, tá mutants fillte NKCC2 níos mó seans maith ar an mbealach ERAD ManIA-idirghabhála. B’fhéidir go gcabhródh na torthaí seo le tuiscint níos fearr a fháil ar an gcaoi a n-eascraíonn siondróm Bartter as neamhghnáchaíochtaí i ngáinneáil próitéine NKCC2, rud atá riachtanach chun paiteolaíocht BS1 a shoiléiriú agus chun na cóireálacha atá ar fáil a fheabhsú.

Tá sé cruthaithe go soiléir anois go bhfuil baint ag baint le bearradh mannóis de réir aicme I 1,2-mannosidases leis an gcéim aitheantais don ERAD de ghliocóphróitéiní ós rud é go laghdaítear an próiseas seo go mór ag a gcuid coscairí 1-deoxymannojirimycin agus kifunensine [67, 70–73]. Ar dtús, measadh, bunaithe ar staidéir a rinneadh go príomha ar ghiosta, go gcuireann na comhdhúile seo bac ar ERAD trí chosc a chur ar ER 1,2-mannosidase I a scoilteann an mannós go príomha ó bhrainse lár B Man9 chun Man8 a fhoirmiú, comhartha glycan. beartaithe ERAD a thionscnamh [70,74]. I gcealla mamaigh, áfach, ní gá go bhfuil an hipitéis seo slán ós rud é go gcuireann kifunensine agus 1-deoxymannojirimycin bac ar Golgi 1,{2-mannosidases freisin. Ina theannta sin, bhí méadú ar fhianaise i gcealla mamaigh a thaispeánann go gcuidíonn bearradh breise idir trí agus ceithre iarmhar mannós 1,2-nasctha, chun Man6GlcNAc2 (M6) nó Man5GlcNAc2 (M5) a fhoirmiú freisin le díghrádú glycoproteiní mífhillte a spreagadh [ 32,75–77]. Ní raibh sé soiléir, áfach, cé na 1,2-mannosidases atá freagrach as an bearradh breise seo. Is é ER 1,2-mannosidase I féin é iarrthóir amháin ós rud é go mbíonn bearradh méadaithe mannóis agus ERAD luathaithe mar thoradh ar a ró-eisbhrú. D'fhéadfadh iarrthóirí féideartha eile a bheith ina bpróitéiní a fheabhsaíonn ER-díghrádú -mannosidase-mhaith (EDEM) toisc gur tuairiscíodh go spreagfadh EDEM1 agus EDEM3 araon bearradh mannóis agus dlús a chur le glycoprotein ERAD nuair a bhí siad ró-mheasta i gcealla [81,82]. D’fhéadfadh go mbeadh Golgi mannosidase IA ina iarrthóir féideartha eile a ghearrann Man9 go Man6 agus Man5 [31,54]. Taispeánadh go bhfeabhsaigh an einsím seo agus dhá mannosidases Golgi 1,2 eile (IB, agus IC) díghrádú agus bearradh mannose ar shubstráit ERAD-L, NHK {1-antitrypsin, nuair a chuirtear ró-léiriú orthu i gcealla saothraithe [57]. Sa staidéar seo, léirigh muid fianaise ar idirghníomhaíocht shonrach ManIA le NKCC2, próitéin trasmembrane duáin. Rud atá tábhachtach, léirigh muid nach bhfuil baint ag baint le comhlachas ManIA in vivo ach leis an bhfoirm neamhaibí den chomhiompróir. Níos tábhachtaí fós, chuireamar fianaise ar fáil go bhfuil baint ag ManIA ceangailteach le coinneáil agus le díghrádú ER-ghaolmhar NKCC2.

Capsúil Cistanche

Chuireamar fianaise ar fáil roimhe seo gurb ionann ERAD agus onnmhairiú ón ER agus rialtóir suntasach aibithe NKCC2 agus léiriú dromchla cille [8,44-46]. Go deimhin, léirigh muid go bhfuil an chuid is mó de na próitéiní NKCC2 nua-shintéisithe dírithe ar dhíghrádú ER-ghaolmhar a bhaineann leis na cosáin próitéasóim agus líseasóim [8,44-46,53]. Thairis sin, léirigh muid go bhfuil STCH agus an próitéin lectin OS9 ag gabháil leis na próisis seo trí idirghníomhú le foirm neamhaibí NKCC2 go príomha ag an ER [46,53]. Cosúil le OS9 agus STCH, moladh rannpháirtíocht ManIA in ERAD an chomhtransporter den chéad uair sa staidéar reatha trí thástálacha comh-imdhíonachta a léirigh nach bhfuil i gceist le comhlachas na próitéiní ach an fhoirm neamhaibí de NKCC2. Is díol suntais é gur laghdaigh scriosadh eireaball cíteaplasmach ManIA a idirghníomhaíocht le NKCC2 ach níor chuir sé sin bac iomlán air, rud a d’fhág go bhféadfaí idirghníomhú an chomh-iompróra le réigiúin eile de phróitéin ManIA. Thairis sin, in ainneoin idirghníomhú ManIA amháin leis an bhfoirm lárnach glycosilated agus neamhaibí de NKCC2, léirigh ár staidéir imdhíon-cheimic nach bhfuil ManIA comhlocalize le NKCC2 ag an ER. Maidir leis seo, is fiú a thabhairt faoi deara gur tuairiscíodh go raibh ManIA sa Golgi nó san ER [31,83-85]. Thuairiscigh staidéar neamhspleách eile go bhféadfadh mannosidase IA cónaí freisin i vesicles rialaithe cáilíochta [58]. Mar thoradh air sin, toisc go bhféadfadh dáileadh ceallach ManIA a bheith ag brath ar an gcineál cille, rinneamar ár staidéar ar dhá líne dhifriúla cille duánach, cealla OKP agus HEK. Léirigh na staidéir logánaithe a rinneadh ar na cealla seo go soiléir go gcuirtear ManIA in iúl sa Golgi-ghaireas sa dá líne chillín agus tugadh le fios gurb é an líonra cis-Golgi an suíomh idirghníomhaithe leis an gcomh-thraspórtálaí. Is fiú a thabhairt faoi deara, ós rud é go bhfuil an N-glycan de ghliocóphróitéiní ag bealach isteach an ghaireas Golgi fós de chineál ard mannóis, is féidir idirghníomhaíocht NKCC2 le ManIA tarlú go deimhin ag líonra cis-Golgi. Ag baint úsáide as cur chuige siRNA agus ró-eisbhrú, tá sé léirithe againn go n-idirghníomhaíonn ManIA leis an NKCC2 neamhaibí chun a dhíghrádú a bhaineann le ER a chur chun cinn. Go tábhachtach, cuireadh cosc ​​​​ar éifeacht ManIA ar fhoirm aibí NKCC2 nuair a scriosadh eireaball cíteaplasmach ManIA. Níos suntasaí fós, rinneadh an éifeacht ManIA ar fhoirmeacha neamhaibí agus aibí NKCC2 araon a aisghairm go hiomlán nuair a baineadh a fearann ​​catalaíoch den einsím. Ina theannta sin, cuireadh cosc ​​​​ar rialáil NKCC2 ag ManIA freisin i láthair an t-inhibitor proteasome MG132, ach ní le cloroquine, cosc ​​​​ar fheidhm lysosomal, rud a thugann le fios go díríonn ManIA foirm neamhaibí an chomhiompair chuig an gcosán ERAD atá ag brath ar proteasome. Chun tuilleadh tacaíochta a thabhairt do ról ManIA in ERAD NKCC2, rinneamar tástáil freisin ar éifeacht an choscair bearradh mannose kifunensine. Is díol spéise é gur chuir cóireáil kifunensine bac ar éifeacht ManIA ar NKCC2, rud a thugann le fios gur próiseas tábhachtach é bearradh mannóis maidir le díghrádú NKCC2 a bhaineann le ER-idirghabhála ManIA. Mar sin féin, níor cuireadh cosc ​​iomlán ar éifeacht ManIA le kifunensine, rud a thugann le tuiscint, go páirteach ar a laghad, nach bhfuil gníomhaíocht ManIA ar an cotransporter ag brath go hiomlán ar N-glycan. Mar thaca leis an nóisean seo, níor chuir sócháin de shuímh ghlocóisilithe NKCC2 bac iomlán ar an éifeacht ManIA ar an gcomh-iompróir ag dearbhú dá bhrí sin gur féidir le cuid d'éifeacht ManIA a bheith neamhspleách ar N-Glycan faoi ár gcoinníollacha turgnamhacha ar a laghad. Chun tacú leis an nóisean seo, Ron et al. chuir sé fianaise ar fáil, faoi choinníollacha struis ER, go seachnaíonn léiriú feabhsaithe EDEM1, próitéin alfa-mannosidase eile, an t-imeacht bearradh mannose agus go seachadann sé an glycoprotein go díreach chuig céimeanna déanacha ERAD [86]. Go deimhin, thaispeáin siad go soiléir, tar éis ró-léiriú EDEM1, nár chuir kifunensine [86] bac ar dhíghrádú an glycoprotein H2a. Tá sé seo ina ábhar spéise ar leith toisc go bhfuil ár suíomh turgnamhach .i. ró-léiriú heitreolaíoch ar phróitéiní secretory agus membrane (NKCC2) ina chúis le strus ER [87-89] a mhíníonn, go páirteach ar a laghad, marthanacht éifeacht ManIA, go neamhspleách ar scamhadh mannóis. , ar an cotransporter faoi na coinníollacha seo. Is fiú a thabhairt faoi deara gur chuir MG132 bac iomlán ar an éifeacht ManIA a bhí fágtha ar phróitéin NKCC2 neamhghliccosylated, rud a chomhthacódh a thuilleadh leis an nóisean go gcuireann ManIA ERAD NKCC2 chun cinn ar chonair phróteasóim-spleách.

Tá carnadh na polapeiptíde mífhillte agus atá seans maith le comhiomlánú díobhálach do shláinte cheallacha [90-92]. Tá líon níos mó (níos mó ná 70) de ghalair daonna mar thoradh ar lochtanna i bhfillte próitéiní secretory agus membrane [91,92]. Chun misfolding próitéine a chosc agus hoiméastáis próitéine a choinneáil ar an gcosán rúnda, tá meicníochtaí iolracha rialaithe cáilíochta (QC) ag cealla eukaryotes [26]. Áirítear leo rialú cáilíochta ER (ERQC) tríd an gcosán díghrádaithe endoplasmic-ghaolmhar le reticulum (ERAD) [36,48] agus ER-page [93] rialú cáilíochta Golgi (QCG) [38] agus rialú cáilíochta membrane plasma (PM) [94 ]. Mar sin, déantar cigireacht dhian ar phróitéiní mífhillte, go háirithe próitéiní trasmembrane a bhfuil topeolaíochtaí casta ar nós NKCC2 acu, ag seicphointí rialaithe cáilíochta comhleanúnacha sula sroicheann siad a gceann scríbe [26,94]. Ina theannta sin, is féidir le cosáin QC comhoibriú chun dul i ngleic go héifeachtach le mífhillteán próitéine amháin. Mar shampla, cé go bhfuil an chuid is mó de phróitéiní trasmembrane mífhillte díghrádaithe ag ERAD, is féidir le roinnt próitéiní neamhfhillte, go háirithe faoi choinníollacha struis ER, faireachas ER a éalú le bheith pacáistithe i veisteanna COPII le haghaidh gáinneála anterograde chuig an Golgi [95-97]. Tacaíonn fianaise a fuarthas ó staidéir éagsúla leis an nóisean go bhfeidhmíonn gaireas Golgi mar sheicphointe QC [26,38] Go deimhin, is próitéiní mífhillte nó neamhchóimeáilte a seachnaíonn ERAD agus ER-page, a fhágann an ER agus a éiríonn ina bhfoshraitheanna GQC a chuirtear chuig an bhfolús/ lysosome le haghaidh díghrádaithe [26,38]. Maidir leis seo, tá sé an-dócha gurb é an cosán GQC atá dírithe ar lysosome/folús agus an mheicníocht is bun le íosrialáil NKCC2 arna spreagadh ag ManIA, ós rud é nár chuir an t-inhibitor lysosome cloroquine cosc ​​ar éifeacht ManIA ar an gcomh-iompróir. Féidearthacht eile is ea gur féidir roinnt próitéiní mífhillte a théann isteach sa Golgi a dhíriú le haghaidh díghrádaithe próitéamaí tar éis iad a sheachadadh ar ais chuig an ER. Níos cruinne, gabhann an GQC na foshraitheanna éalaithe is dóichí sa cis-Golgi, agus cuireann an proteasome ar ais iad chuig an ER le haghaidh ERAD. Is ábhar spéise é seo mar léirigh muid go bhfuil ManIA ag comhlonnú le NKCC2 go príomha ag líonra cis-Golgi. Ina theannta sin, i gcodarsnacht le cloroquine, chuir an t-inhibitor proteasome MG132 deireadh le héifeacht ManIA ar NKCC2, rud a thugann le tuiscint go láidir dá bhrí sin gur beag an seans gurb é an GQC atá dírithe ar phróteasóim an príomhbhealach a rialaíonn rialachán NKCC2 ag ManIA. Is fiú a thabhairt faoi deara, mhol staidéar an-déanaí ar ghiosta gur féidir roinnt próitéiní mífhillte a théann isteach sa Golgi a dhíriú go díreach le haghaidh díghrádú próitéamaí gan a bheith ar timthriall ar ais go dtí an ER, meicníocht ar a dtugtar EGAD [98]. Mar sin féin, cé nach féidir an mheicníocht bhreise seo a eisiamh, léirigh muid go soiléir go bhfuil NKCC2 coinnithe den chuid is mó ag an ER tar éis comhléiriú ManIA. Mar sin, tugann ár gcuid sonraí le fios go láidir go gcuireann ManIA chun cinn coinneáil, athchúrsáil, agus ERAD próteasome-spleách de phróitéiní NKCC2 mífhillte a éalaíonn ó rialú cáilíochta ER ar dtús.

Cistanche tubulosa

Thug iniúchadh uileghabhálach ar na meicníochtaí atá mar bhonn le hinnealra ERAD roinnt léargais nua ar an gcaoi a gcuireann ERAD le sláinte an duine le linn gnáth-stáit agus stát galair [48,92]. Tá an tábhacht a bhaineann le rialú cáilíochta ER, go ginearálta, agus an feiniméan ERAD, go háirithe, luaite i líon mór paiteolaíochtaí daonna, ar a dtugtar galair conformational [48,92]. Maidir le NKCC2, rinneamar doiciméadú roimhe seo go bhfuil siondróm Bartter cineál 1 i measc galair atá nasctha le cosán ERAD [61]. Go deimhin, cé go bhféadfadh bealaí ceallacha ar leith cuntas a thabhairt ar chaillteanas feidhme NKCC2 i ngalar BS1, léirigh ár gcuid sonraí gurb é díghrádú próitéine a bhaineann le ER an mheicníocht is coitianta a thacaíonn le BS1 [61]. Dá réir sin, tá sé tábhachtach go n-aithneofaí próitéiní a cheanglaíonn go sonrach le foirmeacha neamhaibí WT NKCC2 agus a mutants fillte chun na meicníochtaí móilíneacha is bun le rialáil a ERAD a dhéanamh amach. Sa staidéar reatha, chuireamar fianaise ar fáil go n-idirghníomhaíonn ManIA, chomh maith le WT NKCC2, le foirm neamhaibí mutants NKCC2 A508T agus Y998X. Thairis sin, léirigh muid go bhfuil éifeacht níos doimhne ag comhléiriú ManIA ar mutant fillte NKCC2 A508T i gcomparáid le WT NKCC2, ag moladh go láidir go bhféadfadh ról tábhachtach a bheith ag ManIA in ERAD na mutants NKCC2 le linn BS1. Tá suim ar leith ag baint leis seo toisc gur thuairiscigh muid roimhe seo go gcoimeádtar A508T agus Y998X ag an ER [45,61]. Ós rud é gur léirigh ár dturgnaimh imdhíon-aimsithe, go neamhspleách ar an gcóras cainte, go gcuirtear ManIA in iúl ag líonra cis-Golgi, tugann idirghníomhú na heinsíme leis an dá mutants NKCC2 seo le fios go láidir, cé go bhfuil an chuid is mó A508T agus Y998X gafa den chuid is mó san ER, tá aistriú suntasach den dá mutants seo ón ER go dtí an cis-Golgi áit ar féidir iad a ghabháil le ManIA a sheachadadh ar ais chuig an ER. Maidir leis seo, Hosokawa et al. léirigh sé freisin, cé go gcoimeádtar an chuid is mó de phróitéiní NHK a aistrítear san ER, gur sheachain cuid acu rialú cáilíochta an ER agus gur shroich siad an cis-Golgi áit a ndéanann Golgi a 1,2-mannosidases iad a bhearradh le díriú ar ERAD [ 57]. Ina theannta sin, léirigh roinnt staidéar le déanaí go raibh ERManI, a bhí tuartha ar dtús le feidhmiú san ER, logánaithe freisin chuig coimpléasc Golgi i gcealla mamaigh, áit a gcuireann sé le seicphointe rialaithe cáilíochta bunaithe ar Golgi a éascaíonn aisghabháil foshraitheanna ERAD gafa ar ais. chuig an ER [59,60,99]. Is fiú a thabhairt faoi deara, ag cur san áireamh, cosúil le NKCC2, gur próitéin trasmembrane é ManIA, féadfaidh sé idirghníomhú go neamhbhuan leis an gcomhtransporter ag an ER, rud a ligeann don einsím a bheith rannpháirteach i nginiúint an chomhartha a dhíríonn ar phróitéiní NKCC2 mífhillte do ERAD agus iad ag dul tríd an ER. nó ar a mbealach go dtí an Golgi.

Go hachomair, fuaireamar amach go n-idirghníomhaíonn Golgi ManIA leis an bhfoirm neamhaibí de NKCC2 ag an cis-Golgi chun a choinneáil ER a chur chun cinn agus a ERAD a luathú tríd an gcosán proteasome. Chomh fada agus is eol dúinn, is é seo an chéad staidéar a dhéanann cur síos ar an ról suntasach atá ag meicníocht rialaithe cáilíochta Golgi i bithgenesis NKCC2. Ina theannta sin, is é seo an chéad tuarascáil freisin a sholáthraíonn fianaise gur féidir le ManIA a bheith páirteach freisin in ERAD próitéiní trasmembrane seachas próitéiní lonrúla. Tugann ár sonraí le fios go láidir go n-aistríonn ManIA laistigh de sheicphointe rialaithe cáilíochta cis-Golgi-logi chun fónamh mar chóras cúltaca chun faireachas ERAD san ER, ag soláthar, dá bhrí sin, líonra breise cumhachtach chun próitéiní NKCC2 mífhillte gan iarraidh a bhaint go leordhóthanach a chosaint, mar sin,. cealla ó proteotoxicity de bharr foirmiú comhiomláin próitéine, go háirithe le linn galar siondróm Bartter. Gan amhras, ní féidir le ManIA oibriú ina aonar chun idirghabháil a dhéanamh ar ERAD an chomhiompróra. Go hiomchuí, féadfar a rá go soiléir go n-oibríonn ManIA i gcomhbheart, go seicheamhach nó go comhuaineach, le próitéiní ceangailteacha NKCC2 eile agus comhpháirteanna ERAD, mar shampla OS9 [46] agus STCH [53] chun rialú cáilíochta ER an chomhiompróra a idirghabháil. Maidir leis seo, molaimid múnla trína, faoi choinníollacha struis ER: (1) Tá baint ag OS9 le próitéiní NKCC2 mífhillte a choinneáil ag an ER agus a ERAD ag an bpróitéasóim. (2) Tá ról ríthábhachtach ag STCH in ERAD NKCC2 ag na cosáin próteasóim agus líseasóim. (3) Cuireann Golgi ManIA le ERAD NKCC2 trí phróitéiní NKCC2 mífhillte a d'éalaigh ó rialú cáilíochta ER a ghabháil agus iad a sheachadadh ar ais chuig an ER. Tá gá le tuilleadh turgnaimh chun an mheicníocht bheacht taobh thiar den tsamhail seo a aimsiú. D’fhéadfadh tréithriú críochnúil agus sainaithint chomhdhéanamh móilíneach sonrach rialuithe cáilíochta ER agus Golgi NKCC2 agus a mutants is cúis le galair bunús a thairiscint chun straitéisí teiripeacha nua a shainiú a dhíríonn ar iompar comh-iompair ó líonraí ER agus Golgi go dromchla na cille.

Tagairtí

1. Guyton, AC Rialú brú fola-ról speisialta na nduán agus na sreabhán coirp. Eolaíocht 1991, 252, 1813–1816. [CrossRef] [PubMed]

2. Lifton, RP; Gharavi, AG; Geller, DS Meicníochtaí móilíneacha de Hipirtheannas daonna. Cill 2001, 104, 545–556. [CrossRef]

3. Castrop, H. ; Schiessl, IM Fiseolaíocht agus pathafiseolaíocht an chomhiompair Na-K duánach (NKCC2). Táim. J. Fisiol. Ren. Fisiol. 2014, 307, F991–F1002. [CrossRef]

4. Greger, R. ; Velazquez, H. An géag ardaitheach cortical tiubh agus feadán dronnach luath distal sa mheicníocht comhchruinnithe fuail. Duán Int. 1987, 31, 590–596. [CrossRef] [PubMed]

5. Gamba, G. Fiseolaíocht mhóilíneach agus pathofisiology de chomhtransporters catation-clóiríd leictrineodrach. Fisiol. Ath. 2005, 85, 423–493. [CrossRef] [PubMed]

6. Ares, GR; Caceres, PS; Ortiz, PA Rialúchán móilíneach NKCC2 sa ghéag tiubh ardaitheach. Táim. J. Fisiol. Ren. Fisiol. 2011, 301, F1143–F1159. [CrossRef] [PubMed]

7. Komhoff, M.; Laghmani, K. Pathophysiology de shiondróm réamhbhreithe Bartter. Curr. Tuairim. Nephrol. Hipirtheannas. 2017, 26, 419–425. [CrossRef] [PubMed]

8. Laghmani, K. ; Beck, BB; Yang, SS; Seaayfan, E. ; Wenzel, A. ; Reusch, B. ; Vitzthum, H.; Priem, D.; Demaretz, S.; Bergmann, K.; et al. Polyhydramnios, Siondróm Beartaire Réamhbhreithe Neamhbhuan, agus Sócháin MAGED2. N. Béarla. J. Med. 2016, 374, 1853–1863. [CrossRef]

9. Síomón, DB; Lifton, RP Bunús móilíneach alcalóis hypokalemic le hoidhreacht: siondróim Bartter agus Gitelman. Táim. J. Fisiol. 1996, 271, F961–F966. [CrossRef]

10. Aviv, A. ; Hollenberg, NK; Weder, A. Eisfhearadh potaisiam urinary agus íogaireacht sóidiam i blacks. Hipirtheannas 2004, 43, 707–713. [CrossRef]

11. Hoorn, EJ; Walsh, SB; McCormick, JA; Furstenberg, A.; Yang, CL; Roeschel, T.; Paliege, A. ; Howie, AJ; Conley, J.; Bachmann, S.; et al. Gníomhaíonn an tacrolimus inhibitor calcineurin an comhtransporter clóiríd sóidiam duánach chun Hipirtheannas a chur faoi deara. Nát. Med. 2011, 17, 1304–1309. [CrossRef] [PubMed]

12. Borschewski, A.; Himmerkus, N.; Boldt, C. ; Blankenstein, KI; McCormick, JA; Lazelle, R. ; Willnow, TE; Jankowski, V.; plain, A. ; Bleich, M. ; et al. Glacadóir Calcineurin agus Sórtáil le hAthdhéantar Cineál A Idirghníomhaíonn siad chun an Comhiompair Duánach Na( móide )-K( móide )-2Cl(-) a Rialáil. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 107–119. [CrossRef]

13. Trudu, M. ; Janas, S.; Lansáin, C.; Debaix, H. ; Schaeffer, C.; Ikehata, M.; Citterio, L. ; Demaretz, S.; Trevisani, F.; Ristagno, G. ; et al. Cothaíonn malairtí géine UMOD neamhchódaithe coitianta Hipirtheannas atá íogair ó thaobh salainn agus damáiste duáin trí léiriú uromodulin a mhéadú. Nát. Med. 2013, 19, 1655–1660. [CrossRef]

14. Alvarez-Guerra, M.; Garay, RP Renal Na-K-Cl comhtransporter NKCC2 i francaigh íogair salainn Dahl. J. Hipirtheannas. 2002, 20, 721–727. [CrossRef]

15. Capasso, G. ; Rizzo, M.; Soiscéalaí, C.; Ferrari, P. ; Geelen, G. ; Lang, F. ; Bianchi, G. Léiriú athraithe ar membrane plasma apical duánach Na móide iompróirí sa chéim luath de Hipirtheannas géiniteach. Táim. J. Fisiol. Ren. Fisiol. 2005, 288, F1173–F1182. [CrossRef]

16. Fenton, RA; Knepper, samhlacha MA Luiche agus an mheicníocht comhchruinnithe fuail sa mhílaois nua. Fisiol. Ath. 2007, 87, 1083–1112. [CrossRef] [PubMed]

17. Komhoff, M. ; Laghmani, K. MAGED2: Foirm nua de shiondróm réamhbhreithe Bartter. Curr. Tuairim. Nephrol. Hipirtheannas. 2018, 27, 323–328. [CrossRef]

18. Gaineamh, JM Tiúchan urinary agus caolú sa duán atá ag dul in aois. Seimineár. Nephrol. 2009, 29, 579–586. [CrossRef]

19. Tian, ​​Y. ; Riazi, S.; Khan, O.; Klein, JD; Sugimura, Y. ; Verbalis, JG; Fo-aonad Ecelbarger, CA Renal ENAC, Na-K-2Cl, agus comhiompair Na-Cl flúirsí i bhfrancaigh aosta, srianta uisce F344 x Donn na hIorua. Duán Int. 2006, 69, 304–312. [CrossRef] [PubMed]

20. Schiessl, IM; Castrop, H. Rialú splicing agus fosfarylation NKCC2. Curr. Tuairim. Nephrol. Hipirtheannas. 2015, 24, 457–462. [CrossRef] [PubMed]

21. Davies, M.; Fraser, SA; Galic, S.; Choy, SW; Katerelos, M.; Glich, K. ; Kemp, BE; Sliabh, PF; Cumhacht, DA Meicníochtaí núíosacha Na móide coinneáil i murtall: Fosfarylation NKCC2 agus rialáil SPAK/OSR1 ag AMPK. Táim. J. Fisiol. Ren. Fisiol. 2014, 307, F96–F106. [CrossRef]

22. Gamba, G. Gníomhaíocht NKCC2 a rialáil trí isfhoirmeacha teasctha SPAK. Táim. J. Fisiol. Ren. Fisiol. 2014, 306, F49–F50. [CrossRef] [PubMed]

23. Edwards, A. ; Castrop, H. ; Laghmani, K.; Vallon, V. ; Layton, AT Éifeachtaí rialachán isoform NKCC2 ar iompar NaCl i géag tiubh ardaitheach agus macula densa: Staidéar samhaltaithe. Táim. J. Fisiol. Ren. Fisiol. 2014, 307, F137–F146. [CrossRef]

24. Vitale, A. ; Denecke, J. Geata an reticulum endoplasmic den chonair rúnaíochta. Gléasra. Cill 1999, 11, 615–628. [PubMed]

25. Caplan, MJ Polaracht membrane i gcealla epithelial: Sórtáil próitéine agus bunú fearainn polaraithe. Táim. J. Fisiol. 1997, 272, F425–F429. [CrossRef]

26. Sun, Z. ; Brodsky, JL Rialú cáilíochta próitéine sa chonair rúnda. J. Cill Biol 2019, 218, 3171–3187. [CrossRef] [PubMed]

27. Ruggiano, A. ; Foresti, O.; Carvalho, P. Rialú cáilíochta: Díghrádú a bhaineann le ER: Rialú cáilíochta próitéine agus níos faide anonn. J. Cill Biol. 2014, 204, 869–879. [CrossRef] [PubMed]

28. Ruddock, LW; Molinari, M. próiseáil N-glycan i rialú cáilíochta ER. J. Cill Sci. 2006, 119, 4373–4380. [CrossRef]

29. Molinari, M. Déanann struchtúr N-glycan síneadh le fillte próitéine nó tosú diúscartha. Nát. Ceimic. Biol. 2007, 3, 313–320. [CrossRef]

30. Hebert, DN; Garman, SC; Molinari, M. Cód glycan an reticulum endoplasmic: Carbaihiodráití atá nasctha le asparagine mar aibithe próitéine agus clibeanna rialaithe cáilíochta. Treochtaí Cell Biol. 2005, 15, 364–370. [CrossRef]

31. Igdoura, SA; Herscovics, A.; Lal, A. ; Moremen, KW; Morales, CR; Léiríonn Hermo, L. Alfa-mannosidases a bhfuil baint acu le próiseáil N-glycan sainiúlacht na gceall agus fo-roinnt ar leith laistigh de ghaireas Golgi na gceall sa testis agus epididymis. Eur. J. Cill Biol. 1999, 78, 441–452. [CrossRef]

32. Lederkremer, GZ; Glickman, MH Deis: Díghrádú próitéine a uainiú trí shiúcraí agus ubicítín a bhearradh. Treochtaí Bithcheimic. Sci. 2005, 30, 297–303. [CrossRef] [PubMed]

33. Stanley, P. ; Taniguchi, N.; Aebi, M. N-Glycans. In Bunriachtanais na Glycobiology, 3ú .; Varki, A., Cummings, RD, Esko, JD, Stanley, P., Hart, GW, Aebi, M., Darvill, AG, et al., Eds.; Cold Spring Harbor: Nua-Eabhrac, NY, USA, 2015; lgh 99–111.

34. Barlowe, CK; Miller, EA Secretory biogenesis próitéine agus trácht ar an cosán secretory luath. Géineolaíocht 2013, 193, 383–410. [CrossRef]

35. Wu, X. ; Rapoport, TA Léargas meicniúla ar dhíghrádú próitéin a bhaineann le ER. Curr. Tuairim. Cill Biol. 2018, 53, 22–28. [CrossRef]

36. Sun, Z. ; Brodsky, JL Is de réir claonadh comhiomlánaithe a chinntear cosán díghrádaithe de phróitéin mhífhillte. Mol. Cille Biol. 2018, 29, 1422–1434. [CrossRef]

37. Fresno, I. ; Molinari, M. Imréiteach próitéasómach agus líseasómach de phróitéiní rúnda lochtacha: cosáin díghrádaithe ER-ghaolmhara (ERAD) agus díghrádú ER-go-lysosome-ghaolmhar (ERLAD). Crit. Biochem Ath. Mol. Biol. 2019, 54, 153–163. [CrossRef] [PubMed]

38. Briant, K. ; Johnson, N.; Feidhmíonn córais rialaithe cáilíochta fearainn Swanton, E. Transmembrane ag an reticulum endoplasmic agus gaireas Golgi. PLoS ONE 2017, 12, e0173924. [CrossRef] [PubMed]

39. Jensen, TJ; Lú, MA; Pind, S.; Williams, DB; Goldberg, AL; Riordan, JR Cuireann córais iolracha próitéalaíocha, lena n-áirítear an próitéasóim, le próiseáil CFTR. Cill 1995, 83, 129–135. [CrossRef]

40. Ward, CL; Omura, S.; Kopito, RR Díghrádú CFTR ag an gcosán ubiquitin-proteasome. Cill 1995, 83, 121–127. [CrossRef]

41. Gong, Q. ; Keeney, DR; Molinari, M.; Zhou, Z. Díghrádú ar gháinneáil lochtach-fada siondróm QT cineál II cainéal mutant ag an cosán ubiquitin-proteasome. J. Biol. Ceimic. 2005, 280, 19419–19425. [CrossRef]

42. Ó Domhnaill, BM; Mackie, TD; Subramanya, AR; Brodsky, JL Mar thoradh ar dhíghrádú endoplasmic reticulum-ghaolmhar ar an gcainéal potaisiam duánach, ROMK, siondróm Bartter cineál II. J. Biol. Ceimic. 2017, 292, 12813–12827. [CrossRef] [PubMed]

43. Needham, PG; Mikoluk, K.; Dhakarwal, P.; Khadem, S.; Snyder, AC; Subramanya, AR; Brodsky, JL Tá an comh-iompróir NaCl íogair thiazide-íogair dírithe ar dhíghrádú endoplasmic-spleách reticulum-spleách chaperone. J. Biol. Ceimic. 2011, 286, 43611–43621. [CrossRef] [PubMed]

44. Zaarour, N.; Demaretz, S.; Defontaine, N . ; Zhu, Y.; Laghmani, K. Rialaíonn móitífeanna cosúil le Di-leucine atá caomhnaithe go héabhlóideach i bhfoirceann carboxyl gáinneáil anterograde NKCC2. J. Biol. Ceimic. 2012, 287, 42642–42653. [CrossRef]

45. Zaarour, N. ; Demaretz, S.; Defontaine, N . ; Mordasini, D.; Laghmani, K. De réir móitíf an-chaomhnaithe ag foirceann COOH scoir reticulum endoplasmic agus léiriú dromchla cille NKCC2. J. Biol. Ceimic. 2009, 284, 21752–21764. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Seaayfan, E. ; Defontaine, N . ; Demaretz, S.; Zaarour, N.; Idirghníomhaíonn Laghmani, K. OS9 Próitéin le Comh-iompróir Na-K-2Cl (NKCC2) agus Dírítear ar a Fhoirm Neamhaibí don Chonair Díghrádaithe a bhaineann le Reticulum Endoplasmic. J. Biol. Ceimic. 2016, 291, 4487–4502. [CrossRef]

47. Brodsky, JL Na róil chosanta agus millteach a d’imir na heachadóirí móilíneacha le linn ERAD (díghrádú endoplasmic-reticulum-related). Bithcheimic. J. 2007, 404, 353–363. [CrossRef]

48. Guerriero, CJ; Brodsky, JL An chothromaíocht íogair idir fillte próitéine secreted agus díghrádú endoplasmic-ghaolmhar le reticulum i bhfiseolaíocht dhaonna. Fisiol. Ath. 2012, 92, 537–576. [CrossRef]

49. Ahner, A. ; Gong, X. ; Frizzell, RA Díghrádú rialtóir seolta trasmembrane fiobróis chisteach: Traschaint idir na conairí uileláithreachta agus SUMOylation. FEBS J. 2013, 280, 4430–4438. [CrossRef]

50. Donnelly, BF; Needham, PG; Snyder, AC; Roy, A.; Khadem, S.; Brodsky, JL; Rialaíonn coimpléisc ilchaperone Subramanya, AR Hsp70 agus Hsp90 go seicheamhach díghrádú agus bithgenesis a bhaineann le reticulum endoplasmic atá íogair ó thaobh thiazide. J. Biol. Ceimic. 2013, 288, 13124–13135. [CrossRef]

51. Benziane, B. ; Demaretz, S.; Defontaine, N . ; Zaarour, N.; Cheval, L. ; Bourgeois, S.; Klein, C. ; Froissart, M. ; Blanchard, A. ; Paillard, M. ; et al. Sloinneadh dromchla NKCC2 i gcealla mamaigh: Down-rialáil trí idirghníomhú núíosach le aldolase BJ Biol. Ceimic. 2007, 282, 33817–33830. [CrossRef]

52. Zaarour, N.; Defontaine, N . ; Demaretz, S.; Azroyan, A.; Cheval, L. ; Laghmani, K. Rialaíonn próitéin membrane iompróir rúnda 2 cur isteach exocytic NKCC2 isteach sa chillscannán. J. Biol. Ceimic. 2011, 286, 9489–9502. [CrossRef]

53. Bakhos-Douaihy, D.; Seaayfan, E. ; Demaretz, S.; Komhoff, M. ; Laghmani, K. Éifeachtaí Difreálacha STCH agus Strus-Inducible Hsp70 ar Chobhsaíocht agus Aibiú NKCC2. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2207. [CrossRef]

54. Herscovics, A.; Schneikert, J.; Athanassiadis, A.; Moremen, KW Leithlisiú luiche Golgi mannosidase cDNA, ball de theaghlach géine caomhnaithe ó ghiosta go mamaigh. J. Biol. Ceimic. 1994, 269, 9864–9871. [CrossRef]

55. Teampall, W. ; Karaveg, K. ; Liu, ZJ; Rós, J. ; Wang, RC; Moremen, KW Struchtúr na luiche Nochtann Golgi alpha-mannosidase IA an bonn móilíneach do shainiúlacht an tsubstráit i measc aicme 1 (teaghlach 47 glycosylhydrolases) alpha1,2-mannosidases. J. Biol. Ceimic. 2004, 279, 29774–29786. [CrossRef]

56. Tulsiani, DR; Touster, O. An íonú agus a thréithriú mannosidase IA ó seicní Golgi ae francach. J. Biol. Ceimic. 1988, 263, 5408–5417. [CrossRef]

57. Hosokawa, N. ; Tú, Z.; Tremblay, LO; Nagata, K.; Herscovics, A. Spreagadh ERAD de fhrith-thrypsin Hong Cong neamh-fhillte alfa{1- le Golgi alpha1,2-mannosidases. Bithcheimic. Bithfhis. Res. Cumann. 2007, 362, 626–632. [CrossRef] [PubMed]

58. Ogen-Shtern, N. ; Avezov, E.; Shenkman, M.; Benyair, R. ; Lederkremer, tá GZ Mannosidase IA i Veicil Rialaithe Cáilíochta agus Glacann sé páirt i Spriocdhíriú Glycoprotein chuig ERAD. J. Mol. Biol. 2016, 428, 3194–3205. [CrossRef]

59. Iannotti, MJ; Figard, L. ; Sokac, AM; Sifers, RN Imríonn mannosidase Golgi-áitiúil (MAN1B1) ról geataí neamh-einsímeacha i rialú cáilíochta bithsintéiseach próitéine. J. Biol. Ceimic. 2014, 289, 11844–11858. [CrossRef] [PubMed]

60. Pan, S. ; Cheng, X.; Cuireann Sifers, RN Golgi-suite endoplasmic reticulum reticulum alpha-1, 2-mannosidase le haisghabháil foshraitheanna ERAD trí idirghníomhú díreach le gáma-COP. Mol. Biol. Cill 2013, 24, 1111–1121. [CrossRef] [PubMed]

61. Shaukat, I. ; Bakhos-Douaihy, D.; Zhu, Y.; Seaayfan, E. ; Demaretz, S.; Frachon, N. ; Weber, S.; Komhoff, M. ; Vargas-Poussou, R.; Laghmani, K. Léargais nua ar an ról atá ag díghrádú endoplasmic reticulum-ghaolmhar i Siondróm Bartter Cineál 1. Hum. Mutat. 2021, 42, 947–968. [CrossRef]

62. Fujita, E. ; Kouroku, Y.; Isoai, A. ; Kumagai, H.; Misutani, A. ; Matsuda, C. ; Hayashi, YK; Momoi, T. Dhá chóras díghrádaithe endoplasmacha a bhaineann le reticulum (ERAD) don leagan nua den disferlin mutant: Ubiquitin / proteasome ERAD(I) agus uathphagy / líseasóim ERAD(II). Hum. Mol. Géinte. 2007, 16, 618–629. [CrossRef]

63. Bernasconi, R. ; Tiúnadh Molinari, M. ERAD agus ERAD: Diúscairt lasta agus rialtóirí ERAD ón ER mamaigh. Curr. Tuairim. cill. Biol. 2011, 23, 176–183. [CrossRef]

64. Arbhán, P. ; Zhao, X.; Ramos-Castaneda, J.; Chang, A. Rúnda rialú cáilíochta cosán ag feidhmiú i Golgi, plasmalemma, agus córais endosomal.... Trácht 2002, 3, 771–780. [CrossRef]

65. Stolz, A. ; Wolf, DH Díghrádú próitéine a bhaineann le reticulum endoplasmic: Turas go hIfreann le cabhair chaperone. Bithchim. Bithfhis. Acht 2010, 1803, 694–705. [CrossRef] [PubMed]

66. Wang, F. ; Amhrán, W.; Brancati, G. ; Segatori, L. Cosc ar dhíghrádú endoplasmic reticulum-ghaolmhar tarrtháil fillte dúchais i caillteanas próitéin feidhme galair misfolding. J. Biol. Ceimic. 2011, 286, 43454–43464. [CrossRef] [PubMed]

67. Tokunaga, F. ; Brotrom, C. ; Koide, T. ; Arvan, P. Tá díghrádú endoplasmic reticulum (ER)-a bhaineann le gliocóphróitéiní N-nasctha mífhillte faoi chois ar chosc ar ER mannosidase IJ Biol. Ceimic. 2000, 275, 40757–40764. [CrossRef] [PubMed]

68. Groisman, B. ; Shenkman, M.; Ron, E.; Lederkremer, GZ Tá bearradh mannose ag teastáil chun gliocóphróitéin a sheachadadh ó EDEM1 go XTP3-B agus céimeanna díghrádaithe déanacha a bhaineann le reticulum endoplasmic. J. Biol. Ceimic. 2011, 286, 1292–1300. [CrossRef] [PubMed]

69. Vargas-Poussou, R.; Feldmann, D.; Vollmer, M.; Konrad, M.; Kelly, L.; van den Heuvel, LP; Tebourbi, L. ; Brandis, M. ; Karolyi, L.; Hebert, SC; et al. Tá malairtí móilíneacha núíosacha den ghéin cotransporter Na-K-2Cl freagrach as siondróm Bartter réamhbhreithe. Táim. J. Hum. Géinte. 1998, 62, 1332–1340. [CrossRef] [PubMed]

70. Helenius, A. ; Aebi, M. Róil gliocáin N-nasctha sa reticulum endoplasmic. Annú. Biochem Ath. 2004, 73, 1019–1049. [CrossRef]

71. Spiro, RG Ról na n-oligosaccharides polamanóis atá nasctha le N maidir le díriú ar ghliocóphróitéiní le haghaidh díghrádaithe endoplasmic a bhaineann le reticulum. Cill Mol. Sci Saol. 2004, 61, 1025–1041. [CrossRef]

72. Marcus, NY; Déanann coscairí Perlmutter, DH Glucosidase agus mannosidase idirghabháil ar an secretion méadaithe mutant alfa1 antitrypsin ZJ Biol. Ceimic. 2000, 275, 1987–1992. [CrossRef]

73. Liu, Y. ; Choudhury, P. ; Cabral, CM; Sifers, RN Is éard atá i gceist le diúscairt intracellular alfa1-antitrypsin daonna atá fillte go hiomlán ná scaoileadh ó calnexin agus bearradh iar-aistritheach olagaishiúicrídí atá nasctha le asparagín. J. Biol. Ceimic. 1997, 272, 7946–7951. [CrossRef] [PubMed]

74. Cabral, CM; Liu, Y.; Sifers, RN Rialú cáilíochta glycoprotein a scaradh sa chonair rúnaíochta. Treochtaí Bithcheimic. Sci. 2001, 26, 619–624. [CrossRef]

75. Ermonval, M. ; Kitzmuller, C.; Mir, AM; Cacán, R. ; Nochtann struchtúr Ivessa, NE N-glycan de mhalairt gearrthéarmach de ribophorin I in iúl i líne cille lochtach glycosylation MadIA214 ról mannosidase nach ER mannosidase I é sa phróiseas díghrádaithe glycoprotein. Glicobitheolaíocht 2001, 11, 565–576. [CrossRef] [PubMed]

76. Foulquier, F. ; Duvet, S.; Klein, A. ; Mir, AM; Chirat, F.; Cacan, R. Díghrádú endoplasmic-ghaolmhar le reticulum ar ghliocóphróitéiní ar a bhfuil speicis Man5GlcNAc2 agus Man9GlcNAc2 i líne chill MI8-5 CHO. Eur. J. Bithcheimic. 2004, 271, 398–404. [CrossRef]

77. Avezov, E. ; Frenkel, Z.; Ehrlich, M.; Herscovics, A.; Lederkremer, GZ Reticulum endoplasmic (ER) mannosidase Táim roinnte agus ag teastáil le haghaidh bearradh N-glycan go Fear5-6GlcNAc2 i ndíghrádú glycoprotein a bhaineann le ER. Mol. Biol. Cill 2008, 19, 216–225. [CrossRef]

78. Hosokawa, N. ; Tremblay, LO; Tú, Z.; Herscovics, A.; Wada, I. ; Nagata, K. Feabhas a chur ar dhíghrádú reticulum endoplasmic (ER) ar antitrypsin Null Hong Cong alfa1-ag ER mannosidase IJ Biol daonna. Ceimic. 2003, 278, 26287–26294. [CrossRef]

79. Sifers, bitheolaíocht cille RN. Díghrádú próitéin díghlasáilte. Eolaíocht 2003, 299, 1330–1331. [CrossRef]

80. Wu, Y. ; Súlúis, MT; Moremen, KW; Sifers, RN Léiriú ar an loighic mhóilíneach trína roghnaítear antitrypsin alfa mífhillte le haghaidh díghrádaithe. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 2003, 100, 8229–8234. [CrossRef] [PubMed]

81. Hirao, K. ; Natsuka, Y.; Tamura, T. ; Wada, I. ; Morito, D.; Natsuka, S.; Romero, P.; Sleamhain, B. ; Tremblay, LO; Herscovics, A.; et al. Feabhsaíonn EDEM3, homolog EDEM intuaslagtha, díghrádú endoplasmic endoplasmic reticulum-related agus bearradh mannóis. J. Biol. Ceimic. 2006, 281, 9650–9658. [CrossRef]

82. Olivari, S. ; Cali, T. ; Salo, KE; Paganetti, P.; Ruddock, LW; Molinari, M. Rialaíonn EDEM1 díghrádú a bhaineann le ER trí dhí-mhaolú polaipeiptídí lochtacha fillte a luathú agus trí chosc a chur ar a gcomhiomlánú comhfhiúsach. Bithcheimic. Bithfhis. Res. Cumann. 2006, 349, 1278–1284. [CrossRef] [PubMed]

83. Bieberich, E. ; Sloinntear Bause, E. Man9-mannosidase ón duán daonna i gcealla COS mar N-glycoprotein trasmembrane de chineál II a chónaíonn Golgi. Eur. J. Bithcheimic. 1995, 233, 644–649. [CrossRef] [PubMed]

84. Velasco, A. ; Hendricks, L. ; Moremen, KW; Tulsiani, DR; Touster, O.; Éagsúlachtaí cineál-chleithiúnach Farquhar, MG i ndáileadh subcellular alfa-mannosidase I agus II. J. Cill Biol. 1993, 122, 39–51. [CrossRef] [PubMed]

85. Bieberich, E. ; Treml, K. ; Volker, C. ; Rolfs, A. ; Kalz-Fuller, B.; Is próitéin membrane cineál-II é Bause, E. Man9-mannosidase ó ae muice a chónaíonn sa reticulum endoplasmic. cDNA clónáil agus léiriú na heinsíme i gcealla COS 1. Eur. J. Bithcheimic. 1997, 246, 681–689. [CrossRef]

86. Ron, E.; Shenkman, M.; Groisman, B. ; Izenshtein, Y. ; Leitman, J.; Lederkremer, GZ Seachbhóthar seachadadh glycan-spleách glycoprotein chuig ERAD trí EDEM1 uasrialaithe. Mol. Biol. Cill 2011, 22, 3945–3954. [CrossRef]

87. Casagrande, R. ; Stern, P.; Diehn, M. ; Shamhu, C. ; Osario, M. ; Zuniga, M.; Donn, PO; Ploegh, H. Éilíonn díghrádú próitéiní ó ER S. cerevisiae cosán freagartha próitéine neamhfhillte slán. Mol. Cill 2000, 5, 729–735. [CrossRef]

88. Scroder, M. ; Kaufman, strus RJ ER agus an freagra próitéin neamhfhillte. Mutat. Res. 2005, 569, 29–63. [CrossRef]

89. Liang, CJ; Chang, YC; Chang, HC; Wang, CK; Crochadh, YC; Lín, YE; Chan, CC; Chen, CH; Chang, HY; Sang, rialaíonn TK Derlin-1 pataigineas sóiteánach atá nasctha le VCP agus apoptóis de bharr strus reticulum endoplasmic. PLoS Géinte. 2014, 10, e1004675. [CrossRef] [PubMed]

90. Houck, SA; Singh, S.; Cyr, DM Freagraí ceallacha ar phróitéiní mífhillte agus ar chomhiomláin próitéine. Modhanna Mol. Biol. 2012, 832, 455–461. [CrossRef] [PubMed]

91. Chaudhuri, TK; Paul, S. Galair misfolding próitéine agus cur chuige teiripeacha bunaithe ar chaperone. FEBS J. 2006, 273, 1331–1349. [CrossRef]

92. Yadav, K. ; Yadav, A.; Vashistha, P.; Pandey, VP; Dwivedi, Galair Mífhillte Próitéin na NA agus Cur Chuige Teiripeach. Curr. Próitéin. Pept. Sci. 2019, 20, 1226–1245. [CrossRef]

93. Fresno, I. ; Molinari, M. Láimhdeachas reticulum endoplasmic: ER-leathanach agus blasanna eile in imréiteach ER roghnach agus neamh-roghnach. F1000Res 2018, 7, 454. [CrossRef]

94. Okiyoneda, T. ; Álainn, PM; Lukacs, GL Rialú cáilíochta próitéine ag an scannán plasma. Curr. Tuairim. Cill Biol. 2011, 23, 483–491. [CrossRef]

95. Caldwell, SR; Cnoc, KJ; Cooper, AA Éilíonn díghrádú ar fhoshraitheanna rialaithe cáilíochta reticulum endoplasmic (ER) iompar idir an ER agus Golgi. J. Biol. Ceimic. 2001, 276, 23296–23303. [CrossRef] [PubMed]

96. Tacsaithe, C. ; Vogel, F.; Tá trácht Wolf, DH ER-Golgi ina réamhriachtanas le haghaidh díghrádú éifeachtach ER. Mol. Biol. Cill 2002, 13, 1806–1818. [CrossRef] [PubMed]

97. Vaisist, S. ; Ng, DT Déantar próitéiní mífhillte a shórtáil trí mheicníocht seicphointe seicheamhach de rialú cáilíochta ER. J. Cill Biol. 2004, 165, 41–52. [CrossRef] [PubMed]

98. Schmidt, O.; Weyer, Y.; Baumann, V. ; Widerin, MA; Eising, S.; Angelova, M.; Schleiffer, A.; Kremser, L.; Lindner, H.; Peadar, M.; et al. Rialaíonn díghrádú endosome agus Golgi-ghaolmhar (EGAD) de phróitéiní membrane meitibileacht sphingolipid. EMBO J. 2019, 38, e101433. [CrossRef]

99. Pan, S.; Wang, S.; Utama, B. ; Huang, L. ; Bloc, N. ; Estes, MK; Moremen, KW; Sainmhíníonn logánú ERManI Sifers, RN Golgi scaradh spásúil an chórais rialaithe cáilíochta glycoprotein mamaigh. Mol. Biol. Cill 2011, 22, 2810–2822. [CrossRef]

Sylvie Demaretz 1,2, Elie Seaayfan 1,2,† , Dalal Bakhos-Douaihy 1,2, Nadia Frachon 1,2, Martin Kömhoff 3 agus Kamel Laghmani 1,2,

1 Center de Recherche des Cordeliers, Sorbonne Université, Inserm, Université de Paris, F-75006 Páras, an Fhrainc; sylvie.demaretz@sorbonne-universite.fr (SD); elie.seaayfan@uni-marburg.de (ES); dalal.bakhos_aldoaihy@sorbonne-universite.fr (DB-D.); nadia.frachon@sorbonne-universite.fr (NF)

2 CNRS, ERL8228, F-75006 Páras, an Fhrainc

3 Rannóg na Neifreolaíochta Péidiatraiceacha agus Trasphlandúcháin, Ospidéal na Leanaí Ollscoile, Philipps-Ollscoil, 35043 Marburg, an Ghearmáin; Martin.Koemhoff@uk-gm.de