Léargas Cuimsitheach Ar an Timthriall Ailse-Díolúine (CIC) in Ailse Cheirbheacsach trí Mheán-VPv agus Ionchais do Dheiseanna Teiripeacha atá ag Teacht Chun Cinn Cuid 2

2.2. Gabháil agus Próiseáil Antaigin (Céim 2)

Is sainairíonna iad cealla léirithe antaiginí (APCanna) go bhfuil gabhdóirí aitheanta patrún (PRRanna) ar dhromchla seachtrach a gcuid membrane, a bhfuil an cumas acu raon leathan de phatrúin mhóilíneacha eisghineacha (PAMPanna a bhaineann le pataigin) agus antaiginí ingineacha (damáiste) a aithint. -patrúin mhóilíneacha ghaolmhara - DAMPanna) [68]. Spreagann ceangailteach antigen le PRRs cosáin chomharthaíochta a cheadaíonn inmheánú, próiseáil, agus cur i láthair ina dhiaidh sin do chealla imdhíonachta oiriúnaitheacha (CIC-céim 2) [68]. Tugadh faoi deara freisin athruithe ar na meicníochtaí seo le linn fhorbairt CC. Tá sé léirithe ag staidéir gurb é ceann de na príomhchúiseanna le marthanacht an ionfhabhtaithe HPV ná cumas an víris cur isteach ar receptor agus céadfach díolúine dúchasach agus mar sin imghabháil a dhéanamh ar chóras imdhíonachta an óstaigh.

Ina fhianaise seo, fuarthas amach go bhfuil ról lárnach ag Glacadóir cosúil le dola (TLR) 9 sa chóras freagartha imdhíonachta i gcoinne ionfhabhtú HPV agus neoplasmaí ceirbheacsacha [69]. Léirigh imscrúduithe in vitro agus in vivo go bhfuil baint ag léiriú athraithe TLR9 leis an micrithimpeallacht siadaí in ailse cheirbheacsach a bhaineann le HPV [69-73]. Níor aimsigh staidéir léirithe géine eile ach laghdú suntasach ar TLR1 agus méadú ar TLR3 ó na cealla epithelial i carcinoma ceirbheacsach [74]. Ina theannta sin, tá láithreacht an receptor TLR4 comhghaolú go dearfach le staid hypoxia an microenvironment meall agus a bheith chun na hathruithe seo a thréithriú ar bhealach a fhreagraíonn do na céimeanna agus subtypes éagsúla de CC agus dá bhrí sin a bheith in ann a thuiscint níos soiléire a gcuid feidhmeanna. sa fhreagra imdhíonachta antitumor.

Mar thoradh ar an idirghníomhaíocht idir APCanna agus an microenvironment meall, féadfaidh na APCanna a n-uimhreacha a laghdú agus a gcuid feidhmeanna a athrú [76,77]. Tarlaíonn an laghdú ar líon na APCanna ón laghdú ar na APCanna cónaitheacha agus ar na APCanna imirceacha araon. Ag an tús, ba chóir a thabhairt faoi deara gur meicníocht imghabhála é timthriall ionfhabhtaíoch HPV ann féin do chóras imdhíonachta an óstaigh toisc nach bhfuil macasamhlú víreas agus scaoileadh cáithníní víreasacha núíosacha ina chúis le lysis cille, toisc go bhfuil bás keratinocyte cláraithe. Mar sin, tá laghdú nó easpa iomlán de cítocíní pro-athlastacha a ghníomhaíonn imirce APCanna [78]. Go deimhin, fuarthas athruithe i léiriú roinnt cytokines a spreagann imirce APCanna chuig an meall. Mar shampla, i gcealla CC, déantar imirce laghdaithe APCanna chuig an epithelium ceirbheacsach le haghaidh glacadh antaigin mar gheall ar íosrialáil ligand móitíf CC chemokine (CCL) 2, CCL20, agus chemokine (CXC móitíf) ligand (CXCL) 14 [79 – 81]. Ina theannta sin, fuair staidéir in vitro agus in vivo ar CC fianaise ar íosrialáil marcóirí CD11b agus CD207 de LCanna, a chuir isteach ar ghabháil antaigin agus a laghdaigh difreáil agus aibiú cealla dendritic (DCanna) [79-81]. Tá fianaise ann a léiríonn go bhfuil an sprioc HPV CCL20 ina chemokine cellattracting de chealla Langerhans (LC), a chuireann isteach ar chonair NF-κB [79]. Rialaíonn an cosán seo léiriú na ngéinte iolracha a bhfuil baint acu leis na próisis pro- agus antiinflammatory, mar shampla chemokines, cytokines, agus móilíní greamaitheachta [82]. I measc na straitéisí imghabhála imdhíonachta eile a chuireann HPV i bhfeidhm chun an cosán NF-κB a chosc tá idirghníomhú oncoproteiní víreasacha leis an bhfachtóir a bhaineann le P300/CBP (PCAF) agus an t-uasrialú UCHL1 [83-85].

Ina theannta sin, léirigh staidéir go gcuireann oncoproteiní HPV isteach ar an idirghníomhaíocht idir an keratinocyte agus an LC trí na móilíní greamaitheachta. Eascraíonn méideanna íseal LCanna as léiriú laghdaithe cadherin agus na próitéiní greamaitheachta a fhaightear i CC [77,86]. Mar sin féin, léirigh staidéar le déanaí a bhain úsáid as samhlacha in vivo, cé gur athraigh an laghdú ar E-cadherin deilbhíocht na LCanna, ní raibh sé riachtanach a chinntiú go bhfanfaidh siad san epithelium [87]. Ina theannta sin, íosrialaíonn oncoprotein HPV E5 an coimpléasc histo-chomhoiriúnachta mór dromchla cille (MHC) aicme I trí chur isteach ar chur i láthair antaigin agus mar sin aitheantas cealla ionfhabhtaithe HPV ag na limficítí citotocsaineacha T [88,89]. Mar sin féin, tá gá le tuilleadh staidéir chun iniúchadh a dhéanamh ar na hathruithe a thuairiscítear ar mheicníochtaí taobh istigh de phróiseáil antaiginí in APCanna, lena n-áirítear fachtóirí cosúil le hidirghníomhaíocht le tréithchineálacha éagsúla HPV, gnéithe histeolaíochta, spreagthaí microcomhshaoil, agus céim chliniciúil, agus chun a chinneadh cad é Is féidir leis seo tionchar suntasach a imirt ar an bhfreagra imdhíonachta antitumor.

Is féidir le héagsúlachtaí géiniteacha, mar shampla polymorphisms, tionchar a imirt ar ghnéithe éagsúla den chóras imdhíonachta, lena n-áirítear gabháil agus próiseáil antaiginí. Braitheann impleachtaí feidhmiúla na n-athruithe géiniteacha seo ar fhoirm agus suíomh na n-athruithe sa ghéanóm agus is féidir leo a bheith éagsúil ó athruithe diomaibhseacha go hathruithe suntasacha ar fheidhm na géine. Léiríodh le hanailís bhithfhaisnéisíochta i réimse na ngabhdóirí TLR go bhféadfadh tionchar a bheith ag ilmhoirfeachtaí ar na suíomhanna ceangailteacha le haghaidh fachtóirí trascríobh agus cur isteach ar ghníomhachtú bealaí comharthaíochta TLR.

Mar sin féin, tá cumas tátal feidhmiúlacht na n-uirlisí seo teoranta agus tá gá le taighde breise chun na meicníochtaí móilíneacha taobh thiar de na hathruithe seo a thuiscint go hiomlán [90]. Idir an dá linn, tá meitea-anailís déanta chun imscrúdú a dhéanamh ar thionchar éagsúlachtaí géine TLR9 agus TLR2 (TLR9 1486 T/C, TLR9 G2848A, TLR2 – 196 go −174 del/ins) ar mhinicíocht CC. Léirigh an anailís go raibh polymorphism TLR9-1486T/C (rs187084) nasctha le riosca méadaithe CC, ach níor aimsíodh aon nasc leis an leagan TLR2-196 go −174 del/ins [72,73]. Mar an gcéanna, léirigh staidéar eile nach raibh na leaganacha IL-12B rs3212227 agus TLR9 rs352140 ag méadú ar dhóchúlacht CC ar bhealach ar bith. Os a choinne sin, rinneadh comhghaolú ar éagsúlachtaí géiniteacha XRCC3 RS861539, TNF- rs1800629, agus IL-6 rs1800795 [91]. Léirigh anailís eile polymorphism géine go raibh baint ag géinitíopa GG an SNP rs311678 i géine timthriallach GMP-AMP (cGAMP) den chonair STING (spreagthóir géinte interferon) le riosca laghdaithe go suntasach maidir le loit réamh-ailse ceirbheacsacha. Thairis sin, fuair an staidéar céanna freisin idirghníomhaíocht fhrithsheasmhach suntasach idir ionfhabhtú HPV agus an polymorphism rs311678 ar scála breiseán ag baint úsáide as múnla idirghníomhaíochta trí lócas, a bhaineann le hionfhabhtú HPV, raon aoise le haghaidh menarche, agus an rs311678 SNP i cGAS [92]. Is féidir le polymorphisms tionchar a imirt freisin ar na géinte atá freagrach as fo-aonaid proteasome laistigh de MHC-I, a d'fhéadfadh tionchar a imirt ar chur i láthair antaiginí. Fuarthas amach go bhfuil baint ag an polymorphism rs2071543 le riosca ardaithe de CC a bhaineann le HPV nuair atá sé i láthair mar ghéinitíopaí T/T agus T/G den fho-aonad béite proteasome 8 agus géinitíopa A/A agus A/G an fho-aonad 9 [93 ].

Rinne meitea-anailís a rinneadh le déanaí iniúchadh ar an ngaol idir SNPanna neamhchódaithe agus loit réamhailse agus CC. Scrúdaigh an staidéar 48 polymorphisms agus fuair sé 16 SNP (a bhaineann le próitéiní imdhíonachta, lena n-áirítear interleukins, interferon, TLRs, TNF, CTLA, agus metalloproteinases), a bhí nasctha go dlúth le riosca méadaithe CC [94]. Ar an mbonn seo, is féidir hipitéis a thabhairt go bhfuil polymorphisms faoi deara go forleathan sna géinte a bhaineann leis an gcóras imdhíonachta i gcoinne CC a bhaineann le HPV agus d'fhéadfadh go léiríonn siad oiriúnú éabhlóideach do thimpeallacht dhinimiciúil. Mar sin féin, d’fhéadfadh go mbeadh éagsúlacht ag baint le torthaí staidéir polymorphism i measc daonraí agus eitneachtaí éagsúla. Tá roinnt teorainneacha leis na staidéir seo freisin, lena n-áirítear: (a) éagothromaíochtaí sna staidéir a chuimsítear sa mheit-anailís, (b) líon íseal staidéar a scrúdaíonn polymorphisms áirithe, agus (c) an fhéidearthacht go mbeadh laofacht foilsithe. Mar sin féin, trí bhailíochtú turgnamhach a dhéanamh ar na difríochtaí feidhmiúla idir polymorphisms géiniteacha a bhaineann le carcanaigineas de bharr HPV is féidir cuidiú le forbairt imdhíonteiripe spriocdhírithe do dhaonraí ar leith.

2.3. Príomhú agus Gníomhachtú Cealla Imdhíonachta (Céim 3)

Tar éis antaiginí a ghabháil agus a phróiseáil, tarlaíonn priming agus gníomhachtú T-chealla ó na cealla T naive (céim 3) (Fíor 1). Éilíonn sé seo ar na APCs dul ar imirce go dtí na nóid limfe. Mar sin féin, breathnaíodh cumas imirce laghdaithe a bhaineann le léiriú íseal CCR7, receptor riachtanach le haghaidh scoir T-chealla ó fhíocháin imeallacha agus iontráil i nóid linf, i DCanna insíothlaithe meall [95]. I measc na meicníochtaí a bhí i gceist, bhí fianaise ann go ndéanann próitéiní E6 agus E7 ó HPV íosrialáil CCR7 trí IL-6 a rialáil i línte cille ailse cheirbheacs [96,97]. Ar an láimh eile, léirigh samhlacha in vitro go gcuireann LCanna ó CC a spreag s-Poly-I:C CCR7 in iúl agus go méadaíonn sé an t-aistriú chuig a ligand (CCL21), rud a leagann béim ar an tábhacht a bhaineann lena léiriú don aistriú LCanna go nóid limfe le haghaidh T-chealla tosaigh [98,99].

Chomh luath agus a insíothlaíonn na APCanna na nóid limfe, buaileann siad le T-chealla naive, áit a dtosaíonn siad a n-priming agus a ghníomhachtú. Sa chéim seo, tugadh faoi deara le linn trialacha in vivo de CC go bhfuil LCanna príomh-CD8 móide T-chealla le gníomhaíocht iomadú measartha, táirgeadh íseal IFN- , agus leibhéil arda IL-10 [100] agus IL-17A [101]. I gcás sonrach IL-10 (cítocine frith-athlastach), ba chóir a thabhairt faoi deara go bhfuil táirgeadh méadaithe IL-10 [102] ag keratinocytes, macrophages, agus LCanna freisin i CC, agus staidéar amháin a breathnaíodh. go laghdaíonn cealla Treg, in vitro, trí éifeachtaí IL-10, cumas gníomhachtaithe T-chealla naive, a d'fhéadfaí a léirmhíniú mar mheicníocht aiseolais den fhreagra imdhíonachta [102,103]. Tá sé léirithe go bhféadfadh an laghdú ar leibhéil slonn miR-155 a bheith bainteach le hionfhabhtú HPV agus cruthaíonn sé micrithimpeallacht fabhrach do charcanaigineas trí léiriú IFN a laghdú agus slonn IL-10 [104,105] a mhéadú. Ina theannta sin, léirigh samhlacha in vivo ag baint úsáide as lucha K14E7 a léirigh an próitéin E7 HPV-16, laghdú ar priming CD8 móide T-chealla ag LCs [106], líon laghdaithe de chealla Th1 arna bprimeáil ag DCanna, barrachas de priming T-chealla le Foxp3 móide feinitíopa, agus léiriú ard de CD73 agus folate receptor 4, ó CD4 móide naive T-chealla [107]. Mar sin féin, gan choinne, staidéar eile a d'úsáid múnla lucha in vivo a léirigh an próitéin E7 HPV-16, in ainneoin laghdú a fháil ar líon agus marcóirí gníomhachtaithe LCanna; ina theannta sin, bhí an laghdú ar priming CD8 móide T-chealla citotocsaineacha neamhspleách ar na LCanna [108].

D’fhéadfadh baint a bheith ag an tuairim dheireanach sin leis an bhfíric go bhfuil roinnt fochineálacha APCanna ann agus léiríonn siad seo céimeanna athraitheacha aibithe. Mar thaca leis seo, chuir staidéir in vitro fianaise ar fáil go bhfuil gníomhaíocht iomadúil ardaithe, táirgeadh ard IFN- , agus IL íseal-10 [109] i bhfo-chineál Langerin− DCs príomh-CD8 móide T-chealla [109]. Mar sin féin, tá gá le tuilleadh staidéir ina bhfuil baint dhíreach ag fochineálacha APCanna le gach fochineál T-chealla a phríomhú agus a ghníomhachtú, ag brath ar an bhfochineál CC. Mar sin, mar shampla, nuair a rinneadh comparáid idir fochineálacha T-chealla i nóid linf a draenáil siadaí ó adenocarcinoma ceirbheacsach (ADC), bhí láithreacht níos mó de chealla T, le barrachas cealla Tregs, CD8 móide cealla T le níos airde. próifíl ‘sceite’, leibhéil níos airde CD8 móide T-chealla cuimhne lárnach (TMC CD27 móide CD45RA−), agus CD8 móide T-chealla cuimhne éifeachtóra (TEM CD27 -CD45RA -) ná mar a bhí i gcás carcanóma cille squamous ceirbheacsach (SCC) [110]. Mar sin, tá difríochtaí ann (ó thaobh na T-chealla a thúsú agus a ghníomhachtú) i measc na bhfochineálacha histeolaíocha CC ar chóir a iniúchadh.

2.4. Cealla Imdhíonachta a Aistriú go dtí an Meall (Céim 4)

Ina dhiaidh sin, caithfidh na T-chealla préimhe agus gníomhachtaithe ag APCanna dul ar imirce go dtí an meall (Céim 4). Mar a breathnaíodh i gcéimeanna roimhe seo, fuarthas roinnt neamhghnáchaíochtaí. Mar sin, tá tábhacht ar leith ag baint le láithreacht chemokines áirithe. Mar shampla, tá méadú tagtha ar tháirgeadh IL-6 cealla CC, rud a spreagann stroma fibroblasts chun cítocín CCL20 a tháirgeadh tríd an gcosán comharthaíochta CCAAT/próitéin fheabhsaithe-cheangailteach (C/EBP), rud a bhaineann leis an meall méadaithe. earcú CD4/IL17/CCR6 móide Th17 cealla pro-tumorigenic [41,101]. Thairis sin, léirigh samhlacha in vivo agus in vitro go ndéanann oncoprotein HPV E7 íosrialáil léiriú CXCL14 trí hypermethylation an tionscnóra CXCL14. Ar an mbealach seo, cuireann léiriú éigeantach an chemokine seo i CC dlús le himirce cealla NK, CD4 móide T-chealla, agus CD8 móide T-chealla chuig an timpeallacht áitiúil [111,112]. Mar an gcéanna, léiríodh go bhfuil an léiriú íseal XCR1 i DCanna tábhachtach toisc go laghdaíonn sé imirce dhíreach CD8 móide T-chealla trí idirghníomhú chemokine Ligand CXCL1, chomh maith lena gníomhachtú féin agus cealla NK [113,114]. Ina theannta sin, in vitro, mar thoradh ar scoilt na ligands receptor chemokine CXCL9, CXCL10, agus CXCL11 ag an maitrís metallopeptidase próitéin 9 (MMP-9) tháinig laghdú ar imirce T-chealla; i gcomhaontú leis na torthaí roimhe seo, léirigh an cosc ​​ar MMP9 léiriú méadaithe de CXCL10, IL-12p70, agus IL18 [115].

Tá sé léirithe ag roinnt staidéir go bhféadfadh athruithe a bheith difriúil de réir an fhochineál histeolaíoch CC. Mar sin, tá ascnamh T-chealla in ADC níos ísle ná mar atá in SCC; tá baint ag an ngné uatha seo le slonn íseal CXCL9, CXCL10, agus CXCL11 in ADC i gcomparáid le SCC agus creidtear go bhféadfaí é seo a chur i leith láithreacht níos mó de ghnáth-DCanna de chineál 1 (cDC1) i SCC seachas i ADC, a bhaineann le táirgeadh níos airde de cítocíní a spreagann imirce CD8 cíteatocsaineacha móide T-chealla chuig an meall [110]. Ina theannta sin, fuarthas léiriú íseal de CCL4 agus -Catenin, chomh maith le comhghaol dearfach idir a leibhéil agus cDC1 insíothlaithe meall [110]. Mar sin, d’fhéadfadh an t-ilchineálacht a breathnaíodh i lochtanna imirce na gcealla imdhíonachta in CC a mhíniú go páirteach mar gheall ar inathraitheacht phróifíl chemoattraction cytokines T-chealla.

2.5. Insileadh Cealla Imdhíonachta isteach sa Mheall (Céim 5)

Tar éis a bheith primed agus gníomhachtaithe, insíothlaíonn cealla T an fíochán meall (Céim 5). Sa chéim seo, tá rátaí insíothlaithe níos airde ag CD4 móide Th17 T-chealla agus Foxp3 móide T-chealla ná iad siúd a fhaightear i bhfíochán gnáth. Creidtear go gcuireann an dá fhochineál cille seo le dul chun cinn siadaí, tríd an méadú ar IL-6, IL-10, agus fachtóir fáis a chlaochlú (TGF- ) [101,116]. Thairis sin, rinne staidéar imdhíon-histochemical amháin imscrúdú ar an ngaol idir na leibhéil STING, CD103 móide insíothlú T-chealla, agus prognóis ailse cheirbheacsach. Fuair ​​​​an staidéar seo amach go bhfuil an meascán de leibhéil arda STING agus CD103 ard móide insíothlú T-chealla mar mhodh chun prognóis feabhsaithe a bhaint amach in ailse cheirbheacsach. Mar sin féin, ba chóir a thabhairt faoi deara go bhfuil gá le taighde breise chun na meicníochtaí atá mar bhunús leis na comhlachais seo a thuiscint go hiomlán agus chun acmhainneacht chruinn STING agus CD103 móide insíothlú T-chealla a chinneadh, mar spriocanna teiripeacha in ailse cheirbheacsach [117]. Ina theannta sin, tacaíonn an fhianaise leis an tuairim go n-imríonn athruithe sa mhaitrís eischeallacha a tháirgtear trí fhorbairt agus dul chun cinn cealla siadaí ról tábhachtach maidir le insíothlú cealla imdhíonachta a rialú. Mar sin, mar shampla, spreagann cealla meall sintéis na gcomhpháirteanna maitrís ag fibroblasts, trí struchtúir níos dlúithe a chruthú a chuireann bac ar insíothlú cealla imdhíonachta mar CD8 móide Tcells [118]. I measc na fianaise ar mheicníochtaí a éascaíonn méadú ar fhás siadaí agus metastases le insíothlú laghdaithe T-chill tá athmhúnlú na maitrís extracellular agus an spreagadh trí fhachtóirí fáis agus cytokines [115,119].

Dá réir sin, tá táirgeadh méadaithe de phróitéiní maitrís eischeallacha mar fibronectin 1 (FN1), MMP1, agus MMP9 i stáit athlastacha ainsealacha agus siadaí an cheirbheacs [51,119–122]. Chomh maith leis seo, d'aimsigh na húdair comhghaol dearfach idir a leibhéil léirithe agus an méadú ar phróisis athlastacha ainsealacha, dul chun cinn cliniciúil, ionradh, agus metastasis meall [119,120,122]. Ar an gcúis seo, moltar úsáid chomhcheangailte MMP9 le marcóirí siadaí eile ar nós CA-125 chun CC a dhiagnóisiú [121]. Rinneadh staidéir in vitro le cealla SiHa, HeLa, agus C-33A chun anailís a dhéanamh ar imirce na gceall seo agus fuarthas amach go méadaíonn aigéad feinile-lachtach (PLA) a tháirgtear go minic ag microbiota lactobacilli imirce cille agus slonn MMP9. [123,124]. Moladh gur chóir go mbeadh méadú ar thrasuíomh núicléach fachtóir IκB agus p65 ag spreagadh PLA trí ghníomhachtú cosán comharthaíochta NF-kB [124]. I measc na meicníochtaí a moladh i rialáil léiriú MMP9 bhí méadú ar tháirgeadh IL-6 ag cealla meall ailse ceirbheacs [95]

Léirigh próiseas neovascularization neamhghnácha in ailse cheirbheacsach nach mbaineann sé ach le soláthar fola cealla meall; cuireann sé freisin le bunú timpeallacht imdhíon-shochtadh siadaí. Tá sé seo toisc go dtarlaíonn angiogenesis ar bhealach aimhrialta agus go n-eascraíonn sé idirdhealú a dhéanamh ar chealla imdhíonachta agus laghdú ar chumas insíothlaithe agus feidhm cealla imdhíonachta citotocsaineacha [125]. Nuair a úsáideadh teicnící imdhíon-histochemistry i carcinoma cille squamous ceirbheacs, fuarthas amach go raibh an fachtóir hypoxia-inducible-1 (HIF-1 ) (a) uasrialaithe, (b) mar thoradh ar prognóis níos measa [126], agus (c) a aithníodh mar phróitéin fhéideartha a bhaineann leis an bpróiseas seo. Creidtear go spreagann an hypoxia a ghineann an microenvironment meall léiriú HIF-1 agus an fachtóir fáis endothelial soithíoch (VEGF) agus is cúis le angiogenesis neamhghnácha agus athraíonn léiriú roinnt móilíní greamaitheachta intercellular (ICAMs) agus greamaitheacht cille soithíoch. móilíní (VCAMs) [127].

Nuair a rinneadh comparáid idir línte cille ailse ceirbheacsacha atá ionfhabhtaithe le cineálacha éagsúla HPV, tugadh faoi deara, ag brath ar an gcine, go bhfuil difríochtaí in insíothlú cealla imdhíonachta. Mar shampla, in vivo agus ag baint úsáide as lucha nude agus samhlacha RAG1 - / -, léirigh cealla SiHa (HPV16 móide ) agus Hela (HPV18 móide ) insíothlú níos mó de chealla athlastacha ná cealla C33A (HPV -) [128]. Thairis sin, breathnaíodh leibhéil arda fachtóir coisctheach imirce macrophage (MIF) agus CCL5 i ngach cealla; áfach, ní laghdaítear ach cealla SiHa agus HeLa léiriú ICAM, agus rinneadh an t-inhibitor activator plasminogen-1 (PAI-1) a rialáil ag cealla C33A agus a dhírialáil ag cealla SiHa agus HeLa [128]. Mar sin, moltar cineálacha éagsúla HPV a ionfhabhtaíonn an ceirbheacs go hainsealach a chur san áireamh freisin, agus é mar chuspóir soiléiriú a dhéanamh ar na difríochtaí a breathnaíodh in insíothlú cealla imdhíonachta i tumaí ailse cheirbheacsach.

2.6. Aitheantas do Chealla Meall ag Cealla Imdhíonachta (Céim 6)

Ina dhiaidh sin, insíothlaíonn cealla T fíochán meall, agus ba cheart go gceadódh sé seo dóibh na cealla ailse a aithint. Mar sin féin, tá fianaise ann go bhfuil cealla meall ailse ceirbheacsacha le íosrialáil ar roinnt géinte den MHC, rud a fhágann go n-aithnítear cealla meall ag cealla T-cítotocsaineacha agus cealla NK [129,130]. I measc na ngéinte MHC-I downregulated a fuarthas in ailse cheirbheacsach tá antaigin leukocyte daonna (HLA) A, HLAB, HLA-C, HLA-E, agus HLA g [131]. Tá fianaise ar ailse ceann agus muineál curtha ar fáil chun na meicníochtaí downregulation atá i gceist a aithint, chomh maith leis an downregulation de CXCL14 abairt de bharr ionfhabhtú ainsealach HPV agus mar sin an downregulation géinte MHC-I [112]. Creidtear go bhféadfadh sé seo tarlú ar bhealach comhchosúil in ailse cheirbheacsach [112]. Mar sin, rinneadh measúnachtaí in vivo agus in vitro chun fianaise a sholáthar go bhfuil circEYA1, RNA ciorclach, íosrialaithe in adenocarcinoma ceirbheacsach agus go bhfuil sé de chumas aige miR-582-3p a ghabháil le CXCL14 [132]. Ina theannta sin, fuair staidéir methylome, ag baint úsáide as keratinocytes neamhbhásaithe, go léiríonn an eilimint tionscnóra distal (CGI) den ghéine HLA-E hypermethylation ag oncoprotein E7 HPV agus go bhfuil baint aige lena downregulation [131]. Mar sin féin, is gá níos mó staidéir epigenetic a dhéanamh d'fhonn tuiscint a fháil ar na meicníochtaí sonracha a bhaineann le haithint imdhíoneolaíoch cealla meall ag T-chealla.

Bhí na géinte casta MHC-II mar sprioc ag athruithe ina léiriú freisin. Mar sin, léirigh samhlacha in vivo, ag baint úsáide as lucha K14.E7, íosrialáil MHC-II in insíothlú LCanna eipideirm, agus an t-uasrialú géinte a bhaineann le freagairt imdhíonachta laghdaithe, mar Indoelamina-2-3-dé-ocsaigináis (IDO) 1, Arginase 1, IL-12/23p40, agus IL-6 [106]. Ina theannta sin, fuarthas amach in ailse cheirbheacs go raibh Foxp3 móide cealla Treg, upregulation in vitro de membrane-ghaolmhar E3 ubiquitin ligase RING-CH (MÁRTA) 1, agus E3 ubiquitin ligase. Díghrádaíonn na próitéiní seo CD86 agus MHC-II de DC, a dhéantar idirghabháil leis an IL-10 a tháirgtear ag cealla Foxp3 móide Treg [103]. Is cosúil go bhfuil ról tábhachtach ag na próitéiní atá i láthair sa mhaitrís extracellular freisin i meicníochtaí aitheantais cealla meall. Ina fhianaise seo, fuarthas amach go bhfuil próitéin galectin (Gal) 3 cosc ​​​​ar an idirghníomhú idir TCR agus gabhdóirí CD8, is cúis le díghníomhú agus aslú gníomhaíocht imdhíonachta [133]. Mar sin, féadfar aithint cealla meall ag cealla imdhíonachta a athrú go domhanda agus ní hamháin trí chonair choimpléascach MHC-I.

2.7. Scriosadh Cealla Meall (Céim 7)

Ar deireadh, tar éis na cealla meall a bheith aitheanta ag T-chealla, ba cheart meicníochtaí a spreagann scriosadh cealla meall a spreagadh (Céim 7). I measc na gcomharthaí lochtanna a nochtar ag an gcéim seo tá an t-uasrialú ar mhóilíní comhchoiscthe, mar ligand comh-spreagthach T-chealla induchtach (ICOSLG), CD276, coscaire gníomhachtúcháin T-chealla V-socraithe (VTCN), agus ligand próitéin bás cille cláraithe (PD-L), a léiríodh go bhfuil sé ar cheann de na príomh-mheicníochtaí coisctheacha ar fhreagra imdhíonachta antitumor [134,135]. In ailse cheirbheacsach a bhaineann le HPV, breathnaíodh ardleibhéil PD-L1 agus léiriú receptor interferon-inducible 16 (IFI16), agus tá baint ag an léiriú seo le dul chun cinn siadaí. Ina theannta sin, tá sé léirithe gur féidir le IFI16 slonn PD-L1 a spreagadh tríd an gcosán STING-TBK1-NF-kB [136].

Léiríonn staidéir a rinneadh le déanaí go léiríonn na T-chealla ó othair ailse cheirbheacs léiriú ardaithe PD-1, rud a fhágann go mbíonn táirgeadh TGF- agus IL-10 níos fearr, leibhéil laghdaithe IFN-, agus lagaithe. Iomadú T-chealla, rud a bhunaíonn lamháltas imdhíoneolaíoch agus a éascaíonn fás siadaí [135,137]. Mar thaca leis seo, léirigh measúnachtaí in vitro go raibh baint ag cosc ​​ar léiriú PD-L1 i gcealla CaSki le iomadú méadaithe agus gníomhaíocht citotocsaineach CD8 móide T-chealla [138,139]. Ina theannta sin, chomh maith le leibhéil ardaithe slonn PD-1, tá próifíl 'ídithe' níos airde ag CD8 móide T-chealla insíothlaithe i gcarcanóma na gceall squamous agus tá glóbailin imdhíonachta T-chealla agus mucin-fearainn ina bhfuil (TIM) 3. agus an ghéin lymphocyte-activation (LAG) 3 [110]. Fuarthas amach i dtástálacha in vitro go ndéanann an próitéin E2 de HPV ard-riosca íosrialáil ar STING, braiteoir ar chóras freagra imdhíonachta dúchasach siadaí a chabhraíonn le táirgeadh IFNanna cineál I [139].

Níl na hathruithe cruinne ar an bhfeidhm STING i CC a bhaineann le HPV soiléir go hiomlán fós. Mar sin féin, léirigh staidéar in vitro gur féidir le próitéin HPV16 E7 idirghníomhú le NLRX1 agus láimhdeachas braite STING a mhéadú, rud a fhágann go laghdaítear an freagra interferon agus go dtiocfaidh forbairt agus dul chun cinn carcinoma cille squamous ceann agus muineál (HNSCC). Féadfaidh an t-idirghníomhú idir an próitéin HPV16 E7, NLRX1, agus STING a fuarthas i HNSCC a mholadh go bhfuil meicníocht rialála den chineál céanna ann don chóras freagartha imdhíonachta óstach i CC [140]. Ina theannta sin, tuairiscíodh go bhféadfadh próitéin HPV E7 an abairt STING a athbhrú trí mheicníochtaí epigenetic [141]. Mar thoradh air sin, tá sé molta go bhféadfadh an cosán comharthaíochta STING gníomhú mar rialtóir ríthábhachtach CIC, ní hamháin trí ról a imirt i scriosadh cealla meall ach freisin DCanna a ghníomhachtú, cur i láthair antigen a fheabhsú, a ghníomhachtú, agus idirdhealú a dhéanamh ar fhás T. -cealla, ag spreagadh insíothlú limficítí T citotocsaineacha (CTLanna) agus ag cur bac ar insíothlú T-chealla rialála imdhíonachta-sochtadh [20].

Maidir le cítotocsaineacht CD8 móide T-chill, fuarthas an léiriú laghdaithe ar E-cadherin agus bhain sé seo le prognóis níos measa in ailse cheirbheacsach [142,143]. Tá sé léirithe go bhfuil E-cadherin tábhachtach maidir le polarú agus scaoileadh gráinníní citotocsaineacha a úsáideann CD8 móide cealla T cíteatocsaineacha chun cealla meall a mharú, atá spreagtha ag an idirghníomhaíocht idir integrin E (CD103) de T-chealla insíothlaithe meall agus E-cadherin de chealla meall [144-148].

Rinneadh staidéar freisin ar thionchar roinnt meitibilítí ar an bhfreagairt imdhíonachta cheallacha. Dá bhrí sin, fuarthas comhghaol dearfach idir tiúchain meitibilítí tryptophan a tháirgtear trí chealla ailse agus dul chun cinn siadaí agus metastasis nód lymph i carcinoma cille squamous ceirbheacsach [149]. I measc na meitibilítí a ndearnadh staidéar orthu tá quinurenine, agus tá méadú tagtha ar an gcóimheas quinunerin / tryptophan in ailse cheirbheacs [150]. Léirigh staidéar in vitro a bhain úsáid as cineálacha éagsúla ailse cheirbheacs go raibh an einsím díghrádaithe tryptophan IDO1 á rialú; áfach, níor léirigh a downregulation in vitro aon difríochtaí i bhfás cille meall [151]. Mar sin féin, léirigh staidéir a bhain úsáid as samhlacha lucha BALB/c nude agus K14.E7 (ag cur in iúl géine E7 HPV) in vivo go raibh baint shuntasach ag íosrialú IDO1 le líon méadaithe cealla NK insíothlaithe agus laghdaigh fás siadaí [151,152]. Sainaithníodh na meicníochtaí a bhaineann le samhlacha lucha K14.E7 trína thabhairt faoi deara go bhfuil baint ag upregulation IDO1 le secretion áitiúil IFN agus faoi chois CD8 móide T-chealla [152].

Sa chéim seo, is cosúil go bhfuil tábhacht ar leith ag baint le rialáil an fhreagra imdhíonachta ag CD4 móide cealla T. Léiríonn fianaise go bhfuil minicíocht níos airde ailse cheirbheacsach in othair a bhfuil ionfhabhtú víreas easpa imdhíonachta daonna (VEID) acu [153,154]. Tugadh faoi deara go bhfuil líon méadaithe de CD4 a scaiptear móide NKG2D móide T-chealla agus léiriú íseal ar receptors costimulatory CD28 in othair ailse cheirbheacsach nasctha le minicíocht laghdaithe marcóirí citotocsaineacha agus táirgeadh laghdaithe cytokines proinflammatory [155]. Thairis sin, bhí fianaise ann go spreagann galectin-1 próitéin (Gal-1) imréiteach cealla CD4 móide Th17 agus Th1 agus go gcothaíonn sé iomadú cille Tregs [133].

Is féidir leis an idirghníomhú idir fochineálacha cealla imdhíonachta éagsúla tionchar a imirt freisin ar scriosadh cealla meall. Dá réir sin, léirigh samhlacha staidéir in vitro go bhfuil léiriú méadaithe marcóirí aibithe cille ag LCanna ailse ceirbheacs spreagtha le s-Poly-I:C (CD40, CD80, CD83, CD86, CCR7, MHC1, agus MHCII), imirce fheabhsaithe, agus táirgeadh méadaithe cítocíní pro-athlastacha a bhaineann le spreagadh [freagra cíteatocsaineach trí chill de CD8 móide cealla (IL-1béite, IL{-6, IL-12p70, IP-10, TNF-alfa, IFNalfa, MCP-1, MIP-1alfa, MIP-1béite, agus RANTES) [99]. Mar sin féin, fuair turgnaimh in vivo ag baint úsáide as lucha go n-ardóidh ídiú LCanna gníomhaíocht cíteatocsaineacha T-chealla [109]. Le blianta beaga anuas, tugadh faoi deara gur féidir CD4 móide T-chealla a dhifreáil i bhfochineál le feidhmeanna doiléir nó conspóideacha, mar shampla cealla Th17 [156,157]. Fuair ​​​​staidéir a rinne anailís ar ailse cheirbheacsach ina n-iomláine go bhfuil baint ag láithreacht cealla Th17 le prognóis maith [158]. Mar sin féin, léirigh anailísí a bhaineann le ADC amháin go n-eascraíonn barrachas cealla Th17 dul chun cinn meall [159]. Le déanaí, fuarthas líon níos airde de PU.1 móide T-chealla in ailse cheirbheacsach i gcomparáid le gnáth-fhíochán ceirbheacsach, ach níl a bhfeidhm fós ar eolas [160]. Go dtí seo, nuair a bhí samhlacha in vivo fostaithe le lucha CH3, tá sé léirithe go bhfuil feidhm éifeachtach coisctheach ag na cealla seo ar fhás carcinoma cille squamous béil, agus apoptosis spreagtha trí tháirgeadh IL-9 a spreagadh i gcealla meall [ 161]. Mar sin féin, tá sé riachtanach fós a gcuid feidhmeanna a shoiléiriú in ailse cheirbheacsach.

I measc meicníochtaí eile a ndearnadh staidéar orthu a bhaineann le cealla meall a mharú tá meitibileacht speiceas ocsaigin imoibríoch. Mar sin, sa SCC, tá fianaise ann go bhfuil géinte dé-ocsaigináis 1 (DUOX1), dé-ocsaigináis 2 (DUOX2), agus géinte NADPH oxidase 2 (NOX2) ann. Fuarthas baint le méadú ar mharthanas saor ó ghalair, is dócha trí mheicníochtaí a bhaineann le gáma interferon (IFN- ), táirgeadh interferon alpha (IFN- ), agus gníomhachtú bealaí comharthaíochta cealla NK [162]. Léiríonn Tábla 1 gach céim CIC agus a n-athruithe do spriocanna dírialaithe in ailse cheirbheacsach.

3. Imdhíonteiripe Spriocdhírithe CIC in Ailse Cheirbheacsach

3.1. Vacsaíní DNA

Bunaithe ar na hathruithe a fuarthas i scaoileadh antaiginí (Céim 1), rinneadh staidéir ar roghanna eile chun móilíní éagsúla a thabhairt isteach a d'fhéadfadh an freagra imdhíonachta a ghníomhachtú. Ina measc seo, tá vacsaíní teiripeacha bunaithe ar epitóp; áfach, is dúshlán é an dodhéanta a bhaineann le peptídí beaga a tháirgeann freagairt imdhíonachta láidir d'fhorbairt na gcineálacha vacsaíní seo [163]. Dá bhrí sin, d'úsáid roinnt staidéir epitopes E6 agus E7 HPV a bhaineann le aidiúvaigh, ach tá na torthaí fós sa réamhchéim [164]. Tá imdhíonadh géiniteach doiciméadaithe mar straitéis éifeachtach chun díolúintí humoral agus ceallacha a ionduchtú i líon mór samhlacha ainmhithe [165,166]. Mar sin féin, léiríonn roinnt staidéir imdhíon-ghineacht íseal, ar féidir a mhíniú trí ábhar géiniteach a thabhairt isteach i gcealla neamhshonracha, agus trína neamhábaltacht a mhacasamhlú nó a scaipeadh trí chealla comharsanacha in vivo [167,168]. Mar sin, tá go leor staidéir taighde ann atá deartha chun vacsaíní teiripeacha DNA a neartú, mar shampla córais seachadta DNA chuig cealla a bharrfheabhsú, trí mhodhanna fisiceacha (leictreapórú, bith-bhailiistic, tatú, etc.) agus modhanna ceimiceacha (liposóim, nanacháithníní, cationic). peiptídí, etc.) [169–175]. Rinneadh iarrachtaí an seicheamh géine féin a fheabhsú: an t-oiriúnú codon le haghaidh léiriú i mamaigh [176]; comhleá le próitéiní eile atá i bhfabhar antaigin vacsaínithe atá i láthair [177–179]; agus ionchorprú móilíní comhspreagthacha amhail cítocíní agus ceimicíní [180–182]. Mar sin féin, níl torthaí na vacsaíní seo fós leordhóthanach chun go bhféadfaí iad a úsáid mar chóireáil agus fanann siad i gcéimeanna staidéir réamhchliniciúla [171].

3.2. Vacsaíní Bunaithe ar DCs

Mar thoradh ar na hathruithe aitheanta i gcur i láthair antigen (Céim 2 agus 3), tá vacsaíní teiripeacha ag baint úsáide as DCanna tagtha chun cinn mar rogha cóireála geallta le blianta beaga anuas [183]. Tá úsáid DCanna chun vacsaíní teiripeacha a fhorbairt i gcoinne ailse bunaithe ar a gcumas antaiginí a chur i láthair agus freagairt imdhíonachta éifeachtach a spreagadh, trí iomadú agus gníomhachtú T-chealla a spreagadh agus a spreagadh [184]. Faoi láthair, baineann turgnaimh le vacsaíní teiripeacha in aghaidh ailse atá bunaithe ar DCanna lena nochtadh d’antaiginí HPV, cineálacha eile de phróitéiní antaigineacha, peiptídí nó lysate meall ex vivo, ionfhabhtú nó aistriú DCanna le antaiginí HPV DNA nó RNA, agus seachadadh DCanna ina dhiaidh sin. d'othair [183,185-187]. Tá sé cruthaithe go bhfuil roinnt staidéar éifeachtach chun ailse cheirbheacs a chóireáil i gcéimeanna réamhchliniciúla.

Mar shampla, léirigh DCanna a bhí pulsed le próitéin comhleá, déanta ag an peptide feidhmiúil de Mycobacterium eitinn próitéin turraing teirmeach (MTBHsp70) comhleádh le fearann ​​extracellular an receptor peptide formyl 1 (FPR1), an aibithe méadaithe DCs, chomh maith le cumas IL-12p70, IL-1 , táirgeadh TNF- a mhéadú, agus éifeachtaí cítotocsaineacha T-chealla cíteatocsaineacha (CTLanna) i lucha a fheabhsú [187]. Go deimhin, i staidéar le déanaí, baineadh úsáid as eiseasóim díorthaithe DC a bhí luchtaithe le peptide E7 agus pola (I:C), samhlacha in vitro agus in vivo, rud a spreag giniúint agus iomadú cítotocsaineach CD8 móide T-chealla, mar aon le méadú ar IL-2 agus IFN- secretion agus laghdú ar scaoileadh IL-10 [186]. Ina theannta sin, staidéir in vitro, ag baint úsáide as an teaglaim bhitheolaíoch RIX-2 (comhdhéanta ag: IL-1 , IL-2, IL-6, IL-8, TNF , Tá sé léirithe ag GM-CSF, agus IFN ) i gcealla LC, go bhfuil méadú ar rialáil marcóirí aibithe, táirgeadh ardaithe IL-12p70, CXCL10, agus CCL2, léiriú méadaithe CCR7 agus imirce cille, chomh maith le iomadú agus gníomhachtú méadaithe. de CD8 citotocsaineach móide T-chealla [188]. Mar sin féin, tá gá le roinnt saincheisteanna tromchúiseacha a shoiléiriú chun éifeachtacht na vacsaíní seo a mhéadú agus chun insíothlú agus coinneáil T-chealla éifeachtóra a fheabhsú, lena n-áirítear gabhdóirí membrane agus gníomhaithe DCanna a shainaithint, agus a chinneadh cé acu fochineálacha sonracha DCanna a fhéadfaidh. bheith páirteach sa phróiseas seo chun cealla T a spreagadh agus a ghníomhachtú go héifeachtach [189].

3.3. Vacsaíní T-Cill-Bhunaithe

De bharr na n-athruithe a breathnaíodh i gCéimeanna 4 go 7 den CIC tá straitéisí teiripeacha dírithe ar fheidhmeanna T-chealla a fheabhsú. Dá bhrí sin, tá fianaise ann gur féidir E6 agus E7 HPV epitope sonrach CD4 móide agus CD8 móide T-chealla a tháirgeadh in vitro, ag baint úsáide as limficítí a bhaintear as nóid lymph na n-othar ailse cheirbheacsach [190]. Thairis sin, trialacha cliniciúla céim II in othair a bhfuil ailse cheirbheacsach mhéadastatach orthu, ag baint úsáide as insileadh T-chealla cóireáilte ex vivo agus roghnaithe mar imoibríoch in aghaidh E6 agus E7; breathnaíodh i gcásanna áirithe go raibh aischéimniú iomlán nó páirteach ar ailse [191]. Mar sin féin, faoi láthair, tá ráta éifeachtúlachta de thart ar 30 faoin gcéad taifeadta, mar aon le forbairt ar fhriotaíocht theiripeach [191-193]. Ina theannta sin, is féidir freagairt athraitheach ar an gcineál seo cóireála a mhíniú trí inathraitheacht ghéiniteach aonair agus ilchineálacht na gceall ailse. Mar thaca leis seo, breathnaíodh sócháin i ngáma 1 interferon agus gabhdóirí HLAA [194]. Ina theannta sin, bhí fianaise ann go bhfuil imoibríocht T-chealla i gcoinne siadaí ailse ceirbheacs ionfhabhtaithe HPV16- difriúil ón imoibríocht a breathnaíodh i siadaí ionfhabhtaithe HPV [195]. Mar sin, sular féidir é a úsáid chun éifeachtúlacht na cóireála seo a fheabhsú, éilíonn dearadh an chineáil teiripe seo staidéar níos doimhne ar ghéineolaíocht gach duine aonair agus ar shaintréithe an siadaí roimh chóireáil ex vivo a riaradh don. T-chealla.

3.4. Teiripí Neamhchódaithe RNA-Bhunaithe

Fuair ​​​​staidéir ar fhriotaíocht in aghaidh imdhíonteiripe amach gur féidir le RNAanna neamhchódaithe na próisis seo a mhodhnú [196]. I measc na microRNAanna a ndearnadh staidéar orthu in ailse cheirbheacsach, fuarthas amach gur féidir léiriú PD-L1 a dhírialú trí spreagadh le miR140/142/340/383 agus miR-18a [197] a chur faoi chois. Tá an-luach ag baint leis an straitéis seo toisc gur léirigh úsáid antasubstaintí frith-PD-1/PD-L1 i dtrialacha cliniciúla chéim I agus II in ailse cheirbheacs éifeachtacht íseal agus frithsheasmhacht in aghaidh cóireála [198,199]. Léiríodh i staidéar eile gur tháinig méadú ar tháirgeadh IFN a bhain le méadú ar fhreagairt imdhíonachta antitumor [200] mar gheall ar riaradh miR-34a agus sPD-1, ag baint úsáide as micreabhoilgeoga lipid cationic subcutaneous i lucha. Le déanaí, mhol staidéir réamhchliniciúla eile ar ailse cheirbheacs léiriú E-cadherin a spreagadh trí léiriú miR-185-5p [201] a spreagadh, ag baint úsáide as miR-126 le haghaidh ionduchtú citotocsaineachta arna idirghabháil ag TNF- agus FasL [ 202] agus ag baint úsáide as lncRNA HOX (HOTAIR - antisense tras-scríbhinn RNA HOX neamhchódaithe fada), a ghníomhaíonn go hiomaíoch i gcoinne miR-148a agus a léirigh cumas a bheith rannpháirteach i rialáil slonn HLA-G [203]. Mar sin féin, tugann an fhianaise le fios go bhfuil sé riachtanach fós na straitéisí seo a fheabhsú.

3.5. Eagarthóireacht Ghin CRISPR/Cas9

Uirlis nua chun slonn na n-oncoproteiní HPV, E6 agus E7, a scriosadh ná an uirlis eagarthóireachta géine CRISPR/Cas9. Léirigh Inturi agus Jemth [204] gur chumasaigh CRISPR/Cas9 na conairí comharthaíochta p53/p21 agus pRb/p21 a athbhunú, rud a d’fhág seanchas sna cealla seo. Maidir le cumas an chórais CRISPR/Cas bac a chur ar fhás cille meall ceirbheacsach i lucha nude, tugadh faoi deara go raibh an toirt siadaí i bhfad níos lú sa luch a chuaigh faoi scoilteacht E6/E7 mRNA ag an gcóras CRISPR/Cas ná mar a bhí le an grúpa rialaithe [205,206]. Léiríodh i staidéar eile go n-athbhunaítear cosán cGAS-STING mar thoradh ar chur isteach ar oncogenes HPV ag CRISPR/Cas9 sna carcinomas cille squamous oropharyngeal HPV-dearfach (OPSCC). Soláthraíonn an toradh seo léargais nua ar an gcóireáil a theastaíonn chun díriú ar an ionfhabhtú HPV, chomh maith le hailse cheirbheacsach, ós rud é go mbreathnaítear ar an STING mar sprioc imdhíonteiripeach nua féideartha d’ailse cheirbheacs [207,208].

I staidéar le déanaí a d’úsáid lucha SCID daonnaithe xenografaithe cille SiHa, rinneadh anailís ar bhlocáil an chosáin PD-1 trí CRISPR/Cas9 in éineacht le leagan amach na n-oncogenes HPV. Léirigh na torthaí go raibh an fheidhm lymphocyte athchóirithe le líon méadaithe de chealla T-CD8 móide agus CD4 móide, chomh maith le cealla dendritic [209]. Ina theannta sin, léirigh an staidéar a rinne Zhen agus a chomhghleacaithe [210] gur féidir le seachadadh liposomes CRISPR/cas9, in vivo, deireadh a chur le HPV, rud a fhágann go bhfuil líon méadaithe T-chealla CD8 agus léiriú cytokines pro-inflammatory. Breathnaíodh freisin laghdú ar líon na gcealla T reg agus na gcealla suppressor myeloid.

Is dul chun cinn mór iad foirmeacha nuálaíocha seachadta an chórais CRISPR/Cas ós rud é go gceadaíonn sé cur chuige cliniciúil nua a ghlacadh chun cóireáil a dhéanamh ar HPV agus carcanóma ceirbheacsach, agus léiríodh go bhfuil a éifeachtúlacht suntasach in vivo agus in vitro araon. Léirigh seachadadh comhpháirteanna CRISPR/Cas, arna instealladh go hintumórach, laghdú suntasach ar ráta fáis siadaí agus siadaí, chomh maith le struchtúir chóngaracha a chaomhnú agus a chinntiú go bhfuil coinníollacha sábháilteachta maithe ag an teicneolaíocht do ghnáthchealla. Taifeadadh seachadadh sistéamach CRISPR/Cas sa litríocht freisin agus d’oscail sé feidhmchláir theiripeacha nua agus ionchasacha nach bhfuil teoranta do shuíomh an iarratais [211].

4. Conclúidí

Bunaithe ar thorthaí na staidéar a luaitear thuas, go soiléir, tá leibhéal ard castachta i gceist nuair a dhéantar staidéar ar an bhfreagra imdhíonachta antitumor ós rud é go bhfuil roinnt diallais ann i ngach céim den fhreagra imdhíonachta oiriúnaitheach ceallacha i gcoinne ailse cheirbheacsach [212]. Mar an gcéanna, tá ról lárnach ag CD8 móide cealla T cíteatocsaineacha maidir le cealla meall a scriosadh. Mar sin féin, tugann an fhianaise le fios nach leor iad seo leo féin chun freagairt imdhíonachta éifeachtach frith-tumor a bhaint amach. Mar sin, is gá an staidéar a scrúdú i gcomhar le cineálacha eile cille a bhfuil baint acu le CIC. Mar shampla, is féidir le feidhmeanna na bhfochineálacha éagsúla APC tionchar a imirt ar thúsú agus ar ghníomhachtú T-chealla, chomh maith lena gcumas imirceach agus éifeachtóra. Ba cheart feidhm imdhíonachta cealla Treg a chur san áireamh freisin toisc go bhfuil idirghníomhú leanúnach agus dinimiciúil idir na cineálacha éagsúla cealla imdhíonachta agus cealla meall. Ina theannta sin, toisc go ndéanann go leor staidéir anailís ar ailse cheirbheacs ar bhealach iomlánaíoch, tá roinnt torthaí contrártha idir fochineálacha ailse cheirbheacsacha mar ADC agus SCC. Mar sin, d’fhéadfadh deighilt na staidéar de réir a bhfochineál histeolaíoch cuidiú leis na meicníochtaí a bhaineann leis an bhfreagairt imdhíonachta a shoiléiriú ar bhealach níos éifeachtaí.

Faoi láthair, níl na straitéisí a glacadh chun dul i ngleic leis na hathruithe sin éifeachtach a dhóthain agus níor bhain ach grúpa beag othar leas as [196,213]. D'fhéadfadh sé seo a bheith mar thoradh ar an bhfíric go raibh an chuid is mó de na spriocanna teiripeacha aitheanta mar thoradh ar anailísí laghdaitheacha a chuir go mór le tuiscint níos fearr ar mheicníochtaí na freagartha imdhíonachta. Mar sin féin, tá an freagra imdhíonachta lán-chomhtháite agus éilíonn sé teiripí a shroicheann spriocanna iolracha, agus meicníochtaí cúitimh a chosc ó fhriotaíocht in aghaidh cóireála a ghiniúint. Ar an gcaoi chéanna, ba cheart go mbeadh dearcadh níos pearsantaithe ag cineálacha cur chuige teiripeacha amach anseo. Mar shampla, ba cheart iniúchadh breise a dhéanamh ar dhifríochtaí sa bhfreagairt imdhíonachta in aghaidh ailse cheirbheacsach de bharr athróga mar fhochineálacha histeolaíochta, tréithchineálacha HPV, aois agus céim chliniciúil.

Ranníocaíochtaí Údair:

Coincheapú, JPA agus ECC; cuardach litríochta, JPA agus ECC; scríobh – dréacht-ullmhú bunaidh, JPA; scríbhneoireacht — athbhreithniú agus eagarthóireacht, BMC agus ECC; maoirseacht, ECC agus BMC Tá an leagan foilsithe den lámhscríbhinn léite agus aontaithe ag gach údar.

Maoiniú:

Maoiníodh an staidéar seo go páirteach ag Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior—Brasil (CAPES)—Cód Airgeadais 001.

Coinbhleachtaí Leasa:

Dearbhaíonn na húdair nach bhfuil aon leasanna iomaíocha acu.

Tagairtí

Canadh, H. ; Ferlay, J. ; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bré, F. Staidreamh Domhanda Ailse 2020: GLOBOCAN Meastacháin ar Theagmhas agus ar Mharbharthacht ar fud an Domhain do 36 Ailse i 185 Tíortha. CA Ailse J. Clin. 2021, 71, 209–249. [CrossRef]

2. Stelzle, D.; Tanaka, LF; Laoi, KK; Ibrahim Khalil, A.; Baussano, I.; Shah, ASV; McAllister, DA; Gottlieb, SL; Klug, SJ; Winkler, AS; et al. Meastacháin ar ualach domhanda na hailse ceirbheacs a bhaineann le VEID. Lancet Glob. Sláinte 2021, 9, e161–e169. [CrossRef]

3. Bhatla, N. ; Aoki, D.; Sharma, DN; Sankaranarayanan, R. Ailse an cheirbheacs uteri: 2021 nuashonrú. Int. J. Gynecol. Cnáimhseach. 2021, 155 (Suppl. S1), 28–44. [CrossRef]

4. Wiemann, B. ; Starnes, tocsainí CO Coley, fachtóir neacróis siadaí agus taighde ailse: Peirspictíocht stairiúil. Cógaslann. Ther. 1994, 64, 529–564. [CrossRef] [PubMed]

5. McCarthy, EF Tocsainí William B. Coley agus cóireáil sarcomas cnámh agus fíochán bog. Orthop Iowa. J. 2006, 26, 154–158.

6. Guo, ZS Téann Duais Nobel 2018 sa leigheas chuig imdhíonteiripe ailse. Ailse BMC 2018, 18, 1086. [CrossRef]

7. Ceannródaithe Imdhíonteiripe Ailse Buann Leigheas Nobel. Ar fáil ar líne: https://www.science.org/content/article/cancerimmunotherapy-pioneers-win-medicine-nobel (rochtain air an 16 Nollaig 2022).

8. Farhood, B. ; Najafi, M.; Mortezaee, K. CD8 móide limficítí T citotocsaineacha in imdhíonteiripe ailse: athbhreithniú. J. Cill. Fisiol. 2019, 234, 8509–8521. [CrossRef] [PubMed]

9. Maskey, N . ; Maskey, N. ; Thapa, N .; Thapa, N .; Maharjan, M.; Maharjan, M.; Shrestha, G. ; Shrestha, G. ; Maharjan, N.; Maharjan, N.; et al. Insileadh limficítí CD4 agus CD8 i milieu ceirbheacsach útarach ionfhabhtaithe HPV. Manag Ailse. Res. 2019, 11, 7647–7655. [CrossRef] [PubMed]

10. Borst, J. ; Ahrends, T. ; B˛abała, N.; Melief, CJM; Kastenmüller, W. CD4 móide cúnamh cille T in imdhíoneolaíocht ailse agus imdhíonteiripe. Nat. Ath. Immunol. 2018, 18, 635–647. [CrossRef]

11. Najafi, M. ; Farhood, B. ; Mortezaee, K. An méid a chuireann cealla T rialála le hailse: athbhreithniú. J. Cill. Fisiol. 2018, 234, 7983–7993. [CrossRef]

12. Moynihan, KD; Irvine, Róil DJ le haghaidh Díolúine Inmheánach i dTeiripí Imdhíonachta Comhcheangailte. Ailse Res. 2017, 77, 5215–5221. [CrossRef] [PubMed]

13. DeMaria, O.; Coirne, S.; Daëron, M.; Morel, Y.; Medzhitov, R.; Vivier, E. Imdhíonacht dhúchasach a shaothrú i dteiripe ailse. Nádúr 2019, 574, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

14. Kametani, Y. ; Miyamoto, A.; Seki, T. ; Ito, R.; Habú, S.; Tokuda, Y. An tábhacht a bhaineann le samhlacha luch daonnaithe maidir le meastóireacht a dhéanamh ar fhreagairt imdhíonachta humoral i gcoinne vacsaíní ailse. Pears. Med. Univ. 2018, 7, 13–18. [CrossRef]

15. Varn, FS; Mullins, DW; Arias-Pulido, H.; Fiering, S.; Cheng, C. Cláir díolúine oiriúnaitheacha in ailse chíche. Imdhíoneolaíocht 2016, 150, 25–34. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com