Ról na Tástála Géiniteacha san Lucht Oibre Diagnóiseach ar Othair Péidiatraiceacha a bhfuil Galair Duán orthu: Taithí Institiúid Aonair Ⅱ

Cheadaigh staidéir CES agus deighilte teaghlaigh éagsúlachtaí cúiseacha a aithint i gcion suntasach othar

Chuaigh gach othar faoi CES agus rinneadh anailís orthu le haghaidh tosaíochta malairtí agus nóta de réir na gcritéar a gcuirtear síos orthu thuas (Fíor 1). Ar an iomlán, braitheadh ​​malairtí i 154 othar (80.6%) agus níor léirigh 37 othar (19.4%) aon leagan. Go dtí seo rinneadh bailíochtú sanger ar an malairt nó na malairtí sainaitheanta agus staidéir deighilte teaghlaigh i 90 as 154 othar (58.4%). Cheadaigh an cur chuige seo dúinn (i) na hathróga a shainaithin CES i ngach cás a dhearbhú, (ii) a leithscaradh leis an bhfeinitíopa a dhearbhú, agus (iii) leagan de novo a aithint. I measc an ghrúpa othar inar aithin CES malairtí, fuarthas tuairisc ghéiniteach dhochloíte i 71 (46.1%; i 49 othar, bailíochtaíodh leaganacha trí staidéir seicheamhaithe agus deighilte teaghlaigh Sanger), agus 22 (14.3%) agus 61 ( D'fhan othair 39.6%) le diagnóis ghéiniteach neamhchinnte nó rangaíodh iad mar neamhchonclúideach, faoi seach (Fíor 3).

Tríd is tríd, le cur i bhfeidhm CES agus ina dhiaidh sin, nuair ab fhéidir, rinne staidéir deighilte teaghlaigh deis dúinn teacht ar dhiagnóis ghéiniteach i líon suntasach cásanna. Tá an toradh diagnóiseach ilchineálach nuair a dhéantar machnamh ar na macra-chatagóirí galair éagsúla le ciliopathies a léiríonn an ráta diagnóisithe níos airde (74.4% d’othair a diagnóisíodh), agus ina dhiaidh nephrolithiasis agus tubulopathies (45.5% agus 45%, faoi seach), glomerulopathies agus CAKUT (24.2 agus 20.6). %). Ba é an macra-chatagóir "eile" an ceann is ilchineálach agus léirigh sé an toradh diagnóiseach is ísle, agus ní raibh diagnóis ghéiniteach ag othar amháin as 14 (7.1%; Tábla 1). Ní nach ionadh, nuair a bhí teaghlach dearfach i gcomparáid le teaghlach diúltach á mheas aige, léirigh an t-iarghrúpa othar ráta diagnóisithe níos airde le 59.5% de na hothair a diagnóisíodh (Tábla 1).

Cliceáil ANSEO CHUN CAIGHDEÁN BARR A FHÁIL DOGALAIR GLOMERULAR

Dáileadh athraitheach agus tréithe sa chohórt diagnóisithe othar

Ag féachaint ar na hothair a raibh tuairisc ghéiniteach chinnte acu, aithníodh agus liostaíodh 96 leagan i 32 ghéin i dtuarascálacha géiniteacha na n-othar (Fíor 4a agus Comhad Breise 1: Táblaí S1-S6). Is féidir roinnt nithe a bhreithniú as anailís a dhéanamh ar na sonraí: (i) Chuir roinnt othar níos mó ná malairt amháin i láthair sna géinte céanna nó i ngéinte éagsúla, gan breithniú a dhéanamh ar na malairtí heitrisigeacha cumaisc i ngéinte cúlaitheacha (m.sh., #41, #43, # 109; Fíor 4a agus Comhad breise 1: Táblaí S2, S3). Baineann cuid shuntasach de na cásanna seo leis an macra-chatagóir ciliopathies agus go sonrach legalar duáin polycystic, ag cur an cheist an bhféadfadh tionchar cliniciúil a bheith ag leaganacha breise laistigh den ghéine PKD1, rud a fhágann go ndéanfar diagnóis níos luaithe (lámhscríbhinn á hullmhú). (ii) Ba iad COL4A5 agus PKD1 na géinte ba mhó a tháinig faoi shó arís agus arís eile laistigh den chohórt, ag teacht le minicíochtaí galair Alport agus galar duán ilchisteach ceannasach uathsomal (ADPKD). (iii) Is sócháin missense an chuid is mó de na leaganacha aitheanta (n=53; 55.2%), agus ina dhiaidh sin athrú fráma (n=15; 15.6%), nonsense (n=14; 145.6%) , agus leagan splicing (n=9; 9.4%). Thairis sin, tuairiscíodh 5 CNV éagsúla a bhaineann le géinte cúiseacha CAKUT nó galair glomerular (5.2%; Fíor 4a agus Breise fle 1: Táblaí S1-S6). (iv) Léirigh nephrolithiasis agus tubulopathies an líon ab airde leagan C5 (n=6 agus n{=4, faoi seach) agus an líon ab ísle sócháin C3 (n=1 an ceann), a bhí ar siúl. a mhalairt a léirítear go mór i ciliopathies (n=20). B'ionann leagan C4 agus na sócháin is mó i measc na macra-chatagóirí galair go léir (Fíor 4b).

v) Laistigh de na tuarascálacha géiniteacha cinntitheacha, ba é an toradh a bhí ar CES ná malairtí pataigineacha C5 a shainaithint i 17 n-othar (24%), leagan C4 pataigineach dóchúil i 34 (47.9%), leagan le tábhacht anaithnid - VUS C3 i 16 ábhar (22.5%). agus i 4 chás athraitheacha rangaithe mar C3/C4 (5.6%). Nuair a bheifí ag féachaint ar an gcineál leaganacha/minicíochta laistigh d’othair agus modh oidhreachta, ba shócháin heitrisigeacha (n=8) an chuid is mó de na leaganacha C5, agus ina dhiaidh sin homaisigeach (n=6) agus heitrisigeach cumaisc (n). =2) leagan. Bhí CNV C5 mar chuid den chatagóir seo. Bhí patrún dáileacháin comhchosúil le feiceáil do leagan C4 agus C3, le sócháin heitrisigeacha ar na cinn is mó a léiríodh (n=23 agus n=9, faoi seach; Fíor 4c).

(vi) Níor tugadh chun suntais aon difríochtaí suntasacha sa ráta diagnóiseach agus ábhair Eorpacha in aghaidh ábhair neamh-Eorpacha á meas, cé go gcaithfear a chur san áireamh gurb é an grúpa a bhí ann d’fhormhór mór an chohóirt. Ar deireadh, (vii) go neamhspleách ar an gcatagóir galair a breithníodh, foilsíodh an chuid is mó de na leaganacha aitheanta cheana féin agus bhain siad le feinitíopaí cliniciúla sonracha (Fíor 4d). Ba é Ciliopathies, agus go háirithe galar duáin polycystic, an t-aon amhras a bhí i láthair líon suntasach de leaganacha neamhfhoilsithe (13 as 46), is dócha mar gheall ar an líon níos airde de na leaganacha a aithníodh i gcomparáid leis na catagóirí galair eile. Tá na leaganacha sainaitheanta go léir sonraithe i gComhad Breise 1: Táblaí S1–S6.

Plé

Annamh i leanaí,CKDNamebíonn tionchar fíordhiúltach aige ar ghnáthfhás agus ar ghnáthfhorbairt, rud a chuireann isteach ar chainníocht agus ar cháilíocht na beatha. Léiríonn na hanailísí is déanaí ar othair aosacha agus péidiatraiceacha, a fuair trasphlandú duáin nó atá ar an liosta feithimh le haghaidh trasphlandúcháin nó atá i láthair i gclárlanna an Chomhlachas Duánach Eorpach-Cumann Scagdhealaithe agus Trasphlandaithe na hEorpa (ERA-EDTA) go bhfuil suas le Tá 27% díobh gan diagnóis tráth an trasphlandúcháin [7]. I gcomhréir leis na sonraí seo, trí anailís a dhéanamh ar Chlárlann Trasphlandúcháin Lárionad Trasphlandúcháin Náisiúnta na hIodáile, thuairiscigh muid le déanaí go raibh thart ar 17.2% den chohórt péidiatraiceach gan diagnóis chliniciúil soiléir [6]. Ina theannta sin, nuair a bhí na catagóirí galair éagsúla á meas, bhí tionchar ag coinníollacha neamhchoitianta ar an tromlach mór agus suas le 50% ag galar aonghineach [6]. Tugann na torthaí seo le tuiscint go bhféadfadh scagthástáil ghéiniteach a bheith ina bhreis luachmhar chun an ráta diagnóiseach a mhéadú. Is uirlis chumhachtach é freisin chun diagnóis chliniciúil a dhearbhú, chomh maith le tuiscint a fháil ar an ngéineolaíocht a chuireann béim ar ghalair níos casta nó siondrómach, a mbíonn tionchar acu ar prognóis, ar bhainistíocht agus ar chóireáil othar.

Anseo, tuairiscímid torthaí úsáid chórasach tástáil ghéiniteach chumhachtach, CES den sórt sin in obair dhiagnóiseach othar péidiatraiceach a bhfuil tionchar ag nephropathies orthu. Tríd is tríd, fuarthas tástáil ghéiniteach dhochloíte, bunaithe ar CES agus staidéir deighilte bunaithe ar Sanger ina dhiaidh sin, i 37.1% d’othair, le méid áirithe ilchineálachta nuair a bhí macra-chatagóirí galair éagsúla á mbreithniú. De réir mar a bhíothas ag súil leis, bunaithe ar chur i láthair cliniciúil, fuarthas na rátaí braite is airde le haghaidh ciliopathies (74.4%), agus nephrolithiasis (45.5%) agus galair feadánacha (45%) ina dhiaidh sin, agus níor diagnóisíodh an chuid is mó de na galair glomerular agus CAKUT. I gcás galair glomerular, tá tástáil ghéiniteach diúltach tábhachtach per se sa mhéid is go rialaíonn sé cúis struchtúrach an ghalair, le himpleachtaí suntasacha ar bhainistíocht chliniciúil agus ar thoradh trasphlandúcháin.

Tá na sonraí seo ag teacht le torthaí a foilsíodh roimhe seo, cé go bhféadfaí roinnt difríochtaí a chlárú bunaithe ar an ngrúpa othar a mheastar, go háirithe i gcás cohóirt an-aonchineálach atá bunaithe go príomha ar an ngrúpa eitneach céanna (Tábla 2). Ní mór a thabhairt faoi deara go bhfuil go leor de na teaghlaigh inar aithníodh VUS á n-imscrúdú faoi láthair le haghaidh deighilt athraitheach, agus is dócha go bhfeabhsóidh siad na feidhmíochtaí sin.

Leagann na torthaí seo béim ar an tábhacht a bhaineann le tástáil ghéiniteach NGS-bhunaithe mar aon le staidéir deighilte teaghlaigh agus/nó tástálacha comhlántacha (eg, MLPA, eagar-CGH) mar chuid de na gnáthshreafaí oibre diagnóiseacha. Chomh maith leis an ábharthacht a bhaineann le diagnóis a bheith agat, cuireann na tástálacha seo ar ár gcumas baill eile den teaghlach a d’fhéadfadh na héagsúlachtaí pataigineacha céanna a iompar a aithint chomh maith le meastachán a dhéanamh ar an mbaol go dtarlódh galar arís. Ina theannta sin, ag cur san áireamh go bhfuil céatadán suntasach díobh seoéilíonn othair trasphlandú duáinag pointe éigin, tá impleachtaí tábhachtacha ag baint le hinfhaighteacht tástála géiniteach chun baill teaghlaigh a scagadh maidir le deontóir beo a roghnú laistigh den teaghlach.

Is é an dara pointe atá le plé ná an tábhacht a bhaineann le hidirdhealú a dhéanamh idir cúiseanna géiniteacha agus cúiseanna neamhghéiniteacha do ghalair áirithe. Mar shampla, i láthair linbh le siondróm nephrotic steroid-resistant (SRNS), tá sé riachtanach a chur as an áireamh coinníollacha is cúis le sócháin i géinte códaithe le haghaidh próitéiní struchtúracha an podocyte. Is féidir leis seo cabhrú le teiripe a bheachtú, mar go ginearálta ní bhaineann leanaí a iompraíonn athraithigh phataigineacha i ngéinte podocyte leas as teiripe imdhíon-bhrú nó as prognóis a thuar, mar is dóichí go dtarlóidh SRNS "imdhíoneolaíoch" tar éis trasphlandúcháin. D'fhéadfadh níos lú a bheith mar thoradh ar dhiagnóis ghéiniteach freisinbithóipsí duáin, go háirithe d'othair a bhfuil glomerulopathy orthu.

An tríú breithniú ábhartha i bhfabhar na tástála géiniteach i sreabhadh oibre diagnóiseacha cliniciúla na n-othar péidiatraiceach is ea an tionchar aistritheach ar shainaithint na leaganacha géiniteacha. Go deimhin, tá géinte inghníomhaithe ann a chiallaíonn gur féidir na coinníollacha galair comhfhreagracha a chóireáil bunaithe ar láithreacht athraithigh phataigineacha, mar atá i gcás imshuí renin-angiotensin d'othair a iompraíonn malairtí pataigineacha i ngéinte COL4A3/COL4A4/COL4A5. Ar an mbealach céanna, d'fhéadfadh sé go seachnódh tuairisc ghéiniteach cóireáil neamhúsáidte nó fiú díobhálach, amhail teiripí imdhíonachta d'othair a iompraíonn sócháin i ngéinte códaithe collaigine [5]. Ina theannta sin, d'fhéadfadh sé a bheith úsáideach d'othair srathú a dhéanamh agus measúnú a dhéanamh ar an mbaol a d'fhéadfadh a bheith ann go dtarlódh sé arís tar éis trasphlandú duáin. Mar shampla, tá othair a diagnóisíodh le Siondróm Uremic Hemolytic aitíopúla agus le tuarascáil ghéiniteach dhearfach ag aithint athraithigh pataigineacha i ngéinte CFH, C3 nó CFB, i mbaol measartha nó ard go dtarlóidh siad arís tar éis trasphlandúcháin [28]. Chun iad, léirigh riarachán eculizumab torthaí dearfacha suntasacha gan aon athiompaithe nó athiompaithe i mionlach cásanna, agus is féidir a riarachán a sheachaint do na hothair sin ar riosca íseal [28-30].

Baineann ceathrú pointe le pleanáil teaghlaigh, mar go bhfuilimid ag déileáil le daonra péidiatraiceach a bhfuil tuismitheoirí acu ar mhian leo leanaí breise a bheith acu. D'fhéadfadh go mbeadh fáil ar dhiagnóis ghéiniteach thar a bheith úsáideach do chomhairleoireacht ghéiniteach a mholann don lánúin na roghanna go léir atá ar fáil le haghaidh toirchis sa todhchaí. Ag teacht leis an bpointe seo, agus an cohórt reatha á chur san áireamh, i 2 chás éagsúla rinneadh diagnóis réamhbhreithe trí sheicheamhú Sanger, ag scagadh an fhéatas don malairt shainiúil a d’aimsigh CES ar dtús sa proband.

Baineann ceathrú pointe nach mór béim a chur air ná líon na n-athróg C3-VUS a shainaithin NGS, a chruthaíonn aincheist thromchúiseach i gcónaí maidir lena ról i dtosú agus dul chun cinn galair agus conas is féidir iad a chur in iúl le linn comhairleoireachta géiniteach. Le blianta beaga anuas, tugadh aghaidh ar an ábhar seo trí mhodheolaíochtaí ríomhaireachtúla núíosacha a bhunú agus a dhearadh a chuireann san áireamh ní hamháin caomhnú núicléitíde, agus tionchar próitéine ach freisin líonraí géine-chomhlachas agus naisc chosáin. D’fhéadfadh leideanna breise maidir le fíorbhrí na n-athraitheanna C3 a mhiondealú teacht ó anailísí tras-traipeolaíocha trí shloinneadh neamhbhuan nó meicníochtaí splicing aberrant a bhrath, chomh maith le staidéir bhailíochtaithe feidhmiúla [31, 32]. Ar deireadh, tá sé tábhachtach béim a leagan ar ábharthacht ath-anailís tréimhsiúil ar thuarascálacha géiniteacha diúltacha nó neamhchinnte agus athmheasúnú tréimhsiúil ar leagan C3. Tá cur chuige den chineál seo ag brath ar (i) teacht ar cheangail nua géinte/galar-athraithigh, (ii) faisnéis nuashonraithe ó bhunachair shonraí atá ar fáil go poiblí, (iii) aicmiú leagan géiniteach bunaithe ar fhianaise fheidhmiúil, (iv) feabhsú an in uirlisí silico a úsáidtear le haghaidh ailíniú sonraí agus anótáil malairtí [33]. Go dtí seo, níor chuir Cumann Géineolaíochta Daonna na hIodáile (SIGU) nó treoirlínte Choláiste Meiriceánach Géineolaíocht agus Géanómaíocht Leighis aon léiriú soiléir ar an eatramh ama ar a gcaithfear cásanna diúltacha/neamhchinnte nó leaganacha C3 a ath-anailís a dhéanamh arís. Mar sin féin, molann an dá institiúid seo athbhreithniú a dhéanamh ar chásanna diúltacha nó ar aicmiú athraitheach bunaithe ar thorthaí nua ón saotharlann nó de réir foinsí seachtracha (eg, litríocht nó bunachair shonraí) nó tar éis iarratais ó chliniceoirí [34-36]. Ag teacht leis an bpointe deireanach díospóireachta seo, is fiú a thabhairt faoi deara, i gcásanna áirithe, gur aimsíodh malairt amháin de na géinte cúlaitheacha a bhí an-chomhoiriúnach leis an bhfeinitíopa cliniciúil. Cé go per se, ní féidir leis na leaganacha seo cur i láthair cliniciúil a mhíniú, tá sé tábhachtach ath-anailís a dhéanamh agus b'fhéidir na bunshonraí seicheamhaithe a athailíniú chun a chinneadh an féidir teacht ar an dara leagan cúiseach.

Pointe deiridh atá le plé ná tionchar airgeadais na dtástálacha seo ar an gcóras Náisiúnta um Chúram Sláinte. I gcóras na hIodáile, CES ina dhiaidh sin anailísí ar líon teoranta géinte (<8) is in the range of 1200 euros, all included, while larger panels are approximately double the amount. While these costs may seem elevated, a timely diagnosis may avoid unnecessary additional tests, including biopsies and may lead to optimized patient care and to early identification of family members with the same disease or at risk of developing the same disease. Family segregation studies are in the range of 150 euros per variant tested per person. In our view, to make this diagnostic work efficient and sustainable, it is necessary to identify local/ regional "reference hubs" that can centralize these analyses, reducing costs and accumulating essential experience in variant calling and interpretation.

Tríd is tríd, deimhníonn na torthaí seo a ábhartha atá sé gnáththástáil ghéiniteach agus comhairleoireacht a áireamh i sreabhadh oibre diagnóiseach othar péidiatraiceach a bhfuil tionchar ag nephropathies i gcás ina bhfuil amhras faoi riocht aonghineach nó a bhfuil stair dhearfach teaghlaigh acu. I gcás na n-othar sin, ba cheart tástáil ghéiniteach a mheas ag tús a dturas diagnóiseach, toisc go bhféadfadh sé feabhas a chur ar bhainistíocht chliniciúil, cóireálacha neamhriachtanacha spártha, nó nósanna imeachta diagnóiseacha, baill eile den teaghlach a d’fhéadfadh a bheith i mbaol na n-athruithe géiniteacha céanna a shainaithint agus, i gcástrasphlandú duáin, mar thoradh ar an rogha is fearr deontóirí beo.

Tagairtí

1. Singh P, Harris PC, Sas DJ, Lieske JC. Géineolaíocht galar cloiche duáin

2. agus nephrocalcinosis. Nat Rev Nephrol. 2022; 18(4): 224–40. Raina R, Vijayvargiya N, Khooblall A, Melachuri M, Deshpande S, Sharma D, Mathur K, Arora M, Sethi SK, Sandhu S. Pediatric aitíopúla hemolytic

3. dul chun cinn siondróm uremic. Cealla. 2021; 10(12): 3580. Kagan M, Pleniceanu O, Vivante A. Bunús géiniteach aimhrialtachtaí ó bhroinn na duáin agus an chonair urinary. Pediatra Nephrol. 2022; 37: 2231. 4. Torra R, Furlano M, Ortiz A, Ars E. Galair ghéiniteacha duáin mar chúis tearc-aitheanta de ghalar duáin ainsealach: príomhról tuarascálacha clárlainne idirnáisiúnta. Cluain Duán J. 2021; 14(8):1879–85.

5. Rannpháirtithe KC. Géineolaíocht i ngalar duáin ainsealach: conclúidí ó Chomhdháil ar Chonspóidí maidir le Galar Duán: Torthaí Domhanda a Fheabhsú (KDIGO). Duán Int. 2022; 101(6):1126–41.

6. Vaisitti T, Peritore D, Magistroni P, Ricci A, Lombardini L, Gringeri E, Catalano S, Spada M, Sciveres M, Di Giorgio A, et al. Minicíocht na ngalar neamhchoitianta agus aonghineach i bhfaighteoirí trasphlandúcháin orgáin péidiatraiceacha san Iodáil. Dílleachtlann J Rare Dis. 2021; 16(1):374.

7. Kramer A, Boenink R, Stel VS, Santiuste de Pablos C, Tomovic F, Golan E, Kerschbaum J, Seyahi N, Ioanou K, Beltran P, et al. Tuarascáil Bhliantúil Chlárlann ERA-EDTA 2018: achoimre. Clin Duán J. 2021;14(1):107–23.

8. Domingo-Gallego A, Pybus M, Bullich G, Furlano M, Ejarque-Vila L, Lor ente-Grandoso L, Ruiz P, Fraga G, Lopez Gonzalez M, Pinero-Fernandez JA, et al. Fóntas cliniciúil na tástála géiniteacha i ngalar duáin a thosaíonn go luath: is iad seacht ngéin na príomhghníomhaithe. Dial Nephrol Transpl. 2022; 37(4):687–96.

9. Tullus K, Webb H, Bagga A. Bainistíocht siondróm nephrotic steroid-resistant i leanaí agus ógánaigh. Lancet Sláinte Leanaí Ógánach. 2018; 2(12):880–90. 10. Kienzl-Wagner K, Waldegger S, Schneeberger S. Galar atarlú-an claíomh na damocles i trasphlandú duáin le haghaidh glomerulosclerosis deighleog príomhúil fócasach. Imdhíonacht Tosaigh. 2019; 10: 1669

Seirbhís Tacaíochta Wecistanche-An t-onnmhaireoir cistanche is mó sa tSín:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil:+86 15292862950

Siopa Le haghaidh Sonraí Breise:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Cliceáil ANSEO CHUN Sliocht CISTANCHE ORGÁNACHA NÁDÚRTHA A FHÁIL LE 25% ECHINACOSIDE AGUS 9% ACTEOSIDE DO GHALARÚ DUINE