Déantar gortú géarmhíochaine duáin a ghéarú trí fhreagairt iomarcach strus epithelial a spreagann glucocorticoids

Is fadhb chliniciúil dhúshlánach é gortú duáin géarmhíochaine (AKI) a bhaineann le galracht agus mortlaíocht ard, agus is coimpléasc coitianta í in othair atá tinn go criticiúil le Covid -19. I ngortú géarmhíochaine duáin, is iad na cealla epithelial tubular (TEC) an chuid is mó den ghortú, agus braitheann aisghabháil gortaithe duáin géarmhíochaine ar phlaisteacht TEC [1]. Sa duán le gortú géar, cuireann an freagra struis cuí gníomhachtú cuí na meicníochta deisiúcháin chun cinn, ionas gur féidir an duán a dheisiú go hiomlán tar éis gortaithe [1]. Mar sin féin, má tá an freagra struis duáin iomarcach, ní féidir an damáiste de bharr AKI a dheisiú go hiomlán agus dul ar aghaidh chuig gortú ainsealach duáin (CKD), agus fiú mar thoradh air galar ainsealach duáin agus teip duáin [2]. Ós rud é go bhfuil an freagra struis de bharr AKI ag tuar go bhfuil dul chun cinn CKD, tá tábhacht chliniciúil lárnach ag baint le frithghníomhartha struis díobhálacha nó stopadh, ní hamháin i gcéim ghéar-ghortaithe, ach freisin sa chéim deisiú iar-ghortaithe [3]. Mar sin féin, ní thuigtear go hiomlán an mheicníocht cheallach trína bhfreagraíonn cealla epithelial tubular duánach do strus, agus níl aon chomhaontú ann fós ar chóir glucocorticoids a úsáid le linn gortú duánach géarmhíochaine.

Cliceáil chuig Cistanche le haghaidh galar duáin

Le déanaí, spreagann an t -alt glucocorticoids maladaptive, faoi stiúir iardhochtúireachta Zhou Luping, ball d'fhoireann taighde Xu Yong, an Roinn Inchríneolaíochta, ospidéal cleamhnaithe in Ollscoil Leighis Southwest, mar an chéad údar agus an tOllamh Thomas Worzfeld, an t -údar a bhfuil an t -údar comhfhreagrach ag an gCógaseolaíocht, an t -údar a bhfuil an t -údar ionsaitheach ann, mar an t -údar comhfhreagrach a fhoilsítear an t -údar le hOllscoil na hOllscoile, mar an t -údar a bhfuil an t -údar iontu, mar an t -údar a bhfuil an t -údar ionsaitheach ann, mar an t -údar comhfhreagrach a bhí ag an gcomhdhlúthú, mar an t -údar a bhfuil an t -údar ionsaitheach ag an gcomhdhlúthú, mar an t -údar a bhí ag an údar le hOllscoil na hÉireann, Iris Science Science Aistritheach Leigheas. Trí RNA SEQ, ATAC SEQ, gabhdóir duánach glucocorticoid (GR) a bhaineann go sonrach, damáiste DNA agus anailís mheitibileach, léirigh an staidéar seo an mheicníocht mhóilíneach agus na spriocanna cógaseolaíochta a bhaineann le freagairt dhíobhálach struis TEC i ngéar -ghortú agus deisiú. Soláthraíonn sé peirspictíocht nua chun tuiscint bhreise a fháil ar dhíobháil ghéar -duánach atá níos measa ag glucocorticoids sintéiseacha (mar dexamethasone).

Sa staidéar seo, rinneamar staidéar cohórt ar othair COVID {-19 ar dtús, agus fuair muid amach go raibh sil -leagan myoglobin ag 64% de na hothair COVID -19 le AKI i TEC, ag léiriú gurb é damáiste Myoglobin do TEC an príomh -mheicníocht phainifiseolaíoch de sune COVID {{{{{{3} AKI.

Dá bhrí sin, d'úsáid na húdair myoglobin chun samhlacha AKI luch a thógáil agus bhreathnaigh siad ar éifeachtaí dexamethasone le nó gan an glucocorticoid sintéiseach ar duán lucha le gortú géar. Léirigh na torthaí gur mhéadaigh dexamethasone damáiste duáin! Cad é an mheicníocht mhóilíneach? D'fhonn an cheist seo a fhreagairt, bhunaigh an t -údar den chéad uair samhail in vitro de dhíobháil ghéarmhíochaine duáin - samhail 3D in vitro de tubuloids duánach, dá ngairtear "tubuloids" [4]. Fuarthas amach go ndearna spreagadh myoglobin rialáil ar an léiriú ar ghéinte ocsaídeacha tubuloids agus ar NGAL, marcóir de dhamáiste tubuloids duánach. Léirigh anailís NA-seq ar tubuloids a ndéileáiltear leo le myoglobin ar feadh 12 h gur ghníomhaigh myoglobin an freagra athlastacha agus apoptosis tubuloids, agus go ndéantar gníomhachtú na gcomharthaí athlastacha seo a rialáil go páirteach ar a laghad ag NF-κB. Ina dhiaidh sin, déileáladh le tubuloids cóireáilte myoglobin mar atac-seq, agus dheimhnigh na torthaí arís ról rialála NF-κB i ngortú TEC a spreag myoglobin. Ina theannta sin, léirigh anailís saibhrithe móitíf cheangailteach an fhachtóra trascríobh agus anailís ATACSEQ gur mhéadaigh tubuloids cóireáilte myoglobin ceangal na bhfachtóirí trascríobh a rialaíonn difreáil cille agus iomadú, lena n -áirítear KLF4, KLF9, agus EGR1.

Léirigh anailís trascríobh ar tubuloids a ndéileáiltear leo le myoglobin go raibh HSD11B2, an ghéin chun an einsím 11 - HSD2 a eagarthóireacht, rialaithe go mór (z-scór:-{0. 9). {11 - Is einsím bith-chomhdhála catalaíoch í an einsím HSD2 a dhíghníomhaíonn gníomhach 11 - hiodrocsa-glucocorticoids (mar shampla cortisol nó corticosterone) go {12}}} keto-glucocortoids (den sórt sin nó {12}} keto-glucocoids (amhail coirt nó} keto-glucocoids nó} keto-glucocoidss nó} keto-glucocoidss nó} keto-glucocoidss nó} keto-glucortoids nó} keto-glucortoids nó} keto-glucoids nó} keto-glucoids nó} keto-glucoids nó} keto-glucoids nó} keto-glucoids nó} {11- dehydrocorticosterone) [5]. Bhraith na húdair ansin an abairt de einsím 11 - HSD2 i samhlacha ainmhithe daonna agus AKI, agus léirigh na torthaí go raibh an einsím 11 - HSD2 rialaithe go mór i samhlacha ainmhithe daonna agus AKI, cé go raibh an phosphorylation (State Activation GR) rialaithe go suntasach. An mbíonn gabhdóirí glucocorticoid gníomhachtaithe mar thoradh ar ghortú duáin ghéar trí chosc a chur ar dhíghníomhachtú glucocorticoids gníomhacha endogenous? Chun an cheist seo a fhreagairt, rinne na húdair dhá thurgnamh neamhspleácha: 1. Déileáladh le lucha AKI leis an steroid {11 - coscaire hiodrocsalas metyrapone chun breathnú ar an éifeacht a bhíonn ag foirmiú glucocorticoid endogenous a bhlocáil ar AKI; 2. 2. Tógadh luch transgenic, inar díghníomhaíodh an géin NR3C1 GR go sonrach i TEC (géinitíopa PAX {{}} CRE), agus breathnaíodh an éifeacht a bhí ag leagan sonrach GR i TEC ar AKI. Léirigh na torthaí go raibh éifeacht chosantach soiléir ag an duán a chur i bhfeidhm ar an duán. Go hachomair, cuireann gníomhachtú gabhdóra glucocorticoid endogenous a spreagann AKI gortú TEC i bhfeidhm.

D'fhonn anailís a dhéanamh ar an meicníocht trína gcuireann gníomhachtú GR gortú TEC i bhfeidhm, dhéileáil na húdair le tubuloids le myoglobin agus bhreathnaigh siad ar éifeacht dexamethasone le nó gan dexamethasone ar ghortú TEC ag rnaseq. Léirigh na torthaí go ndearna dexamethasone rialáil ar an abairt ar innéacs gortaithe TEC KRT20. Is díol spéise é nár léirigh dexamethasone an éifeacht fhrith-athlastach ionchais sna sonraí sa pháipéar seo, ach mhéadaigh sé damáiste DNA TEC agus chuir sé cosc ​​ar léiriú géinte a bhain le deisiú snáithe dúbailte DNA. Ina measc seo tá BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, DNA2, EXO1, FANCD2, MRE11, RAD51, RAD51AP1, RAD54L, RPA2, XRCC2, agus XRCC3.

Tá dlúthbhaint ag damáiste agus deisiú DNA le meitibileacht na gceall [6]. Tá ról tábhachtach ag comhartha GR maidir le meitibileacht fuinnimh a rialáil de chealla fíochán cnámharlaigh, ae agus fíochán saille [7]. Dá bhrí sin, lean na húdair ag fiosrú ról dexamethasone ar mheitibileacht na gceall. Léirigh staining fíochán duáin an duine agus an cultúr in vitro araon gur chuir dexamethasone rialáil ar an abairt ar ghéin freagartha struis FKBP51, go gcuirfeadh sé cosc ​​ar léiriú MTORC1, mór-choimpléasc meitibileachta cille, agus gníomhachtú S6, comhartha síos srutha de MTOR. Is eol go gcuireann MTORC1 aistriúchán próitéine chun cinn [8], agus mar sin chuireamar puromycin isteach i samhlacha AKI luch chun measúnú a dhéanamh ar an éifeacht a bhíonn ag GR ar shintéis próitéine tar éis gortú duáin i lucha. Léirigh na torthaí gur mhéadaigh GR Sintéis próitéine go mór tar éis gortaithe. Mar sin féin, chuir blocáil chógaseolaíoch an chonair chomharthaíochta mTOR - cur i bhfeidhm rapamycin - bac ar éifeacht chosantach an ghreamaitheachta ar an duán. Le chéile, dearbhaíonn na sonraí seo an ról rialála atá ag cosán comharthaíochta MTOR i bhfreagairt dhíobhálach strus TEC GR-idirghabhála.

Tá dlúthbhaint ag comhartha mTOR le feidhm mitochondrial [9]. Dá bhrí sin, tháinig na húdair ar an gconclúid go bhféadfadh gníomhachtú comhartha GR agus toirmeasc ar MTOR dochar a dhéanamh do riospráid mitochondrial i TEC, ach d'fhéadfadh sé go spreagfadh Knockout GR riospráid mitochondrial i TEC. Léirigh na torthaí gur spreag Knockout GR sonrach TEC saibhriú na ngéinte a bhaineann le riospráid mitochondrial agus gur rialaíodh an léiriú ar ghéinte a bhaineann le riospráid mitochondrial. Níor breathnaíodh an t-uas-rialáil seo ar léiriú géine i lucha sláintiúla gan AKI, ag cur béime ar an gcomhghaol idir comharthaíocht GR agus riospráid mitochondrial faoi choinníollacha struis. Ina theannta sin, bhí méid mitochondrial i TEC a leagadh amach go sonrach le TEC níos mó i samhlacha luch AKI a spreag myoglobin i gcomparáid le rialuithe, agus chuir úsáid dexamethasone cosc ​​ar fheidhm riospráide mitochondrial.

Go hachomair, trí anailís a dhéanamh ar mhúnlaí AKI luch myoglobinuri agus samhlacha in vitro 3D de thubules duánacha daonna agus luiche, nochtann an páipéar seo go méadaíonn glucocorticoids endogenous gortú TEC trí chomharthaí GR a ghníomhachtú, agus go gcuireann úsáid glucocorticoids synthetic le hainmhithe an ghreamú a chuirfeadh in iúl go bhfuil an t-adhaint ag an bhfreagairt a chuirfeadh i bhfeidhm. Cuireann an freagra díobhálach struis seo bac ar chláir trascríofa a theastaíonn le haghaidh deisiú DNA, méadaíonn sé sosanna dúbailte DNA a spreagann damáiste, agus cuireann sé cosc ​​ar ghníomhaíocht MTOR agus ar bhithfhuinneamh mitochondrial. Chuir na húdair TEC GR amach go sonrach, a rinne an damáiste do TEC a aisiompú go héifeachtach de bharr gortú duáin géarmhíochaine, agus bhí an éifeacht chosanta seo ag brath ar chosaint na gclár trascríofa a bhí ag teastáil le haghaidh deisiú DNA agus cothabháil ghníomhaíocht MTOR agus gnáthfheidhm bhithfhuinnimh mitochondria.

Conas a dhéileálann Cistanche le galar duáin?

CiscancheIs leigheas luibhe traidisiúnta Síneach é a úsáidtear ar feadh na gcéadta bliain chun cóireáil a dhéanamh ar choinníollacha éagsúla sláinte, lena n -áirítear galar duáin. Tá sé díorthaithe ó na gais triomaithe deCistanche Deserticola, planda ó dhúchas do mhásaigh na Síne agus an Mhongóil. Is iad na príomh -chomhpháirteanna gníomhacha de Cistanchegliocóisídí phenylethanoid, echinacoside, agusaicteoside, a fuarthas chun tairbhesláinte duáin.

Tagraíonn galar duáin, ar a dtugtar galar duánach freisin, ar choinníoll nach bhfuil na duáin ag feidhmiú i gceart. Féadann sé seo a bheith mar thoradh ar thógáil táirgí dramhaíola agus tocsainí sa chorp, as a dtiocfaidh comharthaí agus deacrachtaí éagsúla. D'fhéadfadh Cistanche cabhrú le galar duáin a chóireáil trí roinnt meicníochtaí.

Ar an gcéad dul síos, fuarthas amach go bhfuil airíonna diuretic ag Cistanche, rud a chiallaíonn gur féidir leis táirgeadh fuail a mhéadú agus cabhrú le táirgí dramhaíola ón gcomhlacht a dhíothú. Féadann sé seo cuidiú leis an ualach ar na duáin a mhaolú agus cosc ​​a chur ar an buildup tocsainí. Trí diuresis a chur chun cinn, d'fhéadfadh Cistanche cabhrú le brú fola ard a laghdú, deacracht choiteann de ghalar duáin.

Thairis sin, léiríodh go bhfuil éifeachtaí frithocsaídeoirí ag Cistanche. Tá ról lárnach ag strus ocsaídiúcháin, de bharr éagothroime idir táirgeadh fréamhacha saor in aisce agus cosaintí antioxidant an chomhlachta, maidir le dul chun cinn an ghalair duáin. Cabhraíonn IES le fréamhacha saor in aisce a neodrú agus le strus ocsaídiúcháin a laghdú, rud a chosnaíonn na duáin ó dhamáiste. Bhí na gliocóisídí feinylethanoid a fuarthas i Cistanche thar a bheith éifeachtach maidir le fréamhacha saor in aisce a scaradh agus cosc ​​a chur ar shárocsaídiú lipid.

Ina theannta sin, fuarthas amach go raibh éifeachtaí frith-athlastacha ag Cistanche. Is príomhfhachtóir eile é athlasadh i bhforbairt agus i ndul chun cinn galar duáin. Cabhraíonn airíonna frith-athlastacha Cistanche le táirgeadh cytokines athlastacha a laghdú agus cosc ​​a chur ar ghníomhachtú athlasadh conairí éigeantacha, rud a mhaolaíonn athlasadh sna duáin.

Ina theannta sin, léiríodh go bhfuil éifeachtaí imdhíonachta ag Cistanche. I ngalar duáin, is féidir an córas imdhíonachta a dhíscaoileadh, rud a fhágann go mbeidh athlasadh iomarcach agus damáiste fíochán ann. Cuidíonn Cistanche leis an bhfreagairt imdhíonachta a rialáil trí tháirgeadh agus gníomhaíocht na gceall imdhíonachta a mhodhnú, amhail cealla T agus macrophages. Cuidíonn an rialachán imdhíonachta seo le hathlasadh a laghdú agus le tuilleadh damáiste a dhéanamh do na duáin.

Thairis sin, fuarthas amach go bhfeabhsaíonn Cistanche feidhm duánach trí athghiniúint na bhfeadán duánach a chur chun cinn le cealla. Tá ról ríthábhachtach ag cealla epithelial tubular duánach maidir le táirgí dramhaíola agus leictrilítí a scagadh agus a ath -ionsú. I ngalar duáin, is féidir damáiste a dhéanamh do na cealla seo, as a leanann feidhm duánach damáiste. Cuidíonn cumas Cistanche le hathghiniúint na gceall seo a chur chun cinn le feidhm cheart duánach a athbhunú agus le sláinte iomlán na duáin a fheabhsú.

Chomh maith leis na héifeachtaí díreacha seo ar na duáin, fuarthas amach go raibh éifeachtaí tairbhiúla ag Cistanche ar orgáin agus ar chórais eile sa chorp. Tá an cur chuige iomlánaíoch seo i leith na sláinte thar a bheith tábhachtach i ngalar duáin, mar is minic a théann an coinníoll i bhfeidhm ar il -orgáin agus ar chórais. Tá sé léirithe go bhfuil éifeachtaí cosanta ag CHE ar an ae, ar an gcroí agus ar na soithigh fola, a mbíonn galar duáin i bhfeidhm orthu go coitianta. Trí shláinte na n -orgán seo a chur chun cinn, cuidíonn Cistanche le feidhm fhoriomlán na duáin a fheabhsú agus le deacrachtaí breise a chosc.

Mar fhocal scoir, is leigheas luibhe traidisiúnta Síneach é Cistanche a úsáidtear ar feadh na gcéadta bliain chun galar duáin a chóireáil. Tá éifeachtaí diuretic, frithocsaídeoirí, frith-athlastacha, imdhíonta agus athghiniúna ag a chomhpháirteanna gníomhacha, a chuidíonn le feidhm duánach a fheabhsú agus a chosnaíonn na duáin ó dhamáiste breise. , Tá tionchar tairbhiúil ag Cistanche ar orgáin agus ar chórais eile, rud a fhágann gur cur chuige iomlánaíoch é chun galar duáin a chóireáil.