Vitimín D, Senescence Ceallach Agus Galair Duán Ainsealach: Cad atá ar Iarraidh sa Cothromóid? Ⅱ

3. CKD agus Seansaireacht Cheallach

Léirigh taighde réamhchliniciúil le déanaí an ról tábhachtach atá ag meicníochtaí ceallacha agus móilíneacha a bhaineann le seanteachtaí san aosú nádúrtha,AKIName, agus san aistriú AKI-go-CKD [2,38–41]. I lucha C57BL/6, bhí aosú nádúrtha mar thréith ag laghdú léiriú géine Klotho agus gníomhachtúDDRsna duáin chomh luath agus is 12 mhí. Ina theannta sin, tugadh faoi deara DDR fada agus gabháil timthriall cille buan a bhaineann le insíothlú cille athlastacha agus tuilleadh laghduithe Klotho sna duáin de 18-lucha mí d'aois. Léiríonn na torthaí seo athruithe luatha a bhaineann le seanaoise sa duán roimh mhífheidhm duánach, a breathnaíodh i 18-lucha mí d’aois [39]. Tá rialáil an chothromaíocht ocsdí molta mar phríomh-mheicníocht a bhaineann le gníomhachtú na seanaoise ceallacha i gortú duánach. Spreagtar táirgeadh ROS agus insíothlú cille athlastacha duáin ag damáiste feadánacha géara de bharr druga nephrotocsaineach nó gortú ischemia-ath-fhrithshruthaithe (IRI). Ós rud é go dteipeann ar chodanna de na cealla epithelial feadánacha damáiste deisiú DNA éifeachtach nó apoptosis a dhéanamh, éiríonn siad sonescent ag aois roimh am (3 mhí), cosúil leis an bhreathnóireacht i lucha atá ag dul in aois go nádúrtha [40,41]. Mar sin féin, nuair a chuirtear lucha in aois faoi réir AKI, méadaítear na próisis agus na meicníochtaí sin go léir [41]. Thairis sin, i lucha atá ag dul in aois go nádúrtha, bhí baint ag an gníomhachtú seanaoise a breathnaíodh ag 12 mhí le héagothroime redox, dírialú fachtóir núicléach (erythroid-díorthaithe 2) - cosúil le 2 (Nrf2), sárocsaídiú lipid méadaithe, agus athlasadh duáin [39]. Is é Nrf2 an máistir-rialaitheoir ar fhreagraí frithocsaídeacha inducible a fhéadfaidh díobháil cheallacha ó strus ocsaídiúcháin a mhaolú [42]. Tá cur síos déanta ag staidéir Preclin ical i múnlaí éagsúla AKI ar ghníomhachtú seanaoise ceallacha go luath, lena n-áirítear upregulation of p21 expression. Thairis sin, léirigh cóireáil le coscaire p53 in IRI an tábhacht a bhaineann le gabháil timthriall cille G1 san aistriú AKI-go-CKD agus dul chun cinn fiobróis [38-41]. Tá gá le staidéir sa todhchaí fós chun na meicníochtaí ceallacha agus móilíneacha a bhaineann le gortú agus deisiú duáin a réiteach, lena n-áirítear teip an phróisis deisiúcháin.

Cliceáil anseo chun CISTANCHE ECHINACOSIDE 25% ARDCHAIGHDEÁN A FHÁIL DOFEIDHM DUINE A CHAOMHNÚ 

Is díol spéise é go leathnaíonn díothú rialaithe na gceall senescent ("senotherapy") saolré sláintiúil agus tá baint aige lefeidhm duáin leasaithe[43]. Is féidir meicníocht fhéideartha eile a bhaineann le damáiste duáin a bheith mar gheall ar an seangacht tánaisteach de bharr ionduchtú SASP ag cealla tubular gortaithe. Léirigh staidéir le déanaí a dhírigh ar chomhpháirteanna SASP éifeachtaí cosanta duánach. Sa chiall seo, léirigh staidéir IRI ar lucha scriosta CCN go bhfuil CCN2 mar chuid den rún SASP a d’fhéadfadh seanchas ann féin a spreagadh freisin. I gcealla epithelial feadánacha murine saothraithe, spreag spreagadh le CCN2 feinitíopa ceallacha seanaoise [38]. Ina theannta sin, léirigh grafts duánach daonna próitéiní méadaithe a bhaineann le CCA a bhaineann le upregulation próitéin CCN2, ag deimhniú ábharthacht chliniciúil staidéir murine [38]. Mar sin féin, tá gá le staidéir réamhchliniciúla breise chun meastóireacht a dhéanamh ar an méid a laghdaítear fiobróis agus a fheabhsaíonn sé feidhm na nduán agus marthanacht ghreamaithe trí dhíriú ar sheanógacht i CKD nó graftaí duán.

4. Vitimín D, Aosú agus CKD

Is féidir le lochtanna cosán Vitimín Dcur isteach ar chumas na duáinan hormone seo a ghníomhachtú [44]. Ina theannta sin, breathnaíodh leibhéil ísle vitimín D i gcoinníollacha mar aosú roimh am agus CKD, a bhféadfadh impleachtaí a bheith acu maidir le dul chun cinn galair agus torthaí othar. In ainneoin na fianaise seo, tá tuilleadh imscrúdaithe fós de dhíth ar go leor ceisteanna nár freagraíodh sa réimse seo chun tionchar easnamh vitimín D agus lochtanna i gcosán vitimín D ar shláinte an duine a thuiscint go hiomlán. Anseo, déanaimid athbhreithniú gairid ar na príomh-mheicníochtaí a bhaineann le gníomhaíocht vitimín D, agus a chaidreamh le dul in aois, rialáil an chórais imdhíonachta, agus gortú duáin.

4.1. Sintéis Vitimín D agus Meicníochtaí Gníomhaíochta

Déantar an phríomhfhoirm imshruthaithe de vitimín D, 25-dihydroxy vitimín D3 (25(OH)VD3), a shintéisiú san ae ó vitimín D3 (VD3), atá mar thoradh ar thiontú de 7-díhidr Cholesterol sa chraiceann. Is féidir VD3 a fháil ón aiste bia freisin. Déanann an einsím 25-dihydroxyvitamin D3–1 -hidroxylase a chlaochlú go 1,25(OH)2VD3 a chatalú, ar a dtugtar calcitriol nó 1,25D freisin, an meitibilít dhúchasach vitimín D is gníomhaí agus hormón stéaróideach cumhachtach [45). ]. Cuirtear an einsím seo in iúl i méideanna móra ag mitochondria icealla tubular proximal duáin, ach is féidir é a fháil freisin i bhfíocháin éagsúla, lena n-áirítear an córas imdhíonachta. Mar sin, is féidir le go leor cineálacha cille 1,25D a tháirgeadh go háitiúil, agus féadann sé feidhmeanna autocrine nó paracrine a thaispeáint, ag míniú a n-airíonna pleiotrópacha [46]. Ar an láimh eile, tá 1,25D díghníomhaithe go príomha saduáin agus stéigag an einsím vitimín D 24-hydroxylase [47]. Tá baint ag easnamh Vitimín D le nochtadh gréine neamhleor agus is minic a bhíonn sé sa gheimhreadh agus i daoine scothaosta, chomh maith le roinnt galair [14-20]. Is díol spéise é gur cheart forlíonadh vitimín D a chur san áireamh aon uair a bhfuil neamhdhóthanacht nó easnamh vitimín D ann, ie, nuair a bhíonn leibhéil serum 25-OH-vitimín D faoi bhun 30 ng/mL [48].

Feidhmíonn Vitimín D a fheidhmeanna tríd an receptor vitimín D (VDR) [44]. Tá VDR ina bhall den superfamily gabhdóirí núicléach agus tar éis ceangailteach 1,25D, iompraíonn sé mar fhachtóir trascríobh de ghéinte sonracha a aicmítear mar spriocghéinte príomhúla agus tánaisteacha [49,50]. Tá príomhghéinte sprice comhdhéanta den chuid is mó d’fhachtóirí trascríobh arna rialú go díreach ag 1,25(OH)2VD3-VDR gníomhachtaithe. Rialaíonn siad léiriú na ngéinte sprice tánaisteacha, atá íosrialaithe den chuid is mó: déantar cuid de na gníomhartha frith-athlastacha de vitimín D a mhodhnú ar an mbealach seo [51]. Mar sin, rialaíonn ceangailteach 1,25D le VDR trascríobh na ngéinte a rialaíonn hoiméastáis mianraí agus sláinte chnámharlaigh, ach freisin géinte a rialaíonn imdhíonacht, duáin agusfeidhmeanna cardashoithíoch[43]. Cuirtear VDR in iúl i go leor cineálacha cille, dá bhrí sin is féidir le léiriú uileláithreach VDR raon leathan gníomhartha vitimín D a mhíniú seachas a chuid gníomhartha clasaiceacha ar mheitibileacht chailciam [52], lena n-áirítear táirgeadh gascheall hematopoietic, rialáil chóras imdhíonachta, rothaíocht cille agus meitibileach éagsúla. feidhmeanna [53–55].

Is féidir le Vitimín D gabhdóirí membrane eile a ghníomhachtú freisin, mar an próitéin atá ceangailteach le stéaróidí 1,25D(3)-MARRS, ainmnithe freisin ERp57/GRp58 [56,57]. Déanann an gabhdóir seo idirghabháil ar ghníomhartha nongenomic a bhaineann le comharthaíocht tapa membrane-tionscanta [57]. I gcealla intestinal, rinne 1,25D3-MARRS idirghabháil cailciam [58,59] agus fosfáit [60] trína n-iompar a spreagadh go tapa. Is in ailse [61–63] a rinneadh an staidéar is fairsinge ar ról 1,25D MARRS, a bhaineann le gníomhaíochtaí ocsaí eischeallach agus incheallach agus le leithlisiú STAT3 [64]. Maidir leis an duáin, tá na sonraí gann. Breathnaíodh leibhéil fual méadaithe ERp57 i gcéimeanna tosaigh na n-othar CKD daonna agus comhghaolú le déine fiobróis duánach [65], mar a breathnaíodh i fiobróis duánach turgnamhach [65]. Mar sin féin, léirigh staidéir in vitro a rinneadh i gcealla epithelial tubular saothraithe nach raibh gníomhartha frith-athlastacha an agonist VDR paricalcitol, lena n-áirítear gníomhachtú NF-κB2, idirghabhála ag MARRS / ERp57 [66]. Tugann na torthaí seo le tuiscint go bhfuil gá le tuilleadh staidéir chun ról 1,25D{{{3-MARRS) i ngníomhartha vitimín D sna duáin a shainiú.

4.2. Vitimín D mar Fhachtóir Frith-Aosaithe

D'fhéadfadh roinnt gníomhartha neamhchlasaiceacha de vitimín D cur in aghaidh na sainmharcanna aosaithe [6,7] (Fíor 1). Tá sé léirithe ag turgnaimh in vitro go laghdaíonn 1,25D éifeacht dhochrach progerin ar chobhsaíocht genome. Is foirm mutant den ghéin LMNA é Progerin a chuirtear in iúl i siondróm progeria a chuireann bac ar RAD51, as a dtiocfaidh gníomhachtú an eas cGAS/STING/IFN agus éagobhsaíocht DNA. Cuireann Vitimín D cosc ​​​​ar chaillteanas RAD51, rud a chuireann teorainn le hiarmhairtí díobhálacha progerin [67]. Thairis sin, d'fhéadfadh an t-ionchas saoil níos giorra a bhaineann le leibhéil vitimín D níos ísle a bheith bainteach le fad telomere. Léiríonn staidéir chliniciúla go bhfuil baint ag leibhéal nó iontógáil vitimín D le fad telomere leukocyte níos faide nó gníomhaíocht telomerase [68]. Sa chomhthéacs seo, tá meitilation DNA ag dinucleotides CpG ar leith molta mar bhithmharcóir ar aosú bitheolaíoch [69]. Léirigh dhá staidéar daonna go bhfuil baint ag leibhéil vitimín D nó forlíonadh vitimín D le haois epigenetic níos ísle agus riosca mortlaíochta níos ísle [70,71].

Figiúr 1. Gníomhartha pleiotrópacha de vitimín D a bhaineann le senescence ceallach. Frithghníomhaíonn 1,25D éifeachtaí progerin ar chobhsaíocht DNA, cabhraíonn sé le haois epigenetic a rialáil, coinníonn sé hoiméastáis próitéine, caomhnaíonn sé fad telomere, rialaíonn trascríobh géine agus laghdaíonn sé strus ocsaídiúcháin trí ghéinte pro-oxidant agus frithocsaídeacha a rialáil.

Gné eile den dul in aois is ea cailliúint próitéasóis [7]. Cothaíonn forlíonadh Vitimín D hoiméastáis próitéine agus leathnaíonn sé saolré C. elegans trí léiriú géine Nrf a spreagadh cosúil le fachtóir freagartha struis xenobiotic agus ocsaídiúcháin (SKN-1) (72Rialachán an chonair seo dearbhaithe freisin i mamaigh: i 10(OH)ase-/- lucha, 1,25Dupregulated Nrf2, ROS laghdaithe, laghdaigh damáiste DNA, p16 / Rb agus p53/p21 seanaoise ceallach comharthaíochta agus an SASP, agus méadú ar iomadú cille agus saolré (73] .

Ina theannta sin, tá baint ag lochtanna géiniteacha i ngéinte cosán vitimín D le dul in aois roimh am. Léiríonn lucha cnagála VDR (KO), mar shampla, feinitíopa aosta [74]. Bhí ionchas saoil laghdaithe, méid níos lú, alopecia, agus athruithe ar ailtireacht craiceann ag lucha VDR KO a ndearnadh cóireáil orthu le aiste bia ard-chailciam, ard-fosfáit, agus ard-lachtós [74]. Féadfaidh lucha VDR KO secretion inslin athraithe [75], neamhghnáchaíochtaí cairdiacha [76], iompar mótair aimhrialta [77] agus gnéithe eile atá cosúil le dul in aois roimh am a thaispeáint freisin. Léiríonn lucha 1 (OH)ase KO saolré laghdaithe, ar féidir é a aisiompú le 1,25D exogenous [73]. Suimiúil go leor, tá baint ag lochtanna géine i vitimín D le strus ocsaídiúcháin méadaithe. I lucha 1 (OH)ase KO, méadaíodh leibhéil ROS go suntasach i roinnt fíocháin agus laghdaíodh an abairt Superoxide dismutase 2 agus Peroxiredoxin I sa chraiceann agus san ae [73.

4.3. Vitimín D agus an Córas Imdhíonachta

I measc gníomhartha neamhchlasaiceacha de vitimín D, d'fhéadfadh éifeachtaí frith-athlastacha a bheith ábhartha maidir le dul in aois mhodhnú, toisc go bhfuil athlasadh sistéamach ina thuar ar bhásmhaireacht i daoine scothaosta [78,79]. Is féidir le 1,25D an córas imdhíonachta a rialáil, ag laghdú athlasadh agus caoinfhulaingt a spreagadh, mar a athbhreithníodh le déanaí [10,11] Is féidir le monaicítí agus macrophages 1,25D a tháirgeadh, rud a chuireann lena ngníomhaíocht fhrithmhiocróbach trí spreagadh cathelicidin LL-37 [80– 83]. Ar an láimh eile, chuir riaradh vitimín D bac ar tháirgeadh cítocine spreagtha LPS i monaicítí agus macrophages trí mheicníocht a eadránaíodh trí MAPK phosphatase-1 a rialáil agus díghníomhú p38 agus JNK ina dhiaidh sin [84]. Ina theannta sin, chuir 1,25D bac ar chomharthaíocht NF-κB trí ghéinte sprice VDR mar THBD [85] agus LILRB4 [{86] a ardú. Is díol suntais é gur féidir le 1,25D atá gníomhachtaithe go háitiúil tionchar a imirt ar athruithe feinitíopa i gcineálacha éagsúla cealla imdhíonachta. Cuireann 1,25D bac ar iomadú limficítí T, modhnaítear táirgeadh cíteicne [87,88] agus spreagann sé cealla T rialála trí mhodhnú a dhéanamh ar chonair VDR/PLC- 1/TGF- 1 [89] (Fíor 2). Chuir analóga VDR faoi chois idirdhealú Th17 in vitro trí STAT3 agus RORgt a rialáil, dhá phríomhfhachtóir trascríobh a rialaíonn an próiseas seo [90]. Ina theannta sin, modhnaíonn vitimín D aibiú cille dendritic agus feidhm [91]. Spreagann 1,25D freisin an interleukin cítocine frith-athlastach-10 in othair lag, réamh-lag agus oiriúnach [92].

Fíor 2. Vitimín D agus cealla T. Tagann méadú ar shloinneadh PLC- 1 agus TGF- 1 mar thoradh ar 1,25(OH)2VD3, rud a fhágann i ndeireadh na dála ionduchtú slonn FOXP3 agus difreáil cealla T naive isteach i gcealla T rialála (Treg

4.4. Spriocanna Eile Vitimín D a Bhaineann le Senescence

Is próitéin frith-aging é Klotho, a tháirgtear go príomha sna tubules duánach [93]. Léirigh sonraí réamhchliniciúla go raibh 1,25D upregulated trascríobh géine Klotho sa duán [94]. I monocytes, chuir Klotho cosc ​​ar ghníomhachtú gaireas Golgi agus freagairt struis reticulum endoplasmic trí CREB34L, TFE3, ATF6 agus IRE1 a rialáil, rud a chuir cosc ​​ar léiriú géine comhpháirteanna SASP [95]. Maidir leis seo, tá éifeachtaí frith-athlastacha ag Klotho freisin trí fhachtóirí pro- agus frith-athlastacha a rialáil, cuid acu ina gcomhpháirteanna den SASP, i gcealla cultúir agus in vivo [96,97]. Tá sé léirithe go laghdóidh Klotho strus ocsaídiúcháin sa chóras cardashoithíoch agus dul in aois soithíoch [98,99] agus go modhnóidh sé an cosán comharthaíochta inflammasome i gcealla béite pancreatacha agus i gcáirdiomyopathy diaibéitis [100-103]. Tacaíonn na sonraí seo go léir go bhféadfadh rialachán Klotho a bheith ina mheicníocht féideartha eile a bhaineann le héifeachtaí frith-aosaithe vitimín D.

Is grúpa einsímí iad sirtuins (SIRT) a léirítear chun an próiseas seanaoise a mhodhnú [104,105]. Tá na próitéiní seo ag brath ar dinucleotide adenine nicotinamide (NAD +), ar féidir leo próitéiní a mhodhnú go hiar-aistrithe [106]. Tá Sirtuin-1 (SIRT1) lonnaithe go príomha sa núicléas, a rialaíonn slonn géine agus dí-aicéitilating próitéiní comharthaíochta intracellular, lena n-áirítear histones [107]. Tá baint ag an próitéin seo le fad saoil agus tá tionchar diúltach rialála aige ar chomharthaíocht NF-κB [108,109]. Ina theannta sin, chuir gníomhachtú SIRT1 cosc ​​​​ar sheanaoise inothelial trí PGC a dhí-aicéitiliú-1 , trí PPAR a ghníomhachtú agus trí tháirgeadh ROS trí mheán NADPH ocsaídáise a íosrialáil agus NÍL díghníomhú [110]. Thairis sin, luasmhoilligh SIRT1 cailciú soithíoch trí bhith-infhaighteacht agus senescence endothelial NÍL a mhodhnú, próisis a athchóiríodh trí chóireáil vitimín D [111].I duáin ag dul in aois, laghdaíodh slonn SIRT1 agus nasctar é le hathruithe i slonn na móilíní sprice eile, lena n-áirítear PGC-1 /receptor a bhaineann le estrogen-1 (ERR-1 ), PPAR , Klotho agus HIF{{ 5}} [112,113]. Mar sin féin, tá gá le staidéir amach anseo chun na héifeachtaí tairbhiúla a bhaineann le díriú ar sirtuins ar sheanchas an duine a léiriú tuilleadh.

4.5. Vitimín D agus CKD

Táirgtear inchríneach 1,25(OH)2VD3 go príomha i mitochondria de chealla feadánacha cóngaracha. I CKD, cuireann damáiste na gceall tubular cóngarach teorainn le bith-infhaighteacht 1,25D mar gheall ar laghdú de réir a chéile ar ancumas na duáin1 -hidrocsaile a tháirgeadh, mar a luadh thuas, ag cur le léirithe cliniciúla an ghalair seo (Fíor 3). Tá caillteanas táirgeadh 1,25D ina phríomh-ranníocóir le neamhord mianraí agus cnámh CKD (CKD MBD) a thiomáineann hyperparathyroidism tánaisteach. Tá athsholáthar Vitimín D, gníomhaitheoirí calcitriol agus VDR, mar paricalcitol, in úsáid le fada chun hipearparathyroidachas tánaisteach a chosc nó a chóireáil. Ina theannta sin, léirigh sonraí níos déanaí feidhm de ghníomhachtú VDR arsláinte na nduán agus cardashoithíoch[44,45]. Meastar nach leor leibhéil serum 25-hiodrocsa-vitimín D [25(OH) D] idir 20 agus 30 ng/mL agus<20 ng/mL deficient [114]. Recent guidelines recommend measuring and treating vitamin D insufficiency in patients with CKD categories G3–G5 [115]. However, the active molecule and the dose to be used are still debated. 

Fíor 3. Vitimín D agus an duáin. Mar fhreagra ar ghortú, laghdaítear mífheidhm mitochondrial i gcealla epithelial feadánacha 1 25D mar gheall ar ghníomhachtú níos ísle. Ina theannta sin, cuireann easnamh vitimín D le dul chun cinn damáiste duáin.

4.5.1. Gníomhachtaithe Glacadóir Vitimín D agus Duán Turgnamhach

DamageI staidéir réamhchliniciúla, léirigh cóireáil le frithghníomhaithe gabhdóra vitimín D (VDRAs) gníomhartha cosantacha, lena n-áirítear éifeachtaí frith-athlastacha (116,117). Ceann de na VDRAanna is mó a ndéantar staidéar air ná an paricalcitol analógach vitimín D sintéiseach (19-ná-1,25-hydroxyvitaminD(2)). I nephropathy cyclosporine A-spreagtha, maolaigh paricalcitol mífheidhmiú duánach agus insíothlú monocyte / macrophage laghdaithe, ró-léiriú cítocíní athlastacha laistigh den duán trí chosc ar chosáin chomharthaíochta kinase próitéine mitogen-gníomhach (118,119]. Ar IRI duánach i lucha, paricalcitol). laghdú ar insíothlú cille athlastach agus táirgeadh cítocín trí upregulation COX-2 agus PGE2 (120) Sa tsamhail seo, tá cosc ​​ar ghníomhachtú receptor cosúil le Dola 4 (TLR4) bainteach freisin le héifeachtaí frith-athlastacha paricalcitol [121 ]. Sa mhúnla aontaobhach ureteral bac (UUO) i lucha, laghdaigh paricalcitol insíothlú cealla T agus macrophages agus léiriú RANTES agus TNF-alfa sna duáin bac [122]. Thairis sin, i nephropathy diaibéitis turgnamhach a tharlódh trí streptozotocin i. francaigh, laghdaigh cóireáil le calcitriol nó paricalcitol léiriú mRNA duáin iomlán IL-6, próitéin chemoattractant monocyte (MCP)-1, agus IL-18 gan laghduithe suntasacha ar fheidhm duánach nó albaminuria [123] . Sa mhúnla luiche glomerulosclerosis deighleogach fócasach a tharlódh trí adriamycin, laghdaigh VDRA gortú podocyte agus proteinuria trí imshuí ar chomharthaíocht Wnt/ -catenin [124]. 22-laghdaigh oxa-calcitriol gortú podocyte, rud a chuir srian le héifeacht próisis coise agus méadú ar léiriú neifrín, CD2AP agus podocin [125]. Laghdaigh Calcitriol léiriú podocyte transient receptor cation channel C6 (TRPC6) [126]. Ina theannta sin, laghdaigh an meascán de VDRAanna agus imshuí an chórais renin-angiotensin damáiste albaiminiúir agus podocyte [127]. I nephropathy diaibéitis streptozotocin-spreagtha i lucha, ba é riarachán comhchéimneach doxercalciferol analógach vitimín agus losartan antagonist AT1 an idirghabháil is éifeachtaí chun albuminuria a laghdú, struchtúr an bhacainn scagacháin glomerular a chaomhnú agus glomerulosclerosis a laghdú [128]. Breathnaíodh torthaí comhchosúla i lucha diaibéitis Lprdb/db cóireáilte le losartan agus paricalcitol [129]. Léiríonn na sonraí réamhchliniciúla seo go léir go soiléir gníomhartha frith-athlastacha VDRAanna maidir le damáiste duáin.

Tá an cosán NF-κB ar cheann de na bealaí comharthaíochta is tábhachtaí a bhaineann le rialáil feidhmeanna athlasadh agus imdhíonachta [130]. Tá roinnt staidéir molta go bhféadfaidh paricalcitol bac a chur ar ghníomhachtú NF-κB (Fíor 4) [123]. Suimiúil go leor, i múnla UUO, cuireann paricalcitol bac ar insíothlú athlastach duánach agus léiriú RANTES trí fhorlámhú VDR-idirghabhála de chomharthaíocht NF-κB a chur chun cinn [122]. Tá gníomhachtú an chosáin chanónach NF- κB1 nasctha le rialachán géine pro-athlastach [122]. Go háirithe, tá sé cruthaithe go ndéanann fosfarylation p65 ar Ser536, traslonnú ina dhiaidh sin ar an gcoimpléasc gníomhach p65-NF-κB go dtí an núicléas agus ansin ceangailteach le tionscnóirí sonracha rialú a dhéanamh ar thrascríobh géine géinte pro-athlastach, lena n-áirítear MCP-1 agus RANTES [121]. Bhain gníomhachtú an chosáin neamhchanónach NF-κB2 le damáiste duáin le déanaí [66]. Tá an cosán seo á rialú ag fachtóirí a bhaineann le gabhdóirí TNF (TRAFanna) agus NF-κB-as-spreagtha kinase (NIK). In othair CKD, d'athchóirigh cóireáil paricalcitol leibhéil TRAF3 a bhí i gcúrsaíocht ag cur bac ar an gcosán neamhchanónach NF-κB2 agus ag laghdú athlasadh duánach [66]. In AKI spreagtha ag IRI, laghdaigh paricalcitol an freagra athlastach trí chonair chomharthaíochta TLR4- NF-κB a shochtadh agus laghdú a dhéanamh ar léiriú cítocíní pro-athlastacha ar nós IL-6 agus MCP-1 [ 131]. Mar a luadh cheana, i CKD, tá Klotho íosrialaithe. I múnla francach comhcheangailte de CKD le easnamh vitimín D, níor athraigh cóireáil paricalcitol serum -Klotho ach feabhas ar damáiste duánach agus soithíoch [132]. I múnlaí turgnamhacha CKD, cothaíonn aistí bia atá easnamhach i vitimín D fiobróis duánach a bhaineann le TGF- /Smad2/{3-EMT trí mheán [133]. Rinneadh staidéir ar lucha géine-easnaimh VDR chun ról VDR i ngníomhartha VDRA a mheasúnú [66,134-136]. In UUO, déantar loit duánach níos measa i lucha atá easnamhach ar VDR [137]. Sa mhúnla seo, chuir paricalcitol marcóirí fibrotic duánach faoi chois mar TGF-beta1 [138]. Ina theannta sin, riaradh gliocóphróitéin alfa-1-aigéad (AGP), móilín iartheachtacha calcitriol, fiobróis mhaolaithe agus athlasadh sa tsamhail UUO [139]. Is fachtóir trascríobh tábhachtach é Nrf2 a bhfuil baint aige leis an gcosaint frithocsaídeach trí léiriú géine iartheachtacha na n-einsímí frithocsaídeacha a rialáil, mar heme oxygenase-1 (HO-1). I múnla de AKI cisplatin-spreagtha, feidhmíonn paricalcitol éifeacht athchosanta trí ghortú ocsaídiúcháin duánach agus athlasadh a laghdú trí chomharthaíocht Nrf2/HO-1 [140]. Sa chiall seo, tá sé léirithe go maolaíonn SIRT1 gortú duánach IR-spreagtha trí bhealaí frithocsaídeacha a ghníomhachtú amhail comharthaíocht Nrf2/HO{-1 [141]. Féadfaidh SIRT1 éifeachtaí cosanta a chur ar fáil freisin i gcoinne damáiste tubulointerstitial trí dhí-aicéitiliú HIF-1 [113]. Thairis sin, luasghéaraíonn an laghdú ar podocyte SIRT1 gortú duáin [142]. Is ábhar spéise é, is beag staidéar a dhéanann measúnú ar cibé an bhféadfadh VDRAanna damáiste duánach a bhaineann le seanaoise a mhodhnú. Sa chiall seo, i múnla de AKI codarsnachta-spreagtha i bhfrancaigh, mhaolaigh paricalcitol damáiste duáin trí laghdú ar bhás cille apoptotic, mitophagy agus íosrialáil marcóirí seanaoise p16 agus -galactosidase [143]. Feabhsaíonn easpa VDR i podocytes léiriú p53, rud a fhágann go dtiocfaidh méadú ar thrascríobh Agt agus AT1R, a ghníomhaíonn cosán RAS trí SIRT1 a íosrialáil [144]. Mar a dúradh cheana, tá go leor comhpháirteanna den SASP á rialú ag an bhfachtóir trascríobh NF-κB [33-35]. Mar sin, tugann na hiarmhairtí coisctheacha ar ghníomhachtú an chosáin NF-κB a thuairiscítear mar fhreagra ar paricalcitol i roinnt staidéar le tuiscint go bhféadfadh paricalcitol bac a chur ar sheansacht tánaisteach, cé go bhfuil gá le staidéir amach anseo.

Fíor 4. Vitimín D agus senescence cheallacha sa duán. Meicníochtaí molta mar fhreagra ar ghortú; laghdaítear mífheidhm mitochondrial i gcealla epithelial feadánacha 1 25D mar gheall ar ghníomhachtú níos ísle. Ina theannta sin, cuireann easnamh vitimín D le dul chun cinn damáiste duáin.

4.5.2. Gníomhachtaithe Glacadóir Vitimín D agus Galair Duán Daonna

Leagann go leor staidéar breathnadóireachta béim ar an mbaint atá idir leibhéil 25(OH) D agus galar cardashoithíoch, Atherosclerosis, Hipirtheannas, agus galar croí in othair CKD agus daoine scothaosta (145]. Bhí easnamh Vitimín D ina thuar neamhspleách ar bhásmhaireacht in othair a raibh cliseadh croí orthu nó nach raibh). ([146-149]. Moladh go bhféadfadh baint a bheith ag luaineachtaí séasúracha i mbásmhaireacht (ie, básanna laghdaithe a bhaineann le CVD sa samhradh agus básanna méadaithe sa gheimhreadh) leis na leibhéil vitimín D níos ísle san fhuil le linn an gheimhridh [ 150] I staidéir bhreathnaithe agus chliniciúla, bhí baint ag VDRAanna le rátaí básmhaireachta cardashoithíoch agus gach cúise níos ísle, neamhspleách ar an leibhéal PTH (20,151,152].

Bhí tionchar cliniciúil forlíonadh vitimín D ar ghalair duáin nó cardashoithíoch lasmuigh de CKD-MBD ina ábhar díospóireachta i measc taighdeoirí. Fuarthas amach in athbhreithniú a rinne Chun Hu et al.(153] nach raibh an fhianaise leordhóthanach chun tacú leis an smaoineamh go bhfeabhsaíonn vitimín D feidhm soithíoch agus go laghdaíonn sé athlasadh in othair den sórt sin. Ar an láimh eile, chreid Ding Dou et al. [154]) d'fhéadfadh na buntáistí a bhaineann le forlíontaí vitimín D a bheith éagsúil ag brath ar an dáileog agus ar dhul chun cinn an ghalair Thuairiscigh et al. (155] torthaí dearfacha ó idirghabhálacha gearrthéarmacha vitimín D maidir le feabhas a chur ar fheidhm endothelial. Mar sin féin, dhá athbhreithniú ( D'aontaigh 156,157] nach ndéanann forlíonadh vitimín D tionchar dearfach ar fheidhm agus ar struchtúr cairdiach. Léirigh meitea-anailís le déanaí freisin go laghdaíonn paricalcitol an baol imeachtaí cardashoithíoch ach ní chosnaíonn sé feidhm duánach (157.

Is féidir le tréithe éagsúla an othair, lena n-áirítear athróga mar easnamh vitimín D a bheith ann roimhe seo, iontógáil salainn chothaithe, nó gnéithe eile, neamhréireacht roinnt sonraí [158-160] a mhíniú. Seachas an tionchar ar ghalair duáin nó cardashoithíoch féin, d'fhéadfadh forlíonadh vitimín D feabhas a chur ar phaiteolaíochtaí áirithe a bhaineann le CKD. Mar shampla, léirigh athbhreithniú córasach in 2019 go raibh baint ag gnáthleibhéil nó ardleibhéil 25(OH)D agus úsáid forlíonta le riosca níos ísle d’ionfhabhtú ilchodach in othair a bhí faoi scagdhealú fadtéarmach [161]. Léirigh staidéar eile a foilsíodh an bhliain chéanna gur fheabhsaigh cóireáil vitimín D glúcóis troscadh, HOMA-IR, tríghlicrídí, agus leibhéil colaistéaról in othair CKD [162]. D’fhéadfadh tionchar a bheith ag na torthaí seo ar an mbaint a d’fhéadfadh a bheith idir leibhéil vitimín D agus básmhaireacht in othair a bhfuil galar duáin ainsealach orthu. Maidir leis seo, tá fianaise ann go bhfuil baint ag leibhéil arda vitimín D le riosca níos ísle mortlaíochta ó gach cúis in othair le galar duáin ainsealach [163], cé go n-éilíonn údair eile nach bhfuil an fhianaise leordhóthanach chun tacú leis seo [164].

Seirbhís Tacaíochta Wecistanche-An t-onnmhaireoir cistanche is mó sa tSín:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil:+86 15292862950

Siopa:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop