Dul Chun Cinn Taighde sa Staidéar ar Leigheas Luibhe Traidisiúnta Síneach Sleachta a Rialaíonn Ferroptosis Dá bhrí sin Feabhsaítear Siomptóm Galar Alzheimer

Coimriú: Galar Alzheimer(AD)Is galar coitianta neurodegenerative é i measc daoine scothaosta. Is é a léiriú cliniciúil tipiciúil ná lagú cuimhne forásach. Ferroptosis, ag ardú mar threo taighde nua ar mheicníocht bhitheolaíoch AD le blianta beaga anuas, staidéir go príomha ar bhás cille ríomhchláraithe iarann-spleách. Tá cuid mhór fianaise léirithe go bhfuil dlúthbhaint ag AD le ferroptosis san inchinn. Mar sin féin, níl meicníocht chruinn an róil a bhí ag ferroptosis in AD soiléir fós. Tugann ceann de na torthaí taighde is mó tóir le fios go bhféadfadh neamhoird meitibileachta iarainn, ocsaídiú lipide agus meitibileacht aimínaigéad a bheith mar thoradh ar AD, rud a chuireann isteach ar sil-leagan iarainn san inchinn. Go dtí seo, rinneadh staidéar domhain ar roinnt comhpháirteanna ceimiceacha éifeachtacha de luibheanna traidisiúnta Síneacha mar leigheasanna le haghaidh AD, mar shampla Rhodiola rosea, polygalaroot, ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos, etc. Tá éifeachtaí suntasacha léirithe ag na luibheanna traidisiúnta Síneacha seo i gcóireáil ADusing. ag díriú ar ferroptosis. Sa chomhthéacs seo, déanann an t-athbhreithniú seo mionsaothrú córasach ar mheitibileacht iarainn san inchinn, agus ar shaintréithe ferroptosis, agus díríonn sé ar mheicníocht rialáil meitibileach ferroptosis. Idir an dá linn, pléann an léirmheas seo freisin ar an gceangal idir ferroptosis agus AD. Ina theannta sin, liostaíonn sé na cumadóireachta éifeachtacha i luibheanna Síneacha traidisiúnta ar féidir leo AD a fheabhsú tríferroptosis a chosc, ionas go soláthrófar faisnéis tagartha maidir le forbairt agus taighde coscairí tairiscintroptosis sa todhchaí.

Eochairfhocail: Galar Alzheimer;Drugaí Sínis traidisiúnta;Fireaptóis;Meicníocht gníomhaíochta;Athbhreithniú

Luibheanna CISTANCHE ARDCHAIGHDEÁIN DOGALAR ALZHEIMER (AD)CÓIREÁLA

Galar Alzheimer (AD)Is galar neurodegenerative coitianta i daoine scothaosta, le lagú cuimhne forásach mar a léiriú cliniciúil tipiciúil. I 1906, thuairiscigh an scoláire Gearmánach Alois Alzheimer cás othar baineann scothaosta a raibh néaltrú forásach ainsealach uirthi. Tar éis bháis, nocht autopsy athruithe paiteolaíocha inchinn ar nós atrophy inchinn, tangles neurofibrillary (NFTs), agus plaiceanna senile (SP) [1]. Léiríonn an suirbhé eipidéimeolaíoch is déanaí go bhfuil thart ar 15.07 milliún othar néaltrú os cionn 60 bliain d'aois sa tSín, lena n-áirítear 9.83 milliún othar AD [2]. Meastar, faoi 2050, go dtiocfaidh méadú 2 uair ar leitheadúlacht domhanda an néaltraithe [3]. Is iad an dá phríomh-shaintréithe paiteolaíocha a bhaineann le AD ná SP eischeallacha atá dírithe ar phróitéin amyloid (A ) agus NFTanna intracellular comhdhéanta de phróitéin a bhaineann le micrea-tiúbúl atá an-fosfarylated (Tau). Ós rud é nach bhfuil aon chonclúid shoiléir ann maidir le cúis bheacht agus meicníocht shonrach dul chun cinn AD, díríonn formhór na dtrialacha cliniciúla ar phróitéiní A agus Tau, ach níl na torthaí taighde reatha idéalach. Dá bhrí sin, is gá tuilleadh iniúchta a dhéanamh ar threoracha nua chun meicníocht fhéideartha AD a shoiléiriú go hiomlán.

Carnadh iarainnis féidir a spreagadhferroptosis, nua-aimsithebás cille ríomhchláraithe iarann-spleách, atá difriúil ó thaobh moirfeolaíoch, bithcheimiceach, agus géiniteach ó apoptosis, foirmeacha éagsúla neacróis, agus uathphagy. Léirítear go príomha é ag líon laghdaithe cille agus dlús membrane mitochondrial méadaithe, gan tréithe tipiciúil necróis agus apoptosis [4]. Tá sé léirithe ag staidéir thurgnaimh ghaolmhara gur féidir le nochtadh fadtéarmach ard-dáileog iarainn cur isteach ar hoiméastáis iarainn agus ar dháileadh, strus ocsaídiúcháin a mhéadú, mífheidhm mitochondrial agus damáiste ocsaídiúcháin DNA a mhéadú, agus caillteanas néarónach a spreagadh, rud a mhéadaíonn an baol AD ​​[5]. Ina theannta sin, fuair roinnt staidéir go bhfuil próitéiní a bhaineann le ferroptosis in iúl níos mó i bhfíochán hippocampal lucha AD [6], mar shampla glutathione peroxidase 4 (GPX4), teaghlach iompróir solad 7 ball 11 (SLC7A11), acetyl-CoA synthetase fada. -chain teaghlaigh 4 (ACSL4), agus próitéin ceangailteach phosphatidylethanolamine 1 (PEBP1). Léiríonn na fianaise thuas go pointe áirithe go bhfuil baint ag ferroptosis le pataigineas AD. Le blianta beaga anuas, tá forbairt de réir a chéile tagtha ar dhrugaí neuroprotective a dhíríonn ar an gcosán ferroptosis chun AD a rialáil, go háirithe an taighde ar na comhábhair ghníomhacha nádúrtha i míochaine traidisiúnta na Síne maidir le ferroptosis a rialáil in AD. Déanann an t-alt seo athbhreithniú ar dhul chun cinn taighde na meicníochta ferroptosis in AD agus na comhábhair nádúrtha leigheas Síneach traidisiúnta a rialaíonn ferroptosis, chun cabhair a sholáthar le haghaidh taighde agus forbairt drugaí amach anseo a dhíríonn ar an bpróiseas ferroptosis.

Luibheanna CISTANCHE ARDCHAIGHDEÁIN DOGALAR ALZHEIMER (AD)CÓIREÁLA

1 Straitéis chuardaigh litríochta

Cuardaíodh bunachair shonraí PubMed agus CNKI de réir ríomhaire, agus socraíodh an t-am cuardaigh ó Eanáir 2018 go Meitheamh 2024. I measc na dtéarmaí cuardaigh Síneacha bhí "homeostasis iarainn", "ferroptosis", "meitibileacht iarainn", "ró-ualach iarainn", agus "galar Alzheimer". ", agus áiríodh ar na téarmaí cuardaigh Béarla "homeostasis iarainn", "bás iarainn", "meitibileacht iarainn", "ró-ualach iarainn", agus "galar Alzheimer".

Critéir chuimsithe: Litríocht a bhaineann leis an gcaidreamh agus meicníocht gníomhaíochta idir hoiméastáis iarainn, ferroptosis, meitibileacht iarainn, ró-ualach iarainn, etc., agus galar Alzheimer. Critéir eisiaimh: Ní féidir litríocht nach mbaineann le hábhar an ailt seo, neamhfhoilsithe, agus an buntéacs a fháil.

2 Iarann ​​agus a mheitibileacht i gcealla inchinn

Is é an miotal trasdultach is flúirsí san inchinn ná iarann, atá i láthair go forleathan i bpróisis cheallacha éagsúla［7］, mar fheidhm mitochondrial, miailíniú néarónach, agus sintéis agus meitibileacht néar-tharchuradóirí. Dá bhrí sin, is gá meitibileacht iarainn a rialú go docht. Is féidir le heasnamh iarainn agus ró-ualach araon mífheidhmiú inchinn a chur faoi deara [8]. Mar shampla, is féidir mhoilliú meabhrach agus neamhoird síceamótair a bheith mar thoradh ar easnamh iarainn inchinne i naíonáin agus i leanaí óga. Má tá an iomarca iarann ​​á thaisceadh san inchinn atá ag dul in aois, tá dlúthbhaint aige le héagsúlacht galair neurodegenerative, lena n-áirítear AD. Braitheann homeostasis iarainn ag an leibhéal ceallacha ní hamháin ar léiriú fiseolaíocha próitéiní ionsú iarainn (sní isteach) ar an membrane ach freisin ar léiriú fiseolaíocha próitéiní scaoileadh iarainn (eiflux) ar an membrane. Léirigh líon mór staidéir roimhe seo gurb iad cealla endothelial an bhacainn sreabhach cerebrospinal fola (BBB) ​​na suíomhanna rialála le haghaidh ionsú iarainn inchinn. Is éard atá i gceist le hionsú inchinne iarainn ná glacadóir aistrithe/aistrithe (Tf/TfR1), slabhra trom ferritin (FTH1), receptor lactoferrin-lactoferrin (Lf/LfR), agus p{6}}glycosylphosphatidylinositol (GPI) rúnaithe p97 (sP97/GPI-GPI). P97) cosáin [9].

Léiríonn láithreacht TfR1 agus iompróir ian miotail défhiúsacha 1 (DMT1) ar na seicní néaróin, oligodendrocytes, microglia, agus astrocytes go bhfuil siad in ann glacadh le hiarann ​​atá faoi cheangal aistrithe (Tf-Fe) nó iarann ​​neamh-aistrithe (NTBI). trí na cosáin TfR1/DMT1 nó DMT1, agus ina dhiaidh sin scaoileadh iarainn arna idirghabháil ag na conairí ferroportin 1 (Fpn1)/ceruloplasmin (CP) agus/nó Fpn1/heparin (Heph) [10]. Is próiseas tábhachtach é dírialú iarainn in AD, agus is meicníocht atá ag teacht chun cinn é ferroptosis a nascann dírialú iarainn inchinn le bás néarónach.

3 Ferroptosis agus a mheicníocht meitibileach

3.1 Ferroptosis

Is modh bás cille rialáilte é ferroptosis atá ag brath ar iarann ​​​​agus atá á thiomáint ag sárocsaídiú lipid. Léirigh staidéir roimhe seo go léiríonn fíochán inchinn othair AD go minic athruithe paiteolaíocha atá comhsheasmhach le ferroptosis [11]. Ag an am céanna, is féidir ferritin ardaithe agus iarann ​​​​a thabhairt faoi deara i bhfíochán inchinn na n-othar AD daonna [12]. Ina theannta sin, tá an leibhéal iarainn iomlán i samplaí fíocháin inchinne iarbháis daonna comhghaolú go dearfach leis an ráta meath cognaíocha tar éis diagnóis AD [13]. Cruthaíonn siad seo go hiomlán go bhfuil gaol dlúth idir ferroptosis agus AD. Áirítear ar shaintréithe tipiciúla ferroptosis athruithe sonracha i moirfeolaíocht cille (comhdhlúthú mitochondrial, cealú cristae, méadú ar dhlús membrane dúbailte), comhiomlánú speiceas ocsaigin imoibríoch (ROS) agus sárocsaídí lipid, caillteanas glutathione (GSH), díghníomhú GPX4. , agus sraith uathúil géinte rialála [14].

3.2 Meicníocht meitibileach ferroptosis

Ós rud é go bhfuil meicníocht rialáil meitibileach ferroptosis sách casta sa bhaile agus thar lear, agus nach bhfuil go leor gnéithe fós soiléir, cuireann an méid seo a leanas síos go príomha ar rannpháirtíocht féideartha ferroptosis sa phróiseas AD ó thrí ghné: neamhord meitibileachta iarainn, sárocsaídiú lipid, agus meitibileacht aimínaigéad. .

3.2.1 Neamhord meitibileachta iarainn: Éilíonn cothabháil homeostasis iarainn gnáthfheidhmiú meitibileachta iarainn, lena n-áirítear glacadh, stóráil, úsáid agus eisfhearadh iarainn. Tá dírialú iarainn ar cheann de na sainmharcanna de ferroptosis. Tá sé léirithe ag staidéir ghaolmhara gur féidir le ró-ualach iarainn ferroptosis in vivo agus in vitro a chothú go díreach le linn próisis phaiteolaíocha [15]. Méadóidh méadú ar dhíghrádú ferritin nó bac ar léiriú ferritin an linn iarainn intracellular (LIP) agus méadóidh sé íogaireacht na gceall go ferroptosis. Mar shampla, laghdaítear leibhéil léirithe hepcidin agus ferroportin go suntasach i hippocampus brains AD [16]. Ina theannta sin, féadfaidh léiriú íseal próitéine idirghníomhaithe teaghlaigh Nedd4 1 (Ndfip1) a bheith páirteach i pathogenesis AD trí dhíghrádú DMT1 a laghdú agus carnadh iarainn a mhéadú [17]. Rialaíonn fachtóir núicléach E2-fachtóir gaolmhar 2 (NRF2) íogaireacht na gceall go ferroptosis trí chosc a chur ar abairt receptor transferrin 1, a dhéanann difear do mheitibileacht iarainn [18]. Léirigh staidéar gur féidir le iarann ​​​​dul chun cinn AD a chur chun cinn trí ferroptosis microglial agus bás neuronal a astú [19]. Déantar comhiomlánú iarainn a idirghabháil ní hamháin trí phosphorylation Tau ach freisin trí aistriú iarainn idir stáit défhiúsacha agus trivalentacha. Comhiomláin Tau hyperphosphorylated le hiain iarainn trivalent chun substaintí dothuaslagtha a fhoirmiú, rud a fhágann go gcruthófar NFTanna i brains AD [20]. Ina theannta sin, mar thoradh ar chur isteach ar mheitibileacht iarainn tá méadú neamhghnácha ar iarann ​​​​éagobhsaí intracellular, rud a spreagann imoibriú Fenton agus imoibriú Haber-Weiss ansin, táirgeann sé fréamhacha saor in aisce, agus gníomhaíonn sé ferroptosis [21]. I mbeagán focal, cuirfidh ionsú méadaithe iarainn nó laghdú ar stóráil iarainn isteach ar íogaireacht na gcealla go ferroptosis. 3.2.2 Sárocsaídiú lipid: Is saintréith eile de chuid fearóptais é carnadh méideanna móra sárocsaídí lipid go leibhéal marfach. Léiríonn meitibilítí sárocsaídiúcháin lipid comh-áitiú le plaiceanna amyloid agus tá siad comhghaolaithe go mór le dul chun cinn AD [22].

Breathnaíodh carnadh ROS lipid agus laghdú ar ábhar cortical GSH i bpaiteolaíocht AD [23]. Is é carnadh sárocsaíd lipid croí ferroptosis. Léiríonn meitibileacht lipid gurb iad aigéid shailleacha il-neamhsháithithe mar aigéad arachidónach (AA) agus aigéad adrenic (AdA) i bpróiseas ferroptosis na lipidí is so-ghabhálaí d'imoibrithe ocsaídiúcháin agus go bhfuil siad á rialú go héasca ag trí shintéis: ACSL4, lysophosphatidyl transferase 3 (LPCAT3) agus lipoxygenase (LOX). Le linn sárocsaídiúcháin lipid, déantar aigéad arachidónach-CoA agus adrenoyl-CoA a chatalú, agus ar deireadh, déantar AA/AdA-PE-OOH a tháirgeadh faoi chatalú LOX, nó déantar táirgí tánaisteacha tocsaineacha trí dhianscaoileadh, mar 4-hiodrocsa. -2-neamhnal (4-HNE) nó malondaildéad (MDA). Déanann an t-imoibriú ocsaídiúcháin leanúnach damáiste do-aisiompaithe ar struchtúr agus ar fheidhm na membrane cille agus an membrane plasma, rud a fhágann go gcruthófar pores ar an membrane cille, agus ansin cuireann sé tús le ferroptosis néaróin, rud a fhágann damáiste don néarchóras [17]. Tá sé léirithe ag turgnaimh gur féidir bac a chur ar tharla agus ar fhorbairt fearótóis [24-26] trí na trí shintéisí thuas a leagadh amach nó a chosc.

3.2.3 Meitibileacht aimínaigéad: Tá ról tábhachtach ag meitibileacht aimínaigéad i ferroptosis. Is iad an dá phríomhghníomhaire a bhfuil tionchar acu ar fhireaptóis ná an frithbhearta cistine/glútamáit (córas Xc-) agus GPX4. Is comhpháirt fíor-riachtanach de chóras Xc- é an teaghlach iompróra tuaslagáit SLC7A11.

Is sprioc thábhachtach é GPX4 maidir le ferroptosis a spreagadh agus croí-einsím sa chóras frithocsaídeach GSH [27]. Déanann ídiú GSH cheallacha agus díghníomhú GPX4 idirghabháil LPO agus páirt a ghlacadh i ferroptosis, agus féadann sé feidhmiú mar phríomh-rialtóir ferroptosis [28]. Tá sé léirithe ag staidéir go bhféadfadh an leibhéal GSH sa hippocampus agus cortex tosaigh a bheith ina bithmharcóir chun AD a thuar [13]. Ina theannta sin, thug turgnaimh ghaolmhara faoi deara gur laghdaíodh léiriú GPX4 agus SLC7A11, príomhfhachtóirí ferroptosis, i bhfrancaigh AD, agus méadaíodh leibhéal TfR, a feabhsaíodh tar éis cóireála Fer-1 [29], rud a léiríonn gur féidir bac a chur ar fhéroptosis trí ghnáthleibhéil GSH agus feidhm GPX4 a choinneáil i gcealla. Is féidir le móilíní beaga áirithe a bheith spreagtha ag ferroptosis, lena n-áirítear Erastin agus RSL3, go háirithe RSL3, a d'fhéadfadh bac a chur go díreach ar ghníomhaíocht GPX4, agus laghdaíonn Erastin go hindíreach biosintéis GSH agus GPX4 trí chosc a chur ar chóras Xc- [17]. Cibé an bhfuil sé ina chosc indíreach nó díreach ar GPX4, beidh sé ina chúis le cumas neamhleor sárocsaídí lipid a ghlanadh, carnadh sárocsaídí lipid i gcealla, agus feireaptóis a spreagadh.