Xeantrasphlandú: Dúshláin Reatha agus Réitigh atá ag Teacht Chun Cinn

Teibí

Chun aghaidh a thabhairt ar ghanntanas leanúnach na n-orgán atá ar fáil le hathsholáthar, rinneadh iarracht xenotrasphlandú na gcroí, na coirne, an chraiceann agus na nduán. Mar sin féin, constaic mhór atá roimh xenotransplants ná diúltú mar gheall ar thimthriall imoibrithe imdhíonachta don ghreamú. Cuireann an dá chóras imdhíonachta oiriúnaitheach agus dúchasach leis an timthriall seo, ina bhfuil ról suntasach ag cealla marfacha nádúrtha, macrophages, agus cealla T. Cé gur féidir le dul chun cinn i réimse na heagarthóireachta géiniteach dul timpeall ar chuid de na constaicí sin, tá bithmharcóirí chun diúltú xenograft a aithint agus a thuar fós le caighdeánú. Tá roinnt marcóirí T-chealla, mar CD3, CD4, agus CD8, úsáideach chun diúltú xenograft a dhiagnóisiú agus a thuar. Ina theannta sin, tá méadú ar leibhéil na marcóirí DNA a scaiptear éagsúla agus na microRNAs ina thuar freisin ar dhiúltú xenograft. San athbhreithniú seo, déanaimid achoimre ar thorthaí le déanaí maidir leis an dul chun cinn i seine-thrasphlandú, le fócas ar mhuc go duine, ról na díolúine i ndiúltú xenograft, agus a bhithmharcóirí.

Is imoibriú nádúrtha é diúltú imdhíonachta atá ann i ngach gcorp daonna. Is é bealach an chomhlachta é féin a chosaint trí shubstaintí díobhálacha eachtracha a dhíchur. Nuair a thrasphlandáiltear cealla nó orgáin eachtracha isteach sa chorp daonna, is minic a fheictear iad mar shubstaintí díobhálacha, rud a fhágann go n-ionsaíonn an córas imdhíonachta. Sin é an fáth gur féidir diúltú imdhíonachta a chomhrac le húsáid drugaí frithdhiúltú.

Mar sin féin, léirigh ár gcuid staidéir le déanaí go n-aithníonn agus go n-eisiann an córas imdhíonachta ní hamháin cealla xenogeneic ach freisin gineann sé cosaint fhadtéarmach i gcoinne na gcealla xenogeneic seo. Baintear giniúint na freagartha antasubstainte seo amach trí mhodhnú cille: idirghníomhaíochtaí cille agus secretion cytokines. Cuidíonn na móilíní agus na cealla seo le diúltú a laghdú agus ag an am céanna cuireann siad le díolúine an chomhlachta do xenografts.

Mar sin, ní hamháin gur féidir linn diúltú imdhíonachta a mhaolú, ach is féidir linn díolúine a mhéadú freisin tríd an gcóras imdhíonachta a spreagadh. Tugann sé seo dóchas do xeantrasphlandú. Ina theannta sin, is féidir linn uirlisí eagarthóireachta géine a úsáid chun feidhm an chórais imdhíonachta in vivo a athrú, chun oiriúnú níos fearr a dhéanamh ar thrasphlandú cealla nó orgáin xenogeneic.

Go hachomair, tá an gaol idir xeantrasphlandú agus díolúine an-dlúth. Trí scrúdú a dhéanamh ar an gcaoi a bhfreagraíonn an córas imdhíonachta, is féidir linn diúltú imdhíonachta a mhaolú le linn trasphlandúcháin agus cur le friotaíocht an chomhlachta i gcoinne cealla nó orgáin eachtracha. Ní hamháin go bhféadfadh sé seo stair na míochaine a chur chun cinn, d'fhéadfadh sé go leor saolta a thabhairt ar ais. Léiríonn sé seo an tábhacht a bhaineann le díolúine don chorp daonna. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú go suntasach toisc go bhfuil éagsúlacht de chomhpháirteanna bitheolaíocha gníomhacha ag fuinseog feola, mar shampla polaisiúicrídí, dhá bheacán, agus Huang Li, ar féidir leo an córas imdhíonachta a spreagadh. cineálacha éagsúla cealla, ag méadú a ngníomhaíocht imdhíonachta.

Cliceáil forlíonadh cistanche deserticola

Eochairfhocail

Xenotransplantation, diúltú imdhíonachta, bithmharcóirí diagnóiseacha, bithmharcóirí thuarthacha, eagarthóireacht ghéiniteach, xeanantigíní, ionduchtú lamháltais.

Réamhrá

Mar gheall ar ionchas saoil fheabhsaithe daoine le scór bliain anuas tá méadú tagtha ar líon na ngalar ainsealach atá ag dul i méid1. Mar gheall ar chur i bhfeidhm méadaitheach trasphlandú orgáin, an rogha dheireanach agus cóireáil chinntitheach do chliseadh orgán ag céim deiridh, tá éagsúlacht i soláthar agus éileamh na n-orgán sin1. Dá bhrí sin, is réiteach tarraingteach é seine-thrasphlandú chun an chonstaic seo a shárú2. Sainmhíníonn Riarachán Bia agus Drugaí na SA xenotransplantation mar "nós imeachta ar bith a bhaineann le trasphlandú, ionchlannú nó insileadh isteach i bhfaighteoir daonna (a) cealla beo, fíocháin, nó orgáin ó fhoinse ainmhithe neamhdhaonna, nó (b) sreabhán coirp daonna, cealla, fíocháin nó orgáin a raibh teagmháil ex vivo acu le cealla ainmhithe neamhdhaonna, le fíocháin nó le horgáin ainmhithe beo"3. Faoi láthair, tá úsáid seine-thrasphlandaithe tuairiscithe go príomha do na duáin, na gcroí, na n-ae, an craiceann agus na coirne4.

Is iad muca an speiceas is rogha le horgáin a bhaint le haghaidh seine-thrasphlandúcháin, toisc go bhfuil orgáin anatamacha acu atá cosúil le daoine agus go bhfuil siad oiriúnach do mhodhnú géiniteach5. Déantar iad a phóraítear go mór agus is minic a chaitear iad, rud a thugann an bealach don chinneadh eiticiúil maidir le horgáin muc a úsáid chun galair daonna a chóireáil. Cé go bhfuil na neamhréireachtaí géiniteacha idir daoine agus muca níos mó ná iad siúd atá ag príomhaigh, níl úsáid orgáin phríomhúla inbhuanaithe ar chúiseanna eiticiúla agus toisc go meastar go bhfuil formhór na bpríomhaigh i mbaol5. Ina theannta sin, tá seans suntasach ag orgáin phríomhúla víris a iompar ar féidir leo daoine a ionfhabhtú5. Mar sin, forbraíodh teicnící innealtóireachta géiniteacha chun neamhchosúlachtaí géiniteacha muice agus daonna1 a laghdú, rud a réitigh an bóthar d'úsáid orgán muc le haghaidh seine-trasphlandaí. Go deimhin, rinne staidéir le déanaí cur síos ar dhá chás rathúla de thrasphlandú duán ó mhuca in othair a bhí marbh inchinn6, agus thuairiscigh cás eile cás rathúil de thrasphlandú croí ó mhuc go duine7. Ba chloch mhíle iontach iad na cinn seo i réimse na seine-thrasphlandúcháin.

Is é an príomh-chonstaic atá os comhair xenotransplants ná imoibrithe imdhíoneolaíocha. Cé go bhfuil an mheicníocht taobh thiar den diúltú hipearghéar (HAR) sa xenograft sainithe go maith, ní thuigtear go hiomlán meicníochtaí an ghéarmhíochaine diúltaithe2. B’fhéidir gurb é sainaithint na meicníochtaí atá taobh thiar de dhiúltú ceallach i seineathrasphlandú an eochair do mharthanas níos faide na n-orgán seine-thrasphlandaithe. Ina theannta sin, murab ionann agus allatrasphlandú, tá easpa sonraí ann maidir le marcóirí caighdeánacha réamh-mheastacháin agus diagnóiseacha seine-thrasphlandúcháin8, rud a d'fhéadfadh dlúthfhaireachán a dhéanamh ar xenografts9. San Airteagal seo, déanfaimid athbhreithniú go hachomair ar stair na xenotransplantation, xenoantigens i láthair mar chonstaicí, agus modhnuithe géiniteacha chun na constaicí seo a shárú. Ar deireadh, cuirfimid béim ar ról na himdhíonachta ceallacha a ghníomhaítear mar fhreagra ar an tseine-thrasphlandú agus cuirfimid síos ar na marcóirí imdhíonachta a úsáidtear chun diúltú xenograft a thuar agus a bhrath.

Gearr stair na seine-thrasphlandúcháin

Sa 17ú haois, ba í Jean-Baptiste Denis a rinne an chéad chás tuairiscithe de xeantrasphlandú (agus fuilaistriú) do dhaoine a d'aistrigh fuil uan isteach i 15-fhir a bhí ag fulaingt ó fhiabhras10. Lean Denis ar aghaidh ag aistriú fola ó uain agus laonna ina dhiaidh sin ach le torthaí athraitheacha, agus mar sin chuir Parlaimintí na Fraince agus Shasana cosc ​​ar fhuilaistriú ar feadh roinnt blianta le teacht10.

Sa bhliain 1838, rinne Sharp-Kissam an chéad trasphlandú coirne trí choirne muice a ionchlannú i súile fir 35-bliain d'aois11. Sa 19ú haois, thosaigh eolaithe ag úsáid seineagrafaíocht craicinn ó ainmhithe éagsúla, amhail muca, caoirigh, froganna, colúir agus sicíní, mar chóirithe bitheolaíocha12 agus nóduithe craiceann suathacha bó-ainmhithe mar chóiriú craicinn13.

Sa 20ú haois, rinne Voronoff iarracht fir scothaosta a "athnuachan" trí roinnt trasphlandú magairlí timpansí agus babúin14 a dhéanamh, rud a d'airbheartaítear a d'ardódh leibhéil fuinnimh na n-othar. Sna 1960í, rinne Reemtsma 13 xeantrasphlandaí duán chimpanzee-go-daonna, ar theip ar an gcuid is mó díobh laistigh de 4-8 seachtaine de bharr diúltaithe nó ionfhabhtuithe, seachas ceann a mhair ar feadh 9 mí gan aon chomharthaí diúltaithe ar uathóipse15.

Rinne Hardy an chéad seine-trasphlandú cairdiach i 1964 le croí chimpanzee, a bhí ró-bheag agus ar theip air laistigh de chúpla uair an chloig14. Le linn na ré céanna, rinne Starzl na chéad xenotransplants ae tuairiscithe le rath teoranta. Mar sin féin, tar éis tabhairt isteach tacrolimus (déantóir imdhíonach cumhachtach), rinne sé dhá sheineatrasphlandaí ae babúin-go-daonna, agus mhair othar amháin 70 lá14,16. Spreag an méadú ar mhinicíocht diaibéiteas cineáil agus na cosúlachtaí idir muc agus inslin dhaonna machnamh ar mhaithe le seine-thrasphlandú islet14. Mar sin, i 1993, rinne Groth et al.17 an chéad xeantrasphlandú muc-go-duine ar an oileán ach níor aithin sé aon tairbhe chliniciúil.

Xeanóantiginí agus Géiniteacha

Modhnuithe

Cuireadh bac ar iarrachtaí tosaigh ar sheineatrasphlandaí muc-go-daonna mar gheall ar tháirgeadh antasubstaintí i gcoinne antaigin galactóis-1,3-galactose (Gal)18. Tá thart ar 1 faoin gcéad de na antasubstaintí daonna a fhaightear go nádúrtha dírithe ar an epitope Gal agus tá siad freagrach as HAR na n-orgán muc perfused le fuil dhaonna18. Mar thoradh ar fhionnachtain an epitope Gal i muca rinneadh tástáil ar a léiriú i speicis éagsúla ainmhithe. Sa bhliain 1988, léirigh Galili et al.19 go gceanglaíonn an antashubstaint frith-Gal le cealla núicléacha éagsúla de mhamaigh neamh-phríomha, prosimians, agus mhoncaí an Domhain Nua, ach níor léirigh fibroblasts de dhaoine, aipeanna, agus mhoncaí Sean-Domhain aon abairt Gal.

Mar thoradh ar dhul chun cinn i réimse na heagarthóireachta géanómaí, forbraíodh muc ghéinmhodhnaithe chun diúltú imdhíonachta a shárú1, go háirithe na muca heitrisigeacha Gal-knockout (GKO) in 2002 agus muca homozygous GKO in 200320. Tháinig méadú ar mharthanacht na muc mar gheall ar dhíothú Gal. croíthe muice i mbabúin ar feadh 2-6 mhí agus chuir sé cosc ​​ar HAR21, ach ní raibh sé leordhóthanach chun an córas imdhíonachta a imghabháil go hiomlán6, rud a d'fhág gur sainaithníodh dhá eiseapóp neamhghalaithe breise mar spriocanna antasubstaintí: NeuGc agus SDa22,23. Seans go raibh ról lárnach ag na hantasubstaintí seo maidir le diúltú seine-trasphlandú duáin ó mhuca Gal-ídithe go daoine6. Fuair ​​Adams et al.24 amach gur mhéadaigh díothú géinte Gal agus SDa araon maireachtáil ghreamaithe go dtí suas le 435 lá in trasphlandú muc-go-príomha. I dteannta a chéile, is ionann antasubstaintí Gal, NeuGc, agus SDA agus níos mó ná 95 faoin gcéad de na antasubstaintí a fhoirmítear i gcoinne cealla muc22,25 agus d’fhéadfadh siad a bheith ina mbacainní móra ar chur chun cinn na seine-thrasphlandúcháin chliniciúil.

Mar sin féin, léirigh staidéir atá ag teacht chun cinn ar mhuca le bualadh Gal, NeuGc, agus SDa go gcuireann téachtacha de bharr trasphlandúcháin isteach ar rathúlacht na seine-thrasphlandúcháin agus go bhféadfadh ró-léiriú próitéiní rialála téachta daonna i ndeontóirí ainmhithe an cheist seo a réiteach1. Dá bhrí sin, tá ceann de phríomhspriocanna modhnú géiniteach anois ag rialáil mhífheidhm téachtaithe i bhfaighteoirí graft, mar thrombomodulin (TBM). Theipeann ar Porcine TBM idirghníomhú go rathúil leis an trombin dhaonna, rud a fhágann go bhfuil stát pro-théachta26 ann. Rud atá tábhachtach, fuair Miwa et al.27 gur éirigh le léiriú TBM daonna i gcealla endothelial aortach muc rialú a dhéanamh ar théachtadh i bplasma daonna agus gur chuir sé bac ar ghníomhachtú comhlántach de bharr antasubstainte. Ina theannta sin, cuireann teiripe antashubstainte in éineacht le léiriú TBM daonna cosc ​​ar dhiúltú greannach agus dírialú téachta agus méadaítear marthanacht ghreamaithe thar 900 lá in trasphlandú croí muc go leanbh28.

Sprioc iarrthóra tharraingteach eile le haghaidh modhnú géiniteach is ea an receptor endothelial próitéin-C (EPCR). Cé go bhfuil an EPCR muc ag luí le próitéin daonna-C26, fuair Iwase et al.29 comhghaol láidir dearfach idir laghdú ar chomhiomlánú pláitíní daonna agus léiriú EPCR daonna i gcealla endothelial aortach muc. Ar deireadh, léirigh Wheeler et al.30 gur chuir léiriú CD39 daonna, a hidrealaíonn ATP agus ADP agus a chuireann cosc ​​​​ar fhoirmiú thrombus, cosc ​​ar ghortú ischemia miócairdiach/athfhriotú i muca trasghéineacha.

Tá staidéar á dhéanamh freisin ar mhodhnuithe géiniteacha eile mar iarracht díriú ar na conairí diúltaithe do xenograft ceallach (CXR). Mar shampla, mar gheall ar neamh-chomhoiriúnacht SIRP daonna agus muiceoil CD47 (a pléadh níos déanaí san alt), bhain Tena et al.31 úsáid as cealla hematopoietic muc ag cur in iúl CD47 daonna, rud a mhéadaigh go mór cimerism engraftment sa smior cnámh daonna. Mar thoradh ar léiriú CD47 daonna, tháinig méadú fada ar ghreannán craicinn muc ar bhabúin, agus níor léirigh cás amháin aon chomharthaí diúltaithe go géar ar feadh 53 lá32. Mar fhocal scoir, tá modhnuithe géiniteacha ríthábhachtach le go n-aistreofar go rathúil xeantrasphlandú go suíomhanna cliniciúla.

Ionduchtú Caoinfhulaingt i Xeantrasphlandú

Teastaíonn meascán de dhianteiripe imdhíonachta d’fhaighteoirí ghrafanna, agus theip ar iarrachtaí éagsúla an dáileog a laghdú33. Mar sin, tá straitéisí a chothaíonn lamháltas á bhforbairt faoi láthair chun amanna marthanais graft a fhadú agus, sa deireadh, stop a chur le teiripe imdhíon-shochtadh34. Faoi láthair, is é trasphlandú tímic deontóra an modh is éifeachtaí chun lamháltas a bhaint amach i seine-thrasphlandú34. Tá sé léirithe ag staidéir go bhfuil tréimhsí fada marthanacha ar ghreannán duánach muc go leanbh níos faide ná 6 mhí tar éis trasphlandú duáin agus thymus GKO35,36. I ndaoine, rinne Montgomery et al.6 thymus muc agus duáin GKO a thrasphlandú ina dhá othar inchinn-marbh; áfach, bhí an tréimhse leantach ró-ghearr don thymus chun a éifeachtaí a dhearbhú. Mar sin féin, bhí na thymuses in ann a athvascularize agus a chothabháil ailtireacht gnáth.

Tá ciméarachas smeara measctha (MBMW), a bhaineann le táirgeadh gascheall deontóra agus féin-hematopoietic araon ag an bhfaighteoir tar éis réimis trasphlandúcháin gascheall neamh-mhí-ilealaiblí, tar éis trasphlandú allogeneic a cheadú beag beann ar bhacainní HLA34. Cé go n-éiríonn le MBMW i múnlaí muc-go-luch, bhí sé deacair torthaí den sórt sin a mhacasamhlú i staidéir muc go príomhá34,37. Mar shampla, léirigh Liang et al.38 nach raibh ach 10 faoin gcéad de MBMW muc-go-babúin mar thoradh ar ghreamú rathúil, agus teip greanta bainteach le leibhéil mhéadaithe frith-neamh-Gal IgG iar-thrasphlandaithe. Tríd is tríd, tá gá le tuilleadh staidéir chun éifeachtacht trasphlandú thymus agus MBMW a chinneadh maidir le lamháltas a chothú.

Torthaí Histeolaíocha agus Sistéamacha ar Dhiúltú Xenograft

Laistigh de nóiméad go huaire an chloig de thrasphlandú nódúcháin, scriosann HAR an xenograft, próiseas a ndéantar idirghabháil trí antasubstaintí Gal atá ann cheana1. Is é an toradh a bhíonn ar cheangal na n-antasubstaintí seo ná gníomhachtú cosáin a chomhlánú, rud is cúis le lysis na gceall inotelial1. Go háirithe, ar chúis anaithnid, tá éifeachtaí ídiú antashubstainte agus cosc ​​comhlánaithe i gcoitinne níos éifeachtaí maidir le trasphlandú croí agus duáin ná trasphlandú scamhóg agus ae39–41. Murab ionann agus cineálacha eile diúltaithe, ní léiríonn graftaí aon fheidhmiúlacht nuair a théann siad faoi HAR39. Go stairiúil, tá an próiseas seo tréithrithe ag hemorrhage ollmhór agus comhlánú, immunoglobulin, agus sil-leagan fibrin 39.

Is féidir tús a chur le géardhiúltú xenograft humoral (AHXR), ar a dtugtar diúltú xenograft moillithe freisin, trí antasubstaintí Gal a tharlaíonn go nádúrtha nó antasubstaintí a fhoirmítear tar éis íograithe ag an ngraft39. Sa chás deiridh sin, féadfar na antasubstaintí a dhíriú i gcoinne antaiginí Gal nó neamh-Gal, mar NeuGc agus SDa39. Go histeolaíoch, tá an próiseas seo cosúil le HAR; áfach, d'fhéadfadh go mbeadh insíothlú necróis agus granulocyte transmural soithigh fola 39 i láthair.

Ar deireadh, d’fhéadfadh go dtarlódh CXR tar éis moille suntasach ama tar éis an tsean-thrasphlandúcháin. Murab ionann agus HAR agus AHXR, ní thugtar faoi deara taiscí hemorrhage agus fibrin agus imdhíon-ghlóbailin. Is féidir sil-leagan comhlíonta a fheiceáil ach is déine íseal iad de ghnáth 39. Déanfar cur síos ar na meicníochtaí is bun le CXR sa chéad chuid eile.

Go sistéamach, is sainairíonna iad trí seachghalair faighteoirí xenograft: galair choimpléasc imdhíonachta, coagulopathies, agus ionfhabhtuithe. Mar gheall ar ról suntasach na n-antasubstaintí i ndiúltú xenograft, is féidir taiscí coimpléascacha imdhíonachta a fheiceáil sna horgáin faighteora éagsúla39. Tar éis xenotransplant porcine-go-baboon, Holzknecht et al.42 braitheadh ​​taiscí de baboon C3 agus porcine von Willebrand fachtóir i spleens agus ae na faighteoirí scamhóg. Suimiúil go leor, níor léirigh babúin a fuair croíthe muice agus duáin a leithéid de thaisí. Fuarthas taiscí francach IgG agus IgM freisin i glomeruli na bhfrancach faighteora tar éis trasphlandú ae ó hamstar go francach43.

I bhfianaise na téachtalóipe díobhálacha a breathnaíodh i bhfaighteoirí xenotransplant, d’fhéadfadh go bhforbródh micriangiopathy thrombotic (TMA) mar aimpleacht mharfach iar-thrasphlandúcháin as a dtiocfadh trombóis laistigh de shoithí agus gortú isceimiceach1. Go hachomair, téann faighteoirí grafta chun cinn go trombaicítipéin go tapa, forbraíonn siad schistocytes, agus cuireann siad leibhéil arda lachtáit dehydrogenase44 i láthair. Le dul chun cinn TMA, d’fhéadfadh téachtulopathy íditheach sistéamach forbairt as a dtiocfaidh bás faighteora45. D’fhéadfaí an cheist seo a réiteach, áfach, agus an xenograft á scoitheadh ​​go gasta, ag cur bac ar thomhaltas breise fachtóirí téachta agus ag feabhsú marthanacht faighteora45.

Ar deireadh, tá tarchur féideartha pataiginí ina ábhar mór imní maidir le seine-trasphlandú. Is féidir pataiginí muc a dheighilt go ginearálta i gceithre chatagóir: pataiginí a ionfhabhtaíonn daoine sláintiúla, pataiginí a ionfhabhtaíonn faighteoirí trasphlandúcháin daonna, pataiginí atá cosúil leo siúd a fhaigheann trasphlandú daonna, agus pataiginí a bhaineann go sonrach le muc46. Bhí baint ag pataiginí den tríú catagóir, amhail cíteomegalóivíreas muc (PCMV) agus adenovirus muc, le seachghalair shiondrómacha i bhfaighteoirí seineagrafaíochta muc agus neamhdhaonna46. Mar shampla, tá PCMV freagrach as téachtadh infhéitheach scaipthe, hematuria, agus amanna laghdaithe marthanais graft in trasphlandú muc-go-babúin47,48.

Is ábhar imní atá ag dul i méid iad pataiginí a bhaineann go sonrach le muc, cosúil le haisvíreas inghineach muc (PERVanna), mar gheall ar an mbaol a d’fhéadfadh a bheith ann go dtarlódh tarchur ciúin agus athruithe géine46.

Comhtháthaíonn PERVanna iad féin laistigh den ghéanóm muc agus féadfar iad a aicmiú mar PERV-A, PERV-B, agus PERV-C49. Tá PERV-A agus PERV-B i láthair i ngach speiceas muc, agus níl PERV-C i láthair ach i speicis roghnaithe50. Tá sé léirithe ag athchuingreach PERV-A/C, arb iad is sainairíonna é macasamhlú titer ard, go bhfuil sé in ann cealla daonna a ionfhabhtú50. Mar sin, moltar scagadh le haghaidh láithreacht PERV-C agus gan ach muca deontóra a úsáid atá saor ón víreas50. Go dtí seo, ní dhéanann aon litríocht cur síos ar PERVanna i múnlaí réamhchliniciúla muc-go-príomha agus trasphlanduithe cliniciúla i ndaoine, ach féadfar díghníomhú na víris a chur i gcrích trí leas a bhaint as modhnuithe géiniteacha más gá49. Mar fhocal scoir, tá sé riachtanach tuilleadh staidéir a dhéanamh ar mheicníochtaí a sheachnaíonn aimhréití marfacha TMA agus téachtacha tomhaltais agus measúnuithe scagthástála a fhorbairt le haghaidh orgánaigh ionfhabhtaíocha ionchasacha.

Ról na Díolúine Ceallacha i nDiúltú Xenogeneic

Baineann freagairtí imdhíonachta tar éis seine-trasphlandú leis na córais oiriúnaitheacha dúchasacha agus imdhíonacha1. Cé gur T-limficítí cíteatocsaineacha na príomhchealla a bhaineann le diúltú allagraft, gníomhaíonn imoibrithe xenograft go príomha neodróifilí, cealla marfacha nádúrtha (NK), agus macraphages51. Insíonn neodróifilí go tapa graftaí cealla agus orgán52,53. Ar ghníomhachtú, scaoileann neodrófail gaistí eischeallacha neodrófail (NETanna), struchtúir líonra a chothaíonn damáiste trí speicis ocsaídiúcháin imoibríocha a ghiniúint (ROS), agus scaoileadh einsímí díleácha2,54,55. Ina theannta sin, aithníonn macrophages NÉTanna mar phatrúin mhóilíneacha a bhaineann le damáiste (DAMPanna) a chuireann faoi deara scaoileadh cítocíní agus marcóirí athlastacha (Fíor 1A)54.

Thuairiscigh go leor staidéir insíothlú cealla NK laistigh de xenografts, rud a chuireann i bhfeidhm iad i ndiúltú xenograft51,56. Spreagann na cealla seo diúltú trí chíteatocsaineacht dhíreach nó cíteatocsaineacht cheallacha atá ag brath ar antasubstaintí (ADCC). Tá an cosán díreach rialaithe go docht trí ghabhdóirí a spreagadh agus a chosc. Tá gabhdóirí a spreagann NK, amhail grúpa marfóirí nádúrtha-2D (NKG2D) agus UL{6}}próitéin cheangailteach-1 (pULBP-1) ​​muc, ina gceangal leis an ligand muice NKp44 agus móilín neamhaitheanta,57,58 faoi seach, as a dtagann scaoileadh gráinníní lytica amhail gransímí agus perforin (Fíor 1B)59. Ar an taobh eile de, ní aithníonn go héasca antaigin leukocyte muc-1 (SLA1), anta-chomhoiriúnacht ollmhór muiceoil a chuireann cosc ​​ar ghabhdóirí, gabhdóirí marfacha Ig (KIR), tras-scríbhinn cosúil le Ig-2 (ILT2), agus CD94. móilín-1 casta, a mhaolaíonn cosc ​​NK i xenografts58. Sa chonair ADCC, aithnítear antasubstaintí a thaisctear ar dhromchla cealla xenograft ag cealla NK trí idirghníomhaíochtaí le FcRs1. Ar ghníomhachtú, scaoileann cealla NK granzymes agus perforin, as a dtagann apoptosis de na cealla spriocdhírithe. Ina theannta sin, aithníonn cealla NK antasubstaintí frith-SLA1, a ghníomhaíonn an chonair ADCC (Fíor 1C)25.

Bhí baint ag macrophages freisin le diúltú graftaí ceallacha agus graftaí orgáin60. Tá sé léirithe ag Peterson et al.61 gur ligand díreach é Gal xenogeneic do mhonaicítí daonna. Ina theannta sin, ceanglaíonn coimpléisc imdhíonachta de chealla muc muc le antasubstaintí xenogeneic amhail antasubstaintí frith-Gal leis an receptor Fc (Fc R) agus táirgeann siad comhartha gníomhachtaithe62. Nuair a chuirtear i ngníomh iad, cuireann macrophages le timthriall fí de scrios xenograft, áit a ngníomhaíonn T-chealla iad agus, ina dhiaidh sin, gníomhaíonn siad níos mó T-chealla63. Ina theannta sin, spreagann macrófaigí cíteatocsaineacht dhíreach trí chitocínín a tháirgeadh, mar fhachtóir neacróis siadaí (TNF)- , interleukin-1 (IL-1), agus IL-6 (Fíor 1d)64 . Maidir le haiseolas coisctheach, tá an cosán próitéin rialála comharthaíochta (SIRP- )-CD47 ina rialtóir tábhachtach ar ghníomhaíocht macrophage1,65. Tá sé léirithe go rialaíonn cosán CD47 hoiméastáis erythrocytes, pláitíní, agus gascheall hematopoietic66. Aithníonn SIRP-a CD47 mar chomhartha “ná ithe”, rud a chuireann cosc ​​ar ghníomhaíocht phagocytic65, comhartha a úsáideann cealla ailse chun faireachas imdhíonachta a imghabháil. Mar sin féin, thuairiscigh Wang et al.67 neamh-chomhoiriúnacht idirspeicis CD47 tar éis seine-thrasphlandú, rud a fhágann go bhfuil cosc ​​​​neamhéifeachtach ar mhacrophages.

Cosúil le trasphlandú allagraft, déantar gníomhachtú T-chealla a idirghabháil i ndiúltú xenograft trí bhealaí díreacha agus indíreacha1,68. Tríd an gcosán díreach, is é an toradh a bhíonn ar idirghníomhaíochtaí idir coimpléisc SLA-1 agus -2 le gabhdóirí T-chealla ná gníomhachtú na freagairte imdhíonachta oiriúnaitheach i gcoinne an xenograft (Fíor 1E)1. Sa chonair indíreach, is é an toradh a bhíonn ar chur i láthair antaiginí xenogeneic ag cealla faighteora ná CD4 móide T-chealla a ghníomhachtú, rud a chuireann tús le easghluaiseachta de tháirgeadh antashubstainte agus gníomhachtú B-chealla (Fíor 1 F)1. Ar deireadh, cuireann cítocíní a tháirgtear tríd an meicníocht seo go mór le cíteatocsaineacht cealla NK agus macrophages69.

Mar a luadh thuas, tá ról ag cealla B i ndiúltú xenografts. Mhéadaigh ídiú B-chealla an t-am marthanais 8 mí tar éis trasphlandú croí ó mhuca go babúin, rud a thugann le tuiscint go bhfuil ról suntasach ag B-chealla i ndiúltú seine-trasphlandaí, go sonrach, moill ar dhiúltú seineatrasplant70. Táirgeann B-chealla an antashubstaint frith-Gal a dhíríonn ar antaiginí Gal a chuirtear in iúl i bhfíocháin mhuice71 agus a nascann lena antaigin, rud a fhágann foirmiú casta. Go deimhin, bíonn torthaí níos fabhraí mar thoradh ar ídiú an antashubstainte frith-Gal, rud a chuireann isteach ar B-chealla go ndiúltaítear do sheine-thrasphlandaí71–73. Ní shainaithnítear na saintréithe feinitíopacha a bhaineann le fodhaonraí B-chealla frith-Gal a tháirgeann antasubstaintí i ndaoine 72. Tá sé léirithe ag staidéar amháin go dtáirgeann cealla B splenic antasubstaintí frith-Galacha, cé nach ndéanann cealla B peritoneal, cé go gcuireann siad in iúl frith. - Gabhdóirí Gail 73. Go cinntitheach, tá ról suntasach ag córais imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha araon i ndiúltú seinetrasphlandaí.

Bithmharcóirí ar Dhiúltú Xenograft

Tiomáineann easpa caighdeánaithe i measc na modhanna a úsáidtear chun monatóireacht a dhéanamh ar dhiúltú xenograft gá ríthábhachtach chun marcóirí a aithint is féidir a úsáid chun diúltú a dhiagnóiseadh agus a thuar8. Mar atá liostaithe i dTábla 1, thug Montgomery et al.6 faoi deara sil-leagan C4d fócasach ag 54 uair an chloig tar éis trasphlandú duán ó mhuc go duine ach ní raibh aon chomharthaí suntasacha eile ó thaobh histeolaíochta nó imdhíoneolaíochta de ghortú trí mheán antasubstainte. Fuair ​​Zhou et al.8 amach freisin go ndearna CD68 móide macrophages agus roinnt CD3 móide cealla T insíothlú xenografts i múnlaí muc-go-luch ar an lá 3 tar éis trasphlandúcháin.

Ós rud é gur mór-chineál cealla insíothlaithe iad cealla NK a aithníodh i xenografts51,56,81, d'úsáid Lin et al.74 marcóirí ar nós NK1.1 agus DX5 chun cealla NK a aithint i múnlaí muc-go-luch. Ag baint úsáide as measúnacht ADCC modhnaithe, fuair Chen et al.76 amach go raibh receptor cosúil le dola -2 (TLR2) mRNA agus próitéin uasrialaithe freisin i gcealla endothelial artaire iliac muc tar éis nochtadh do serum daonna. Ina theannta sin, mhéadaigh leibhéil na gceimicíní pro-athlastacha muc CCL2 agus CXCL8 trí chosán idirghabhála TLR76. Tugann na torthaí seo le fios go bhféadfadh imshuí TLR2 maireachtáil xenograft a fhadú.

D’fhéadfadh bithóipsí graft a bheith ina gcúis le hionfhabhtú, le scarring, nó le diúltú trí ghníomhachtú imdhíonachta tar éis gortú75. Dá bhrí sin, tá sé tábhachtach marcóirí diúltaithe neamh-ionracha a aithint le cur i bhfeidhm i seine-trasphlandú cliniciúil. Bhraithe Montgomery et al.6 antasubstaintí IgM agus IgG atá dírithe ar antaiginí neamh- -Gal i séirim othar trasphlandúcháin duáin muc go duine. Toisc go bhfuil IgM teoranta don spás soithíoch, is féidir, go teoiriciúil, é a bhaint trí plasmapheresis a ionchorprú i dtrialacha seine-thrasphlandúcháin sa todhchaí a bhaineann le daoine6.

Scaoiltear DNA a scaiptear ar bhás cille nó apoptosis, a mheastar a bheith ina dtorthaí clasaiceacha i seine-thrasphlandú8. Léiríonn scaoileadh DNA a scaiptear go sonrach do mhuc (cDNA) insíothlú na gceall imdhíonachta sa ghreann agus roimh tháirgeadh antasubstaintí frith-mhuc IgM/IgG i múnlaí muc go luch8. Ina theannta sin, sholáthair cpsDNA torthaí inchomparáide i mhoncaí, ag moladh féidearthacht fhéideartha i suíomhanna cliniciúla8. Mar an gcéanna, tá comhghaol idir leibhéil DNA saor ó chealla (cfDNA) agus díobháil fíocháin i múnlaí xenograft 77.

Cé go bhfuil na sonraí maidir le micrRNAnna orgán-shonracha (miRNA) i seine-thrasphlandaí teoranta i gcónaí, léirigh siad go bhfuiltear ag súil lena n-úsáid mar bhithmharcóirí diúltaithe78. I múnla muice de theip ghéarmhíochaine ae, bhí baint ag leibhéil plasma faighteoirí miRNAs éagsúla díorthaithe muc, lena n-áirítear ssc-miR-122, ssc-miR-192, agus ssc-miR-124-1 le gortú ae, duán agus inchinne, faoi seach82. Caomhnaítear an chuid is mó de miRNAs i measc speiceas, rud a chuireann srian lena n-úsáid i réimse na seine-thrasphlandúcháin78,83. Mar sin féin, d’fhéadfadh roinnt miRNAs, mar an SSC-miR-199 b a bhaineann go sonrach le muc, a bheith úsáideach mar go bhféadfadh siad a bheith idirdhealú óna gcomhghleacaí daonna agus cuirtear in iúl iad san ae, sa chroí agus san scamhóg78.

Thug staidéar amháin faoi deara freisin leibhéil mhéadaithe miR-146a agus miR{-155 i seine-thrasphlandaí cairdiacha agus rinne meastóireacht ar an éifeacht a bhíonn ag cóireáil imdhíon-shochtadh ar a gcur in iúl i múnlaí seineatrasphlandaithe cairdiacha ó luch go francach. I gcomparáid le hainmhithe imdhíonta, fuair Zhao et al.79 laghdú suntasach ar leibhéil miR-146a agus méadú i slonn miR-155, athruithe as a dtagann staid pro-athlastach sna faighteoirí. Go háirithe, imríonn miR-146a ról maidir le cosc ​​a chur ar riochtaí athlastacha trí dhíriú ar bhealaí éagsúla NF-κB84, agus tuairiscítear freisin gur tionscnóir TNF- expression85 é miRNA. Le chéile, d’fhéadfadh na torthaí seo léargas a thabhairt ar an úsáid a d’fhéadfaí a bhaint as miRNAs mar bhithmharcóirí agus spriocanna imdhíonteiripe a chuireann isteach ar RNA.

Thuairiscigh staidéar a rinneadh le déanaí ar phríomhaigh neamhdhaonna go raibh leibhéil arda C3 sa ghreann uiscí roimh an diúltú80. Ar deireadh, déantar cóimheasa arda CD4 móide /CD8 móide fuilchealla a chomhghaolú le hamanna marthanais graft níos giorra in trasphlandú oileán muc-go-neamhdhaonna86. Mar sin féin, tá gá le tuilleadh staidéir chun íogaireacht agus sainiúlacht aon mharcóirí molta a mheas.

Conclúid

I bhfianaise ganntanais orgán le déanaí, d’fhéadfadh seine-trasphlandú réiteach a bhfuil géarghá leis a sholáthar d’othair a dteastaíonn trasphlandú orgáin uathu. Go stairiúil, ba é láithreacht an epitope Gal an chonstaic mhór a bhí le sárú ag xeantrasphlandú ó fhoinsí muc. Mar sin féin, cheadaigh modhnú géiniteach forbairt samhlacha muc gan an epitope seo. Chuir an dul chun cinn seo le marthanacht xenograft fada i ndaoine agus léirigh sé epitopes eile, mar NeuGc agus SDa, a chothaíonn diúltú imdhíonachta. Mar sin, bhí sé mar aidhm ag staidéir na meicníochtaí imdhíonachta as a dtagann diúltú a aithint. Aithníodh cealla NK, macrophages, agus cealla T mar phríomhghníomhaithe i ról lárnach an chórais imdhíonachta maidir le diúltú xenografts

Ina theannta sin, tá na modhanna a úsáidtear chun diúltú do sheineathrasphlandaí a shainaithint bunaithe orthu sin a úsáidtear in allotrasphlandú de bharr easpa caighdeánaithe. Dealraíonn sé go bhfuil tuar dóchais ag baint le marcóirí T-chealla, mar CD3, CD4, agus CD8, mar mharcóirí diúltaithe réamhaithriseacha agus diagnóiseacha. Aithníodh marcóirí díobhála ceallacha, mar shampla cpsDNA agus cfDNA, mar bhithmharcóirí luath-thuarthacha diúltaithe. Aithníodh miRNAs éagsúla freisin mar mharcóirí diúltaithe agus mar spriocanna féideartha chun straitéisí imdhíonteiripe nua a fhorbairt. Ar deireadh, baineadh úsáid as braite antasubstaintí neamh{- -Gal IgG agus IgM le déanaí mar mharcáil chun trasphlandú duáin ó mhuc go duine a dhiúltú. I bhfianaise na ndul chun cinn a rinneadh le déanaí sa réimse, d’fhéadfadh sé go mbeadh seine-thrasphlandú ina rogha chliniciúil inmharthana ar deireadh thiar. Mar sin féin, tá gá le tuilleadh dul chun cinn chun na deacrachtaí a bhaineann le TMA agus téachtalóip íditheach a shárú. Ina theannta sin, tá gá le tuilleadh staidéir chun marcóirí éagsúla a chur i gcomparáid agus chun marcóir diúltaithe "caighdeán óir" a aithint i seine-trasphlandú.

Faomhadh Eiticiúil

Is alt athbhreithnithe í an lámhscríbhinn seo agus ní bhaineann aon saincheisteanna eiticiúla léi. Rinne na húdair go léir athbhreithniú ar an leagan deiridh den lámhscríbhinn agus cheadaigh sé é.

Ráiteas um Chearta an Duine agus Ainmhithe

Ní raibh aon ábhar daonna nó ainmhithe i gceist leis an staidéar seo.

Ráiteas maidir le Toiliú Feasach

Ní raibh aon ábhar daonna i gceist leis an Airteagal seo agus, mar sin, níl toiliú feasach infheidhme.

Dearbhú Leasa Coinbhleachta

Dhearbhaigh an t-údar/na húdair na coinbhleachtaí leasa féideartha seo a leanas maidir le taighde, údar, agus/nó foilsiú an ailt seo: Tá an Dr. Lerman ina chomhairleoir do AstraZeneca, CureSpec, Butterfly Biosciences, Beren Therapeutics, agus Ribocure Pharmaceuticals. Ní dhearbhaíonn na húdair aon choinbhleachtaí leasa.

Maoiniú

Nocht an t-údar/na húdair go bhfuair sé/sí an tacaíocht airgeadais seo a leanas le haghaidh taighde, údar, agus/nó foilsiú an ailt seo: Thacaigh uimhreacha deontais NIH i bpáirt leis an saothar seo: DK120292, DK122734, HL158691, agus AG062104.

Tagairtí

Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xenotransplantation: stádas reatha i dtaighde réamhchliniciúil. Imdhíonacht Tosaigh. 2020; 10: 3060.

2. Maeda A, Kogata S, Toyama C, Lo PC, Okamatsu C, Yamamoto R, Masahata K, Kamiyama M, Eguchi H, Watanabe M, Nagashima H, et al. An freagra imdhíonachta dúchasach ceallach i xenotransplantation. Imdhíonacht Tosaigh. 2022; 13: 858604.

3. Riarachán Bia agus Drugaí SAM. Xeantrasphlandú. 2021. Arna rochtain 21 Meitheamh, 2022. https://www.fda.gov/vaccinesblood-biologics/xenotransplantation

4. Cooper DKC, Gaston R, Eckhoff D, Ladowski J, Yamamoto T, Wang L, Iwase H, Hara H, Tector M, Tector AJ. Seine-thrasphlandú - An stádas agus na hionchais reatha. Br Med Tarbh. 2018; 125(1): 5–14.

5. Groth CG. Na buntáistí féideartha a bhaineann le trasphlandú orgáin ó mhuc go fear: dearcadh Máinlia trasphlandúcháin. Indiach J Urol. 2007; 23(3): 305–309.

6. Montgomery RA, Stern JM, Lonze BE, Tatapudi VS, Mangiola M, Wu M, Weldon E, Lawson N, Deterville C, Dieter RA, Sullivan B, et al. Torthaí ar dhá chás de xeantrasphlandú duáin muc-go-duine. N Béarla J Med. 2022; 386(20): 1889–98.

7. Kuehn BM. Is cloch mhíle é an chéad trasphlandú croí muc-go-duine maidir le seine-thrasphlandú. Scaipeadh. 2022; 145(25): 1870–71.

8. Zhou M, Lu Y, Zhao C, Zhang J, Cooper DKC, Xie C, Song Z, Gao H, Qu Z, Lín S, Deng Y, et al. DNA muc-shonrach a scaiptear mar bhithmharcóir nua chun monatóireacht a dhéanamh ar dhiúltú xenograft. Xeantrasphlandú. 2019; 26(4): e12522.

9. Chan JL, Mohiuddin MM. Xenotransplantation croí. Curr Opin Organ Transplant. 2017; 22(6): 549–54.

10. Roux FA, Saï P, Deschamps JY. Seine-aistrithe, san am a chuaigh thart agus san am i láthair. Xeantrasphlandú. 2007; 14(3): 208–16.

11. Snyder C. Richard Sharp Kissam, MD, agus ceroplastic i bhfear. Arch Ophthalmol. 1963; 70:870–72.

12. Cooper DKC, Ekser B, Teicneoir AJ. Tá stair achomair ar xenotransplantation cliniciúil. Int J Surg. 2015; 23(Pt B): 205–10.

13. Silvetti AN, Cotton C, Byrne RJ, Berrian JH, Fernandez Menendez A. Réamhstaidéir thurgnamhach ar ghreamanna craiceann suthacha buaibheach. Trasphlandú Tarbh. 1957; 4(1): 25–26.

14. Cooper DKC. Tá stair ghairid tras-speicis trasphlandú orgáin.... Proc. 2012; 25(1): 49–57.

15. Wijkstrom M, Iwase H, Páras W, Hara H, Ezzelarab M, Cooper DKC. Xenotransplantation duánach: dul chun cinn turgnamhach agus ionchais chliniciúla. Duán Int. 2017; 91(4): 790–96.

For more information:1950477648nn@gmail.com