Léiríonn Staidéar Tras-eitneach Mendelian-randómúcháin Gaolmhaireacht Cúise idir Fachtóirí Cairdimetabolacha agus Galar Duán Ainsealach Ⅲ
Nov 27, 2023
Plé
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/m2 .
Cliceáil ANSEO CHUN CISTANCHE A FHÁIL LE hAGHAIDH FEIDHM DUINE
Rinneadh comparáid idir na pátrúin chúiseacha de 17 fachtóir riosca ar fud an dá shinsear agus thugamar faoi deara éifeachtaí comhsheasmhacha T2D, BMI, agus nephrolithiasis ar CKD sna hEorpaigh agus san Áise Thoir. I gcodarsnacht leis sin, breathnaíodh patrúin cúiseacha inaitheanta idir sinsear nuair a rinneadh scrúdú ar éifeacht Hipirtheannas ar CKD, le meastachán cúiseach láidir i measc na nEorpach nach ndearnadh a mhacasamhlú san anailís ar na hÁise Thoir. Léiríonn na torthaí seo gur gá machnamh cúramach a dhéanamh sula gcuirtear idirghabhálacha i bhfeidhm maidir le fachtóirí riosca CKD i rannpháirtithe de shinsear amháin bunaithe ar fhianaise ó shinsearacht eile.
I measc na bhfachtóirí riosca tosaíochta, tá Hipirtheannas ar cheann de na cinn is coitiantafachtóirí riosca le haghaidh meath fheidhm duáinin othair le CKD nó gan CKD.47–49 Thacaigh staidéar déthreorach MR le déanaí ar Eorpaigh leis anéifeachtaí cúiseacha feidhm duáin níos airdear bhrú fola níos ísle ag baint úsáide as ionstraimí eGFR arna rialú ag nítrigin úiré fola. Mar sin féin, mhol an staidéar céanna fianaise neamhchinntitheach ar éifeacht brú fola ar eGFR.50 In ár n-anailís MR, fuaireamar fianaise ar éifeachtaí déthreocha cúiseacha dearfacha idir Hipirtheannas agus CKD in Eorpaigh.
CKD,galar duáin ainsealach; BMI, innéacs mais comhlacht; HDL, lipoprotein ard-dlúis; CETP, próitéin aistrithe eistear colaistéaróil; Lp(a), lipoprotein (a); CRP, próitéin C-imoibríoch.
Tá roinnt míniúchán féideartha ann ar thorthaí neamhréireacha MR sna staidéir seo. Yu et al. úsáid as comhlachais ghéiniteacha do bhrú fola a coigeartaíodh do BMI le comhlachais ghéiniteacha le haghaidheGFR agus CKDnár coigeartaíodh do BMI ina n-anailís MR. I bhfianaise ról cúiseach BMI ar CKD agus Hipirtheannas araon, d'fhéadfadh sé go gcruthódh rialú BMI sna sonraí nochta laofacht neamhbheartaithe sna meastacháin MR, mar a thuairiscítear roimhe seo.51 Míniú eile is ea an difríocht i bhfionnadh cásanna CKD. Go sonrach, d’úsáideamar cásanna CKD a diagnóisíodh go cliniciúil, a d’fhéadfadh cumhacht staitistiúil breise a thabhairt agus fianaise níos iontaofa a sholáthar maidir le héifeacht nabrú fola ar CKD.
I bhfianaise na difríochta san fhianaise MR trasna na sinsear a thugamar faoi deara, in éineacht le fianaise roimhe seo ón litríocht, d’fhéadfadh go mbeadh éifeachtaí difreálacha ag hipirtheannas ar CKD de réir an tsinsir. Tuairiscíodh roimhe seo difríochtaí eitneacha maidir le Hipirtheannas agus CKD.52,53 Mar shampla, tá riosca CKD níos ísle ag daoine Síneacha a bhfuil Hipirtheannas orthu i gcomparáid le daoine Eorpacha a bhfuil Hipirtheannas orthu.52 Ina theannta sin, in 2019, b’ionann nephropathy hipirtheannach agus 27% den. cásanna foriomlána CKD i SAM ach 20.8% de chásanna foriomlána CKD i measc na Síne.54,55 Tá gá le tuilleadh staidéir dhea-chumhachtaithe chun éifeacht chúise brú fola ar CKD thar sinsear a bhailíochtú.
Ina theannta sin, mhol ár n-anailísí MR éifeachtaí suntasacha cúiseacha do BMI agus nephrolithiasis ar CKD. Thug staidéir bhreathnaithe roimhe seo le fios go bhfuil baint dhearfach ag BMI le tosú CKD56 agus galar duánach ag an gcéim deiridh57,58 agus go bhfuil baint diúltach aige lefeidhm duáin.59 Éifeacht meáchain caillteanas ar laghdú ar an mbaol nephropathy diaibéitis in othair le T2D60 agus moilliúmeath ar fheidhm na duáinTuairiscíodh freisin.61 Ag baint úsáide as cur chuige líneach agus neamhlíneach MR, thugamar faoi deara caidreamh cúiseach tairsí idir BMI agus CKD. Ina theannta sin, is imní sláinte coitianta agus tromchúiseach é nephrolithiasis ar fud an domhain.62-64 Tá fianaise mhéadaitheach ann a thugann le tuiscint go bhfuilclocha duáinis fachtóir riosca do CKD.62,65 Mar shampla, is gnách go mbíonn eGFR níos ísle ag daoine a bhfuil clocha duáin orthu.63,66 Thug staidéar cohórt roimhe seo le fios go raibh baint ag fiú eipeasóid amháin de chlocha duán le dóchúlacht mhéadaithe torthaí díobhálacha duánacha. 67 Mhol staidéar géiniteach le déanaí freisin go raibh baint inbhéartach idir eGFR agus foirmiú clocha duáin.68 Mar sin féin, ní dhearnadh imscrúdú roimhe seo ar an ngaolmhaireacht chúise idir nephrolithiasis agus CKD. Thacaigh ár n-anailís MR leis an éifeacht chúise atá ag riosca méadaithe nephrolithiasis ar mhéadú an riosca CKD. Tá tábhacht ar leith leis seo toisc go bhfuil nephropathy bacach i measc na bpríomhchúiseanna le CKD sa daonra i gcoitinne. Go sonrach, is é an tríú príomhchúis le CKD i measc dhaonra na Síne agus meastar go bhfuil sé i láthair i 15.6% de chásanna CKD.55
Go háirithe,galar duáin diaibéitismeastar gurb é an cineál CKD is coitianta ar fud an domhain.69 Mhol staidéar MR roimhe seo ar T2D ar CKD i rannpháirtithe na Síne go raibh nasc láidir cúiseach idir an dá fheinitíopa,70 a tháinig ar chomhréim lenár dtorthaí MR san Áise Thoir agus san Eoraip araon. Mar sin féin, in ainneoin na fianaise iontaofa ar éifeacht chúiseach T2D ar CKD, fuair ár MR líneach agus neamhlíneach fianaise theoranta chun tacú le héifeachtaí cúiseacha glúcóis agus feinitíopaí a bhaineann le inslin ar CKD. Tá sé seo comhsheasmhach leis na torthaí ó staidéar MR roimhe seo a rinneadh san Eoraip.71 Tá sé tugtha faoi deara freisin, le húsáid mhéadaithe míochainí íslithe glúcóis, nach bhfuil leitheadúlacht CKD i diabetics laghdaithe chomh mór agus a rabhthas ag súil leis.72 Tá sé seo tacaithe ag meitea-anailís ar RCTanna a fuair amach go raibh tionchar neamhchinntitheach ag dianrialú glúcóis ar an mbaol galar duánach deiridh a laghdú.73 Tugann na torthaí seo, in éineacht lenár dtorthaí MR, le fios go bhféadfadh ról a bheith ag bealaí neamhspleácha glúcóis sa chaidreamh idir diaibéiteas agus CKD. Ina theannta sin, moladh go comhsheasmhach go bhféadfaí éifeachtaí tairbhiúla coscairí SGLT2 (cógas frith-diaibéitis) ar thorthaí duánach a idirghabháil trí bhealaí neamhspleácha ar ghlúcós.74,75 Teorainn féideartha amháin dár n-anailís maidir leis an toradh seo a chomhtháthú ná an Glúcós GWAS a d'úsáideamar a rinneadh i ndaonra ginearálta a bhfuil a leibhéil glúcóis troscadh<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), rud nach gá a bheith fíor. Cé gur léirigh ár n-anailís MR srathaithe mórán difríochta idir othair diaibéitis agus neamh-diaibéitis, creidimid go bhfuil gá le hionstraimí géiniteacha níos fearr a dhíorthaítear ó dhaonra othar diaibéitis agus trialacha cliniciúla dea-dheartha chun éifeacht meicníochtaí atá ag brath ar ghlúcós agus-neamhspleách ar CKD a mheas. chosc.
Tá sé doiciméadaithe go forleathan go bhfuil baint acu le hipearlipidéime agus dyslipidemia le galar duáin.76,77 Ach níl iarmhairtí cúiseacha na gcomhpháirteanna lipid ar CKD soiléir fós. Mhol roinnt staidéar MR le déanaí go mbeadh tionchar cosanta ag HDL-C níos airde ar CKD in Eorpaigh,78 drochthionchar tríghlicrídí níos airde ar CKD i Sínis79, agus éifeacht ainmniúil de lipoprotein(a) ísliú ar riosca CKD a laghdú.80 staidéar, rinneamar bailíochtú ar anTorthaí HDL-C, dheimhnigh an éifeacht tríghlicrídí i Biobank Japan, agus neartaigh sé an fhianaise ar an aimsiú lipoprotein(a) i samplaí go hiomlán neamhspleách. Chomh maith leis na torthaí reatha seo a dhearbhú, bhunaigh ár staidéar fianaise chúise nua freisin maidir le hairíonna AI apolipoprotein agus neamh-napolipoprotein AI HDL-C ar riosca CKD in Eorpaigh. Ina theannta sin, leathnaigh ár staidéar na torthaí ó staidéir a rinneadh le déanaí ar HDL-C81 agus coscairí próitéine aistrithe eistir colaistéaróil,82 a thacaíonn leis an éifeacht chúise a bhaineann le leibhéil próitéin aistrithe eistear colaistéaróil a chur i gcúrsaíocht ar CKD in Eorpaigh. Ardaíonn éifeacht chúiseach breathnaithe HDL-C agus éifeacht leibhéil próitéin aistrithe eistear colaistéaróil ar CKD an fhéidearthacht go bhféadfadh méadú ar an tiúchan HDL-C straitéis idirghabhála féideartha a thairiscint do chosc CKD. Ina theannta sin, léirigh ár staidéar go raibh éifeacht chúise leibhéil lipoprotein(a) ar CKD neamhspleách ar mhéid an apolipoprotein(a). Tugann an toradh seo, mar aon le fianaise bhreathnaithe roimhe seo,83–85 le tuiscint go bhféadfaí teiripí laghdaithe lipoprotein(a) a dhéanamh, mar Pelacarsen [ar a dtugtar IONIS-APO(a)-LRx freisin], maidir le riosca CKD a laghdú.{{13} } Tríd is tríd, tá béim curtha ag ár dtorthaí ar an bpoitéinseal atá ann do roinnt straitéisí bainistithe lipidí chun riosca CKD a laghdú.
Láidreachtaí agus teorainneacha
Tá roinnt láidreachtaí ag ár staidéar i gcomparáid le staidéir roimhe seo sa suíomh seo. D’úsáideamar CKD a diagnóisíodh go cliniciúil (in ionad eGFR < 60 ml/nóim/1.73 m2 a úsáid chun CKD a shainiú) in dhá staidéar Eorpacha (Bithbhainc RA agus HUNT) agus dhá staidéar san Áise Thoir (China Kadoorie Biobank agus Japan-Kidney Biobank/ToMMo). Áiríodh leis na ceithre staidéar seo rannpháirtithe le leibhéil neamhghnácha próitéine fuail ach le gnáth-eGFR mar chásanna CKD. Chuir sé seo le stóinseacht an tsainmhínithe CKD. Trí thorthaí MR sna sé staidéar CKD a bhailíochtú go cuimsitheach, chuireamar go mór le hiontaofacht an atlais chúise a fuaireamar ó na fachtóirí riosca do CKD.
Tá roinnt teorainneacha féideartha ag ár staidéar freisin. Ar dtús, d’úsáideamar an cód ICD 10 chun cásanna CKD a shainiú i dtrí cinn de na sé staidéar. Níor áiríodh le critéir roghnúcháin den sórt sin cásanna neamhdhiagnóisithe agus diagnóisí a rinneadh i suíomh othar seachtrach. Ag cur san áireamh an fheasacht íseal ar ghalair CKD,87,88 d’fhéadfadh go laghdódh a leithéid de mhí-rangú ar an toradh cumhacht ár staidéir. Mar chomhbhabhtáil, áfach, d’eisiaigh cur chuige den sórt sin samplaí neamh-CKD ón ngrúpa cásanna (eg rannpháirtithe a raibh tomhas eGFR amháin acu ar<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Conclúidí
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 daoine aonair de shinsearacht na hÁise Thoir, tá sé léirithe againn go bhfuil ocht bhfachtóir riosca cúiseach go hiontaofa do CKD in Eorpaigh agus trí cinn díobh seo cúiseach freisin in Oirthear na hÁise. Baineann na fachtóirí riosca seo go príomha le sláinte cardiometabolic, a thacaíonn leis an nasc cúiseach roinnte idir sláinte cardiometabolic agus feidhm duáin. Tugann an patrún cúiseach éagsúil idir Hipirtheannas agus CKD in Eorpaigh i gcomparáid leis an bpatrún in Oirthear na hÁise le fios go bhféadfadh ról sonrach a bheith ag brú fola i etiology CKD. I ndeireadh na dála, d’fhéadfadh impleachtaí cliniciúla tábhachtacha a bheith ag ár dtorthaí maidir le heolas a chur ar chosc príomhúil i ndaoine aonair ‘i mbaol’ a bhfuil gnáthfheidhm duánach acu, rud a d’fhéadfadh cabhrú le hualach CKD a laghdú ar fud an domhain.
Infhaighteacht sonraí
Tá na sonraí maidir le comhlachas géiniteach na bhfachtóirí riosca roghnaithe ar fáil i dTáblaí Forlíontacha (ar fáil mar shonraí Forlíontacha ag IJE ar líne). Staitisticí achoimre GWAS le haghaidhCKD agus eGFRa gineadh ag baint úsáide as UK Biobank agus tá sonraí CKDGen ar fáil ó bhunachar sonraí MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) agus láithreán gréasáin CKDGen (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/ ), faoi seach. Is féidir teacht ar thorthaí GWAS ó HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank agus Japan-Kidney-Biobank/ToMMo ar iarratas do na sealbhóirí sonraí. Is féidir rochtain a fháil ar na sonraí amh China Kadoorie Biobank is bun leis an alt seo trí iarratas foirmiúil sonraí chuig ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, de réir bheartais na hinstitiúide um rochtain ar shonraí. Níl sonraí maidir le breithnithe réamhimeachtaí ar fáil go poiblí. Roinnfear na sonraí is bun leis an alt seo ar iarratas réasúnach chuig an údar comhfhreagrach.
Ranníocaíochtaí údair
Is é JZ an ráthóir; Rinne JZ, YMZ agus HR an anailís líneach MR; Rinne JZ agus HR an MR neamhlíneach le tacaíocht ó SF, QY agus SB; Rinne JZ, HR agus LFT an GWAS in UK Biobank agus an Staidéar HUNT; Rinne YS, MY agus NK an GWAS i ngach cohórt agus rinne siad meiteanailís GWAS sa staidéar Japan-Kidney-Biobank/ToMMo; Rinne MA, MK, KM, YK agus YO an GWAS i Biobank Japan; Rinne CQY agus JCL an GWAS sa China Kadoorie Biobank; JZ, YMZ agus BE in aghaidh an athbhreithnithe córasach ar fhachtóirí riosca CKD; Rinne REW na hanailísí íogaireachta maidir le caitheamh tobac agus CKD; Chuir PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW agus BOA sonraí tábhachtacha ar fáil agus thacaigh siad leis na hanailísí MR; D'athbhreithnigh MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY agus BOA an páipéar agus sholáthair siad príomhthuairimí; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ agus TRG a scríobh an lámhscríbhinn; JZ, YMZ, HZ agus TRG a cheap an staidéar agus a dhear iad agus rinne siad maoirsiú ar na hanailísí go léir.
Tagairtí
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Galar duáin ainsealach agus a seachghalair. Príomhchúram 2008; 35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Galar duáin ainsealach. Lancet 2017; 389: 1238-52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et al. Galar duáin ainsealach agus an baol galar duánach deiridh i gcoinne báis. J Gen Intéirneach Med 2011; 26:379–85.
4. Comhoibriú GBD Galar Duán Ainsealach. Ualach domhanda, réigiúnach agus náisiúnta galar duáin ainsealach, 1990-2017: anailís chórasach don Staidéar um Ualach Domhanda na nGalar 2017. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Staidéir randamúcháin Mendelian: treoir, gluais, agus seicliosta do chliniceoirí. BMJ 2018; 362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. 'Randamachú Mendelian': an féidir le heipidéimeolaíocht ghéiniteach cuidiú le deitéarmanaint comhshaoil an ghalair a thuiscint? Int J Eipidéim 2003; 32:1-22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et al. Forbairtí le déanaí i staidéir randamúcháin Mendelian. Curr Ionadaí Eipidéimí 2017; 4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M et al .; Clár Veteran VA milliún. Tá catalóg de loci géiniteach a bhaineann le feidhm duáin ó anailísí ar milliún duine.... Nat Genet 2019; 51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N et al. UK biobank: acmhainn rochtana oscailte chun na cúiseanna atá le raon leathan de ghalair casta meánaoise agus seanaoise a aithint. PLoS Med 2015; 12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø et al. Staidéar Sláinte Nord-Trøndelag 1995-97 (HUNT 2). Eipidéim Norsk 2003; 13:19–32.
Seirbhís Tacaíochta Wecistanche-An t-onnmhaireoir cistanche is mó sa tSín:
Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Teil:+86 15292862950
Siopa Le haghaidh Sonraí Breise:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
