Struchtúir agus Galair Amyloid a Thuiscint: Dúshlán Leanúnach i dTaighde Sláinte

Tá neamhoird neurodegenerative (NDDs), lena n-áirítear galair Alzheimer, Parkinson, agus Huntington, ar aicme neamhoird an-forleithne a roinneann láithreacht comhiomláin aberrant ar a dtugtar amyloids sa néarchóras [1]. Is próitéiní amyloidogenic réasúnta beag, intuaslagtha go hiondúil, agus próitéiní a bhfuil mí-ord bunúsach orthu a ndéantar athshocruithe suntasacha comhfhoirmithe a bhaineann le próiseas comhiomlánaithe agus féin-chóimeála as a dtagann foirmiú comhiomláin fibrileacha atá ainmnithe mar fhibrilí amyloid.

Cliceáil chun cistanche herba le haghaidh galar Alzheimer agus galar Parkinson

Cé go bhfuil méadú tagtha ar spéis le blianta beaga anuas i bhféin-thionól próitéiní amyloidogenic [2], le méadú ar líon na gcur chuige ildisciplíneach eolaíoch, soiléiríodh struchtúr adamhach fibrilí amyloid a foirmíodh óna réamhtheachtaithe próitéine slán agus na meicníochtaí a bhaineann le fibril. foirmiú go galair fós elusive.

Le fiche nó tríocha bliain anuas, rinneadh iarrachtaí fairsinge chun coscairí agus modulators núíosacha a fhorbairt mar theiripí féideartha le haghaidh comhiomlánú próitéin amyloidogenic agus forbairt galar amyloid [3]. Go dtí seo, áfach, baineadh úsáid as teiripí drugaí chun sochair shiomptómacha beagnach go heisiach a sholáthar, agus tá géarghá fós le cur chuige diagnóiseacha cruinne agus teiripe nuálaíoch atá in ann tosú an ghalair a chosc nó a mhoilliú. Mar atá athbhreithnithe galánta san Eagrán Speisialta seo le Jin et al. [4], tá próitéiní amyloidogenic tarraingteach do bhithmharcóirí féideartha le haghaidh galair néar-athlúcháin, ach tá a rath diagnóiseach fite fuaite le forbairt straitéisí braite comhcheangailte, a bhaineann le cineálacha eile bithmharcóirí, córais orgán, agus teicneolaíochtaí ultra-íogair.

Tá sé léirithe ag roinnt staidéir go bhfuil transthyretin (TTR), iompróir aitheanta hormóin thyroid (THs) agus vitimín A, ina cheangail shuntasach de béite amyloid (A ) i sreabhán cerebrospinal agus go bhfuil ról fíor-riachtanach aige maidir le comhiomlánú A a shochtadh i bpaiteolaíochtaí néar-mheathlúcháin. [5]. Mar a chuirtear síos go maith ag Saponaro et al. [6], tá an coimpléasc TTR/A ag teacht chun cinn mar bhithmharcóir féideartha do ghalar Alzheimer (AD), ag cur béime ar an acmhainneacht shuimiúil atá ag cobhsaitheoirí TTR mar spriocanna núíosacha d'idirghabháil theiripeach in AD.

Trí speictreascópacht athshondais mhaighnéadaigh núicléach (NMR), ionsamhlú ríomhaireachtúil, agus measúnachtaí bithcheimiceacha a chomhcheangal, tá Kim et al. [7] fuarthas amach go raibh sraith bheag de analógacha hormóin thyroid bunaithe ar défheinilmethane, lena n-áirítear gníomhaire íslithe lipid dea-thréith Sobetirome [8], ar a dtugtar GC-1 ar dtús, agus agónóir roghnach TR IS25 agus a táirge TG68 a forbraíodh le déanaí. 9,10] gníomhú mar chobhsaitheoirí TTR agus mar shochtóirí éifeachtacha comhiomlánaithe TTR, ag leathnú tuilleadh acmhainne thyromimetics mar mhóilíní teiripeacha ilfheidhmeacha do phaiteolaíochtaí a bhaineann le TTR, lena n-áirítear NDDanna.

Ina theannta sin, tuairiscíodh roimhe seo go bhfuil Bcl-xL, próitéin pro-marthanais a bhfuil baint aige le rialáil apoptosis [11], chun cineálacha éagsúla snáithíní a fhoirmiú, ó dhúchas go comhfhoirmithe amyloid. Trí antasubstaintí monaclónacha sonracha (mAbs) a fhorbairt a dhírítear i gcoinne comhréireachtaí amyloidogenic de Bcl-xL, tá Gonneaud et al. [12] bhí siad in ann láithreacht Bcl-xL a bhrath i gcomhiomláin amyloid i línte cille neuroblastoma SH-SY5Y.

Dá bhrí sin, d’fhéadfadh na mabs seo cabhrú tuilleadh le diagnóisic agus teiripí nua a fhorbairt, trí leas a bhaint as Bcl-xL mar sprioc straitéiseach do NDDanna. Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara, cé go bhfuiltear fós ag plé le cur i bhfeidhm rathúil antasubstaintí monaclónacha i dteiripe AD [13], i mí Dheireadh Fómhair 2020, ghlac an Ghníomhaireacht Leigheasra Eorpach (EMA) le Aducanumab antashubstaint mhonaclónach Biogen mar dhruga AD féideartha, mar a rinne an Ghníomhaireacht Leigheasra Eorpach (EMA). Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA) i mí an Mheithimh 2021.

Mar a thuairiscítear i dtuarascáil Robinson et al. [14], is straitéisí coisctheacha féideartha iad coscairí comhiomlánaithe peptide-bhunaithe a bhfuil roinnt buntáistí acu i gcomparáid le hantasubstaintí monaclónacha (mAbs), lena n-áirítear próifíl íseal imdhíoneolaíoch, méid beag, agus tunable, drugaí-. tréithe cosúil le. Trí úsáid a bhaint as cealla luch HT22 díorthaithe hippocampal, léirigh na húdair gur léirigh dhá cheann de na coscairí pseudo-peptide sintéiseacha tástáladh, eadhon coscairí SG, ag baint úsáide as cur chuige réasúnach maidir le dearadh drugaí agus tuartha go gceanglófaí A i dtreoshuíomh frith-chomhthreomhar, neuroprotection i gcoinne A ( 1–42).

Ar an láimh eile, ní raibh an tríú coscaire, a bhí tuartha a cheangal go comhthreomhar le A , neuroprotective. Thaispeáin siad freisin go raibh citotocsaineacht mar thoradh ar mhiristoylation coscairí SG, a bhí beartaithe chun seachadadh a fheabhsú trasna na bacainn fola-inchinn (BBB). Tríd is tríd, trí chur chuige modheolaíochta éagsúla a chur i bhfeidhm, lena n-áirítear insamhaltaí dinimic mhóilíneach, staidéir bhithfhisiceacha móilín aonair, agus measúnachtaí inmharthanachta cille in vitro, Robinson et al. chuir sé leideanna bunúsacha ar fáil maidir le forbairt na gcosc comhiomlánaithe peptide i gcoinne tocsaineachta A amach anseo. Tá serum amyloid A (SAA) ar cheann de na próitéiní amyloid réamhtheachtaithe is tábhachtaí agus imríonn sé céim ríthábhachtach i amyloidosis amyloid A (AA) [15].

Ina staidéar, rinne Lin et al. Thaispeáin [16] gur léirigh aigéad rosmarinic (RA), atá ina choscóir aitheanta ar chomhiomlánú amyloid (A ), gníomhaíocht coisctheach i gcoinne comhiomlánú SAA in vitro ag baint úsáide as córas scagtha ard-tréchur ar scála microliter (MSHTS) le candam. -ponc nanorobes. Tugann na torthaí seo le fios gur chuir iontógáil chothaithe RA feabhas ar ghníomhaíocht choisctheach comhiomlánaithe amyloid fola agus gur cuireadh sil-leagan SAA faoi chois in orgáin.

Léiríodh sa staidéar seo freisin go bhféadfaí an córas MSHTS a chur i bhfeidhm ar scagadh in vitro agus chun monatóireacht a dhéanamh ar ghníomhaíocht chuimsitheach bianna meitibilithe atá asaithe ag fuil. Léiríonn sonraí le déanaí gur féidir le chaperones móilíneacha agus próitéiní cosúil le chaperone bac a chur ar fhoirmiú fibrilí amyloid paiteolaíocha [17]; dá bhrí sin, tá teiripe chaperone-bhunaithe amyloidosis molta le déanaí [18].

Mar sin féin, cé go léiríonn líon mór staidéar gur féidir na próitéiní seo a dhíriú go sonrach agus go héifeachtach chun dul chun cinn galar amyloid a mhoilliú nó a chosc, is lú an staidéar a dhéantar faoi láthair ar a n-éifeachtaí ar fhibrilí amyloid aibí. Ós rud é go n-aimsítear amyloidosis go minic ag céimeanna déanacha an ghalair nuair a bhíonn líon mór plaiceanna amyloid carntha cheana féin i gcorp an othair, tá an-tábhacht ag díriú ar fhibrilí amyloid aibí chun cóireáil a dhéanamh ar amyloidosis forásach.

I dtaca leis seo, obair Stepanenko et al. Léirigh [19] gur féidir le próitéin turraing teasa, alfa-B-criostalach, atá in ann fibrillogenesis a chosc agus atá le fáil i gcainníochtaí móra mar chuid de phlaiceanna amyloid, díghrádú amyloids aibí a spreagadh trí ordú na gcomhiomlán próitéine seo a laghdú. faoi ​​choinníollacha fiseolaíocha. Leagann na húdair béim go bhfuil gnéithe ceann Janus ag gníomhaíocht chaipéaróin agus próitéiní cosúil le chaperon, agus d'fhéadfadh a léiriú pathophysiological de bheith ag brath ar chothromaíocht proteostasis cheallacha. Is gá a mheas mar sin go bhféadfadh cúram ar leith a bheith ag teastáil le haghaidh teiripe chaperone-bhunaithe le haghaidh amyloidosis.

Cé go meastar gurb é rannpháirtíocht monaiméirí nascent A i mbealach paiteolaíoch AD an ceann is ábhartha faoi láthair [20,21], tugann dearcadh atá ag teacht chun cinn le fios go bhfuil ról fiseolaíoch agus cosanta ag nascent A , as an gcosán amyloidogenic, go háirithe. san inchinn [22]. Tá Rondelli et al. [23] thuairiscigh, nuair a scoilttear ó phróitéin réamhtheachtaithe amyloid tuismitheora (APP), féadfaidh monaiméir nascent idirghníomhú le timpeallacht membrane in aice láimhe ar a bhealach chuig an sprioc.

Dá bhrí sin, trí úsáid a bhaint as cur chuige comhtháite nuálaíoch a chuimsíonn scaipeadh neodrón beag-uillinn (SANS), calraiméadracht scanadh difreálach, scaipthe X-gha, agus frithchaiteachas neodrón (NR), bhí na húdair in ann sonraí idirghníomhaíochta monaiméirí A le seicní a bhreathnú. , gan aon ionradh.

Go háirithe, léirigh a gcuid oibre go bhfuil rialacha na rannpháirtíochta monaiméir-membrane agus na héifeachtaí struchtúracha mar thoradh air a dheachtú ag airíonna ceimiceacha-fisiciúla an scannáin seachas ag an leagan A peptide. Rud suimiúil, nocht siad freisin ról struchtúrach anaithnid monaiméirí A maidir le géarú seicní casta cóngaracha a spreagadh, rud a chuireann isteach ar imeacht struchtúrach bunúsach maidir le greamaitheacht cille-chealla agus gluaiseacht cille Tá sé léirithe ag staidéir le déanaí go gcuireann an inchinn isteach mar fhreagra ar spreagthaigh dhochracha. meicníochtaí athchóirithe a chuireann go príomha ar fheidhm chosanta astrocytes agus microglia [24].

Chomh maith le cur síos ag Lana et al. ina n-athbhreithniú [25], cuidíonn gníomhartha comhbheartaithe astrocytes agus microglia i bhfoirmiú triads le néaróin comharthaí contúirte a aithint agus néaróin damáiste nó smionagar néarónach a dhiúscairt trí phagocytosis.

Tá néaróin degenerating gafa ag microglia, agus comhoibríonn astrocytes imoibríoch san imeacht phagocytic, b'fhéidir chun cosc ​​a chur ar leathadh smionagar néarónach urchóideach sa fíochán. Go háirithe, is féidir le timthriallta fíréanacha/fí atá éagsúil i réigiúin inchinne éagsúla a bheith mar thoradh ar an idirghníomhú frithpháirteach idir astrocytes agus microglia. Mar a mhol Lana et al., is féidir imoibríocht dhifreálach astrocytes agus microglia i réimsí CA1 agus CA3 den hippocampus i múnla luch trasgenach de thaisceadh A (lucha TgCRND8) [26] a bheith freagrach as íogaireacht dhifreálach an dá réimse chun maslaí.

Mar sin, rannchuideoidh tuiscint na ndifríochtaí spáis agus na róil atá ag glia go mór le measúnú a dhéanamh ar conas is féidir leis na hidirghníomhaíochtaí seo tionchar a imirt ar staid agus dul chun cinn an ghalair agus beidh sé ríthábhachtach chun idirghabhálacha teiripeacha le haghaidh AD a aithint. Go hachomair, cuireann gach alt a fhoilsítear san Eagrán Speisialta seo go mór le tuiscint leanúnach ar struchtúir amalóideach agus a róil in NDDs. Is cúis áthais don Aoi-Eagarthóir buíochas a ghabháil leis na húdair go léir as an méid mór a chuir siad leis an Eagrán Speisialta seo agus as cur chun cinn an eolais le haghaidh diagnóis chruinn agus idirghabhálacha teiripeacha.

Cad é an mheicníocht a bhaineann le cóireáil Cistanche le galar Alzheimer agus galar Parkinson?

Tá roinnt comhdhúile bithghníomhacha ag Cistanche a bhféadfadh éifeachtaí teiripeacha a bheith acu ar ghalar Alzheimer (AD) agus galar Parkinson (PD). Ceann de phríomh-mheicníochtaí Cistanche ná a chumas an córas imdhíonachta a mhodhnú, go sonrach trí tháirgeadh cealla imdhíonachta agus a móilíní comharthaíochta a mhéadú. D'fhéadfadh an modhnú imdhíonachta seo cabhrú le hathlasadh san inchinn a laghdú, ar gné choitianta é AD agus PD araon. Ina theannta sin, tugann roinnt staidéir le fios go bhféadfadh airíonna frithocsaídeacha a bheith ag Cistanche, rud a d'fhéadfadh cabhrú leis an inchinn a chosaint ó dhamáiste de bharr strus ocsaídiúcháin. Is fachtóir eile é strus ocsaídiúcháin atá nasctha le forbairt galair neurodegenerative cosúil le AD agus PD. Mar fhocal scoir, tá comhdhúile cosúil le echinacoside, acteoside, agus verbascoside ag Cistanche, a léiríodh go gcosnaíonn siad néaróin ó dhamáiste agus go gcuireann siad a maireachtáil chun cinn. Trí thacú le sláinte néaróin, féadfaidh Cistanche cuidiú le dul chun cinn AD agus PD a mhoilliú.

Tagairt

1. Jellinger, KA Idirghníomhaíocht idir próitéiní pataigineacha i neamhoird neurodegenerative. J. Cill. Mol. Med. 2012, 16, 1166–1183. [CrossRef]

2. Iadanza, MG; Jackson, MP; Hewitt, EW; Ranson, NA; Radford, SE Ré nua chun struchtúir agus galair amyloid a thuiscint. Nat. An tUrr Mol. cill. Biol. 2018, 9, 4517. [CrossRef]

3. Giorgetti, S.; Greco, C. ; Tortora, P.; Aprile, FA Ag Díriú ar Chomhiomlánú Amyloid: Forbhreathnú ar Straitéisí agus Meicníochtaí. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2677. [CrossRef]

4. Jin, Y . ; Vadukul, DM; Gialama, D.; Ge, Y. ; Smólach, R. ; Bán, JT; Aprile, FA Poitéinseal Diagnóiseach Próitéiní Amyloidogenic. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4128. [CrossRef]

5. Li, X. ; Thug Buxbaum, JN Transthyretin agus an inchinn athchuairt ar: An bhfuil sintéis néarónach trasthyretin cosanta i ngalar Alzheimer? Mol. Neurodegener. 2011, 6, 1–17. [CrossRef] [PubMed]

6. Saponaro, F. ; Kim, JH; Chiellini, G. Transthyretin Cobhsú: Straitéis atá ag Teacht Chun Cinn chun Galar Alzheimer a Chóireáil? Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8672. [CrossRef] [PubMed]

7. Kim, B.; Ko, YH; Runfola, M. ; Rapposelli, S.; Ortaire, G. ; Chiellini, G. ; Kim, JH Coscairí Thyromiméadacha Bunaithe Défheinile-Meatán le haghaidh Amyloidosis Trasthyretin. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3488. [CrossRef]

8. Tancevski, I.; Demetz, E.; Eller, P. Sobetirome: Thyromimetic roghnach chun dyslipidemia a chóireáil. Pat. le déanaí cardashoithíoch. Diosca Drugaí. 2011, 6, 16–19. [CrossRef] [PubMed]

9. Runfola, M.; Sestito, S.; Bellusci, L.; La Pietra, V.; D'Amore, VM; Kowalik, MA; Chiellini, G. ; Gul, S.; Perra, A. ; Colmán, A. ; et al. Dearadh, sintéis, agus meastóireacht bhitheolaíoch ar agónaithe roghnacha TR nua arna gcothú ag anailís ADME-tocsaineachta. Eur. J. Med. Ceimic. 2020, 188, 112006. [CrossRef] [PubMed]

10. Saponaro, F. ; Sestito, S.; Runfola, M. ; Rapposelli, S.; Chiellini, G. Gníomhairí receptor-béite hormóin thyroid roghnacha (TR ): Peirspictíochtaí nua maidir le cóireáil neamhoird meitibileach agus néar-mheathlúcháin. Tosaigh. Med. 2020, 7, 331. [CrossRef]

11. Sattler, M. ; Liang, H. ; Nettesheim, D.; Meadows, RP; Harlan, JE; Eberstadt, M.; Yoon, HS; Shuker, SB; Chang, Struchtúr BS Coimpléasc Peptide Bcl-xL-Bak: Aitheantas Idir Rialálaithe Apoptosis. Eolaíocht 1997, 275, 983–986. [CrossRef] [PubMed]

12. Gonneaud, A. ; Fakhir, F.-Z.; Landas, E. ; Le Tallec, E.; Chartier-Garcia, E.; Almunia, C. ; Chenal, A. ; Forge, V. ; Marquette, C. Forbairt Antashubstaintí Comhfhoirmiúla chun Comhiomláin Amyloid Bcl-xL a Bhrath i gCealla Neuroblastoma Apoptotic de chuid Miotail. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7625. [CrossRef]

13. Oxford, AE; Stewart, ES; Troy, TR Trialacha Cliniciúla i nGalar Alzheimer: Riachtanas i gCosán an Leigheas. Int. J. Alzheimer's Dis. 2020, 2020, 5380346. [CrossRef]

14. Roibín, M. ; Lú, J.; Mehrazma, B. ; Rauk, A.; Beazely, M. ; Leonenko, Z. Coscairí Comhiomlánaithe Amyloid Pseudopeptide: I Silico, Staidéar Móilín Aonair agus Inmharthanacht Cille. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1051. [CrossRef]

15. Jayaraman, S.; Gantz, DL; Haupt, C. ; Gursky, O. Séiream amyloid A foirmíonn oligomers cobhsaí a chuireann isteach ar vesicles ag pH lysosomal agus a chuireann le pathogenesis amyloidosis imoibríoch. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 2017, 114, E6507–E6515. [CrossRef] [PubMed] 16. Lín, X.; Watanabe, K.; Kuragano, M.; Kurotaki, Y .; Nakanishi, U.; Tokuraku, K. Méadaíonn Iontógáil Aiste Bia Aigéad Rosmarinic Gníomhaíocht Chosc ar Séiream i gComhiomlánú Amyloid A agus Sochtann sé sil-leagan in Orgáin na Lucha. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6031. [CrossRef] [PubMed]

17. Cim, TÁ; hipp, MS; Bracher, A. ; Hayer-Harl, M.; Hartl, F. Feidhmeanna Chaperone Móilíneach i bhFillte Próitéin agus Próitéineas. Annú. Biochem Ath. 2013, 82, 323–355. [CrossRef] [PubMed]

18. Friesen, EL; De Snoo, ML; Rajendran, L.; Kalia, LV; Kalia, SK Teiripí Chaperone-bhunaithe le haghaidh Modhnú Galar i nGalar Parkinson. Parkinson's Dis. 2017, 2017, 5015307. [CrossRef]

19. Stepanenko, OV; Sulatsky, MI; Mikhailova, EV; Stepanenko, OV; Povarov, OI; Kuznetsova, Gaelscolaíochta; Turoverov, KK; Sulatskaya, AI Alfa-B-Crystallin Tionchar ar Fhibrilí Amyloid Aibí: Meicníochtaí Díghrádaithe Éagsúla agus Athruithe ar Chitotocsaineacht. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7659. [CrossRef]

20. Hardy, J. ; Selkoe, DJ Hipitéis Amyloid de Ghalar Alzheimer: Dul Chun Cinn agus Fadhbanna ar an mBóthar go Teiripeach. Eolaíocht 2002, 297, 353–356. [CrossRef]

21. Morley, JE; Farr, SA; Nguyen, AD; Xu, F. Cad é Feidhm Fhiseolaíoch Próitéin Amyloid-Beta? J. Nutr. Aosú Sláinte 2019, 23, 225–226. [CrossRef]

22. Bráithre, HM; Gosztyla, ML; Robinson, SR Róil Fhiseolaíocha Amyloid- Peptide Leid ar Bhealaí Nua chun Galar Alzheimer a Chóireáil. Tosaigh. Neurosci ag dul in aois. 2018, 10, 118. [CrossRef] [PubMed]

23. Rondelli, V. ; Bradán, M. ; Colombo, L. ; Fragneto, G. ; Fadda, GC; Cantu', L.; Del Favero, E. A Thar na Paiteolaíochta AD: Iniúchadh ar Fhreagra Struchtúrtha na Membran a Nochtar do Pheiptíd. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8295. [CrossRef] [PubMed]

24. Guo, T. ; Zhang, D.; Zeng, Y. ; Huang, Idirbhliain; Xu, H.; Zhao, Y. Meicníochtaí móilíneacha agus ceallacha is bun le pataigineas galar Alzheimer. Mol. Neurodegener. 2020, 15, 40. [CrossRef] [PubMed]

25. Lana, D.; Ugolini, F.; Giovannini, MG Idirghníomhú Glia-Neuron Spáis-Cleithiúnaí i Hippocampus Samhlacha Trasgenic de -Amyloid sil-leagan. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9441. [CrossRef] [PubMed]

26. Ugolini, F. ; Lána, D.; Nardiello, P.; Nosi, D.; Pantano, D.; Casamenti, F.; Giovannini, MG Pátrúin Éagsúla Néar-ghlúin agus Gníomhachtaithe Glia i Réigiúin Hippocampal CA1 agus CA3 de Lucha TgCRND8. Tosaigh. Neurosci ag dul in aois. 2018, 10, 372. [CrossRef]