Ról Tábhachtach na Mitochondria i Hoiméastáis Duán agus Pathogenesis
Mar 22, 2022
Déan teagmháil le:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Ken Ishii, Hanako Kobayashi, Kensei Taguchi & et al.
neamhghnáchmiteachondrialIs gné aitheanta go maith é an fheidhm de ghalair duáin ghéarmhíochaine agus ainsealacha. Chun léargas a fháil ar ról na mitochondria i hoiméastáis agus pataigineas na duáin, déanaimidfachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A(TFAM), próitéin a theastaíonn le haghaidhmiteachondrialMacasamhlú agus trascríobh DNA a bhfuil ról ríthábhachtach acu i gcothú mais agus feidhm miteachondrial. Scrúdú a dhéanamh ar na hiarmhairtí a gcuirtear isteach orthumiteachondrialfeidhmiú i gcealla epithelial duánach, dhíghníomhachaíomar TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) i homeobox a bhaineann le sine oculis 2-a chuireann in iúl cealla giniúna duán. TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) tháinig laghdú suntasach ar easnamh mar thoradhmiteachondrialléiriú géine,miteachondrialídiú, cosc ar aibiú nephron, agus forbairt galar cisteach iarbhreithe trom, a raibh bás roimh am mar thoradh air. Bhain sé seo le neamhghnáchamiteachondrialmhoirfeolaíocht, laghdú ar thomhaltas ocsaigine, agus flosc glycolytic méadaithe.
Ina theannta sin, fuaireamar amach go raibh TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) laghdaíodh abairt sna duáin polycystic murine agus daonna, a bhí ag gabháil leismiteachondrialídiú. Mar sin, tugann ár sonraí le fios go ndéantar dírialú TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) léiriú agusmiteachondrialIs gnéithe móilíneacha de ghalar chisteach duáin iad ídiú a d'fhéadfadh cur lena phataigineas.
Cliceáil ANSEO LE CUID Ⅰ
PLÉ
Anseo bunaímid feidhm chriticiúil le haghaidh fachtóir trascríobh mt TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) i hoiméastáis fíocháin duánach. Léirímid go bhfuil díghníomhú TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) i SIX2 ach ní i HOXB7 cealla pro-genitor mar thoradh ar fhorbairt galar cisteach iarbhreithe trom, a bhaineann le ídiú mt agus aistriú meitibileach ó OXPHOS i dtreo glicealú. Ina theannta sin, tá laghdú ar leibhéil cheallacha TFAM agus mífheidhmiú mt ina sainghnéithe de PKD murine agus daonna, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh laghdú ar ghníomhaíocht TFAM cur le forbairt galar cisteach duánach agus/nó a mhodhnú.
Tá seans maith ag othair le siondróim galar mt paiteolaíocht duáin a fhorbairt. Is minic a léirítear galar duán sa suíomh seo mar mhífheidhm feadánach agus/nó galar tubulointerstitial, ach is annamh a dhéantar foirmiú cist duánach.2,19-27 Cé go bhfuil sócháin in TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial Agéinte )-rialaithe, amhail MT-CO1," a sainaithníodh in othair a bhfuil an galar tubulointerstitial orthu, sócháin in TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) féin nár tuairiscíodh in othair a bhfuil galar duáin ainsealach orthu. Mar sin féin, tá dul chun cinn galar duáin ainsealach ceangailte le déanaí le laghdú TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) gníomhaíocht, as a dtáinig gníomhachtú conairí snáithíneacha agus athlastacha de bharr struis mt.42 I gcodarsnacht le Six2-TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A)-7-sóiteáin, lucha le Ksp-Cre-mediated TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) neamhghníomhaithe forbartha fiobróis duánach agus athlasadh ach ní galar cisteach. Is dócha gur léiriú iad na difríochtaí feinitíopacha idir an 2 mhúnla ar díríodh ar chineálacha cealla duánacha chomh maith le staid difreála na gcealla Cre-léirithe. Déanann Ksp-Cre athmheascadh sa nephron distal le gníomhaíocht Cre feiceálach sa ghéag ardaitheach tiubh medullary de mhír Henle agus CD ureteric bud-díorthaithe,5 ach cuirtear Six2-eGFP/Cre in iúl i mesenchyme caipín agus ní dhíríonn sé bachlóg ureteric -deighleoga nephron díorthaithe.'5 Ag teacht leis na torthaí seo tá an méadú ar sil-leagan maitrís eischeallacha agus easpa galair chisteacha i 15-Hoxb de mhí d'aois7-TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A)-/- sóiteáin; Díríonn Hoxb7-Cre ar mhíreanna nephron ureteric bud-díorthaithe (Fíor Forlíontach S5). Ina theannta sin, ag teacht le coincheap na céime forbartha agus an spleáchais ar chineál cille is ea an bhreathnú go bhfuil díghníomhú TFAM(.fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) ag baint úsáide as Nphs2-Níor tháinig feinitíopaí duánacha forbraíochta nó aosacha mar thoradh ar Cre(Podocin-Cre), ach Six{2}}TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A)-7-d’fhorbair lucha albaiminiúir shuntasach.
Ní rabhthas go hiomlán ag súil le lochtanna sa difreáil nephron i Sé2-TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A)-/- lucha toisc go raibh baint ag difreáil cheallacha le spleáchas méadaithe ar OXPHOS do ghiniúint ATP, ach is fearr le cealla iolracha neamhdhifreáilte glicealú ná OXPHOS chun freastal ar éilimh fuinnimh.8 Cé chomh mór is a chuir caillteanas forásach ghníomhaíocht OXPHOS per se le cystogenesis i Sé 2-TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A)Ní mór imscrúduithe breise a dhéanamh ar -7 mutants. Léirigh staidéir le déanaí go bhfuil baint ag sócháin i PKD1, atá freagrach as -85 faoin gcéad de chásanna ADPKD, le flosc glycolytic feabhsaithe. Mar sin féin, níl tábhacht phaitfhisiceach agus theiripeach an chinnidh seo iomlán soiléir toisc go bhfuil éifeachtaí na díothachta glúcóis ar iomadú cist agus dul chun cinn PKD conspóideach,31,32
sochair cistanche fireann
Cé nach molaimid go mbeidh TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) gurb ionann mífheidhmiú agus príomhimeacht i bhforbairt PKD, ardaíonn ár gcuid staidéir an fhéidearthacht go bhféadfadh TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A(d) d’fhéadfadh ról ranníocach a bheith ag mífheidhm ina phataigineas agus/nó ina fhorchéimniú. Léirímid go bhfuil TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) laghdaítear leibhéil próitéine i gcealla epithelial an líneáil chisteach ó fhíocháin mharana agus daonna PKD agus fuarthas amach go Six{0}}TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A)-7-comhroinneann fíocháin ghnéithe móilíneacha le fíocháin PKD atá nasctha le cystogenesis. Tá feidhm neamhghnácha cilia gafa leis an gcosán 29,33,4 Cé go bhfuil easpa géineas de ghalair chisteach duánach, tuairiscíodh cilia i roinnt samhlacha ainmhithe PKD, foirmítear ilia i gcealla Pkd1-/epithelial agus bhí braitheadh freisin i cysts duánach ó Six2-TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A)-/- lucha (Fíor Forlíontach S3). Tá baint ag roinnt conairí comharthaíochta atá nasctha le cystogenesis le comharthaíocht a bhaineann le cilia. Ina measc seo tá kinase próitéine mitogen-gníomhachtaithe/comharthaí kinase atá rialaithe le comhartha eischeallach agus cosáin rialaithe -catenin. Ardaíodh leibhéil p-ERK agus -catenin araon i Sixc2-TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A)-7-duáin, rud a thugann le tuiscint gur cuireadh na cosáin seo i ngníomh. Tá na torthaí seo comhsheasmhach le breathnuithe a rinneadh i gcealla ADPKD daonna agus i roinnt samhlacha PKD murine,38-43
Comhghníomhaitheoir gabhdóra-gháma atá gníomhachtaithe iomaitheoir-ghníomhaithe peroxisome 1a. (PGC-1d), rialtóir trascríobh in aghaidh an tsrutha de TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) agus laghdaíodh tiománaí mt biogenesis i línte cille scoite amach ó othair le ADPKD agus bheadh, chomh maith le TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) féin, is sprioc theiripeach ionchasach é do PKD. Tá laghdú ar PGC molta chun iomadú chisteach a chur chun cinn mar gheall ar tháirgeadh méadaithe mt superoxide i gcealla lochtacha PKD. Cé nár thomhaiseamar táirgeadh mt ROS inár múnla, TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) bhí baint ag díghníomhú i gcineálacha cille eile le laghdú agus ní le méadú ar tháirgeadh mt ROS." Chomh maith leis an PGC-1a/TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) ais, léirigh staidéir a rinneadh le déanaí ról féideartha do hypoxia agus an chonair fachtóir inducible hypoxia i dteiripe galair mt. Cé chomh mór agus is féidir bealaí a bhaineann le hipocsa a shaothrú go teiripeach chun cóireáil a dhéanamh ar ghalair a bhaineann le mífheidhm mt, mar PKD, tá gá le himscrúdú breise.
Go hachomair, léiríonn ár sonraí go bhfuil fachtóir trascríobh mt TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A(a) atá ag teastáil le haghaidh gnáthdhifreála néaróin agus an chaillteanais sin TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) aththáirgeann gníomhaíocht i gcealla epithelial duánach gnéithe móilíneacha agus meitibileach a bhaineann le PKD. Soláthraíonn ár dtorthaí réasúnaíocht láidir le haghaidh tuilleadh imscrúduithe ar an ról atá ag mo shláinte agus mo fheidhm i cystogenesis. Molaimid go bhféadfadh straitéisí teiripeacha a bhfuil sé mar aidhm acu mo shláinte a fheabhsú a bheith tairbheach maidir le cóireáil othar a bhfuil PKD orthu.
athbhreithnithe cistanche do duáin
TAGAIRTÍ
West AP, Shadel GS.MitochondrialDNA i bhfreagraí imdhíonachta dúchasacha agus paiteolaíocht athlastach. Nat Rev Immunol.2017;17:363-375.
NS Chandel. Éabhlóid mitochondria mar orgánail chomharthaíochta. Cell Metab.2015:22204-206.
Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA.Mitochondrialfachtóir trascríobh Arialaíonnmiteachondrialtionscnamh trascríobh, pacáistiú DNA, agus uimhir chóip genome.... Biochim Biophys Acta.2012: 1819.921-929.
Kuka C, Larsson NG.mtDNA dhéanann U-casadh do namiteachondrialnúicléid. Treochtaí Cell Biol. 2013; 23:457-463.
Taman JW. Tá anmiteachondrialgenome: struchtúr, trascríobh, aistriúchán, agus macasamhlú. Biochim Biophys Acta.1999;1410:103-123.
Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H, et al.Fachtóir trascríobh mitochondrialTá A riachtanach le haghaidh cothabhála mtDNA agus embryogenesis i lucha. Nat Géin. 1998; 18:231-236.
Larsson NG, Rustin P. Múnlaí ainmhithe le haghaidh galar slabhra riospráide.Treochtaí Mol Med.2001;7:578-581.
Torraco A, Diaz F, Vempati UD, et al. Samhlacha luiche de lochtanna fosfarylation ocsaídiúcháin: uirlisí cumhachtacha chun staidéar a dhéanamh ar phait-bhitheolaíochtmiteachondrialgalair.Biochim Biophysis Acta.2009;1793:171-180.
Hamanaka RB, Glasauer A Hoover P, et al.MitochondrialCuireann speicis ocsaigin imoibríocha chun cinn idirdhealú eipideirm agus forbairt follicle gruaige. Comhartha Sci.2013; 6:ra8.
Vernochet C, Mourier A, Bezy O, et al. Scriosadh TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) méaduithemiteachondrialocsaídiúcháin agus a chosnaíonn lucha i gcoinne otracht agus friotaíocht inslin. Cell Metab.2012;16:765-776.
Halla AM, Unwin R, Hanna MG, et al. Feidhm duánach agusmiteachondrialcíteapaite (MC): níos mó ceisteanna ná freagraí? QJM.2008;101:755-766.
Emma F, Montini G, Parikh SM, et al.Mitochondrialmífheidhm i ngalar duánach oidhreachta agus géarghortú duánach. Nat Rev Nephrol.2016;12:267-280.
Kanq l, Chu CT, Kaufman BA. Tá anmiteachondrialfachtóir trascríobh TFAM(fachtóir trascríobh spriocdhírithe mitochondrial A) i néarmheathlú: fianaise agus meicníochtaí atá ag teacht chun cinn. FEBS Lett.2018;592:793-811.
Chung KW, Dhillon P, Huang S, et al.Mitochondrialtá athlasadh duánach agus fiobróis mar thoradh ar damáiste agus gníomhachtú an chosáin STING. Meiteán Cille.2019;30:784-799.e785.
Little MH, McMahon AP. Forbairt duáin mhamach: prionsabail, dul chun cinn, agus réamh-mheastacháin. Peirspictíocht Chuan an Earraigh Fuar Bol.2012;4:a008300.
cisteanche tubulosais féidir a chóireáilduángalarfeabhasfeidhm duánach
