Conair Kynurenine - Nasc Nua Idir Díolúine Dhéanach agus Oiriúnaitheach in Inchrínopaití Uath-imdhíonta Cuid 2
Jul 07, 2023
3.4. Kynurenines agus Comhpháirteanna an Chórais imdhíonachta dúchasach
Féadfaidh IFN- agus cítocíní Th1 eile, mar shampla IL-1, TNF- , agus IL-2, gníomhaíocht IDO1 [138] a spreagadh. Tá slonn einsímí eile KP-KMO, KYNU, agus 3-HAAO - faoi rialú IFN- [139] freisin. Is féidir le APCanna gairmiúla, amhail DCanna, monocytes, agus macrophages, IDO1 a chur in iúl tar éis nochtadh IFN [61,75], agus d'fhéadfadh siad einsímí eile KP a chur in iúl sna coinníollacha seo freisin. Go deimhin, tá sé léirithe go gcuirtear gach einsím KP in iúl i macrophages [140] agus gur féidir leis na cealla seo roinnt kynurenines a tháirgeadh, lena n-áirítear AA, 3-HK, 3-HAA, PA, agus QUIN, tar éis gníomhachtaithe [141].
Breathnaíodh léiriú QUIN i gcealla forimeallacha monocytic othar le galar Alzheimer [142]. Thairis sin, tháirg an cultúr monocyte cóireáilte le IFN- agus forlíonta le TRP KYN agus 3-HKYN, agus neutrophils tháirgtear KYN chomh maith [63]. Ar an gcaoi chéanna, léiríodh léiriú einsímí KP i DCanna díorthaithe monocyte daonna, a bhí in ann idirghabháil a dhéanamh ar apoptosis de chealla Th tar éis spreagadh le IFN- [143]. Bhí McIlroy et al. Léirigh [144] go gcruthaítear KYN, 3-HKYN, agus 3-HAA mar thoradh ar aibiú DCanna. Ag cur le chéile, is féidir leis na cealla a bhaineann le himdhíonacht dhúchasach, go háirithe APCanna, cur le díghrádú TRP agus carnadh kynurenines - na meitibilítí a dhíorthaítear ó TRP i gcóngar cealla eile den chóras imdhíonachta.
Tá sé léirithe go gcuireann meitibilítí KYN, go háirithe, KYN féin, gníomhaíocht cealla NK agus APCanna faoi chois. Bhí Loughman et al. [145] léirigh sé go ndearna KYN, 3-HKYN, agus 3-HAA chemotaxis neodrófail lagaithe agus gur chuir siad a n-imirce trasepithelial de bharr UPEC faoi chois go díreach. Ina theannta sin, bíonn tionchar diúltach ag catabólacht TRP trí KP ar inmharthanacht cille. Tá carnadh meitibilítí díorthaithe TRP tocsaineach do chealla NK agus cealla TPH-1 monocyte-díorthaithe agus féadann sé bás cille a spreagadh trí apoptosis [110,146]. Déantar na héifeachtaí seo, go páirteach ar a laghad, a idirghabháil trí ghníomhachtú KYN de AhR, a chuirtear in iúl i ngach cealla a bhaineann leis an gcóras imdhíonachta dúchasach.
Is galar néareolaíoch an-choitianta é galar Alzheimer i daoine scothaosta, rud a d'fhéadfadh iarmhairtí díobhálacha a bheith mar thoradh ar chaillteanas cuimhne agus meath cognaíocha. Le blianta beaga anuas, léirigh staidéir níos mó agus níos mó go bhfuil ról tábhachtach ag díolúine maidir le tarlú agus forbairt galar Alzheimer.
Ar an gcéad dul síos, tá baint dhíreach ag díolúine le himréiteach próitéiní a bhaineann le galar Alzheimer ón inchinn. Faoi imthosca gnáth, braitheann glanadh truflais san inchinn go príomha ar an gcóras glymphatic. In othair Alzheimer, áfach, is minic a bhíonn lagú ar fheidhm an chórais lymphatic, agus mar sin bítear ag brath ar chealla imdhíonachta chun an iomarca amyloid a ghlanadh.
Ar an dara dul síos, is féidir le díolúine moill a chur ar dhul chun cinn galar Alzheimer trí leibhéil athlasadh a laghdú. Tá athlasadh ar cheann de na cúiseanna a théann go leor galair néareolaíocha chun cinn, agus ní haon eisceacht é galar Alzheimer. Fuair staidéir amach gur féidir le comhpháirteanna áirithe den chóras imdhíonachta bac a chur ar fhreagairtí athlastacha, rud a laghdódh comharthaí an ghalair.
Ina theannta sin, cabhraíonn díolúine freisin le feabhas a chur ar chuimhne agus ar chumais chognaíoch. Tá ról tábhachtach ag móilíní imdhíonachta freisin i gcumarsáid néarónach san inchinn. Tá sé léirithe ag roinnt staidéir gur féidir le láithreacht roinnt cealla imdhíonachta an t-idirghníomhú idir néaróin a éascú, agus ar an gcaoi sin feabhas a chur ar chumas na hinchinne foghlaim agus cuimhneamh.
Ar an iomlán, tá ról ríthábhachtach ag díolúine i bhforbairt galar Alzheimer. Chomh maith le freagraí fiseolaíocha, imríonn mothúcháin síceolaíoch dearfach freisin ról dearfach i neartú díolúine. Chun galar Alzheimer a chosc agus a chóireáil, ba cheart dúinn dea-shláinte imdhíonachta a chothabháil, agus dearcadh dearfach agus dóchas a choinneáil inár gcroí, chun tacaíocht níos fearr a sholáthar dár gcomhlachtaí agus dár n-inchinn. Ón taobh sin de, ní mór dúinn díolúine a fheabhsú. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú go suntasach, toisc go bhfuil Cistanche saibhir i substaintí frithocsaídeacha éagsúla, mar shampla vitimín C, carotenoidí, etc. Is féidir leis na comhábhair seo fréamhacha saor in aisce a scavenge agus strus ocsaídiúcháin a laghdú. Feabhas a chur ar fhriotaíocht an chórais imdhíonachta.
Cliceáil sochair cistanche tubulosa
Is féidir le KYN táirgeadh IDO1 intracellular a aslú tríd an lúb aiseolais dhearfach, mar shampla, is féidir le KYN gabháil le AhR i cítosól DCanna, agus mar thoradh ar idirghníomhaíocht KYN-AhR tháinig aimpliú léiriú IDO1 [87], le cosc comhuaineach ar spreagadh agus co. -léiriú móilíní spreagúla i DCanna, chomh maith le táirgeadh cytokines frith-athlastacha ag na cealla seo a chur chun cinn [147]. Ar an gcaoi chéanna, fuarthas go raibh KINA gníomhachtú AhR, ach difriúil ó KYN. Mar thoradh ar idirghníomhú KYNA/AhR táirgeadh IL proinflammatory-6 [148]. Mar sin féin, is ligand é KYNA freisin don receptor próitéin G-chúpláilte 35 (GPR35), a chuirtear in iúl i monocytes daonna, neutrophils, DCs, eosinophils, cealla NK, agus cealla T. Laghdaíonn an idirghníomhaíocht KYNA-GPR35 an freagra athlastach i monocytes agus macrophages a tharlódh de bharr spreagadh le LPS agus rialaíonn scaoileadh cytokines i gcealla NK [149].
Go hachomair, dealraíonn sé go bhféadfadh gníomhachtú KP arna idirghabháil ag IDO i gcealla na himdhíonachta dúchasach cur go tairbheach le srian a chur ar an bhfreagra athlastach iomarcach, ag cosaint fíocháin áitiúil ó dhamáiste trí mheán athlasadh.
3.5. IDO1, Meitibilítí Cosáin KYN, agus Comhpháirteanna an Chórais Imdhíonta Oiriúnaitheach 3.5.1. Fo-thacair Cealla T
Tá cealla T roinnte ina dhá mhórchineál: cealla T cíteatocsaineacha agus cealla cúntóir T. Is cealla cabhrach T (Th) iad cealla T a chuireann an móilín CD4 (CD4 móide cealla T) in iúl, ach is cealla T cíteatocsaineacha iad cealla T a léiríonn an móilín CD8 (CD8 móide cealla T), ar féidir leo cealla urchóideacha, ionfhabhtaithe agus senescent a scriosadh go díreach. 150]. Tá na cealla ríthábhachtach le haghaidh freagraí imdhíonachta le linn cosanta óstach i gcoinne pataiginí díobhálacha, ach is féidir leo ról tábhachtach a bheith acu freisin mar thiománaithe galair athlastacha agus autoimmune [151]. Faoi láthair, is féidir cealla Th a roinnt i bhfodhaonraí éagsúla: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, cealla T cúntóir follicular (Tfh), agus Tregs, ag brath ar phróifíl na cítocíní a tháirgeann siad [150,151]. Braitheann difreáil gach fothacar Th ar fhachtóirí trascríobh ar leith a chur in iúl: T-geall do na cealla Th1, próitéin ceangailteach GATA 3 (GATA3) do na cealla Th2, gabhdóir dílleachta a bhaineann le haigéad retinoic (ROR t) , AhR le haghaidh cealla Th17 agus Th22, lymphoma cealla B-6 (Bcl-6) le haghaidh cealla Tfh, agus Foxp3 le haghaidh Tregs [152]. Sainmhínítear na fo-thacairí cealla th ag na cítocíní sínithe a chuireann siad in iúl agus a bhfeidhmeanna speisialaithe éifeachtóra.
Sainmhínítear cealla Th1 trína dtáirgeadh IL-2 agus IFN- , ach freisin táirgeann siad roinnt cítocíní, lena n-áirítear TNF- , linfótoxin, agus GM-CSF. Tá cealla Th1 go háirithe éifeachtach maidir le meicníochtaí micribicídeacha macrophage a ghníomhachtú i gcoinne pataiginí intracellular. Tá baint acu le hathlasadh cille-idirghabhála agus imoibrithe hipiríogaireachta moillithe [150,152].
Is iad cealla Th2 na cinn is cáiliúla maidir le táirgeadh IL-4, IL-5, agus IL-13, chomh maith le IL-9 agus IL-10. Tá ról ag na cealla seo maidir le deireadh a chur le paraisítí extracellular agus baineann siad le hailléirgí agus galair atópacha [150,153]. Tá siad freagrach go príomha as díolúine humoral trí ghníomhachtú cealla B, cealla crann, agus táirgeadh imdhíon-ghlóbailin E. Tá sé léirithe gur féidir le léiriú IL-4 in vivo cealla B uath-imoibríocha a chosaint ó apoptosis, a marthanacht a fheabhsú, agus gníomhachtú cealla B uath-imoibríoch a spreagadh [154]. Ar an láimh eile, is féidir le cítocíní Th2 idirghabháil a dhéanamh ar chosaint in aghaidh athlasadh cleithiúnach Th{{-4nó forbairt Th1/Th17 a chosc go díreach trí IL-4/IL-13, faoi seach [150].
Is iad cealla Th17 príomhfhoinse IL-17A (dá ngairtear IL-17) agus IL-17F de ghnáth, cé gur léiríodh go raibh cealla eile, lena n-áirítear cealla NK agus macrophages, ag cur in iúl IL-17. Áiríonn an teaghlach IL-17 cítocíní roinnt comhdhúile a bhfuil baint acu le dromchlaí mucosal a chosaint ar phataiginí eischeallacha. Tá seisear ball teaghlaigh IL-17 ar eolas faoi láthair, atá marcáilte le litreacha ó A go F [155]. Tá baint ag IL-17A agus IL-17F le speictream leathan de ghalair athlastacha agus uath-imdhíonta—tar éis nascadh lena ngabhdóirí—IL-17RA agus IL-17RC, is féidir leis an dá chitocinín secretion cítocíní pro-athlastacha a chothú, mar IL-6, IL-1, IL-8, TNF- , agus chemokine CXCL1, arb é is aidhm dóibh athlasadh fíocháin, earcú neutrophils, gníomhachtú de chealla imdhíonachta dúchasacha agus feabhas a chur ar fheidhmeanna cille B [156]. Ina theannta sin, spreagann comharthaíocht IL-17 scaoileadh idirghabhálaithe athlastacha eile, cosúil le móilín greamaitheachta idircheallach 1 (ICAM-1), prostaglandin E2, agus metalloproteinases maitrís, a d'fhéadfadh tús a chur le roinnt lúba aiseolais dearfacha a mhéadaíonn a thuilleadh. IL-17 secretion, rud is cúis le hathlasadh ainsealach agus damáiste fíocháin [157]. Seachas IL-17, is féidir le cealla Th17 IL-21, IL-22, IL-25, agus IL-26 (i ndaoine); áfach, bhain formhór na bhfeidhmeanna pataigineacha de chealla Th17 le secretion IL-17 [158]. Mar gheall ar ról tábhachtach IL-17A agus IL-17F maidir le hathlasadh fíocháin a spreagadh, tá sé léirithe go bhfuil ról ríthábhachtach ag cealla Th17 in etiopathogenesis go leor galair uath-imdhíonacha, inar measadh Th1 ar dtús. fachtóir ceannasach. Braitheann feidhm Th17 ar na teaglamaí de cítocíní a chuirtear in iúl sa timpeallacht áitiúil, agus déantar rialáil ar dhifreáil na gcealla seo a idirghabháil trí fhachtóir casta cytokine agus trascríobh, a d'fhéadfadh go n-éireodh le feidhmeanna pathologic agus cosanta na gcealla seo i galair athlastacha agus uath-imdhíonachta.
Tá sé léirithe gur féidir le cealla Th17 an cytokine frith-athlastach IL-10 a tháirgeadh nuair a spreagtar iad le IFN- nó IFN- [159]. Os a choinne sin, léiríodh go laghdódh IL-23 slonn IL-10 i gcealla Th17 a fhorbairt, rud a d’fhágfadh fo-thacar Th17 proinflammatory a d’fhéadfadh IL-17 [160] a tháirgeadh. Ina theannta sin, léiríonn cealla Th17 plaisteacht ard - is féidir leo idirdhealú a dhéanamh i bhfo-thacair cille T eile i socruithe éagsúla, mar shampla, is féidir le IL-6 cealla aibí Th17 a chlaochlú go cealla Th1 a tháirgeann IFN- [161].
Tá ról ríthábhachtach ag Tregs maidir le lamháltas díolúine agus rialú autoimmunity [162]. Cuireann Tregs an fachtóir trascríobh sínithe in iúl - Foxp3 - atá tábhachtach ina bhforbairt, idirdhealú agus feidhmeanna rialála [163]. Cuimsíonn fo-thacair Foxp3 a chuireann in iúl Treg Tregs a tharlaíonn go nádúrtha (nTregs) a ghintear sa thymus agus a tharlaítear trí Tregs aibithe iar-thimiciúla (iTregs), ar féidir leo a dhifreáil tuilleadh i gcealla Foxp3 móide (Th3) agus Foxp3−, ar a dtugtar Tr1 freisin [164] . Tarlaíonn difreáil Th3 go príomha tar éis antaiginí exogenous a ionghabháil ó bhéal, agus cabhraíonn na cealla seo le secretion IgA trí TGF- a scaoileadh agus airíonna suppressive a thaispeáint faoi chealla Th1 agus Th2 [165]. Tá ról tábhachtach ag cealla Tr1, mar phríomhfhoinse IL-10 sa chóras imdhíonachta, maidir le cosc a chur ar uathdhíonacht agus athlasadh [166]. Déantar éifeachtaí imdhíonachta IL-10 a idirghabháil trína thionchar ar íosrialáil slonn MHC-II agus móilíní comhspreagthacha: CD80, CD86, agus CD28 ar APCanna, agus trí mhaolú a dhéanamh ar mhodhanna gníomhachtaithe. cealla crann, macrophages chomh maith le laghdú ar scaoileadh a cytokines proinflammatory [167].
TGF- a tháirgtear ag cealla nTreg agus Th3; áfach, féadfaidh go leor cealla imdhíonachta agus neamh-imdhíonachta an cítocín seo a shintéisiú freisin. Tá gá le TGF chun iTregs a ghiniúint toisc go n-athraíonn an ionduchtú slonn Foxp3 atá á thiomáint ag TGF- cealla T naive go Tregs. Tá ról riachtanach ag an aiseolas dearfach seo idir TGF- agus Foxp3 maidir le caoinfhulaingt imeallach agus cothabháil Tregs [168]. In vivo, léiríodh go gcuireann Tregs a tháirgeann TGF isteach ar fhreagairtí cille T uath-imdhíonachta, go gcuireann siad bac ar tháirgeadh IL-17, agus go bhfeabhsaítear léiriú Foxp3 i gcealla Th [169].
Sa lá atá inniu ann, aithnítear Tregs mar imdhíonrialtóirí tábhachtacha i go leor galair athlastacha agus uath-imdhíonachta, agus tá trialacha cliniciúla ar siúl faoi láthair ag teiripí ceallacha a úsáideann na cealla seo chun na paiteolaíochtaí seo a chóireáil [170,171]. Mar sin féin, is fiú a mheabhrú go bhféadfadh nach mbeadh acmhainneacht frith-athlastach i gcónaí ag cuid de na cítocíní a tháirgtear ag Tregs, lena n-áirítear IL-10 agus TGF- , agus faoi choinníollacha áirithe, is féidir leo feidhm agus gníomhaíocht na gceall pataigineach a fheabhsú. . Tá sé léirithe gur féidir le IL-10 cealla B a ghníomhachtú, ag méadú a bhfeidhm mar APCanna agus ag tiomáint aibithe cealla B isteach i gcealla plasma [172]. Tá baint ag TGF- freisin le roinnt éifeachtaí pro-athlastacha, cosúil le forbairt IL-17-chealla Th17 a tháirgeadh, a chuireann athlasadh chun cinn [158]. Is féidir le TGF- IL-9-chealla Th a ghiniúint, rud a chuireann paiteolaíocht fíocháin chun cinn. Feabhsaíonn TGF- agus IL-10 marthanacht na gcealla CD8 móide T agus méadaítear a dtáirgeadh IL-17 agus IFN- [173,174]. Is dócha gur meicníocht é an feiniméan seo trína gcoimeádann an córas imdhíonachta a chothromaíocht.
3.5.2. Cealla IDO1, Kynurenines, agus T
Mar a cuireadh i láthair thuas, d'eascair ídiú TRP agus giniúint KYN agus a mheitibilítí (Fíor 2), atá ina rialtóirí tábhachtacha ar dhíolúine oiriúnaitheach [25], mar thoradh ar ionduchtú IDO1 i gcealla a bhaineann leis an díolúine dúchasach [25], ag cur leis an bhfad. - imdhíon-fhulaingt marthanach trí roinnt meicníochtaí ar leith (Fíor 3).
Deir ceann de na teoiricí níos luaithe go gcuireann miondealú TRP iomadú cille T faoi chois trí laghdú suntasach a dhéanamh ar acmhainn an aimínaigéid seo i micri-thimpeallachtaí fíocháin áitiúla. Tá sé postáilte nach féidir le cealla T atá easnamhach TRP próitéiní leordhóthanacha a shintéisiú le haghaidh iomadú tar éis cur i láthair antaigin ag APCanna [175]. Gníomhaíonn ídiú TRP cleithiúnach IDO an braiteoir aimínaigéad - GCN2K i gcealla CD4 móide T [176] - a rialaíonn cláir tras-aistrithe agus aistrithe a chúplálann fás cille le hinfhaighteacht aimínaigéad [177]. Trí ghníomhachtú GCN2K, is féidir le IDO1 einsímí atá rannpháirteach i sintéis aigéid sailleacha a íosrialáil i gcealla CD4 móide T [176]. Déantar sintéis aigéid shailligh a uasghrádú ar ghníomhachtú cille T agus tá sé riachtanach chun bás cealla iomadaithe a chosc [178].
Mar sin, lagaíonn gníomhachtú spleách GCN2K IDO agus laghdú sintéise aigéid shailligh CD4 móide iomadú cealla T agus difreáil i línte cille éifeachtóra. Fallarino et al. [81] cruthaíodh gur féidir le ídiú TRP agus meascán na mór-mheitibilítí TRP: KYN, 3-HKYN, agus 3-HAA aslú íosrialáil spleách GCN2K de zeta coimpléascach receptor cealla T (TCR). -chain i gcealla CD8 móide T, rud a d'fhág go raibh feidhm éifeachtóra cíteatocsaineach lag de na cealla seo. Cé gur tiontaíodh cealla CD4 móide CD25- T sna coinníollacha seo go feinitíopa Treg trí phróiseas a éilíonn GCN2K, laghdú ar tháirgeadh IL-2, agus méadú IL-10 agus TGF- . Ní fheidhmíonn ocras TRP trí IDO1 amháin trí dhíghníomhú TCR, ach, i gcomhar le hionduchtú Fas, déanann sé idirghabháil ar ghabháil timthriall cille sa chéim lár-G1 as a dtagann apoptosis cille T, ainghníomh clón, agus cosc ar fhreagraí cille T a bhaineann go sonrach le hantaigin. 56].
An staidéar níos nuaí ar Eleftheriadis et al. Léirigh [179] go ndéanann IDO1, trí ghníomhachtú GCN2K, leibhéil slabhra zeta casta TCR agus cMyc a íosrialáil, rud a fhágann go laghdaítear na heinsímí tábhachtacha a bhaineann le glicealú aeróbach agus glutaminolysis, atá ag teastáil le haghaidh cealla T gníomhachtaithe atá ag iomadú go tapa. D’úsáid an staidéar léirithe córas saor ó KKYN-saor ó APCs de chealla T aonraithe agus gníomhachtaithe, agus léirigh na húdair gur leor gníomhachtú díreach an GCN2K trí TRP chun iomadú cille T a chosc agus go bhféadfadh sé seo a bheith ina mheicníocht intreach cille do iomadú a rialú. Thairis sin, tá sé léirithe go bhfuil 3-HAA ina chúis le cosc imdhíonachta trí apoptosis a aslú i gcealla T trí ídiú glutathione [80]. Tá Hayashi et al. D’aithin [180] meicníocht fhéideartha eile de 3-gníomh HAA, lena mbaineann cosc ar 3-chomharthaíocht kinase próitéine atá ag brath ar fhosphoinositide i gcealla T, a raibh apoptosis cille T mar thoradh air.
I bhformhór na staidéar dá dtagraítear, rinneadh meastóireacht ar airíonna imdhíon-sochtadh IDO1 i meán cultúir a bhí saor ó aigéid sailleacha. Mar sin féin, nuair a cuireadh aigéid shailleacha saor in aisce le cultúir chealla, mhéadaigh IDO1 ocsaídiú aigéad sailleach saor in aisce agus cé gur chuir sé idirdhealú Tregs chun cinn, níor chothaíodh apoptosis nó chuir sé bac ar iomadú cealla CD4 móide T [181]. Cé go laghdaíonn IDO1 glicealú agus glutaminolysis trí GCN2K a ghníomhachtú, féadfaidh sé ocsaídiú aigéad sailleach saor in aisce a mhéadú trí AhR a ghníomhachtú, ag soláthar an fhuinnimh is gá do mharthanas agus iomadú cille CD4 móide T [182]. Mar sin, contrártha leis an hipitéis roimhe seo gur chuir IDO bealaí idirghabhála faoi chois CD4 móide feidhm chealla T trí apoptosis a aslú, iomadú a chosc, agus difreáil a chur chun cinn i dtreo feinitíopa T chealla T, léirigh na sonraí is déanaí gur i ngnáththimpeallacht. Tá aigéid shailleacha ann, ní féidir éifeacht imdhíonachta IDO1 a chur i leith laghdú ar iomadú agus marthanacht cealla T CD4.
IDO1, Kynurenines, agus Iarmhéid Cealla Th1/Th2
Tá sé léirithe ag sonraí turgnamhacha go bhfuil airíonna imdhíon-shochtadh tábhachtach ag IDO1 a bhaineann le lamháltas imdhíonachta agus le rialáil Th1/Th2. Ba chúis le léiriú IDO1 i DCanna iomadú T-chealla daonna a shochtadh, rud a chruthaigh pribhléid imdhíonachta áitiúil [75]. Cuireann gníomhaíocht IDO1 i pDCanna bac ar leathnú cealla naive CD4 móide agus CD8 móide T, agus giniúint limficítí T citotocsaineacha (CTLanna) agus cealla Th1, agus tionchar níos lú acu ar chealla Th2 [80]. Breathnaíodh meicníocht chomhchosúil maidir le IDO1-le eosinophils daonna a chur in iúl, rud a chuir bac tosaíochta ar chealla Th1 ach a chuir cealla Th2 chun cinn [62]. Thairis sin, tá laghdú ar tháirgeadh cytokine Th1 agus méadú ar leibhéil cítocine Th2 léirithe i gcealla spleen murine tar éis cosc cógaseolaíoch ar IDO1 [183]. Thug na torthaí seo le fios go raibh ionduchtú tosaíochta apoptosis i gcealla Th1, ach ní i gcealla Th2, mar gheall ar níos mó claonadh i gcealla Th1 do tháirgeadh KYN spreagtha IDO nó foirmiú meitibilítí iartheachtacha KP [184].
Mar sin féin, in vivo, thug staidéir ar asma de bharr ubhchruthacha i lucha torthaí contrártha. Thaispeáin ainmhithe easnamhacha freagraí Th2 níos laige i gcomparáid le rialuithe, nuair a bhí dúshlánóirí a raibh antaigin ionanálaithe orthu agus a leibhéil serum IgE a bhí sainiúil don antaigin níos ísle, rud a thugann le fios go raibh an t-easnamh IDO cosanta ar asma de bharr ubhchruthacha [ 185]. Cé, i múnla murine eile den asma ag baint úsáide as an íogrú céanna, chuir ionduchtú slonn IDO1 bac ar Th2-asma spreagtha [186]. Rinne MacKenzie et al an míniú cuimsitheach ar na héifeachtaí contrártha seo. [187], a d'aimsigh go bhfuil cealla Th naive ag athrú go fo-thacair Th1 le linn antaiginí agus pataiginí a chur i láthair ag DCanna do chealla T, agus cruthaíonn táirgeadh INF-micrea-thimpeallacht ceannasach Th1, rud a chuireann cosc ar dhifreáil Th2. De réir mar a spreagann IFN- DCanna chun IDO1 a chur in iúl, tá laghdú ar leibhéal TRP, a bhaineann le méadú ar kynurenines, ina chúis le apoptosis cealla Th1 agus marthanacht roghnaithe cealla Th2, ag gníomhú mar lúb rialála chun freagraí cealla Th1 róghníomhach a theorannú.
Tugann fianaise le déanaí le fios go bhfuil airíonna inmunomodulatory IDO1 den chuid is mó mar gheall ar charnadh meitibilítí KYN i gcomhar le ídiú TRP [32]. Tá sé léirithe go bhfuil catabóilítí KP ina n-idirghabhálaithe bitheolaíocha tábhachtacha maidir le feidhm chealla Th1 agus Th2 a rialáil, cé nach bhfuil cealla Th2 chomh íogair do mheitibilítí TRP [188]. Léirigh cur leis na meitibilítí KYN exogenous KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN, agus PA le cultúir cealla T go bhféadfadh comhdhúile bac a chur ar iomadú agus aslú apoptosis de chealla T gníomhacha ag leibhéil TRP atá níos ábhartha go fiseolaíoch ná mar a thabharfadh an teoiric "ídiú TRP" roimhe seo le tuiscint [59,110,183,189]. Rinne HAA agus QUIN apoptosis roghnach in vitro de chealla Th1 murine ach ní cealla Th2. Breathnaíodh an próiseas seo ag tiúchan réasúnta íseal de na ciuinúiríní seo, ní raibh gá le hidirghníomhaíochtaí ligand Fas/Fas, agus bhain sé le gníomhachtú caspase-8 agus scaoileadh cíteochrome c ó mitochondria [80]. Orihara et al. [190] léirigh [190] go raibh QUIN in ann táirgeadh cítocíní Th1, Ca2 móide flosc, iomadú, agus marthanacht cealla cosúil le Th a laghdú trí ionduchtú méadaithe bás cille, cé gur sábháladh cealla cosúil le Th1, rud a fhágann go dtiocfaidh méadú ar cheannasaíocht cosúil le Th2-. Ag cur le chéile, is cosúil go gcuireann an t-aistriú ar chothromaíocht Th1/Th2 ar mhaithe le maireachtáil na gcealla Th2 a spreag gníomhachtú KP teorainn le gníomhachtú neamhrialaithe díolúine oiriúnaitheach.
Ba chóir a aibhsiú gur féidir le héifeachtaí cur síos ar mheitibilítí KP ar dhíghníomhú agus inmharthanacht chealla an chórais imdhíonachta oiriúnaitheach a bheith idirghabhála go páirteach ag AhR, a mhínítear i bhfochineálacha áirithe de chealla T, mar shampla cealla naive Th, Th17, agus Treg, ach ní theipeann ar chealla Th1 lán-dhifreáilte AhR a uas-rialáil tar éis gníomhachtaithe agus ní féidir iad a mhodhnú go díreach le ligation AhR [191]. Sochtann an AhR gníomhachtaithe freagraí imdhíonachta faoi ghnáthchoinníollacha, ach cuireann laghdú ar ghníomhaíocht AhR leis na freagraí seo [192]. Mar sin féin, tá torthaí na staidéar a imscrúdaíonn ról AhR i modhnú an freagra imdhíonachta éagsúil uaireanta. Ní hionann gníomhachtú an AhR le tocsainí comhshaoil agus an méid a fheictear tar éis spreagtha lena ligands nádúrtha, mar shampla, léiríodh go gcuireann gníomhachtú cealla T AhR trí dhé-ocsainí bac ar dhíolúine trí ghiniúint Tregs, ach chuaigh sé in olcas ar dhíolúine tar éis gníomhachtaithe le {{5} }formylindolo [3,2-b]carbazole (FICZ), ligand inghineach díorthaithe ó TRP [193].
I gcomhaontú leis an teoiric seo, Ambrosio et al. [194] fuarthas amach go raibh mar thoradh ar chóireáil dé-ocsaine ar ionfhabhtú Trypanosoma cruzi i lucha bás méadaithe cealla T gníomhachtaithe agus líon ardaithe Tregs a tháirgeann TGF- . Bhí an ligand AhR lag—3-HKYN-in ann Tregs a aslú agus an cóimheas neamhchothrom idir cealla T gníomhachtaithe agus Tregs a fheabhsú le linn chéim ainsealach an ionfhabhtaithe, ach níl sé ach go páirteach éifeachtach chun an parasitemia a rialú agus níl sé in ann chun é a dhíothú. Thairis sin, breathnaíodh freisin éifeacht dhiúltach de ghníomhachtú láidir AhR ar fhorbairt cuimhne CD8 móide cealla T. Chuir ligation AhR srian ar dhifreáil CD8 móide cealla T cuimhne, is dócha trí rialáil indíreach, AhR-spleách ar DCanna, cosúil leis seo a breathnaíodh le cealla Th1 [193].
Iarmhéid Chealla IDO1, Kynurenines agus Tregs/Th17
Cuireann IDO1 le rialáil imdhíonachta trí chuidiú le feidhm éifeachtóra Tregs. I pDCanna murine atá cóireáilte le TGF- , is féidir le IDO1 comharthaíocht a chruthú do chaoinfhulaingt imdhíonachta fadtéarmach trí chealla CD4 móide T a chlaochlú go Foxp3 móide Tregs in-imdhíonachta [81,195], rud a d'fhéadfadh, ar a seal, léiriú IDO1 a spreagadh i pDCanna agus neodrófail [83]. Fuair Tregs, atá neamhghníomhach ó thaobh feidhme, gníomhaíocht shochtaithe chumhachtach agus é á chomhshaothrú le IDO1-pDCanna a chur in iúl. Is fiú a thabhairt faoi deara go gcuireann pDCanna inniúla cosc ar fhreagairt cealla T éifeachtóra agus go gcuireann siad idirdhealú Tregs chun cinn ach amháin nuair a spreagann coinníollacha nó cóireálacha áitiúla PDCanna chun IDO1 a chur in iúl agus go raibh comharthaíocht GCN2K ríthábhachtach freisin do ghníomhachtú Tregs. Ina theannta sin, bhí an próiseas seo de ghníomhachtú Tregs atá ag brath ar IDO1/GCN2K srianta ó thaobh MHC de agus cuireadh cosc air le himshuíomh CTLA4 [196]. Ceanglaíonn na gabhdóirí B7 ar DCanna dearfacha le CTLA4 ar Tregs rud a fhágann go n-iomadaíonn siad, agus gortaítear gníomhaíocht einsímeach IDO1 agus gníomhachtú Tregs mar gheall ar imshuí na haise CTLA4/B7, rud a thugann le fios go bhfuil CTLA4 móide Tregs ligate B7 ar pDCanna a chothabháil. Gníomhaíocht IDO1 i pDCanna [84]. Rinne antasubstaintí tregs a ghníomhaigh IDO1 uasrialáil PD-L1 agus slonn PD-L2 ar sprice DCanna, agus cumas Tregs chun iomadú cealla T a chosc a aisghairm ag antasubstaintí i gcoinne an chosáin PD-1/PD-L ach ní raibh sé ag brath ar IL-2, IL-10, nó TGF- [196].
Dá bhrí sin, cuireann gníomhaíocht IDO1 i pDCanna chun cinn idirdhealú de novo Treg ó naive CD4 móide réamhtheachtaithe, agus tharla na torthaí céanna nuair a saothraíodh naive CD4 móide réamhtheachtaithe le meán íseal TRP / kynurenines ard, ag baint go díreach catabolism TRP i nginiúint Tregs [81]. Thairis sin, léiríodh go raibh léiriú IDO1 chun bac a chur ar thiontú Tregs go cealla Th17 trí chonair GCN2K a ghníomhachtú agus táirgeadh IL-6 a chosc i pDCanna [82]. Ar an mbealach seo, ní hamháin go ndéanann IDO1 cealla éifeachtóra T a shochtadh go díreach ach freisin go hindíreach féadfaidh sé tionchar a imirt ar ghníomhaíocht shochtadh Tregs maidir le cealla Th1, Th2, nó Th17. Mar sin féin, is cosúil go bhfuil cosc ar fhreagra/iomadú cille T ag brath ar an micri-thimpeallacht, ós rud é go n-aithnítear go n-aistrítear Tregs go pro-inflammatory IL-6 chun Tregs aibí a aistriú go feinitíopa a mheabhraíonn cealla Th17 [197]. Ina dhiaidh sin, chuir KYN mar thoradh ar ghníomhachtú IDO1 léiriú per se IDO1 chun cinn trí ghníomh agonistic ar AhR i DCs [77,78,198], rud a chruthaigh lúb dearfach athneartaithe éifeachtaí IDO-idirghabhála sna cealla seo. Tuairiscíodh go gcuireann gníomhachtú Ligand AhR ar chealla T agus pDCanna le forbairt Tregs agus faoi chois Th17 [199,200]; áfach, tá sé léirithe freisin IDO1 a ghníomhachtú i DCs [198], ag moladh lúb ar aghaidh i ngníomhachtú AhR spreagtha ag KYN. I gcomhréir leo seo, tá ról cosanta gníomhachtú IDO1 in einceifilíteas uath-imdhíonachta turgnamhach (EAE) i bhfrancaigh léirithe [201], agus léirigh léiriú IDO1 i DCanna a tharlódh de bharr riarachán estrogen mar thoradh ar apoptosis cille T comhchéimneach a bhaineann le cosc EAE agus tháinig laghdú ar an ráta. athiompaithe le linn toirchis [202]. I gcodarsnacht leis sin, mar thoradh ar bhac cógaseolaíochta IDO1 tháinig méadú ar fhreagraí Th1 agus Th17, laghdaigh freagraí Treg, agus géarú EAE ar an iomlán [203].
Aithníodh KYNA freisin mar agónaí cumhachtach an AhR [148], mar sin féin, bhí easpa staidéir a léirigh go díreach an éifeacht ad'fhéadfadh a bheith ag KYNA, arna idirghabháil ag AhR, ar mhodhnú ais Treg/Th17. Cé gur tuairiscíodh go laghdaigh KYNA slonn IL-17 i gcealla T gníomhachtaithe agus go n-ídíonn sé cealla Th17 ar bhealach eile - trí ghníomhú ar receptor G-próitéin-chúpláilte 25 (GPR35) ar DCanna, rud a fhágann go gcuirtear a n-IL faoi chois. -23 táirgeadh [204]. Ainneoin, an staidéar le déanaí ar Engin et al. Léirigh [205] go n-eascraíonn carnadh KYNA, mar gheall ar ró-bhrú ar an IDO1 trí ghníomhachtú AhR, an cosán comharthaíochta AhR/IL-6/STAT3 agus difreáil cealla CD4 naive móide T i dtreo cealla Th17. De bharr an méid a chuireann sé cosc ar Tregs, as a dtagann éagothroime Treg/Th17 agus stoirm cítocín, rud is cúis le hiarmhairtí marfacha ionfhabhtú SARS-CoV-2. Tugann an toradh nua seo le fios go bhféadfadh ról contrártha a bheith ag KYNA agus KYN maidir le cothromaíocht na hais Treg/Th17 a mhodhnú. Tá sé seo ag teacht leis an tuairim roimhe seo go bhfuil ról ríthábhachtach ag IDO1 maidir le Tregs a thiontú go cealla Th17 trí tháirgeadh IL-6 a bhlocáil, rud atá ag teastáil don chomhshó seo. Tá cur síos déanta ar fheinitíopa Tregs athchláraithe tar éis an bhlocála IDO mar "chealla ilfheidhmeacha T-chúntóra", ag comhshloinneadh cítocíní éagsúla, amhail IL-2, IL{-17, IL{{ 29}}, agus TNF-[206].
Léiríodh go laghdaítear meitibilít eile de chuid KYN—3-HAA—go laghdaítear freagraí Th1 agus Th17 agus go n-ardaíonn sé freagairt Treg, go páirteach trí ghníomhaíocht indíreach DCanna. Mar thoradh ar riaradh an chomhdhúil seo tháinig feabhas ar EAE i lucha [203]. Laghdaigh DCanna a ndearnadh cóireáil orthu le 3-HAA in vitro a dtáirgeadh IL-6 agus tháinig méadú ar léiriú TGF- . Ina theannta sin, nuair a rinneadh 3-DCanna cóireáilte le HAA a chomhshaothrú le cealla CD4 móide T naive, spreagadh giniúint Tregs [203]. Léirigh na torthaí seo gur féidir le IDO1, trí 3-HAA a ghiniúint, léiriú TGF a fheabhsú i DCanna agus difreáil Tregs a chur chun cinn. Thairis sin, léirigh an teiripe le haigéad antranilic N-(3,4,-dimethoxy cinnamoyl), díorthach gníomhach ó bhéal de 3-HAA analóg (tranilast), mar an gcéanna éifeacht choisctheach in EAE, le níos lú athiompaithe agus níos séimhe faoi deara i na hainmhithe cóireáilte [207].
Ar an gcaoi chéanna, bhí aigéad cinnabarinic, meitibilít KYN endogenous nach bhfuil chomh aitheanta, in ann cosaint a dhéanamh i gcoinne EAE trí Tregs a fheabhsú ar chostas Th17 [208].
Go hachomair, bíonn tionchar ag KYN agus a mheitibilítí iartheachtacha ar chothromaíocht an chórais Th17/Tregs, ag aistriú an chothromaíocht seo i bhfabhar na Tregs imdhíonachta.
3.6. Comharthaíocht Kynurenines agus IL-2
Tá na cealla cuimhne CD4 móide T ríthábhachtach chun cosaint imdhíonachta fadtéarmach a chinntiú, agus tá a n-ídiú nasctha le hathlasadh leanúnach. Braitheann marthanacht na cuimhne CD4 móide cealla T ar chomharthaí a sholáthraíonn na cytokines -chain-receptor, mar shampla IL-2 [209]. Léirigh Dagenais-Lussier agus coworkers [210] go bhfuil comhghaol idir táirgeadh méadaithe KYN agus comharthaíocht IL-2 lochtach i gcuimhne CD4 móide cealla T ó ábhair atá ionfhabhtaithe le VEID, rud a fhágann go n-eascraíonn apoptosis Fas-idirghabhála. Chuir cóireáil cuimhne CD4 móide cealla T le tiúchan fiseolaíoch KYN (5 µM) in vitro bac ar chomharthaíocht IL-2 tríd an meicníocht a bhaineann le táirgeadh ROS [210].
San iomlán, léiríonn na sonraí a chuirtear i láthair anseo gur féidir le gníomhachtú IDO1 feidhm APCanna a athrú agus feidhm cealla T áitiúla a thiontú ó cheann imdhíon-ghineach go ceann tolerogenic. Mar sin féin, is féidir le heinsímí KP le sruth ó IDO1 tolerogenesis a thionscnamh freisin ag DCanna go neamhspleách ar dhíothacht TRP. D’fhéadfadh sé gur meicníocht amháin a d’úsáidfeadh cealla inniúla IDO chun paracrine a tháirgeadh i gcinúirínín chun DCanna nach bhfuil an einsím fheidhmiúil seo iontu a thiontú go feinitíopa talarigineach laistigh de thimpeallacht shaibhir IFN [211]. Ar an láimh eile, d’aithin roinnt staidéir cealla IDO1-CD4 móide agus CD8 móide T ar leith i ndaoine sláintiúla agus in othair ailse araon atá in ann IDO a bhaint1-cealla a chur in iúl, lena n-áirítear IDO1- DCanna dearfacha agus cealla meall. Is dócha gurb ionann an freagra imdhíonachta frith-IDO1 seo agus meicníocht fhrithrialála, atá dírithe ar shochtadh imdhíonachta idirghabhálaithe IDO a theorannú chun an fhreagairt imdhíonachta a bhaineann go sonrach le hantaigin a neartú [212-214].
3.7. Cealla IDO1 agus B
Cé go bhfuil formhór na litríochta tar éis díriú ar imscrúdú a dhéanamh ar éifeachtaí forlíontacha IDO1 a bhaineann le cealla T, tá roinnt staidéar ag déanamh meastóireachta ar ról IDO1 i bhfreagairt chealla B. Is é príomhfheidhm chealla B táirgeadh antasubstaintí. Ina ainneoin sin, aithníodh fodhaonra de chealla B a rialaíonn freagraí imdhíonachta go neamhspleách ar tháirgeadh antasubstainte [215]. Thángthas ar na cealla seo, ar a dtugtar limficítí B rialála (Bregs) bunaithe ar a gcumas cosc a chur ar phróisis imdhíonachta éifeachtóra [216] trí mheicníocht IL-10-bhunaithe, atá freagrach as rialú síos athlasadh [217]. Taobh amuigh de tháirgeadh IL-10, bhí roinnt moltaí ann go bhfuil cuid den éifeacht imdhíon-shochtadh seo ag Bregs ag brath ar idirghníomhaíochtaí le línte cille rialála eile; féadfaidh siad difreáil Th1 agus Th17 a chosc agus éifeacht coisctheach dhíreach a bheith acu ar thíolacadh antaiginí ag DCanna, ach go gcothaíonn siad difreáil Tregs [218].
In 2009, rinne Scott et al. [219] faoi deara go raibh iarmhairt gan choinne ag cosc cógaseolaíoch ar ghníomhaíocht IDO1 maidir le hairíonna airtríteas a fheabhsú sa mhúnla airtríteas réamatóideach i lucha. Bhí an laghdú seo ar chomharthaí airtríteas mar thoradh ar fhreagairt chillín B uath-imoibríoch laghdaithe, rud a léiríonn mar titers uath-antasubstainte laghdaithe, ach níor aimsíodh aon difríocht i gcéatadán na Tregs, ná i leibhéil chitocíní Th1/Th2/Th17. I gcodarsnacht leis sin, laghdaíodh cítocíní a bhaineann le hathlasadh, amhail MCP-1, IL-6, agus IL-10, sna lucha seo. Léiríodh sa staidéar seo go bhfuil ról gníomhach ag IDO1 i mbunú an phróifíl chill B uath-imoibríoch ag tús na freagartha uath-imdhíonachta, rud a léiríonn a ról nár measadh roimhe seo i spreagadh feidhm chealla B. Thug an toradh seo le tuiscint nach bhfuil IDO1 imdhíon-shochtadh amháin ach go bhfuil ról níos casta aige maidir le freagairtí athlastacha a mhodhnú, go háirithe á dtiomáint ag cealla B uath-imoibríocha.
Bliain ina dhiaidh sin, Vinay et al. Léirigh [220] go raibh fodhaonra limficítí murine B ann, ina ndéantar IDO1/IDO2 a tharlú ag an leibhéal mRNA ar spreagadh le CTLA-4 imdhíon-ghlóbailin, ach níor measadh léiriú próitéine ná gníomhaíocht einsímeach sa staidéar seo. Is rialtóir coisctheach lárnach é CTLA-4 ar iomadú agus leathnú cille T, agus is féidir leis an mbealach CTLA-4 trí ligation go CD80 agus CD86 ar APCanna slonn Foxp3 arna tharlú ag TGF- a rialú, rud a chuir chun cinn. a ionduchtú Tregs [221]. Ina theannta sin, d’fhéadfadh go mbeadh cothabháil lamháltas forimeallach i gceist le gabháil CTLA B7 ar DCanna, trí ionduchtú an IDO1, [83]. Dheimhnigh Godin-Ethier agus comhoibrithe [222] gur féidir géinte IDO1/IDO2 agus próitéin IDO araon a uasrialáil i limficítí B daonna mar fhreagra ar chomharthaí cealla T; áfach, níor thuairiscigh siad ach gníomhaíocht einsímeach lag/as láthair ó na cealla seo a léirigh IDO, ag teacht ar an gconclúid nach féidir IDO a bheith ina mheicníocht frith-rialála a úsáideann limficítí B chun freagairt imdhíonachta a íosrialáil.
I gcodarsnacht le Godin-Ethier et al. Nochtann [222], Nouël agus comhoibrithe [65] cosán rialála nua i gcealla B, arna idirghabháil ag an ais TGF- /IDO1 ar bhealach atá ag brath ar CTLA-4-. Thaispeáin siad don chéad uair gur féidir le cealla B spreagtha CTLA-4 IDO1 a tháirgeadh agus a bheith ina gcealla B rialála spreagtha éifeachtacha (regs), a bhí in ann cealla Tregs, Tr1, agus Th3 a ghiniúint nuair a bhí siad comhshaothraithe le cealla T, ach cuireann siad ionduchtú cealla Th1 faoi chois. Léirigh na húdair seo freisin go bhfuil ról tábhachtach ag an ais TGF / IDO1 in idirghabháil a dhéanamh ar fheidhmeanna rialála marthanacha i gcealla B, rud a léiríonn peirspictíochtaí nua maidir le galair uath-imdhíonachta a bhainistiú amach anseo [65]. Tá sé tugtha faoi deara freisin go bhféadfadh IL-21 feinitíopa Breg a aslú i gcealla daonna B, a bhaineann le léiriú móilíní imdhíonrialaithe: granzyme B, IL-10, agus IDO1, agus go bhfuil an granzyme B -d'fhéadfadh díghrádú cleithiúnach ar an slabhra zeta casta TCR iomadú T-chealla a bhaint [223]. Ar an gcaoi chéanna, is féidir leis na cealla stromal mesenchymal maireachtáil agus iomadú Bregs a chur chun cinn, agus tá IDO1 rannpháirteach go páirteach san éifeacht seo [224]. Bhí Piper et al. [225] sainaithníodh AhR mar ranníocóir ábhartha do rialáil tras-scríobhaithe difreála agus feidhm IL{-10-táirgeadh Bregs. Léirigh siad go bhforbraíonn lucha a bhfuil easnamh AhR orthu i Bregs airtríteas níos measa, a bhaineann le laghduithe suntasacha in IL-10-a tháirgeann Bregs chomh maith Tregs, agus go léiríonn siad méadú ar fho-thacair cille Th1 agus Th17 i gcomparáid le lucha, a bhfuil Bregs leordhóthanach AhR acu. .
Tugann na staidéir in vivo a rinneadh le déanaí ar na samhlacha uathdhíonachta le fios go bhféadfadh ról difriúil a bheith ag IDO2 ó ról IDO1 san uathdhíonacht trí mheán na gceall B. Tá sé léirithe go bhféadfadh IDO2 a bheith ina mhóilín proinflammatory a chuireann le freagairtí cille B uath-imoibríoch. Cuireadh síos ar an bhfeidhm phataigineach seo de IDO2 ag Merlo agus comhghleacaithe sa tsamhail KRN de airtríteas autoimmune [226] agus airtríteas collagen-spreagtha [227]. Laghdaigh taispeáint lucha cnag IDO2 athlasadh comhpháirteach, laghdú ar chealla B uath-imoibríoch, agus leibhéil autoantibodies pataigineach níos ísle i gcomparáid le lucha cineál fiáin, rud a léiríonn feidhm IDO2 pataigineach i uathdhíonacht uath-fhrithghníomhaithe [226]. Maolaíodh airtríteas in dhá mhúnla neamhspleácha airtríteas réamhchliniciúla le riaradh uath-fhrithghníomhaithe IDO, rud a laghdaigh gníomhachtú cille T agus B uath-imoibríoch [227]. Ar an mbealach céanna, maolaíonn foirmiú frith-IDO2 3DNA airtríteas i múnla réamhchliniciúil [228]. Léirigh staidéar le déanaí ar an bhfoireann seo ag baint úsáide as lucha dúbailte IDO1 / IDO2 róil chodarsnacha IDO1 agus IDO2 maidir le díolúine: déanann IDO1 éifeachtaí shochtadh cille T a idirghabháil (trí tháirgeadh KYN is dócha), ach oibríonn IDO2, nach dtáirgeann KYN go praiticiúil, go díreach i B. cealla mar idirghabhálaí proinflammatory próisis autoimmune. Mar sin, is cosúil gurb é IDO2 an príomh-imreoir in uath-imdhíonacht uath-idirghabhála pataigineach trí mheicníocht neamhspleách IDO [229].
4. Ról IDO1 agus Gníomhachtaithe KP in Inchrínopaití Uath-imdhíoneolaíochta
4.1. T1DM – Galar Uath-imdhíonachta a bhfuil Pataifiseolaíocht Neamhshoiléir air
Is neamhord autoimmune é T1DM, a eascraíonn as an miondealú ar chaoinfhulaingt imdhíonachta as a dtagann scrios roghnach cealla sa briseán agus suaitheadh i secretion insulin le lagú mór ar rialú glycemic dá bharr. Sa chéim réamhchliniciúil asymptomatic, tarlaíonn sní cealla imdhíonachta chuig oileán pancreatic Langerhans, agus déantar an próiseas seo roimh hyperglycemia agus tosú an ghalair. Mar sin féin, níl na himthosca atá ag tiomáint an athraithe imdhíonachta seo mínithe go dona fós [3,9,230].
Ba é an hipitéis chlasaiceach maidir le T1DM a fhorbairt ná go n-eascraíonn scrios na gcealla pancreatic i ndaoine aonair a bhfuil an réamhshuíomh géiniteach acu, mar thoradh ar ghníomhachtú an chórais imdhíonachta (galar uath-imdhíonachta trí mheán T-chealla) ag ceann amháin nó iolrach spreagaithe comhshaoil [231]. Ba argóint láidir é fionnachtain autoantibodies cille islet pancreatic dírithe i gcoinne autoantigens éagsúla [11] gur dhírigh an córas imdhíonachta ar -cells-specific proteins and peptides [232]. I gcomhaontú leis an hipitéis seo, is cosúil go bhfuil rialáil imdhíonachta imeallach lochtach in othair T1DM, agus féadfaidh an crosstalk suaite idir cealla díolúine oiriúnaitheach agus dúchasach forbairt T1DM a luathú nó a mhoilliú [24]. Mar sin féin, cuireann teiripí imdhíonbhunaithe in ábhair atá i mbaol ard T1DM a fhorbairt moill ar dhul chun cinn go dtí an galar follasach ach ní chuireann siad cosc ar theacht ar T1DM [233].
Léirigh na sonraí ó staidéir le déanaí ról na gcealla mar phríomh-ranníocóir le T1DM. Féadfaidh cealla neamhghnácha pancreatacha tionchar a imirt ar ghnáthfheidhm an chórais imdhíonachta sa chaoi is go gcaithfidh sé na cealla mífheidhmiúla seo a ghlanadh. Is cosúil go dtacaíonn roinnt staidéar a rinneadh le déanaí leis an teoiric seo, mar shampla, na méideanna pancreatacha níos lú i ndaoine atá i mbaol T1DM [234]. Aithníodh ionduchtú strus endoplasmic reticulum mar fhachtóir a chuidíonn go mór le -cells dysfunction sa chéim luath de T1DM [235] agus mar thoradh ar fhoirmiú rogha eile "-cells centric hipitéis" [236]. De réir na teoirice seo, nuair a bhíonn an -chill faoi ionsaí, cruthaítear timpeallacht athlastach a bhfuil an chuma air go bhfuil sé i bhfabhar scaoileadh cítocíní agus ceimicíní pro-athlastacha breise ag na cealla, rud a mheallann níos mó cealla imdhíonachta. Sa stát athlastach, cuireann -cealla nochtadh níos airde do mhóilíní aicme I antaigin leukocyte daonna (HLA) i láthair, rud a chruthaíonn comharthaíocht bhreise do chealla CD8 móide T cítotocsaineacha iarmharacha, a bhfuil a minicíocht méadaithe i pancreata othar le T1DM i gcomparáid leo siúd a bhaineann le rialuithe sláintiúla. 237].
Léiríonn Tregs, a bhfuil ról tábhachtach acu maidir leis na cealla T uath-imoibríocha seo a athbhrú i gcoinníollacha sláintiúla, cumas laghdaithe faoi chois in othair le T1DM [238], rud a thugann le tuiscint gur féidir le rialáil imdhíonachta neamhleor a bheith mar chúis le freagairt uath-imdhíonachta dian a chuireann cealla T uath-imoibríoch. Tá an teoiric seo tacaithe ag an bhfíric go bhfuil othair a bhfuil ailsí, cóireáilte le coscairí seicphointe imdhíonachta le haghaidh freagra imdhíonachta feabhsaithe agus laghdú imdhíonachta, i mbaol a fhorbairt T1DM mar gheall ar chailliúint rialachán imdhíonachta in éineacht le gníomhachtú freagra imdhíonachta i gcoinne an fíochán meall [239 ]. An staidéar is déanaí le Li et al. Fuair [240] amach gur féidir le -cells páirt ghníomhach a ghlacadh i bhforbairt T1DM. Faoi choinníollacha struis, táirgeann -chealla neoantaiginí agus is féidir leo léiriú MHC I/II agus móilíní comhspreagthacha a thaispeánann na APCanna gairmiúla de ghnáth a rialú. Oibríonn an fo-thacar seo de chealla APC-cosúil le pDCanna ag an leibhéal ceallacha chun cealla CD4 móide agus CD8 móide T a ghníomhachtú, ag cur tús le freagairtí uath-imdhíonachta luatha as a dtiocfaidh forbairt T1DM. Tá an dearcadh seo, de réir teoiric Roep et al. [236], athchuairt ar an hipitéis chlasaiceach d'fhorbairt T1DM a ghlac leis nach bhfuil -cells ach rannpháirtithe éighníomhacha le linn tosú T1DM.
Chuir Peters et al an meascán den dá theoiric seo in iúl. [241], a chreideann gur dócha go bhfuil T1DM mar thoradh ar líonra casta mífheidhmithe sna cealla agus sa chóras imdhíonachta, le lochtanna sa díolúine dúchasach agus oiriúnaitheach araon.
4.2. IDO1 agus T1DM
Cé gur breathnaíodh meitibileacht lagaithe TRP IDO1-i ngalar uath-imdhíonachta ar leith [28], go dtí seo níl mórán sonraí sa litríocht atá ar fáil maidir le ról IDO1 agus gníomhachtú KP in inchrínapaití uath-imdhíoneolaíochta.
I measc na n-endocrinopathies aitheanta, is neamhord uath-imdhíonachta é T1DM, ina ndéantar cur síos réasúnta maith ar thábhacht gníomhachtaithe IDO1. Go ginearálta, aithnítear IDO1 mar rialtóir díolúine - ní hamháin go dtáirgeann sé kyurenines imdhíon-rialaithe, ach gníomhaíonn sé freisin mar mhóilín a aistríonn comharthaí, ag cur chun cinn imdhíon-fhulaingt i gcoinníollacha pathfiseolaíocha [242,243]. Mar sin féin, is féidir leis an staid athlastach atá mar thréith ag an gcéim réamhchliniciúil de T1DM cur isteach ar léiriú agus ar ghníomhaíocht próitéin IDO1, rud a chuireann isteach ar a ról i lamháltas imdhíonachta sa briseán.
Déantar na staidéir réamhchliniciúla i réimse T1DM i suíomhanna turgnamhacha éagsúla ag baint úsáide as samhlacha de lucha diaibéitis nonobese (NOD). Tá cur síos déanta ar an tsamhail mar mhúnla fréamhshamhla de diaibéiteas autoimmune, atá cosúil leis an gcúrsa T1DM i ndaoine [244]. Faigheann sciar mór de lucha baineann bás de ghnáth le diaibéiteas cineál 1, rud a léiríonn go bhfuil insulitis géar thart ar 4 seachtaine d'aois, a bhaineann le scriosadh cealla pancreatacha trí mheán T cealla. Tá réamhshuíomh lucha NOD chun autoimmunity a fhorbairt mar thoradh ar lochtanna i meicníochtaí lamháltais imeallacha agus lárnacha [245]. Tá cur síos déanta ar roinnt neamhghnáchaíochtaí sna hainmhithe sin, cosúil le feidhm APC neamhghnácha [246], carnáin limficítí timpeall oileán Langerhans [247], nó giniúint agus feidhm Tregs san imeall [248]. Léiríonn sonraí a fhaightear ón múnla spontáineach seo de diaibéiteas go bhfuil ról lárnach ag monocytes, macrophages, agus pDC i bhforbairt an ghalair seo [249].
Ag baint úsáide as lucha NOD le linn na céime prediabetes, Grohmann et al. Thug [250,251] faoi deara go dteipeann ar IFN- airíonna tolerizing a aslú ina DCanna. Bhain an éifeacht seo le gníomhaíocht IDO1 íseal agus lagú catabolism TRP mar gheall ar imshuí neamhbhuan ar chonair STAT1 na comharthaíochta infhéitheacha ag IFN- , de bharr táirgeadh sárocsaitríte. D'athchóirigh úsáid coscaire sárocsaitríte catabólacht oiriúnach TRP agus lamháltas sna lucha sin. Bhí na chéad tuairiscí ann faoi dhiaibéiteas turgnamhach, a cheangail imdhíon-fhulaingt lochtach le catabólacht lagaithe TRP.
Rinne Fallarino agus coworkers breathnóireacht den chineál céanna [252], a d'úsáid CTLA-4, ionduchtóir IDO1 eile. Ina dhiaidh sin, Hosseini-Tabatabaei et al. Shoiléirigh [253] an feiniméan seo, ag taispeáint gur féidir meitibileacht TRP lochtach a chur i leith cumas lagaithe IFN- chun léiriú IDO1 a aslú i DCanna agus fibroblasts na n-ainmhithe seo trí mheicníocht a bhaineann le fosfarylation STAT1 lochtach i gcosán comharthaíochta IDO1. Deimhníodh freisin ról cosanta IDO1 i bhforbairt diaibéiteas uath-imdhíonachta i múnla diaibéiteas streiptezocin-spreagtha. Fallarino et al. D'aithin [254] IDO1 mar an t-éifeachtaí iarmhartach receptor 9 (TLR9) criticiúil cosúil le Dola chun uathdhíonacht a rialáil. I measc ainmhithe diaibéitis, bhí uasrialáil IDO1 sna nóid linf pancreatacha ag gabháil le dul chun cinn an ghalair, agus tá sé níos measa ag riaradh in vivo ar choscóir IDO1. Os a choinne sin, cuireann comharthaíocht trí TLR9 as do léiriú IDO1 i DCanna splenic agus maolaítear an galar ar bhealach atá ag brath ar IDO. Mar sin féin, d'fhorbair lucha easnamhacha TLR foirm thromchúiseach den ghalar, in éineacht le heaspa ionduchtaithe IDO1 i nóid linf pancreatacha [254].
Léiríodh go bhfuil na hainlithe atá in ann leibhéil imleor IDO1 a chaomhnú i lucha NOD ag athbhunú tolerogenesis autoantigen-shonrach ag DCs in vivo. Tá Pallotta et al. Léirigh [255] go bhféadfadh suas-rialáil slonn IDO1 agus feidhm einsímeach i pDC de lucha NOD a bhfeidhm a athbhunú, rud a fhágann go laghdófar táirgeadh cítocíní proinflammatory agus cur i láthair autoantigens-chill in vivo faoi chois. Ba chúis le riaradh coscaire proteasome - bortezomib - go lucha NOD prediabetic cosc a chur ar thosú diaibéiteas trí mheicníocht a bhaineann le léiriú IDO1 i pDCanna ó na hainmhithe seo a athchóiriú agus caoinfhulaingt imdhíonachta a athshuíomh chuig autoantigen pancreatach [256]. Ar an mbealach céanna, úsáid fibroblasts deirmeach le léiriú cobhsaí IDO1 mar theiripe cille i lucha NOD ag Zhang et al. [257] mar thoradh ar ardú leibhéil plasma KYN agus bhí tionchar cosanta ar islet -cells, atá cosanta i gcoinne tocsaineacht a tharlódh de bharr cealla T uath-imoibríoch agus na cytokines proinflammatory. Ina theannta sin, d'éirigh leo bac a chur ar chealla CD8 móide T, agus cealla Th17 chomh maith le Tregs méadaithe in orgáin éagsúla de lucha NOD. Bhí na instealltaí le dáileog níos airde de IDO1-a léirigh fibroblasts in ann normoglycemia a athbhunú i gcéatadán ard de lucha NOD. Ina theannta sin, is féidir le trasphlandú IDO1-islets in iúl síneadh a chur le maireachtáil ghreamaithe oileánda, agus cuirtear an chosaint seo i leith modhnú áitiúil catabólachta TRP [258,259].
Fallarino et al. [260] ionchlannú cealla Sertoli peritoneally, a sholáthraíonn cosaint imdhíoneolaíoch áitiúil i lucha NOD, agus breathnaíodh cosc agus aisiompú diaibéiteas agus normalú glycemia sna hainmhithe seo. Bhain an éifeacht seo le hathshlánú caoinfhulaingt imdhíonachta sistéamach, agus bhí sé ag brath ar mheitibileacht éifeachtach TRP sna xenografts, méadú ar an secretion TGF- ina dhiaidh sin difreáil Tregs a bhaineann le autoantigen, agus aisghabháil feidhm cealla sna faighteoirí diaibéitis. Chuir riar gonadotropin chorionic daonna, príomh-hormone toirchis do lucha NOD bac ar ghníomhachtú cealla T-CD4 móide agus CD8 móide in vitro diabetogenic, agus dul chun cinn T1DM in vivo trí léiriú IDO1 i DCanna a rialú [261]. I staidéar le déanaí, Lemos et al. [262] d'úsáid nanacháithníní DNA, a ghníomhaíonn an spreagthóir oiriúnaitheora comharthaíochta de ghéinte interferon (STING) agus léirigh go n-ardóidh cóireálacha den sórt sin gníomhaíocht IDO1, a rialaigh díolúine cealla T sa spleen, briseán, agus nóid linf pancreatacha de lucha NOD. Ina theannta sin, chuir an chóireáil seo moill ar thosú T1DM agus laghdaigh minicíocht T1D nuair a riaradh é sular thosaigh an galar. Léirigh an staidéar seo freisin go bhfuil polymorphism STING ag lucha NOD a d'fhéadfadh a bheith freagrach go páirteach as léiriú interferon neamhleor agus ionduchtú IDO1.
Ar an láimh eile, tacaíonn an fhianaise atá ag teacht chun cinn gur féidir scrios cealla de bharr freagraí uath-imdhíonachta a cheartú trí chomharthaíocht AhR. San athbhreithniú cuimsitheach le déanaí, Yue et al. Chuir [263] síos ar an impleacht a d'fhéadfadh a bheith ag gníomhachtú AhR i pathogenesis T1DM, ag cur a meicníochtaí rialála i láthair i gcineálacha éagsúla cealla imdhíonachta. Ní hamháin go modhnaíonn gníomhachtú AhR ag a ligands forbairt agus feidhmiúlacht na gceall imdhíonachta, ach laghdaíonn sé freisin léiriú cítocíní pro-athlastacha, agus ar an mbealach seo maolaíonn sé freagairtí uath-imdhíonachta le linn fhorbairt T1DM. Mar sin féin, léiríonn lucha NOD T1DM-seans maith gníomhaíocht laghdaithe de AhR [264], rud a chruthaíonn an gá atá le cuardach a dhéanamh ar chomhdhúile nua, sábháilte a d'fhéadfadh AhR a ghníomhachtú agus na freagraí autoimmune a chomhrac.
Go hachomair, tugann na torthaí seo le fios go bhfuil neamhdhóthanacht san ais IFN- /IDO1/AhR i lucha NOD atá seans maith le T1DM, agus mar sin d’fhéadfadh aon iarrachtaí ar an ais seo a threisiú i gcealla cuí an chórais imdhíonachta a bheith ar cheann de na bealaí chun T1DM a chosc sa mhúnla seo, tríd an imdhíon-fhulaingt a athbhunú go huathantiginí pancreatach.
Baineadh úsáid as straitéisí éifeachtacha um chosc imdhíoneolaíoch chun cosaint a thabhairt i gcoinne tosú T1DM. Chun na críche sin, forbraíodh na vacsaíní chimericacha a nascann móilíní imdhíon-spreagthacha le autoantigens chun éifeachtúlacht vacsaíne a fheabhsú. Ghin nasc an tocsain cholera B-founit leis an autoantigen proinsulin diaibéiteas próitéin comhleá, a bhí in ann cosaint i gcoinne T1DM [265-267]. Chuir imdhíonadh ó bhéal leis an vacsaín seo faoi chois go héifeachtach - scrios cille agus diaibéiteas cliniciúil i lucha NOD fásta [265,267]. Ina theannta sin, bhí baint ag léiriú IDO1 spreagtha ag vacsaín i DCanna le hionduchtú lamháltas imdhíoneolaíoch [266,268]. Fuair foireann Ghazarian et al torthaí inchomparáide. [269] a thaispeáin gur féidir le gníomhachtú cealla T (iNKT marfacha nádúrtha athraitheacha) athraitheacha ag am an ionfhabhtaithe de bharr eintreachivíreas pancreatach— Coxsackievirus B4—i bhfothacar de phróinsulin 2-lucha NOD easnamhacha forbairt diaibéiteas a chosc. Thug siad faoi deara le linn tosú diaibéiteas sna lucha seo, gur tharla insíothlú na n-oileán pancreatach ag macrophages athlastacha, a tháirgeann leibhéil arda cítocíní pro-athlastacha (IL-6, IL-1 , TNF- ), a bhí. a bhaineann le gníomhachtú cealla T a tháirgeann uath-fhrithshubstaintí frith-islet.
Cé gur chuir an t-ionfhabhtú víreasach féin dlús le forbairt diaibéiteas, ba chúis le láithreacht cealla iNKT spreagtha le linn an ama seo macrophages insíothlaithe roinnt einsímí suppressive a chur in iúl, ina measc bhí IDO1 leordhóthanach chun bac a chur ar fhreagairt cille T frith-islet agus cosc a chur ar T1DM. Tugann an staidéar seo le fios gur féidir le IFN- , gníomhaí láidir léiriú IDO1, ról cosantach nó díobhálach a imirt i bhforbairt diaibéiteas. Déanann scaoileadh láidir IFN go luath tar éis ionfhabhtú víreasach léiriú IDO1 a uasrialáil chun an t-athlasadh a chothaítear le víreas a íosrialáil. Mar sin féin, más rud é go bhfuil cealla iNKT neamhghníomhach ag an am seo, féadfaidh táirgeadh cítocíní pro-inflammatory earcú agus gníomhachtú cealla T pataigineacha a mhéadú, rud a tháirgeann IFN- . Sna coinníollacha seo, ní chuirtear IDO1 in iúl sa briseán a thuilleadh, agus beidh scrios -chealla mar thoradh ar tháirgeadh IFN- [269].
Straitéis eile a úsáideadh chun cur i gcoinne fhorbairt T1DM ná micribiota an phutóige a mhodhnú. Tá Dolpady et al. [270] riaradh probiotic saibhrithe Lactobacillaceae ó bhéal do lucha NOD agus léirigh sé gur chuir modhnú microbiota gut bac ar léiriú IL-1, agus chuir sé feabhas ar scaoileadh IDO1 agus IL-33 ón inflammasome. Chuir na modhnuithe sin ar an micri-thimpeallacht intestinal chun cinn idirdhealú a dhéanamh ar DCanna tolerogenic le laghdú comhuaineach ar leathnú cille Th1 agus Th17 sa mhúcóis intestinal agus laistigh de na nóid linf pancreatacha. Léirigh na torthaí seo féidearthacht theiripeach nua maidir le húsáid probiotics chun uath-imdhíonacht a fhrith-rialáil agus T1DM a chosc.
Deimhníodh tuairimí a rinneadh ar mhúnlaí ainmhithe le linn staidéir chliniciúla in othair le T1DM. I ndaoine, is eol go léiríonn léiriú agus gníomhaíocht IDO1 inathraitheacht idirdhaoine réasúnta mór, go minic mar thoradh ar polymorphisms nucleotide aonair (SNPanna) sa ghéine einsím, go háirithe faoi choinníollacha paiteolaíocha [271,272]. Orabona et al. [273] fuair sé amach, i leanaí le T1DM, go raibh léiriú IDO1 agus leibhéil próitéine an-íseal nó as láthair i gcealla mononuclear fola imeallacha (PBMCanna) mar fhreagra ar IFN- . Bhí comhghaol idir an locht IDO1 agus léiriú gabhdóra IL níos airde, agus tá leanaí le SNPanna in IDO1 i mbaol méadaithe T1DM a fhorbairt. In othair T1DM a chomhroinn haplotype IDO1 chomh coitianta, tarrtháil gníomhaíocht IDO1 trí PBMCanna in vitro a ghoradh le tocilizumab, antasubstaint dhaonnaithe a bhlocálann gabhdóir IL-6. Sa staidéar céanna, rinne cóireáil lucha NOD le glycemia normalaithe tocilizumab trí mheicníochtaí spleácha IDO. Mar sin, bhí baint ag SNPanna feidhmiúla IDO1 le catabólacht TRP lochtach i T1DM daonna, agus bhí gá le léiriú IDO1 slán ó éifeacht theiripeach tocilizumab. Anquetil et al. [274] thuairiscigh freisin léiriú easnamhach IDO1 i gcealla daonna othar T1DM i gcomparáid le rialuithe sláintiúla. Bhí léiriú IDO1 i láthair go príomha i gcealla a tháirgeann inslin agus beagnach as láthair ó islets easnamhach insline i bhfíochán pancreatach daonna, go háirithe in othair a raibh uath-fhrithshubstaintí iolracha acu i gcoinne cealla. Thairis sin, breathnaíodh caillteanas forásach ar léiriú IDO1 le linn T1DM, le laghdú suntasach ar IDO1 ag am díreach roimh -cells destruction [274]. Zoso et al. [275] cur síos agus tréithe daonra de MDSCs daonna, ainmnithe MDSCs fibrocytic, a luíonn transcriptionally idir DCs, macrophages, agus fibrocytes. Cuireann an fo-thacar MDSC seo chun cinn idirdhealú Tregs ó chealla naive CD4 móide T agus spreagann sé normoglycemia i múnla luiche xenogeneic de T1DM. Chun a bhfeidhm láidir protolerogenic a fheidhmiú, éilíonn MDSCanna fibrocystic teagmháil dhíreach le cealla T gníomhachtaithe, rud a fhágann go gcuirtear in iúl agus secretion IDO1.
I monocytes agus pDC a dhíorthaítear ó fhuil imeallach na n-othar T1DM, thug Badal agus comhghleacaithe [276] léiriú laghdaithe ar IDO1, rud a thug fianaise go bhfuil cumas tolerogenic laghdaithe ag na cealla seo i gcomparáid lena gcomhghleacaithe sláintiúla gnáth. I gcodarsnacht leis sin, léirigh pDCanna den ghrúpa T1DM céanna seo minicíocht i bhfad níos airde de pDCanna a léirigh IFN- ná rialuithe sláintiúla, cé go raibh na monocytes inchomparáide le minicíocht rialuithe IFN- -ceall a chur in iúl. Is díol suntais é, tar éis spreagadh in vitro le féin-DNA ó chealla marbha agus coimpléisc peptide frithmhiocróbach LL37 (DNA-LL37), léirigh monocytes agus pDCanna ó othair T1DM léiriú IFN níos airde. Ina theannta sin, bhí an cumas iar-spreagthach do chur i láthair antaigin agus cumas comh-spreagthach na gceall seo níos airde sa ghrúpa T1DM ná mar a bhí i rialuithe, agus, tar éis an chomhshaothraithe, bhí siad in ann cealla CD4 móide T uathlógacha a ghníomhachtú agus apoptosis de chealla saothraithe a aslú. Tacaíonn na torthaí seo leis an ról nach féidir a shéanadh ar chothromaíocht suaite idir na cealla a bhaineann leis an gcóras imdhíonachta dúchasach, a d'fhéadfadh a bheith i gceist leis an dá imdhíon-fhulaingt trí léiriú IDO1 nó is féidir a bheith sceabhach i dtreo feinitíopa pro-athlastach trí léiriú IFN- faoi imthosca áirithe.
Agus na sonraí seo go léir ó shamhlacha ainmhithe agus ó staidéir dhaonna á gcur san áireamh, dealraíonn sé go bhféadfadh athshlánú meicníochtaí imdhíon-rialaithe IDO1 a bheith tairbheach go cliniciúil in othair le T1DM.
4.3. IDO1 agus Thyroiditis Autoimmune
Is iad galar Hashimoto agus galar Graves na foirmeacha is coitianta agus thar a bheith difriúil de thyroiditis autoimmune, as a dtagann bás thyrocyte nó hyperfunction, faoi seach [4]. Go dtí seo, níl ach cúpla staidéar ann ina ndearnadh imscrúdú ar ról IDO1 maidir le tosú na ngalar seo.
In othair le GD, méadaíodh an cóimheas idir serum KYN agus TRP, chomh maith le léiriú IDO1 i gcealla B agus DCanna, i gcomparáid le hábhair shláintiúla. Chuir cealla CD4 móide T a dhíorthaítear ó othair GD le slonn sintéise tryptophanyl-tRNA (TTS) feabhsaithe agus níor cuireadh bac ar a n-iomadú nuair a bhí IDO1-Dsanna á gcur in iúl. I gcodarsnacht leis sin, bhí léiriú íseal TTS ag cealla CD4 móide T a dhíorthaítear ó rialuithe sláintiúla, agus cuireadh bac ar a n-iomadú faoi choinníollacha comhchosúla [277]. Toisc gur féidir le TTS frithghníomhú feidhmeach a dhéanamh ar imdhíon-imdhíonacht trí mheán TRP trí fhoirmiú taiscumair TRP, tháinig na húdair ar an gconclúid go bhféadfadh slonn méadaithe TTS i gcealla CD4 móide T cosc a chur ar shochtadh imdhíonachta trí mheán IDO, ag nascadh meitibileacht TRP suaite le meicníocht phataigineach atá i gceist. i bhforbairt GD. Mar sin féin, i staidéar eile, braitheadh cóimheas KYN go TRP níos ísle agus méadú suntasach ar leibhéil TRP i sera ó othair HT agus GD i gcomparáid le rialuithe comhoiriúnaithe [278]. Léiríonn na hothair, go príomha iad siúd a bhfuil galar trom orthu, líon laghdaithe pDCanna imeallacha agus léiriú lochtach ar roinnt móilíní imdhíon-rialaithe, lena n-áirítear IDO1 ag na cealla seo. Cé gur aimsíodh níos mó pDCanna agus léiriú laghdaithe ar mhóilíní rialála i bhfíochán thyroid ó na hothair seo. Tugann na sonraí seo le fios go bhféadfadh cion neamhghnácha agus feinitíopa pDCanna cur le pataigineas thyroiditis autoimmune.
Suimiúil go leor, na hairíonna de GD, mar an gcéanna le galair autoimmune eile, a fheabhsú go suntasach le linn toirchis agus reappeart ag postpartum, mar is féidir syncytiotrophoblasts broghais synthesize na móilíní imdhíoneolaíoch gníomhach, lena n-áirítear IDO1, a shochtadh freagraí imdhíonachta. I gcodarsnacht leis sin, ní tharlaíonn aon athrú cliniciúil ar HT le linn toirchis, cé gur gá an dáileog de levothyroxine a mhéadú le linn an toirchis, mar an gcéanna i ngach cineál hypothyroidism [279].
Tá Coppola et al. [280] meastóireacht in vitro ar chumas gaschealla géaga daonna cosúil le fibroblast, an feinitíopa imdhíonachta-phribhléideach, chun imdhíonadh a dhéanamh ar PBMCanna ó othair HT baineanna agus rialuithe sláintiúla. Tar éis nochtadh do cítocíní Th1, léirigh na cealla seo cítocíní éagsúla, lena n-áirítear IDO1, ag cothabháil a feinitíopa diúltach do MHC aicme II agus móilíní costimulatory. Le linn an chomhshaothraithe, chuir na cealla seo cosc ar iomadú i PBMCanna sláintiúla gníomhachtaithe, ach rinneadh athchóiriú iomlán ar an éagothroime Th de chealla T uath-imoibríoch ó othair HT. Léirigh na torthaí seo gníomhachtú míchuí limficítí T uath-imoibríocha sa mhíle athlastach a ghintear i HT, agus tugann siad le tuiscint gur féidir le cruthú timpeallachta tolerogenic dul chun cinn galair a aisiompú.
Tá staidéar déanta ar thyroiditis autoimmune turgnamhach (EAT) ag baint úsáide as luch ar a dtugtar an tsamhail NOD-H2h4 a fhorbraíonn go spontáineach. Chaill na hainmhithe seo forbairt spontáineach diaibéiteas ach fuair siad thyroiditis. Is galar autoimmune T-idirghabhálaithe cille é thyroiditis autoimmune sna lucha seo a scriosann na follicles thyroid [281].
Tá sé léirithe gur chuir imshuí CTLA-4 le thyroiditis uath-imdhíonachta i lucha NOD-H2h4 agus gur spreag sé léiriú láidir IDO1 i faireoga thyroid lucha agus APCanna forimeallacha. Ina theannta sin, breathnaíodh an slonn déine IDO1 freisin i bhfaireog thyroid othar a raibh meileanóma meiteastatach orthu, a fuair cóireáil le hantasubstaint bhlocála CTLA-4. Léirmhínigh na húdair an méadú IDO1 seo mar mheicníocht fhrithrialála, ag cosaint in aghaidh athlasadh iomarcach a tharlódh de bharr imshuí CTLA-4. Mar an gcéanna, d'fhorbair lucha NOD-H2h4 foirm mhaolaithe thyroiditis nuair a instealladh iad le adenovirus a chuireann IDO1 in iúl go díreach isteach sa fhaireog thyroid tar éis tús a chur le forlíonadh iaidín san uisce óil. Cosnaíonn léiriú áitiúil an mhóilín imdhíon-rialaithe seo go héifeachtach na faireoga thyroid ó ionsaithe autoimmune ach ní chuireann sé isteach ar dhíolúine sistéamach [282]. Le déanaí, Qiu et al. Rinne [283] doiciméadú ar ról an fhairsingithe Tregs spreagtha ag an IDO i maolú Prunella vulgaris-mediated ar thíoróideacht uath-imdhíonachta turgnamhach i bhfrancaigh. Thaispeáin siad gur eascair IDO1 mRNA agus léiriú próitéine sa spleen agus sa stéig le riaradh an chomhdhúil luibhe seo, gur mhéadaigh sé an cóimheas serum KYN/TRP agus táirgeadh IL-10 agus TGF- , agus gur chothaigh sé leathnú splenic Tregs. Rud suimiúil, bhí leibhéil mRNA IDO1 agus cóimheas KYN/TRP inchomparáide idir rialuithe sláintiúla agus francaigh neamhchóireáilte le EAT. Mar a mhínigh na húdair, bhí an abairt feabhsaithe IDO1 ina mheicníocht cúitimh, trína ndearna francaigh le EAT iarracht an freagra imdhíonachta féin-ghníomhachtaithe a laghdú ag tús an ghalair. Is dócha gur baineadh leas as na meicníochtaí frithrialála seo le linn fhorbairt EAT, rud a d’fhág gur laghdaíodh slonn IDO1 go dtí an leibhéal a braitheadh in ainmhithe sláintiúla.
I bhfianaise na cúpla staidéar thuas, is cosúil go bhféadfadh an abairt áitiúil IDO1 na faireoga thyroid a chosaint go héifeachtach ó ionsaithe autoimmune. Tá an hipitéis seo tacaithe ag staidéar a rinneadh ar fhíochán carcinomas thyroid agus línte cille carcinoma thyroid [284]. Bhí léiriú géine IDO1 níos airde i bhfíochán carcanóma thyroid i gcomparáid le gnáth-thyroid, agus bhain sé le dlús Foxp3 móide Tregs i micri-thimpeallacht an meall. Cuireadh IDO1 in iúl freisin i línte cille ailse thyroid daonna in vitro, agus i líne cille leis an abairt IDO1 is airde, braitheadh an leibhéal KYN méadaithe freisin sa mheán cultúir cille, rud a léiríonn gníomhaíocht feidhmiúil IDO1. Mar thoradh ar chomhshaothrú na líne cille seo le limficítí T gníomhachtaithe cuireadh bac ar iomadú limficítí, ach méadaíodh difreáil Tregs. Rinne an fachtóir intuaslagtha—KYN idirghabháil ar an éifeacht imdhíonrialaithe thuasluaite.
De réir ár n-eolas is fearr, sa litríocht atá ar fáil, níl aon sonraí go dtí seo maidir le tábhacht gníomhachtú KP idirghabhálaithe IDO maidir le tosú agus dul chun cinn inchrínapaití uath-imdhíonachta eile, seachas an staidéar le Gupta et al. [285], ag léiriú imoibríocht IDO1 i duchtanna pancreatacha othar le pancreatitis autoimmune cineál 2.
5. Conclúidí agus Peirspictíochtaí don Todhchaí
Is gnách go n-eascraíonn galair uath-imdhíonachta as caillteanas féinfhulaingt, as a dtagann limficítí féin-imoibríocha a ghiniúint agus autoantibodies a tháirgeadh a dhéanann damáiste fíocháin. Tá gníomhachtú idirghabhálaithe IDO KP tar éis a bheith tábhachtach maidir le próisis imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha a nascadh, mar chosc ar fhreagairtí cille T ar spreagadh antaigineach, modhnú feidhmeanna APC, giniúint agus cothabháil gníomhaíochta forshuiteora Treg, agus cosc ar pro-athlastach. táirgeadh cytokines. Mar sin, is cosúil go bhfuil ionramháil an ais IDO1/KYN/AhR ina straitéis tuar dóchais inti chun cóireáil a dhéanamh ar raon de ghalair uath-imdhíonta ainsealacha, lena n-áirítear endocrinopathies uath-imdhíonachta. Cé go ndearnadh an chuid is mó de na staidéir a léiríonn gaol idir athruithe ar mheitibileacht TRP trí KP agus imdhíonrialú in vitro nó samhlacha ainmhithe turgnamhacha, léiríonn roinnt de na sonraí a bailíodh gur féidir iad a aistriú chuig daoine. Osclaíonn sé seo féidearthachtaí suimiúla maidir le hiarratais theiripeacha ionduchtóirí IDO1 i gcoinníollacha, i gcás ina dteipeann ar mheicníochtaí imdhíon-fhulaingt, mar endocrinopathies autoimmune. Leis féin, nó i gcomhcheangal le teiripí eile atá ann cheana féin, d’fhéadfadh an cur chuige seo teaglaim theiripeach nua a chruthú, a áireoidh gnéithe éagsúla den phróiseas pataigineach, a sholáthróidh cosaint níos iomláine agus go bhféadfaí an galar a chosc.
Ranníocaíochtaí Údair:
Coincheapú, AK; scríbhneoireacht — dréacht-ullmhú bunaidh, AK; léirshamhlú, AK; scríbhneoireacht – athbhreithniú agus eagarthóireacht, IK Tá leagan foilsithe na lámhscríbhinne léite agus aontaithe ag na húdair go léir.
Maoiniú:
Ní bhfuair an taighde seo aon mhaoiniú seachtrach.
Ráiteas an Bhoird Athbhreithnithe Institiúideach:
Neamhbhainteach.
Ráiteas Toilithe Feasach:
Neamhbhainteach.
Ráiteas Infhaighteachta Sonraí:
Neamhbhainteach.
Coinbhleachtaí Leasa:
Ní dhearbhaíonn na húdair aon choinbhleacht leasa.
Tagairtí
1. Wang, L. ; Wang, FS; Gershwin, ME Galair uath-imdhíonachta daonna: Nuashonrú cuimsitheach. J. Intéirneach. Med. 2015, 278, 369–395. [CrossRef]
2. Rose, NR Galar Uath-imdhíonachta a Thuar agus a Chosc san 21ú hAois: Athbhreithniú agus Réamhamharc. Táim. J. Eipidéim. 2016, 183, 403–406. [CrossRef] [PubMed]
3. Ruggeri, RM; Giufrida, G. ; Campennì, A. Galair inchríneacha autoimmune. Min. Inchrínól. 2018, 43, 305–322.
4. Antonelli, A.; Ferrari, SM; Corrado, A. ; Di Domenicantonio, A.; Fallahi, P. Neamhoird thyroid autoimmune. Autoimmun. Ath. 2015, 14, 174–180. [CrossRef]
5. Idah, MA; Macharia, BN Neamhoird thyroid uath-imdhíonachta. ISRN Inchrínóil. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]
6. Smith, TJ; Hegedüs, galar L. Graves. N. Béarla. J. Med. 2016, 375, 1552–1565. [CrossRef]
7. Vaidya, B. ; Pearce, SH Diagnóis agus bainistiú thyrotoxicosis. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]
8. Antonelli, A.; Fallahi, P.; Elia, G. ; Ragusa, F. ; Paparo, SR; Rufilli, I. ; Patrizio, A.; Gonella, D. ; Giusti, C. ; Virili, C. ; et al. Galar uaigheanna: Léirithe cliniciúla, pataigineas imdhíonachta (cytokines agus chemokines) agus teiripe. Cleachtadh is Fearr. Res. Clin. Inchrínól. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]
9. Altobelli, E .; Petrocelli, R. ; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Bíonn tionchar ag fachtóirí géiniteacha agus comhshaoil ar thosú diaibéiteas mellitus cineál 1. Péidiatraí. Diaibéiteas 2016, 17, 559–566. [CrossRef]
10. Rogers, MAM; Kim, C.; Banerjee, T. ; Lee, JM Athruithe ar mhinicíocht diaibéiteas cineál 1 sna Stáit Aontaithe ó 2001 go 2015: Staidéar fadaimseartha. BMC Med. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]
11. Krischer, JP; Lynch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J. ; Lernmark, Å.; Hagapian, WA; Rewers, MJ; sí, JX; Simell, OG; Toppari, J. ; et al. An 6-teagmhas bliana d’uath-antasubstaintí a bhaineann le diaibéiteas i leanaí atá i mbaol géiniteach: Staidéar TEDDY. Diabetologia 2015, 58, 980–987. [CrossRef]
12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Simell, O.; Simell, T. ; Léimín, J. ; Cruachán, A. ; Winkler, C. ; Ilonen, J. ; Veijola, R.; Cnap, M. ; et al. Séirea-thiontú go n-uath-antasubstaintí islet iolrach agus riosca dul ar aghaidh go diaibéiteas i leanaí. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [CrossRef]
13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, MA; Chiang, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, PA; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; Lernmark, Å.; et al. Diaibéiteas réamhsymptomatic cineál 1 a stáitsiú: Ráiteas eolaíoch JDRF, an Cumann Inchríneacha, agus an American Diaibéiteas Association. Cúram Diaibéiteas 2015, 38, 1964–1974. [CrossRef]
14. Husbye, ES; Anderson, MS; Kämpe, O. Siondróim Uath-imdhíonachta Polyendocrine. N. Béarla. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [CrossRef]
15. Cutolo, M. Siondróm polyendocrine autoimmune. Autoimmun. Ath. 2014, 13, 85–89. [CrossRef] [PubMed]
16. Ben-Skowronek, I.; Michalczyk, A .; Piekarski, R.; Wysocka-Łukasik, B.; Banecka, B. Siondróim Autoimmune Polyglandular Cineál III i leanaí le cineál 1 diaibéiteas mellitus. Ann. Agraic. Timpeallacht. Med. 2013, 20, 140–146. [PubMed]
17. Betterle, C. ; Presotto, F. ; Furmaniak, J. Eipidéimeolaíocht, pathogenesis, agus diagnóis galar Addison i ndaoine fásta. J. Inchrínóil. Imscrúdú. 2019, 42, 1407–1433. [CrossRef] [PubMed]
18. Hemmer, B. ; Kerschensteiner, M.; Korn, T. Ról na bhfreagraí imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha le linn scléaróis iolrach. Lancet Neurol. 2015, 14, 406–419. [CrossRef]
19. Schön, MP Díolúine Oiriúnaitheach agus Dúntach i Psoriasis agus Neamhoird Athlasacha Eile. Tosaigh. Imdhíonól. 2019, 10, 1764. [CrossRef]
20. Pan, L. ; Lu, MP; Wang, JH; Xu, M.; Yang, SR Pataigineas imdhíoneolaíoch agus cóireáil lupus erythematosus sistéamach. Domhanda J. Pediatra. 2020, 16, 19–30. [CrossRef]
21. Gianchecchi, E. ; Delfino, dv; Fierabracci, A. Cealla NK i ngalar uath-imdhíonta: Freagraí imdhíonachta dúchasacha agus oiriúnaitheacha a nascadh. Autoimmun. Ath. 2018, 17, 142–154. [CrossRef]
22. Wahren-Herlenius, M.; Dörner, T. Meicníochtaí imdhíonphataigineacha de ghalar uath-imdhíonachta sistéamach. Lancet 2013, 382, 819–831. [CrossRef]
23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G. ; Ragusa, F. ; Rufilli, I. ; Paparo, SR; Antonelli, A. Neamhoird uath-imdhíonachta thyroid agus ailse. Seimineár. Ailse Biol. 2020, 64, 135–146. [CrossRef] [PubMed]
24. Sun, L. ; Xí, S.; sé, G. ; Li, Z.; Gang, X. ; Grian, C. ; Guo, W.; Wang, G. Two to Tango: Agallamh idir Díolúine Oiriúnaitheach agus Dhéanach i Diaibéiteas Cineál 1. J. Diaibéiteas Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]
25. Routy, JP; Routy, B. ; Graziani, GM; Mehraj, V. Is Claíomh Dúbailte é Cosán Kynurenine i Láithreáin Phribhléid Imdhíonachta agus Ailse: Impleachtaí le haghaidh Imdhíonteiripe. Int. J. Tryptophan Res. 2016, 9, 67–77. [CrossRef] [PubMed]
26. González, A. ; Varo, N. ; Alegre, E. ; Díaz, A. ; Melero, I. Sárú imdhíonachta arna chur ar aghaidh tríd an gcosán ciuinúirin: Cur chuige bithcheimiceach agus pathofhisiceach. Adv. Clin. Ceimic. 2008, 45, 155–197.
27. Sorgdrager, FJH; Naudé, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, PP Meitibileacht Tryptophan in Athlasadh: Ó Bhithmharcóir go Sprioc Theiripeach. Tosaigh. Imdhíonól. 2019, 10, 2565. [CrossRef]
28. Mándi, Y. ; Vécsei, L. An córas kynurenine agus imdhíonrialú. J. Neural. Trasm. 2012, 119, 197–209. [CrossRef]
29. Bó, L. ; Guojun, T.; Li, G. Ais Mhéadaithe Néar-imdhíonachta: sCD83-Indoleamine 2,3-Conair Dioxygenase-Kynurenine agus Nuashonruithe ar Chonair Kynurenine i nGalar Néareolaíocha. Tosaigh. Imdhíonól. 2018, 9, 1363. [CrossRef]
30. Mondanelli, G. ; Iacono, A.; Carvalho, A.; Orabón, C. ; Volpi, C. ; Pallotta, MT; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, U. Meitibileacht aimínaigéad mar sprioc drugaí i galair uath-imdhíonachta. Autoimmun. Ath. 2019, 18, 334–348. [CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com
