An Teaghlach Adams i bhFiseolaíocht agus Paiteolaíocht Duán cuid 1

Teibí

Cliceáil Ar Forlíonadh Cistanche Tubulosa Do Duán

Iarr tuilleadh:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

1. Réamhrá

Díshuiteálaí agus meiteapróitéisí (ADAMs)teaghlaigh a bhaineann le trasmembrane cineál I agus próitéiní metalloendopeptidases secreted, a idirghabháil an scoilteadh an fhearainn extracellular (ectodomain) próitéiní membrane. Rialaíonn na ADAManna roinnt próitéiní, lena n-áirítear fachtóirí fáis, cítocíní, gabhdóirí, agus móilíní greamaitheachta, a imríonn róil riachtanacha i bpróisis bhitheolaíocha iomadúla ar nós imirce cille, greamaitheacht cille, próitéalú, agus aistriú comhartha. Go dtí seo, fuarthas ADAManna i ngéanóim mhamach éagsúla, m.sh. 37 ADAM i bhfrancaigh, 34 ADAM i lucha, agus 21 ADAM i ndaoine. Tá ADAMs bunúsach le haghaidh gnáthfhorbairt agus morphogenesis, lena n-áirítear idirghníomhaíocht sperm-uibheacha, forbairt agus idirdhealú suthach, cinneadh cinniúint cille, agus gnéithe éagsúla den díolúine. Tá baint ag dírialú ADAManna le ilphaiteolaíochtaí daonna amhail galair cardashoithíoch agus néar-mheathlúcháin, ailse, asma, athlasadh, agusduántinneas, agus mar sin cuireann sé spriocanna teiripeacha féideartha ar fáil do na galair seo.

Déanann ADAManna comharthaíocht cheallacha a rialáil agus a chomhordú mar fhreagra ar athruithe i fiseolaíocht duánach agus paiteolaíocht. San athbhreithniú seo, dírímid ar róil fiseolaíocha ADAManna i bhforbairt embryological duánach agus achomair ar róil paiteolaíocha ADAMs igalair duáin. Pléimid freisin na féidearthachtaí agus na dúshláin a bhaineann le díriú ar ADAManna chun cosc ​​agus cóireáil a dhéanamhgalair duáin.

2. Struchtúr, rialáil agus feidhm ADAMs

Is éard atá i struchtúr tipiciúil Adams ná prodomain, fearann ​​metalloproteinase, fearann ​​​​disintegrin, fearann ​​​​saibhir cistéin, fearann ​​cosúil le fachtóir fáis eipideirm (EGF), agus réigiún transmembrane ina dhiaidh sin, agus eireaball cíteaplasmach (Fíor 1). . Cuirtear an fearann ​​membrane-proximal in ADAM10 agus ADAM17 in ionad an fhearainn atá saibhir i gcistéin agus an fhearann ​​atá cosúil le EGF, a mheastar a bheith ina mbaill aitíopúla de theaghlach ADAManna [1 3]. Go struchtúrach, leanann an fearann ​​metalloprotease an prodomain, agus tá a n-idirghníomhaíocht riachtanach do ghníomhaíocht próitéalaíocha Adams [2, 4]. Go pointe áirithe, is féidir leis an bhfearann ​​​​disintegrin ceangal go roghnach le hintegreacha chun greamaitheacht cille, imirce cille agus idirghníomhaíochtaí cille-chealla a idirghabháil. Tá réigiún hyper-inathraithe (HVR) sa fhearann ​​​​saibhir cistéin, a chuireann le feidhm Adams trína bhfoshraitheanna a aithint agus an ghníomhaíocht chatalaíoch a rialáil. D’fhéadfadh go mbeadh baint ag an réigiún seo le logánú focheallach agus idirghníomhaíochtaí próitéine-próitéine a mhodhnú [5]. Tá comhdhéanamh éagsúil na n-eireabaill cíteaplasma ríthábhachtach dá bhfeidhmeanna éagsúla i ngníomhaíocht mhiotalóipréiteach, i gcomharthaí intracellular, agus i logánú focheallach.

Le blianta beaga anuas, rinneadh taighde ar úsáid gascheall agus leigheas luibhe Síneach chun cóireáil a dhéanamh argalair duáintá aird mhór faighte aige. Is é príomh-mheicníocht an dá theiripí ná deisiú fíocháin duánach gortaithe a chur chun cinn agus na feidhmeanna duánacha atá fágtha a chosaint.

Baineadh úsáid as an leigheas luibhe Síneach, cistanche, i míochaine traidisiúnta na Síne chun cóireáil a dhéanamh ar éagsúlagalair duáin ainsealachaó am ársa. Tuairiscítear go bhfuil an cumas ag cistanche athlasadh a laghdú,laghdú fiobróis duáin,agus sintéis comhpháirteanna maitrís seachcheallacha a chur chun cinn. Tá sé léirithe go bhfuil na héifeachtaí seo mar gheall ar a chomhpháirteanna bithghníomhacha, lena n-áirítear go leor substaintí feanólacha, triterpenoids, agus cúmarins.

Ar an taobh eile de, tá réabhlóid sa chleachtas leighis mar thoradh ar theicneolaíocht gascheall. Tá sé léirithe ag taighde gur féidir le gaschealla idirdhealú a dhéanamh i gcineálacha éagsúla cealla duánach agus gníomhaíochtaí teiripeacha a dhéanamh, lena n-áirítear na fíocháin fheidhmiúla duánach atá fágtha a chosaint, fiobróis fíocháin a mhoilliú, agus fíocháin duánach damáiste a dheisiú.

I ndeireadh na dála, d'fhéadfadh an meascán de leigheas Sínis traidisiúnta le heolaíocht nua-aimseartha a bheith ar an eochair do chóireáil éagsúlagalair duáin.Tá glactha ag an bpobal leighis leis an straitéis seo de réir a chéile agus tá léirithe cheana féin ag staidéir go bhféadfadh laghdú suntasach a dhéanamh ar an ráta básmhaireachta de bharr teiripe chomhcheangailte le cóireáil cistánach agus gascheall.galair duáin.

Mar fhocal scoir, úsáid cóireála cistánach agus gascheall i gcóireáilgalair duáintá acmhainneacht mhór ann agus teastaíonn tuilleadh taighde. D'fhéadfadh teiripe chomhcheangailte an dá chóireáil rogha cóireála feabhsaithe a sholáthar dóibh siúd atá os a gcomhairgalair duáin.

Is casta iad na conairí eischeallacha agus infhéitheacha de ghníomhachtú ADAM, mar is minic a tharlaíonn rialáil trí athruithe comhfhoirmithe, gníomhaitheoirí nó coscairí. Tar éis biosintéis sa reticulum endoplasmic agus aibithe san urrann Golgi, secrete ADAMs zymogens neamhghníomhach. Rialaíonn an eireaball cíteaplasmach coinneáil ADAManna fillte i gceart san urrann Golgi trí mheicníocht neamhaitheanta, rud a chuireann bac ar scaoileadh gníomhaíochta ADAManna ag an membrane cille [6, 7]. Cuireann an prodomain bac ar ghníomhaíocht Adams tríd an bhfearann ​​​​mioloproteinase a chothabháil i gcomhfhoirmiú neamhghníomhach, agus scaoileann an scoilteacht prodomain ag próitéisí de chineál furin agus PC7 an ghníomhaíocht chatalaíoch i bpróiseas a tharlaíonn nuair a bhíonn sé ag aistriú go dtí an dromchla cille [1,4,8]. Chomh maith le héifeachtaí na n-athruithe comhfhoirmiúla ar ghníomhaíochtaí ADAManna, cuireann gníomhaíochtaí ADAMs faoi chois freisin trí choscóirí fíocháin ingenous de mhiotalopróitéinasaí (TIMPanna), a bhfuil éifeacht coisctheach sonrach acu ar bhaill teaghlaigh ADAManna éagsúla.

Is próiseas é scoilteoireacht trí mheán ADAM de shedding ectodomain chun an fearann ​​eischeallach a scaoileadh trí scoilteacht próitéalaíoch. I measc na bhfoshraitheanna éagsúla ADAManna tá fachtóirí fáis, cytokines, chemokines, móilíní greamaitheachta, próitéiní na maitrís extracellular, agus gabhdóirí agus ligands de chonairí comharthaíochta, agus dá bhrí sin tá ról suntasach ag feidhmeanna shedding ectodomain ADAMs, ní hamháin i iomadú cille, difreáil, agus greamaitheacht ach freisin i aistriú comhartha. Ina theannta sin, sainaithníodh doirteadh ectodomain trí mheán ADAM in eiseasóim, rud a d’fhéadfadh cur le cumarsáid idircheallacha [9,11]. Chomh maith lena róil i shedding ectodomain, tá an cumas ag ADAManna aistriú comhartha incheallach a mhodhnú. Tá ról mór ag na ADAManna i doirteadh próitéine trasmembrane, céim thionscanta le haghaidh próitéalaithe ionmhembrane rialaithe (RIP) a scaoileann fearainn incheallach agus a rialaíonn imeachtaí comharthaíochta incheallach. Is samplaí tipiciúla de RIP iad comharthaíocht notch agus próiseáil próitéin réamhtheachtaithe amyloid.

Le blianta beaga anuas, ba iad ADAM10 agus ADAM17 na baill teaghlaigh is mó a ndearnadh staidéar orthu. Dheimhnigh roinnt taighdeoirí róil ADAM10 agus ADAM17 sna próisis fhiseolaíocha agus phaiteolaíocha duánach (Tábla 1). Cuirtear ADAM10 in iúl i gcealla tubular duánach agus tá baint aige le roinnt díobhduángalair [12]. Cé go gcuirtear ADAM17 in iúl go lag i feadáin chóngaracha, endothelium glomerular, agus mesangium, tá a léiriú spreagtha go suntasach i fiobróis interstitial agus atrophy feadánacha [13, 14]. Tá tábhacht na comharthaíochta ADAM-mediated saduánaitheanta agus aibhsithe. Ansin, déanaimid athbhreithniú ar léargais le déanaí ar bhitheolaíocht chill mhóilíneach ADAManna i gcomhthéacs gnáth agus neamhghnáchaduáinagus pléigh feidhmeanna beachta próitéiní ADAM i nephrogenesis,duánéifeachtaí cheallacha, agusduántinneasleithleach.

3. ADAMs i nephrogenesis

Is próitéisí riachtanacha iad ADAManna a bhfuil baint acu le forbairt suth trí iomadú cille, difreáil cille, imirce cille, agus morphogenesis orgáin a rialú. Tá feinitíopaí éagsúla tugtha faoi deara i lucha cnagála ADAM mar gheall ar léiriú leathan ADAManna i bhfíocháin mhamach, ach níl lochtanna i bhforbairt an suth ach amháin i lucha null ADAM10, ADAM17, agus ADAM19 [15]. San athbhreithniú seo, dírímid ar fhaisnéis fhairsing ar an teaghlach ADAM le linnforbairt duáin, agus achoimriú go hachomair ar róil an bheirt chomhalta a bhfuil staidéar maith déanta orthu, ADAM10 agus ADAM17.

Tá aithne ar ADAM10 mar gheall ar a fheidhm i scoilteacht Notch S2 ligand-spleách, atá freagrach as idirghabháil a dhéanamh ar chonair Notch. Tá il-éifeachtaí ag comharthaíocht notch ar fud fhorbairt fíocháin éagsúla agus cineálacha cealla. I bhforbairt duáin, rialaíonn comharthaíocht Notch cinniúint cille epithelial feadánacha proximal chomh maith le comhdhéanamh cealla duchta a bhailiú. Breathnaítear ard-léiriú Notch2 sa bud ureteral atá ag forbairt (UB) agus tá ADAM10 in iúl go mór freisin san UB déanach, rud a léiríonn go bhfuil baint ag ADAM10 le forbairt meiteanephric [16]. Ina theannta sin, cuirtear géinte scoilte in iúl sa mesenchyme meiteanephric, agus tá Robo1 le fáil san UB freisin. Mar sin, féadfaidh ADAM10 páirt a ghlacadh i rialáil comharthaí Slit-Robo le linn nephrogenesis [17, 18]. Léirigh sé gur laghdaigh easnamh ADAM10 in UB príomhchealla/cóimheasa cille idirghaolaithe sa ducht bhailithe le laghdú ar ghníomhaíocht Notch. Tá lucha easnamh ADAM10 i láthair le polyuria agus hidronephrosis, rud a thugann le tuiscint go bhfuil lochtanna ag na lucha seo i dtiúchan urinary. Le chéile, tá ról fíor-riachtanach ag ADAM10 maidir le cinniúint chill na duchtanna bailithe a chinneadh, rud atá riachtanach go páirteach le haghaidh gnáthfhorbairt na nduchtanna bailithe duánach [19]. Le linn na forbartha, idirghníomhaíonn cealla endothelial glomerular le cealla mesangial agus podocytes chun an struchtúr soithíoch glomerular aibí a ghiniúint. Tá comharthaíocht Normal Notch ríthábhachtach le haghaidh aibithe podocyte agus cille mesangial, rud atá riachtanach d'fhorbairt glomerular ceart [20, 21]. Mar thoradh ar easnamh Notch1, chomh maith le díghníomhú ADAM10 i gcealla endothelial, tá lochtanna glomerular comhchosúla a tharrtháil ag overexpression comharthaíochta Notch i lucha easnaimh ADAM10. Léiríonn na torthaí seo go bhfuil ról lárnach ag comharthaíocht Notch atá ag brath ar ADAM{10- i bhforbairt glomerulus [22]. Ina theannta sin, thuairiscigh grúpa Farber gur chuir comharthaíocht ADAM10/Notch chun cinn aibiú an soithíoch glomerular [23]. Ina theannta sin, braitheadh ​​​​léiriú méadaithe ADAM10 i podocytes difreáilte [24]. Dá bhrí sin, cuireann ADAM10 le gnéithe éagsúla d'fhorbairt duánach (Fíor 2).

Fíor 2.Róil chomharthaíochta ADAM10 i bhforbairt duáin. Is é an receptor Notch ngníomh ag ligand ceangailteach tar éis ADAM10 idirghabháil a dhéanamh ar scoilteachta suíomh S2 de ligands Notch agus an dara scoilteachta próitéalaíocha gáma-rúnda ag an suíomh S3. Le linn nephrogenesis, tá comharthaíocht ADAM10/Notch riachtanach go páirteach le haghaidh gnáthfhorbairt na duchtanna bailithe duánach. Agus tá comharthaíocht Notch gnáth ríthábhachtach le haghaidh aibithe podocyte agus cille mesangial, rud atá riachtanach d'fhorbairt glomerular cuí. Ina theannta sin, cuireann comharthaíocht ADAM10/Notch chun cinn aibiú an soithíoch glomerular.

Glacann ADAM17 páirt in iomadú cille, idirdhealú, agus imirce mar rialtóir pleiotrópach ar fhorbairt orgán, agus baineann na héifeachtaí seo go príomha le comharthaíocht EGFR. Léiríonn lucha easnamhacha ADAM agus lucha lochtacha comharthaí EGFR lochtanna forbartha comhchosúla, rud a d’fhéadfadh a bheith mínithe ag leibhéil laghdaithe ligands EGFR agus gníomhachtú EGFR neamhleor [25]. Tá ról ríthábhachtach ag conair an EGFR freisin iduánforbairt trí rannchuidiú le hionduchtú struchtúr meitiainifreach. Cuirtear roinnt ball teaghlaigh EGF, mar shampla EGF, TGFa, agus HB-EGF, in iúl le linn forbairt meiteainifrigh agus féadfaidh siad cur le forbairt nephron trí ghníomhachtú EGFR. Léirigh staidéir in vitro gur spreag ligands EGFR EGF agus TGFa suthachduánfás cille agus iomadú [26]. Cuireann scriosadh ligands EGFR EREG, AREG, agus TGFa isteach ar phróiseas UB morphogenesis in vitro chultúir de metanephros francach [27]. I nephrogenesis daonna, is féidir imdhíon-imoibríocht do HB-EGF a bhrath san UB ón lá E14.5 agus leanann sé ar fud an embryogenesis, ach aimsítear EGF imdhíonghníomhach agus TGFa i ngach struchtúr meitiainifreach ón 7ú seachtain agus laghdaítear le linn an phróisis difreála nephrons [ 28, 29]. Mar sin, rinne ról ADAM idirghabháil ar chomharthaíocht EGFR le linnduántá tuilleadh imscrúdaithe tuillte ag an bhforbairt. Suimiúil go leor, ADAM17 rannpháirteach freisin i bhfoirm gníomhach Notch a ghiniúint, atá tábhachtach i bhforbairt glomerular [30]. lucha knockout coinníollach saduánd’fhéadfadh rannchuidiú ADAM17 le linn nephrogenesis a shoiléiriú tuilleadh.

4. Éifeachtaí ceallacha ADAMs sa duán

Déantar achoimre ar róil ADAM17 i rialáil cealla epithelial feadánacha, cealla mesangial, agus podocytes i bhFíor 3, agus pléimid go hachomair éifeachtaí ceallacha ADAM10 freisin.

4.1. Cealla epithelial feadánacha

Argortú duáin, déantar ADAM17 a rialáil agus a ghníomhachtú sna TECs, rud a chothaíonn athlasadh agus iomadú. Scaoileann ADAM17 ligands EGFR TGFa agus HB-EGF chun comharthaíocht EFGR a ghníomhachtú, rud a fhágann go mbíonn fachtóirí pro-athlastacha ag teacht suas agus insíothlú cille athlastach. Thaispeáin staidéar i TEC saothraithe uasrialáil géine athlastach próitéin-spreagtha aldosterone agus ró-eisiúint fachtóirí pro-athlastacha trí ghníomhachtú ADAM17/EGFR. Bhí éifeachtaí frith-athlastacha ag imshuí ar chonair ADAM17/EGFR sna cealla seo mar fhreagra ar aldosterone [31]. Thuairiscigh Ford et al go raibh cosc ​​​​ar chosc ar ADAM17 ar an strus ocsaídiúcháin méadaithe i gortú TEC ard-ghlúcóis, rud a thugann le tuiscint go bhfuil ADAM17 ina idirghabhálaí tábhachtach d'athlasadh tubular duánach [32]. Léiríonn na torthaí seo ADAM17 mar éifeacht tábhachtach athlasadh ar ghortú CCE. Thairis sin, spreagann gníomhachtú an chosáin ADAM17 iomadú TEC agus trasdul epithelial-go-mesenchymal (EMT), arb iad is sainairíonna léiriú méadaithe fibronectin agus collagen ceallach [33,35]. Idirghníomhaíonn gníomhachtú marthanach ADAM ar chomharthaíocht EGFR le scaoileadh fachtóirí próibrotach agus spreagann sé fiobróis idir-rannach. Léiríonn na torthaí seo líonra casta rialála idir ADAM17 agus TECanna maidir le hathlasadh agus fiobróis.

4.2. Cealla mesangial

Tá baint ríthábhachtach ag cealla mesangial duánach, príomh-chomhábhair an mesangium glomerular, le gortuithe glomerular éagsúla. Mar fhreagra ar ghortú, mhéadaigh cealla mesangial agus cuireadh i ngníomh iad chun comhpháirteanna maitrís mesangial a tháirgeadh, mar shampla collagen Ⅳ, fibronectin, agus laminin, a chuireann le ró-mhitrís eischeallach (ECM). Ina theannta sin, spreagann gníomhachtú cealla mesangial freisin secretion cytokines athlastacha éagsúla, chemokines, agus móilíní greamaitheachta, ag cur carnadh cealla athlastacha agus próiseas fiobróis duánach chun cinn.

Cuirtear ADAM17 i ngníomh mar fhreagra ar ghortú, as a dtagann iomadú cille mesangial agus carnadh ECM. Mar a luadh thuas, glacann ADAM17 páirt i scaoileadh ligands EGFR chun EGFR a ghníomhachtú agus spreagann sé fosfarylation ERK le sruth. Tiomáineann tionscnamh comharthaíochta le sruth iomadú cille, imirce, agus apoptosis [36, 37]. Ina theannta sin, trí dhul i ngleic leis an gcosán EGFR, spreagann ADAM17 carnadh maitrís glomerular as a dtagann glomerulosclerosis agus fiobróis idirstitial. Léirigh staidéir i gcealla mesangial, i gcoinníollacha ard glúcóis, go gcuirtear ADAM17 i ngníomh agus go rialaíonn sé TGFa profrótach maidir le carnadh próitéiní maitrís [38, 39]. Déantar na héifeachtaí seo a aisghairm le TAPI2, inhibitor ADAM17, trí bhac a chur le carnadh collagen glomerular [40]. Ina theannta sin, déanann ADAM10 agus ADAM17 idirghabháil ar scaoileadh CXCL16 i gcealla mesangial, ag cur iomadú cille agus imirce chun cinn. Go háirithe, is cosúil go bhfuil ADAM10 agus ADAM17 araon rannpháirteach in earcú cealla imdhíonachta isteach sa glomerulus chun an próiseas athlastach a thiomáint [41]. Ina theannta sin, tá ADAM15 rannpháirteach in atheagrú na maitrís mesangial agus imirce cealla mesangial i galair [42]. Léiríonn na torthaí seo go bhfuil baint lárnach ag ADAManna le freagairt na gceall meangial tar éis gortú.

4.3. Podocytes

Tá róil ríthábhachtacha ag podocytes maidir leis an mbacainn scagacháin glomerular a chothabháil agus mar sin is iad na príomh-sprioc díobhála i galair glomerular éagsúla. Faoi ghortú, téann podocytes faoi athruithe moirfeolaíocha, lena n-áirítear ídiú próisis coise, cruth neamhrialta, agus braoiníní cíteaplasmacha, a athraíonn tógáil an scannáin íoslaigh glomerular as a dtagann proteinuria. Ina theannta sin, gineann podocytes speiceas ocsaigin imoibríoch agus méadaíonn siad léiriú TGFb agus gabhdóirí chemokine chun comharthaí a bhaineann le athlasadh a ghníomhachtú, rud a chuireann díobháil podocyte chun cinn [43].

Is iad na léirithe méadaithe ADAM10 agus ADAM17 an príomh-thiománaí ar ghortú podocyte i galair glomerular. Is é an toradh a bhíonn ar ghortú podocyte marthanach ná gníomhachtú comhartha ADAM17/EGFR, rud a laghdaíonn tréscaoilteacht podocyte agus a spreagann athghiniúint podocyte. Thaispeáin Dey et al gur athraigh gníomhachtú EGFR spleách ADAM17-tréscaoilteacht podocyte trí athshocrú próitéine zonula occludens-1 a chur chun cinn, cé go raibh na héifeachtaí seo maolaithe ag cosc ​​EGFR agus síos-rialáil ADAM17 [44]. I podocytes daonna saothraithe, laghdaíonn cosc ​​​​ADAM17 doirteadh comhdhéanta agus phorbol de bharr ligand TGFa EGFR mar aon le iomadú cealla [13]. Thairis sin, tá baint ag ADAM10 agus ADAM17 le scaoileadh CXCL16 ó podocytes, a bhfuil ról tábhachtach aige maidir le fachtóirí athlastacha agus imirce podocyte a idirghabháil. Is gabhdóir scavenger é CXCL16, agus déanann a scaoileadh idirghabháil ar iontógáil damh-LDL chun speicis ocsaigine imoibríocha agus fibronectin a aslú i podocytes [45]. Léirigh staidéar eile gur mhodhnaigh scaoileadh ADAM CXCL16 an cítea-chnámharlach actin, chomh maith le himirce podocyte a chur chun cinn [46]. Go háirithe, tá ADAM10 aitheanta mar an rialtóir mór le haghaidh comharthaíochta Notch, a ghlacann páirt i bhforbairt galar glomerular. Tá sé molta ag roinnt staidéir gur chuir gníomhachtú Notch i podocytes le héascú próisis coise agus ina dhiaidh sin albaminuria agus glomerulosclerosis [47]. Ní mór an líonra casta rialála idir ADAM10 agus comharthaíocht Notch i ngortuithe podocyte a shoiléiriú fós.

Iarr tuilleadh: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501