An Conair Chun Staidéir Réamhchliniciúla ar Ghalair Néar-mheathlúcháin a Bhaineann le hAois a Chur Chun Cinn: Léargas ar Mhúnlaí Creimirí agus Díorthaithe HiPSC Cuid 2

Chomh maith leis na samhlacha trasgenacha arna bhforbairt ag saotharlanna acadúla aonair, tá na hInstitiúidí Náisiúnta Sláinte (NIH) i gceannas faoi láthair ar an Tionscadal um Fhionnachtain Sprioc agus Bailíochtú Réamhchliniciúil um Luathú Leigheasra-AD (AMP-AD), ar cuibhreannas é de dheontais ilinstitiúideacha agus ildisciplíneacha. a bheartaíonn le chéile na píblínte um fhionnachtain drugaí do AD a bhrostú (https://www.nia.nih.gov/research/dn/amp-ad-target-discovery-and-preclinicalvalidation-project).

Le forbairt go mear na biteicneolaíochta, tá teicneolaíocht transgenic curtha i bhfeidhm de réir a chéile ar an réimse bitheolaíoch. Is teicneolaíocht innealtóireachta géiniteach é teicneolaíocht Transgenic a thugann géinte coigríche isteach in orgánaigh chun iad a dhéanamh tréithe sonracha a thaispeáint. Mar sin féin, tá conspóid ann faoin ngaol idir samhlacha trasgenacha agus cuimhne.

Creideann roinnt taighdeoirí gur féidir le samhlacha transgenic tionchar dearfach a bheith acu ar chuimhne. Mar shampla, léirigh roinnt turgnaimh ainmhithe trasgenacha gur féidir cumas foghlama agus cuimhne ainmhithe a fheabhsú trí ghéinte áirithe a athrú. Léiríonn na torthaí turgnamhacha seo gur féidir le teicneolaíocht trasgenach cumas cognaíocha an duine a fheabhsú.

Cé go bhfuil na torthaí taighde seo an-suimiúil, ní mór dúinn a bheith cúramach freisin toisc nach bhfuil na torthaí tar éis na bpróiseas turgnamhacha seo mar thoradh ar chur chun cinn daonna nó ar fheidhmiú hasty. Ní mór dúinn níos mó taighde a dhéanamh ar an teicneolaíocht seo chun na rioscaí a d'fhéadfadh a bheith ann don chomhshaol agus do dhaoine a thuiscint, agus chun a tionchar sóisialta féideartha a thomhas. Ag an am céanna, ní mór dúinn a admháil freisin go bhfuil feabhas na cuimhne ag brath ní hamháin ar ghéinte ach freisin ar shláinte fhisiciúil agus ar nósanna maireachtála sláintiúla, is féidir le dea-staid chuimhne a bhaint amach trí ghnáthbhealaí.

I mbeagán focal, ba cheart dúinn a bheith ag tnúth le gnéithe dearfacha na teicneolaíochta transgenic agus é a rialáil agus a mheas i gceart. Trí úsáid réasúnach na teicneolaíochta transgenic, d'fhéadfaimis ár genome a athrú, rud a chabhróidh linn roinnt fadhbanna leighis agus comhshaoil ​​a réiteach agus dul chun cinn an duine a chur chun cinn i go leor réimsí, lena n-áirítear feabhsú cuimhne. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc go bhfuil éifeachtaí frithocsaídeacha, frith-athlastacha agus frith-aosaithe aige, a d'fhéadfadh cabhrú le ocsaídiú agus imoibrithe athlastacha san inchinn a laghdú, rud a chosnaíonn sláinte an néarchóras. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche fás agus deisiú na gcealla néaróige a chur chun cinn, rud a chuireann feabhas ar nascacht agus feidhm líonraí néaracha. Is féidir leis na héifeachtaí seo cabhrú le feabhas a chur ar chuimhne, ar chumas foghlama, agus ar luas smaointeoireachta, agus féadann siad cosc ​​a chur ar mhífheidhm chognaíoch agus galair neurodegenerative freisin.

Cliceáil fios bealaí chun feidhm na hinchinne a fheabhsú

Tá baint ar leith ag baint leis an athbhreithniú seo leis an gcuid de AMP-AD, ar a dtugtar an tionscnamh um Fhorbairt agus Meastóireacht Eiseamláireach Orgánach le haghaidh LOAD (MODEL-AD). Tá sé mar aidhm ag MODEL-AD línte luiche trasgenacha úra a ghiniúint a mhúnlaíonn feinitíopaí AD go beacht agus a fheidhmíonn mar ardán feabhsaithe don phíblíne forbartha drugaí agus samhlacha níos inaistrithe agus níos ábhartha go bitheolaíoch do bhailíochtú réamhchliniciúil DMT.

Tá tionscnamh MODEL-AD comhdhéanta den Ionad ag Scoil Leighis Ollscoil Indiana, Saotharlann Jackson, Sage Bionetworks, Scoil Leighis Ollscoil Pittsburgh, agus ionad ag Ollscoil California Irvine.

Le chéile, tá sé beartaithe ag an gcuibhreannas seo an chéad ghlúin eile de shamhlacha in vivo AD a bhunú bunaithe ar shonraí daonna ar bhealach dian agus ard-rialaithe. Agus é sin á dhéanamh, tá sé mar aidhm aige gnéithe pathfiseolaíocha múnlaí AD a ailíniú le céimeanna comhfhreagracha de ghalair chliniciúil trí bhithmharcóirí inaistrithe a úsáid mar mhodh chun inaistritheacht na dtorthaí réamhchliniciúla a mhéadú.57

Go dtí seo, gineadh 54 múnla luiche AD, lena n-áirítear lucha fAD, APOE, APP, MAPT/tau, chomh maith le samhlacha LOAD bunaithe ar charnadh Ab agus leaganacha eile a bhaineann le LOAD a aithníodh roimhe seo (https://www.model-ad.org /strain-table/), atá ar fáil tríd an Ionad Múnlaí Beachtais JAX/IU/Pitt AD.

Samhlacha Ceimiceacha-Tocsain AD

I dteannta leis na samhlacha trasgineacha níos déanaí, bhí samhlacha creimirí AD bunaithe go stairiúil ar nochtadh do chomhdhúile tocsaineacha a fhágann go n-eascraíonn néar-mheathlú roghnach le laigí cognaíocha agus iompraíochta cosúil leo siúd a breathnaíodh in othair AD.

Cé gur úsáideadh éagsúlacht de shamhlacha nochta tocsain chun staidéar a dhéanamh ar AD agus PD araon, cuireadh na samhlacha trasgenacha is déanaí a pléadh thuas in ionad samhlacha AD den chuid is mó.

Cothaíonn samhlacha ceimiceach-bhunaithe de phaiteolaíocht AD-mhaith trí úsáid a bhaint as ceachtar comhdhúile a chuireann isteach go roghnach ar ghníomhaíocht néaróin cholinergic nó tocsainí a chuireann isteach go buan ar phróisis hoiméastáis cheallacha as a dtagann bás ceall, amhail aigéad okadaic agus aicmí éagsúla miotal trom 58 (Tábla 2). Cé go n-eascraíonn na samhlacha seo roinnt easnaimh néareolaíocha agus iompair atá cosúil le hairíonna AD, lena n-áirítear lagú foghlama agus cuimhne, níl loit phaiteolaíocha AD iontu den chuid is mó (ie, na plaiceanna Ab agus NFTanna).

Tá samhlacha ainmhithe a dhíríonn go sainráite ar chur isteach ar néaróin cholinergacha bunaithe ar an hipitéis cholinergic atá beagán dátaithe anois AD.59 I samhlacha den sórt sin, déantar antagonists receptor muscarinic, mar shampla, an scopolamine cumaisc, a sheachadadh chuig réigiúin spriocdhírithe inchinn, mar an HP, chun bac a chur ar. gníomhaíocht acetylcholine ingenous agus go gcothaítear laguithe cognaíocha san fhoghlaim agus sa chuimhne.60

Baineann samhlacha eile idirghabhála ceimiceacha AD le riarachán áitiúil nó forimeallach na néar-tocsainí as a dtiocfaidh bás cille néarónach neamhshonrach61-64 (Tábla 2).

Samhlacha Transgenic de PD

Mar is amhlaidh i gcás AD, cuireann múnlaí lucha trasgenacha PD ar chumas staidéar a dhéanamh ar ghnéithe galair chliniciúla a tharlódh trí ionramháil a dhéanamh ar loci géiniteach a bhaineann le foirmeacha Mendelian den ghalar, agus tá na céadta línte uathúla ar fáil go tráchtála anois le ceannach.

Cosúil le AD, déantar formhór na gcásanna cliniciúla PD a rangú mar chásanna treallach, agus is ionann foirmeacha oidhreachta den ghalar agus níos lú ná 1% de na cásanna ar fad.89 Tá athruithe géiniteacha sna géinte SNCA, LRRK2, agus UCH-L1 nasctha le foirmeacha uathsómacha ceannasacha. PD, cé go bhfuil baint ag malartaithe sna géinte PRKN, PINK1, agus DJ{-1 leis na foirmeacha cúlaitheacha uathsomalacha90 (Tábla 1).

Is iad SNCA agusLRRK2.91,92 sócháin sna géinte seo is cúis le PD teaghlaigh agus bhí baint acu freisin le foirm treallach PD trí GWAS.93

Ina theannta sin, tá an ról atá ag róléiriú SNCA i gcásanna PD teaghlaigh (trí/dúbláil) agus treallach PD bunaithe go maith.94

Go dtí seo, ní hamháin go dtugann an chuid is mó de na samhlacha trasgenacha a dhéanann ionramháil ar SNCA sócháin ainnise teaghlaigh isteach ach go n-úsáideann siad straitéis ró-léirithe freisin trí chóipeanna iolracha de ghéin SNCA daonna nó lucha a chur isteach chun táirgeadh méadaithe a-synuclein (a-syn) a mhacasamhlú, ina aonar nó i dteannta a chéile, le a sóchán mist teaghlaigh.95–97

Is é sóchán missense i LRRK2 an sóchán is coitianta a thuairiscítear a bhaineann le PD teaghlaigh,98 agus tá roinnt línte luiche trasgenacha ginte bunaithe ar éagsúlacht de shócháin LRRK2 aitheanta.

Mar shampla, tagann sóchán gnóthachan-feidhme mar thoradh ar shóchán GS2019S le gníomhaíocht kinase feabhsaithe.99 Tuairiscíonn samhlacha eile, mar shampla sócháin R1441C/G, T1348N, agus A2016T, athruithe ar shloinneadh nó comhiomlánú ina-syn agus i gcásanna áirithe, easnaimh mhótair ainmniúla; áfach, tá éagsúlacht mhór idir na heasnaimh bheachta agus na gnéithe cliniciúla i measc samhlacha.89,92,100

Chomh maith leis na géinte SNCA agusLRRK2, tá iliomad línte trasgenacha eile ginte ina ndírítear ar ghéinte eile a bhaineann le PD (Tábla 1). Cé go n-athraíonn go leor de na samhlacha seo slonn agus comhiomlánú a-syn go rathúil, ní léiríonn an chuid is mó díobh ach beagán nó gan aon néar-mheathlú, agus dá bhrí sin, tá feidhmeanna mótair fós gan lagú92 (Tábla 1).

Léirigh anailís chúramach ar chomhiomláin a-syn a tháirgtear i go leor de na línte trasgenacha seo freisin nach ionann na cuimsithe a foirmíodh leis na coirp Lewy a tharlaíonn go nádúrtha (LBanna) a breathnaíodh i inchinn PD iarbháis ach ina ionad sin, go léiríonn siad comhdhéanamh struchtúrach uathúil.101

Is dócha go dteipfidh ar shamhlacha trasgenacha gnéithe móilíneacha agus néarathghiniúnach araon de PD a atáirgeadh mar gheall ar mheascán de roinnt fachtóirí. Is é an príomhábhar imní i measc na n-imní sin ná go bhfuil nádúr agus fairsinge rannpháirtíocht na ngéinte teaghlaigh-nasctha, agus an fhoirm níos coitianta den ghalar fós doiléir, rud a chuireann amhras faoi ábharthacht na múnlaí atá bunaithe ar ionramháil na ngéinte seo don mhórchuid cásanna PD.

Teorainn eile is ea go n-eascraíonn na samhlacha trasgenacha ró-léiriú ar an trasghéine nach ndéanann aithris ar leibhéil fiseolaíocha agus dá bhrí sin d'fhéadfadh siad déantáin a thabhairt isteach. Ina theannta sin, is dócha go mbeidh athruithe ar ghéinte iolracha i gceist le foirm treallach an ghalair, agus go mbeidh tionchar breise ag comhpháirteanna comhshaoil ​​ar an so-ghabhálacht, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh teorainn a bheith ag samhlacha trasgenacha aonghineacha.

Tríd is tríd, tá go leor de na saincheisteanna céanna ag cur as do shamhlacha trasgenacha AD do mhúnlaí PD: tá easpa tuisceana faoi láthair ar ról beacht na ngéinte a bhaineann le teaghlaigh in etiology PD agus a mhéid a chuireann siad le foirmeacha treallacha an ghalair.

Mar gheall ar na saincheisteanna seo tá sé thar a bheith deacair samhail PD atragenach a tháirgeadh, a atáirgeann go dílis carnadh a-syn agus foirmiú LB, ar a seal, as a dtiocfaidh patrún néar-mhíothlú agus laguithe iompraíochta a thagann leis na cinn a breathnaíodh i ndaonraí cliniciúla.

Ní dhéanann na samhlacha trasgenacha atá ann faoi láthair ach cuid de na gnéithe seo a achoimriú agus mar thoradh air sin, is beag bailíocht thuarthach atá acu chun éifeachtacht na DMTanna ionchasacha a mheasúnú. I gcodarsnacht leis sin, úsáidtear samhlacha ceimiceach-tocsain de PD go forleathan fós mar gheall ar a gcumas tréith neurodegeneration DA roghnach PD a atáirgeadh go dílis.

Samhlacha Ceimiceacha-Tocsain de PD

Le leathchéad bliain anuas, úsáideadh raon leathan de chomhdhúile tocsaineacha chun patrún na néar-mheathlaithe a breathnaíodh i PD a shamhaltú. Astu seo, tháinig ceithre mhúnla díobhála ceimiceacha chun cinn mar na cinn is mó a úsáidtear le haghaidh taighde réamhchliniciúil, agus tá a n-éifeachtaí tréithrithe go forleathan.

Ina measc seo tá 6-hiodrocsadopamine (6-OHDA), analóg catecholamine; 1-meitil-4-feinil1,2,3,6-teitrehidreahidrídín (MPTP), analóg opioid sintéiseach;róitéin, lotnaidicíd; agus paraquat, luibhicíd102 (Tábla 2). Tá samhail PD nontransgenic eile bunaithe ar instealladh fibrilí réamhfhoirmithe (PFFanna; próitéiní monaiméireacha a-syn athchuingreach a thiontaítear go foirm chomhiomlán fibrillar) isteach in inchinn ainmhithe, rud a spreagann hipearphosphorylation de phróitéiní a-syn endogenous agus a mheallann paiteolaíocht cosúil le LB sa SN. pars compacta (SNpc)87,88 (Tábla 2).

Is féidir leis na samhlacha seo atá bunaithe ar thocsain a bheith ina gcúis le comhiomlánú a-syn agus néar-mhíothlú roghnaíoch néaróin DA sa chosán nígrostriatach, le céimeanna éagsúla, easnamh suntasach ar a gcomhghleacaithe sa tsamhail trasgenach.

Tá éagsúlacht mhór idir na conairí a bhaineann le bás cille a spreagadh agus an méid caillteanas néaróin DA, áfach, i measc samhlacha, a ndearnadh athbhreithniú mionsonraithe orthu in áiteanna eile. gnáthfheidhm fiseolaíoch, is cúis le raon leathan cumais mótair lagaithe.

Mar sin féin, ní samhail de PD per se é caillteanas néaróin nigrostriatal DA, áfach, ach ina ionad sin déanann sé aithris ar Parkinsonism níos ginearálta arb iad is sainairíonna é speictream níos leithne de na hairíonna mótair.104

Go dtí seo, cé gur féidir le roinnt samhlacha tocsain-bhunaithe, lena n-áirítear PFF, MPTP ainsealach, agus riarachán rotenone, comhiomláin a-syn agus foirmiú cosúil le LB a spreagadh, tá siad difriúil ó na sainchuimsithe LB i PD, agus dáileadh foriomlán na gcomhiomlán sin. ní léiríonn sé an patrún a breathnaíodh i PDbrains.102

Tá na samhlacha seo teoranta freisin ina gcumas nádúr forásach PD a shamhaltú agus scaipeadh na paiteolaíochta go réigiúin inchinn eile, toisc go bhfulaingíonn othair PD neurodegeneration freisin i réigiúin fhochoirteacha agus ar deireadh thiar, i réigiúin cortical sna céimeanna níos déanaí den ghalar.105

Go hachomair, léiríonn samhlacha atá bunaithe ar nochtadh tocsain roinnt cosúlachtaí leis na paiteolaíochtaí a breathnaíodh in PD; mar sin féin, is dócha go bhfuil meicníocht an bháis cille a tharlódh ó na tocsainí difriúil ó na cinn sin a bhaineann le bunchaillteanas néaránach i PD.106,107 Is fiú a thabhairt faoi deara go dtarlaíonn sceidil dosála tipiciúla do mhúnlaí ceimiceacha-tocsain PD thar laethanta go seachtainí, ach forbraíonn cúrsa PD thar na blianta agus téann sé chun cinn thar na blianta. blianta.

Tugann na teorainneacha seo le fios go dtugann samhlacha atá bunaithe ar nochtadh tocsain atá dírithe ar bhás roghnach néaróin DA sa chonair nigrótach pictiúr neamhiomlán de PD agus go dtugann siad míniú ar theip ar iarrachtaí chun DMTanna a aithint i múnlaí den sórt sin a bheith éifeachtach i dtrialacha cliniciúla.12

Samhlacha Veicteoir Viral le haghaidh PD agus Buntáistí Córais Veicteoir Víreasacha

Tugann córais seachadta veicteoirí víreasacha roinnt buntáistí atá deacair a bhaint amach le cuir chuige eile.108 Ar an gcéad dul síos, soláthraíonn córais veicteoirí víreasacha smacht láidir ar léiriú ama na géine spéise.

Ar an dara dul síos, is é aosú an príomhfhachtóir riosca maidir le neamhoird speictrim AD-PD, agus is buntáiste mór é an fhéidearthacht an veicteoir a sheachadadh ag aon phointe i saolré an ainmhí le haghaidh dearadh staidéir. díriú cruinn agus sonrach ar réigiúin spéise inchinne.

Sa cheathrú háit, is féidir ionramhálacha beachta dáileog a bhaint amach go héasca trí veicteoirí víreasacha a úsáid. Sa chúigiú háit, is féidir an tsamhail spéise a chruthú in ilspeicis ainmhí, ó chreimirí beaga go príomhaigh neamhdhaonna.

Séú háit, is féidir éagsúlachtaí difriúla géinte a dhéanamh go héasca chun feinitíopa spéise a fháil. Seachtú, tá solúbthacht agus solúbthacht na n-ardán veicteoireach éagsúla a úsáidtear le haghaidh aistriú géine víreasach-idirghabhála isteach sa lárchóras na néaróg.

Tacaíonn na córais víreasacha, lena n-áirítear veicteoirí adeno-ghaolmhara athchuingreach (UAVanna) agus veicteoirí lentiviral (LVanna), go héifeachtach agus go láidir le léiriú géine gearrthéarmach nó fadtéarmach, faoi seach, go háitiúil agus go domhanda. , idir iarracht agus ciallmhar ó thaobh costais, i gcomparáid le samhlacha galair eile.

Samhlacha Veicteoir Víreasacha AD agus PD: AAVanna agus LVanna

Tá an cur chuige veicteoirí víreasach maidir le feinitíopaí eiseamláireacha AD agus PD in vivoha in úsáid ag grúpaí éagsúla ag baint úsáide as ceachtar acu rAAVanna nó LVanna. Ó baineadh úsáid astu den chéad uair ag tús na mílaoise, forbraíodh agus úsáideadh samhlacha éagsúla víreas-bhunaithe le haghaidh AD.

Bhain samhlacha tosaigh AAV-tauopathy leas as AAV2/2 chun próitéin P301L humantau a chur in iúl in inchinn lucha agus francaigh.109,110 Sna staidéir seo, cuireadh an veicteoir AAV-tau-P301L isteach i forebrain basal na bhfrancach aosach as a d'eascair leibhéil mhéadaithe an tau. ar feadh 8 mí ar a laghad tar éis an aistrithe. Go suntasach, fuarthas comhiomláin tauand hyperphosphorylated cosúil le NFTanna ag 3 go 4 seachtaine iar-aistrithe.110,111

Thug na staidéir seo an chéad chruthúnas ar choincheap go bhféadfadh instealladh AAV-P301L tau a bheith mar thoradh ar léiriú leanúnach na próitéine agus a chomhiomlánaithe i lucha agus francaigh.

Go comhsheasmhach, cruthaíodh plaiceanna Ab mar thoradh ar instealladh AAV-fiáin de chineál (WT) nó APP triple-sóiteáin ach níor cruthaíodh aon néar-mheathlú soiléir. Tá na torthaí seo i gcodarsnacht leis na breathnuithe thuas go raibh AAV-WTtau nó AAV-P301L tau in ann néar-mheathlú suntasach néaróin pirimide HP a dhéanamh.112

I dturgnaimh níos déanaí, úsáideadh AAV2/5 chun WT tau agus an veicteoir rialaithe GFP a sheachadadh isteach i HP droma na bhfrancach Fischer 344 d'aois. Chuir HP axons i gcomparáid le haxons a chuireann in iúl GFP a rialú a bhí cuma gnáth.

I múnla eile, sheachaid an veicteoir AAV2/9 an tau P301L arna chur in iúl ón tionscnóir synapsin daonna I isteach sa choirtéis intreach cliathánach, rud a chuir ar chumas na n-údair foirmeacha iolracha de athraithigh tau fosfarylated agus comhiomlánaithe a bhrath sular cailleadh synapses cosáin bréifneach agus néar-mhíothlú.114

Tacaíonn na sonraí seo le húsáideacht cur chuige bunaithe ar AAV in AD, go háirithe maidir le samhaltú athruithe paiteolaíocha luatha, mar dhíghiniúint aiseach agus díghrádú. Bhain roinnt staidéar úsáid as samhlacha víreas-bhunaithe a bhí dírithe ar ghnéithe paiteolaíocha eile de LOAD a aslú.115,116 Mar shampla, AAV-BRI-Ab42and Baineadh úsáid as veicteoirí AAV-BRI-Ab40 le haghaidh slonn rialaithe agus secretion peptídí Ab i creimire HP.116

Go háirithe, léirigh ainmhithe insteallta AAV-BRIAb go raibh na veicteoirí seo in ann foirmiú plaic a spreagadh, ach níor chonacthas é seo le slonn rAAV2/1-BRIAb40.

I staidéar eile, baineadh úsáid as AAV2/2 chun Ab40 agus Ab42 a sheachadadh, blúire C-críochfort APP ina bhfuil na peptides Ab (C100), agus mutant V717F de C100 chuig lucha HP agus cerebellumof.

Rud suimiúil, léirigh mutants Ab42 agus V717F níos mó ionduchtaithe microgliosis agus cur isteach ar an mbacainn fola-inchinn (BBB) ​​i gcomparáid leis na foirmeacha Ab40 ach níor ghníomhaigh siad foirmiú plaic, ionduchtú astrocyte, nó neurodegeneration. Leanfaidh úsáid na teicneolaíochta AAVand LV chun foirmeacha éagsúla Ab agus a réamhtheachtaithe a chur in iúl mar mhodh riachtanach chun staidéar a dhéanamh ar a ról inLOAD.117

Le déanaí, baineadh úsáid as LV chun TDP-43,Ab42, nó an dá cheann a chur in iúl i gcortex mótair na bhfrancach, rud a nocht go bhfuil baint ag cailliúint TDP-43 le microglia mar chúis leis an meathlú sionaptic a breathnaíodh in LOAD. 118

Ina theannta sin, spreag lenti-TDP-43 athruithe sa phróiseáil APP a bhaineann le táirgeadh Ab42 agus gníomhaíocht caspase spreagtha agus néar-athlasadh, a breathnaíodh ar an gcuma chéanna leis an lenti-Ab42.

Mar thoradh ar chomhléiriú próitéin TDP-43 agus Ab42 araon, bhí toradh cosúil le TDP-43 amháin ach leis an ngné bhreise de chaillteanas néaránach, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh éifeacht sineirgiste a bheith ann idir an dá fhachtóir. Fuair ​​​​staidéar eile a d'úsáid LVanna chun TDP-43 a chur in iúl sa choirtéis mhótair meitibileacht aimínaigéad athraithe, strus ocsaídiúcháin, agus bás néarónach.119

Léiríonn na torthaí seo le chéile áirgiúlacht na gcóras múnla AD LV-bhunaithe chun príomhfhachtóirí pataigineacha a bhaineann le mífheidhmiú próitéine atá i gceist in AD a shoiléiriú, ach tá tástáil fhorleathan déanta ar Ab agus tau in LOAD, ag teacht leis an nóisean fadtréimhseach go bhfuil Ab ina phríomh-amhras faoi phaitigineas AD. . Mar sin féin, éilíonn teipeanna leanúnacha i dtrialacha drugaí atá dírithe ar leibhéil amyloid a ísliú an iarracht a athdhíriú ar chiontach eile a d'fhéadfadh a bheith ann.

Léirigh staidéir iolracha le déanaí go bhféadfadh APOEε4 cur le tocsaineacht a bhaineann leis an bhfeinitíopa AD, agus go dtí seo, tá APOE fós ar an bhfachtóir riosca géiniteach is suntasaí agus is féidir a mhacasamhlú do AD.120

I bhfianaise ról APOEε4 i bpataiginéis AD agus an éifeacht chosanta a d’fhéadfadh a bheith ag samhlacha isoform ε2, ghin Hu agus comhghleacaithe121 luch ag baint úsáide as isoforms AAV arna dtiomáint ag tionscnóir GFAP sainráite go sonrach in astrocytes i ngach réigiún inchinn, rud a d’fhág méadú foriomlán i leibhéil APOE ar fud an mousebrain.

Mhéadaigh an ró-léiriú víreasach-idirghabhála de APOEε4 i lucha APOEε4-TR cáithníní lipoprotein APOE a raibh droch-lipéad orthu agus laghdaigh sé colaistéaról a bhaineann le APOE i lucha APOEε4-TR. Os a choinne sin, ró-bhrú APOEε2 in APOEε{6} lucha feabhsaithe APOE lipidation agus colaistéaról gaolmhar.

Ina theannta sin, d'ardaigh ró-eisbhrú APOEε4 na leibhéil Ab ingenous, ach bhí an ró-ráiteas APOEε2 ag claonadh chun Ab. Bunaithe ar na sonraí seo, tugann na húdair le fios gur straitéis thairbheach é méadú APOEε2 in iompróirí APOEε4 chun AD a chóireáil, ach go bhfuil sé díobhálach méadú ar APOEε4 in iompróirí APOEε4. I staidéar eile, rinneadh instealladh díreach intracerebral ag baint úsáide as AAV chun APOEε2 a chur in iúl.

Thuairiscigh an staidéar gur laghdaigh overexpression APOEε2 go mór leibhéil intuaslagtha in inchinn (lena n-áirítear oligomeric) agus -dothuaslagtha Ab, chomh maith leis an ualach amyloid, i dhá mhúnla luchóg d'amyloidosisin inchinn a bhfuil paiteolaíocht ag brath ar léiriú luch nó isoforms APOEε4 daonna.122

Léirigh Zhao et al.122 freisin gur féidir laghdú forleathan ar inchinn Ab a bhaint amach trí instealladh aonair den víreas trí sheachadadh laistigh den thalamic AAV in iúlAPOEε2.

I dteannta a chéile, tugann na sonraí seo le fios gur féidir le seachadadh géine AAV de APOEε2, ag baint úsáide as AAV, éifeachtaí díobhálacha APOEε4 ar phaiteolaíocht amyloid inchinn a shábháil; mar sin, d'fhéadfadh go mbeadh an cur chuige seo ina bhealach teiripeach inmharthana chun UALACH a chóireáil nó a chosc.

For more information:1950477648nn@gmail.com