Tionchar Tropisetron ar Strus Ocsaídeach, SIRT1, FOXO3a, agus Claudin-1 san Fhíochán Duánach de Fhrancaigh Diaibéiteacha de bharr STZ

edmund.chen@wecistanche.com

Teibí

Is antagonist gabhdóra 5-HT3 é Tropisetron a fheidhmíonn éifeacht chosanta i gcoinne DN. Bhí sé mar aidhm ag an staidéar seo imscrúdú a dhéanamh ar na meicníochtaí móilíneacha a d'fhéadfadh a bheith ann maidir le héifeachtaí ath-chosanta tropisetron i bhfrancaigh diaibéitis a tharchuirtear le STZ. Rinneadh ainmhithe a fhoroinnt i 5 ghrúpa comhionann; rialú, tropisetron, diaibéiteas, tropisetron móide diaibéiteas, agus glibenclamide móide diaibéiteas (n=7). Le haghaidh ionduchtaithe diaibéiteas cineál 1, tugadh instealladh amháin STZ (55 mg/kg, ip) do na hainmhithe. Cóireáladh francaigh diaibéitis le tropisetron (3 mg/kg) agus glibenclamid (1 mg/kg) ar feadh 2 sheachtain. De réir na hanailíse a rinneadh, ba chúis le diaibéiteasduánach mífheidhm (laghdú ar ráta scagacháin glomerular agus úiré fual agus creatinín chomh maith le ingearchló úiré plasma agus creatinín) agus neamhghnáchaíochtaí sa chóras cosanta frithocsaídeach (laghdú ar TAC agus ingearchló i MDA), i gcomparáid leis an ngrúpa rialaithe, a bhí cosc ​​​​tropisetron cóireáil. Léirigh imoibriú slabhra polaiméaráise tras-chainníochtúil droim ar ais agus anailís blotting an iarthair gur tháinig laghdú ar léiriú géine SIRT1 agus gur tháinig méadú ar shloinneadh géine FOXO3a agus NF-κB chomh maith le cóimheasa próitéine FOXO3a/iomlán FOXO3a fosfarlaithe agus leibhéal próitéin claudin-1 saduánfrancaigh diaibéitis i gcomparáid leis an ngrúpa rialaithe. Anseo, léirigh torthaí an taighde seo go ndearna cóireáil tropisetron na hathruithe seo a aisiompú. Ina theannta sin, cuireadh na hathruithe seo go léir i gcomparáid leo siúd a tháirgtear trí glibenclamid mar rialú dearfach. Mar sin, tháinig feabhas ar an tropisetrondamáiste duánachmar gheall ar nephropathy diaibéitis b'fhéidir trí strus ocsaídiúcháin a shochtadh agus athrú ar leibhéil SIRT1, FOXO3a, agus claudin-1.

Eochairfhocail:damáiste duánach; feidhm duánach; galar duánach; duán ; fíocháin duáin

Feabhsaíonn CISTANCHE TEIP Duán/Duánach

Réamhrá

Is galar micreashoithíoch é nephropathy diaibéitis (DN) arb iad is sainairíonna é an iomarca próitéine le galracht 25-40 faoin gcéad (Chen et al. 2011; Ritz et al. 2010). Athruithe moirfeolaíocha agus feidhmiúla lena n-áirítear hipertróf glomerular, carnadh iomarcach maitrís eischeallach agus glomerulosclerosis, agus, ar deireadh, caillteanasfeidhm duánachsaduána bhaineann le hyperglycemia agus, ina dhiaidh sin, neamhord meitibileachta glúcóis (Kanwar et al. 2008; Vikram et al. 2014). Dá bhrí sin, tugadh aird ar leith ar bhainistíocht nó ar chóireáil éifeachtach a d’fhéadfadh a bheith riachtanach chun an galar a chomhrac ag céim luath. Léiríonn fianaise carntha go bhfuil táirgeadh speiceas ocsaigin imoibríoch (ROS) mar cheist dhíreach hyperglycemia agus ina dhiaidh sin, tá táirgeadh cytokines athlastacha meicníochtaí móra i bhforbairt deacrachtaí diaibéitis (Beckman agus Ames 1998; Giacco agus Brownlee 2010; Jaimes et al. 2010). ; Kiritoshi et al. 2003). Is léir go mbíonn carnadh radacach saor in aisce mar thoradh ar éagothroime idir cumas cosanta pro-oxidant agus frithocsaídeach a d’fhéadfadh damáiste a dhéanamh do mhacramóilíní ceallacha lena n-áirítear DNA chomh maith le modhnú próitéine agus sárocsaídiú lipid (Peluso agus Raguzzini 2016).

Is iad na sirtuins mamacha de theaghlach deacetylases móide-spleách NAD, lena n-áirítear seacht mball (SIRT1-7). Ina measc, is mó a ndearnadh staidéar ar SIRT1, an chéad bhall den teaghlach (Dong et al. 2014). Léirigh staidéir a rinneadh le déanaí go bhfuil ról tábhachtach ag SIRT1 i rialú bás cille/fad saoil chomh maith le freagairt géara agus ainsealacha ar strus i mamaigh trí dhamáiste DNA, athlasadh agus apoptosis a mhaolú (Hasegawa et al. 2013; Yun et al. 2012 ). Léiríonn staidéir éagsúla leibhéil níos airde de íosrialú de bharr ROS ar ghníomhaíocht SIRT1 sa diaibéitisduáin,in vivo agus in vitro araon (Akhtar agus Siragy 2019; Du et al. 2016; Kumar et al. 2014; Papadimitriou et al. 2015; Park et al. 2016; Shi and Huang 2018).

Is féidir le SIRT1 a ghníomh a dhéanamh trí roinnt próitéiní a rialú, mar fhachtóirí trascríobh fachtóir núicléach-kappaB (NF-κB) agus teaghlach FOXO (Brunet et al. 2004; Langley et al. 2002; Motta et al. 2004; Yeung et al. .2004). Le déanaí, cuireadh in iúl dó go rialaíonn SIRT1 meitibileacht glúcóis trí rannchuidiú le FOXO (Kobayashi et al. 2005). Is foghrúpa é FOXO3a de theaghlach FOXO fachtóirí trascríobh a bhfuil ról tábhachtach acu le linn strus ocsaídiúcháin (Accili agus Arden 2004). Tarlaíonn modhnuithe ar FOXO3a trí fhosfarylation agus aicéitiliú a d'fhéadfadh a bheith le feiceáil go comhuaineach i gcoinníollacha éagsúla. De réir na litríochta, is féidir le SIRT1 FOXO3a a dhí-aicéitiliú, rud a mhéadaíonn a leibhéal uileláithreachta agus a chosnaíonn sé i gcoinne strusóirí (Wang et al. 2017a). Is beag eolas atá ann faoi mheicníocht na n-idirghníomhaíochtaí idir SIRT1 agus FOXO le linn coinníollacha hipearglycemic (Yun et al. 2012). Moladh, áfach, go modhnódh SIRT1 gníomhaíocht an FOXO is dócha trína n-aistriú núicléach (Brunet et al. 2004) agus go rialaíonn sé an trascríobh géine-shonrach freisin (Kobayashi et al. 2005). Mar sin, is é gníomhaíocht deacetylation SIRT1 is cúis go príomha le traslonnú FOXO3a ón gcíteaplasma go dtí an núicléas, go háirithe i stádas strus ocsaídiúcháin (Yun et al. 2012).

Wang et al. thuairiscigh go ndearna cóireáil ard glúcóis modhnú ar léiriú próitéine SIRT1 agus FOXO3a i ndaoineduáncealla epithelial (Wang et al. 2017b). Thairis sin, feidhmíonn FOXO3a mar rialtóir dearfach ar chomharthaíocht NF-κB, ina bhféadfaí é a úsáid chun tionchar a imirt ar straitéisí marthanais cille faoi choinníollacha strus (Li et al. 2012). Is marcóir toimhdeach sonrach cille parietal parietal (PEC) é Claudin (Huby et al. 2009; Ohse et al. 2009; Rincon-Choles et al. 2006), a bhfuil baint diúltach aige le slonn SIRT1 sa dá proximal. feadáin agus réigiún glomerular. Léiríodh go bhfuil íosrialú SIRT1 i diaibéiteas comhthacaithe ag upregulation an claudin próitéin acomhal daingean-1 i podocytes a chuireann le albuminuria (Gong et al. 2017; Hasegawa et al. 2013). Ós rud é gur ábhair mhóra iad strus ocsaídiúcháin, cítocín athlastach, agus a n-idirghabhálaithe móilíneacha in éifeacht dhochrach diaibéiteas, d'fhéadfadh gníomhairí frithocsaídeacha agus frith-athlastacha teiripí núíosacha a sholáthar i gcoinne DN (Elmarakby and Sullivan 2012).

Is antagonist gabhdóra HT3 5-Tropisetron a tháinig chun cinn le déanaí agus atá aitheanta mar dhruga frith-iméiteach le linn ceimiteiripe (Barzegar-Fallah et al. 2015). Tá sé léirithe ag roinnt tuarascálacha gur féidir le tropisetron éifeachtaí antiapoptotic, antidiabetic, anticancer, antilipidemic, neuroprotective, agus cardioprotective a thairiscint ar dócha iad a idirghabháil trí mheicníochtaí frithocsaídeacha agus frith-athlastacha (Aminzadeh 2017; Asadi et al. 2016; Barzegar-Fallah et al. 2015; Barzegar-Fallah et al, 2014; Gholizadeh-Ghaleh Aziz et al. 2019; Rashidi agus Bazi 2020). Tá roinnt staidéir ann a chruthaíonn éifeacht frith-ocsaídiúcháin tropisetron, in vitro agus in vivo, mar éifeacht chosanta tropisetron ar shuaitheadh ​​ocsaídiúcháin de bharr hyperglycemia i gcealla PC12 (Aminzadeh 2017), maolú ar ghortú mitochondrial trí nítrergic a ísliú. gníomhaíocht an chórais san inchinn (Haj Mirzaian et al. 2016), nó maolú ar strus ocsaídiúcháin i gcoinne aosú inchinne i lucha (Mirshafa et al. 2020).

Le déanaí, Barzegar Fallah et al. le fios go maolaíonn tropisetron glúcóis fola agus freisinfeidhm duánachMar is léir ón laghdú ar nítrigin úiré serum fola (BUN), leibhéil creatiníne serum, agus eisfhearadh albaimin fuail. feabhsaithe in ainmhithe diaibéitis atá cóireáilte le tropisetron (Barzegar-Fallah et al. 2015). Mar sin féin, níl aon fhianaise láidir eile ann maidir le modhnú DN trí tropisetron agus a mheicníocht mhóilíneach. Tá sé mar aidhm ag an staidéar seo, mar sin, meastóireacht a dhéanamh ar an gcéad dul síos: éifeachtaí tropisetron ar idirghabhálaithe móilíneacha lena n-áirítear SIRT1, NF-κB, agus FOXO3a, chomh maith le claudin-1, ar próitéin é a bhfuil baint aige le hacomhail epithelial daingean agus imríonn sé a ról mór iduánachnephropathy diaibéitis; sa dara háit, éifeacht tropisetron a chur i gcomparáid leis an druga caighdeánach antidiabetic a mhargaítear, glibenclamid, chun gníomhaire níos tairbhí agus níos sábháilte a fháil mar dhruga antidiabetic caighdeánach óir.

Feabhsaíonn an CISTANCHE GALAR Duán/Duánach

abhair agus modhannaRinneadh an staidéar seo de réir na bPrionsabail um Chúram Ainmhithe Saotharlainne in Urmia University of Medical Sciences. Baineadh formheas eiticiúil amach ó Threoir an AE 2010/63/AE do thurgnaimh ainmhithe de réir threoirlínte an Choiste um Eitic Leighis, Aireacht Sláinte na hIaráine (IR.UMSU.REC.1397.291). Leithdháileadh tríocha cúig francach Wistar fireann (230-270 g meáchan, 3-4 mhí d'aois) i 5 ghrúpa (seacht bhfrancaigh i ngach grúpa): 1. Grúpa rialaithe: Fuair ​​francaigh gnáth-seile intraperitoneally ar feadh 2 sheachtain. 2. Grúpa Tropisetron: Fuair ​​​​rats tropisetron intraperitoneally ar feadh 2 sheachtain. 3. Grúpa Diaibéiteas: Instealladh streptozotocin (STZ) i bhfrancaigh ba chúis le diaibéiteas. 4. Grúpa Diaibéiteas Tropisetron móide: Fuair ​​na francaigh 3 mg/kg de tropisetron (Gholizadeh-Ghaleh Aziz et al. 2019) intraperitoneally ar feadh 2 sheachtain tar éis ionduchtú diaibéiteas. 5. Grúpa Glibenclamide móide diaibéiteas: Fuair ​​na francaigh 1 mg/kg glibenclamide (Gholizadeh-Ghaleh Aziz et al. 2019) intraperitoneally ar feadh 2 sheachtain tar éis ionduchtú diaibéiteas.

Ionduchtú diaibéiteasInstealladh inperitoneally streptozotocin (50 mg/kg) i dáileog amháin a chothaítear diaibéiteas i bhfrancaigh. Bunaithe ar an modh seo, chothaíodh diaibéiteas cineál I sna francaigh 72 h tar éis an insteallta. Rinneadh diaibéitis a dhiagnóisiú agus a dheimhniú trí mhionghortú a chruthú ag baint úsáide as lancet in eireaball na bhfrancaigh a bhí ag troscadh, agus ansin cuireadh braon fola ar stiall glúcometer. Ansin, rinneadh é a thomhas trí ghlúcóiméadar (Boehringer Mannheim Indianapolis, IN), agus measadh go raibh leibhéil glúcóis fola os cionn 300 mg/dl mar tháscaire ar ionduchtú diaibéiteas. Tar éis 2 sheachtain agus 24 h roimh anesthetizing, cuireadh francaigh i cages meitibileach ceann ar cheann, agus bailíodh fual. Ansin, lártheifníodh samplaí fuail ar an bpointe boise le dromchla trédhearcach na samplaí a bhí stóráilte ag -20 céim chun anailís a dhéanamh ar úiré agus creatinín. Ina dhiaidh sin, rinneadh na francaigh a mheá agus a ainéistéisiú trí instealladh intraperitoneal de mheascán cetamine (60 mg/kg) agus xylazine (4 mg/kg). Ansin, osclaíodh an cavity bhoilg; Fuarthas an fhuil ón gcroílár le steallaire caol agus measctha le haigéad eitiléinediaminetetraaicéiteach (EDTA) agus lártheifneoirithe ag 4000 × g ar feadh 20 nóiméad. Ansin, stóráladh an plasma a fuarthas ag − 80 céim chun úiré, creatinín, agus cumas frithocsaídeach iomlán (TAC) a thomhas níos déanaí. An dáduáinde na hainmhithe a bhí excised, nite le séiream fiseolaíocha fuar, agus ualaithe. An taobh cléduánRinneadh fíocháin a homogenized ag Ultra Turrax (T10B, IKA, agus an Ghearmáin) i dtuaslagán ina bhfuil RNAase chun leibhéil slonn SIRT1, NF-κB, agus FOXO3a a thástáil ag baint úsáide as an modh PCR fíor-ama. Ceartduánbhí reoite ag − 80 céim le haghaidh MDA a thomhas agus anailís blot an iarthair (FOXO3a iomlán agus fosfarlaithe agus claudin-1).

Fasting glúcóis folaAg deireadh an phrótacail, tar éis troscadh thar oíche (14 go 18 h), fuarthas samplaí fola ó bharr an eireaball, agus ansin rinneadh leibhéil glúcóis a thomhas trí úsáid a bhaint as glucometer digiteach (Elegance, CT-X10, Frankenberg, an Ghearmáin).Úiré urinary agus plasma agus creatinínChun na críche sin, déanfar na leibhéil urinary agus plasma úiré agus creatinín a thomhas le feisteáin eacnamaíocha a bhaineann go sonrach le tomhas úiré agus creatinín (Biteicniúil; Varginha, Minas Gerais, an Bhrasaíl).Ráta scagacháin glomerularIs é an ráta scagacháin glomerular (GFR) an t-innéacs foriomlán is fearr defeidhmeanna duáin, a rinneadh a mheas trí imréiteach creatinine a ríomh (GFR=[UCr × V]/SCr) agus trí úsáid a bhaint as tiúchan creatinine plasma agus fuail agus an ráta sreafa fuail nó toirt.

Malondialdehyde agus cumas iomlán frithocsaídeachRinneadh measúnú ar MDA mar thoradh deiridh sárocsaídiúcháin lipíd trí imoibriú le haigéad thiobarbituric (Sigma-Aldrich; USA) saduánsamplaí de réir phrótacal an déantóra (Esterbauer and Cheeseman 1990). Go hachomair, 0.3–0.4 g denfíochán duáinhomogenized i fuar-oighear KCl (150 mM) agus ansin lártheifneoiriú ag 3000 × g ar feadh 10 nóiméad. Ansin, comhcheangail 0.5 ml den fheadán le 3 ml d’aigéad fosfarach (1 faoin gcéad , v/v), agus tar éis meascadh vortex, cuireadh 2 ml de 6.7 g/l TBA leis na samplaí. Téitear na heiseamail ag 100 céim ar feadh 45 min. Tar éis fuarú ar oighear, cuireadh n-butanol (3 ml) le chéile agus lártheifneoiríodh na táirgí ag 3000 × g ar feadh 10 nóiméad eile. Ansin, measadh go raibh ionsú na dtáirgí ag 532 nm trí speictrophotiméadracht. Cuireadh an leibhéal ionsúcháin i gcomparáid leis an gcuar caighdeánach. Rinneadh TAC a thomhas le trealamh stádais frithocsaídeach iomlán Randox, ina ndéantar ABTS 2,2′-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfónáit) a ghoradh le sárocsaídeas agus H2O2 agus mar thoradh air sin tá an catation radacach ABTS móide táirgeadh . Tá dath gorm-uaine cobhsaí aige seo, a dhéantar a mheasúnú trí úsáid a bhaint as 600-nm anailíseoir uathoibríoch (Amini et al. 2020).

Feabhsaíonn CISTANCHE Péine Duán/Duánach

Dearadh primer agus PCR fíor-amaBhain an trealamh ábhartha (GENALL) an RNA ar dtús, agus rinneadh an RNA comhdhlúite a mheasúnú go cáilíochtúil (leictreafóiréis) agus go cainníochtúil (nana-titim) chun eastóscadh agus feidhmiú RNA i dteicnící móilíneacha ina dhiaidh sin a chinntiú. Ansin, rinneadh an cDNA ábhartha a shintéisiú ó gach sampla RNA a baineadh as. Scrúdaíodh primers na spriocghéin agus na géine glyceraldehyde dehydrogenase (GAPDH) mar ghéin choimeádta tí ar shuíomh an NCBI ag baint úsáide as bogearraí Generunner (Tábla Forlíontach). Ansin, rinneadh anailís ar léiriú géine ag baint úsáide as na primers sintéiseithe le trealamh PCR, agus anailís staitistiúil ar shonraí ina dhiaidh sin.

blot an iarthairBaineadh úsáid as modh blot an iarthair chun leibhéil próitéine FOXO3a (iomlán agus fosfarylated) agus claudin-1 a chinneadh saduán.Úsáidtear dhá ghlóthach réitigh agus cruachta chun an glóthach leictreafóiréis a dhéanamh. Tar éis an fhoirmiú réitigh a ullmhú agus é a dhoirteadh isteach sa mhúnla, cuireadh glóthach cruachta isteach tar éis uair an chloig agus tar éis cruachta. Luchtaíodh na samplaí i toibreacha déanta ag cíor speisialta. Ansin bhí siad scartha le SDS-PAGE. Laistigh de uair an chloig, aistríodh na heiseamail luchtaithe go léir chuig an membrane PVDF. Ina dhiaidh sin, cuireadh bac ar na heiseamail le maolán bainne bearrtha 5 faoin gcéad lena n-áirítear 0.1 faoin gcéad Tween 20 agus ansin goraíodh iad le príomhantasubstaintí thar oíche ag 4 chéim i gorlann croitheora. Ansin goradh na seicní le antashubstaint thánaisteach horseradish peroxidase-conjugated. Ar deireadh, baineadh úsáid as béite-actin mar chaighdeán inmheánach d'anailís blot an iarthair. Ag an deireadh, rinneadh measúnú ar éifeachtaí samplaí blotted, ag brath ar leibhéal na próitéine sprice, ar an scannán radagrafaíochta i seomra dorcha. Chun na spriocphróitéiní a chainníochtú, rinneadh na torthaí scanta scannáin a ríomh trí dlúisiméadar i gcoibhneas leis an leibhéal actin. Léirítear na hantasubstaintí a úsáidtear i dtástálacha blotála an Iarthair sa Tábla Forlíontach (uimhreacha catalóige agus cuideachtaí).

Anailís staitistiúilCuireadh na torthaí i láthair mar mheán ± SEM. Rinneadh anailís staitistiúil le SPSS 16.0. Rinneadh comparáid idir grúpaí a mheas ag tástáil ANOVA agus tástáil iar hoc Tukey ina dhiaidh sin. Glacadh leis go raibh na difríochtaí suntasach go staitistiúil ag P <>

Torthaí

Laghdaigh Tropisetron glúcóis fola troscadh (mg/dl), meáchan duáin (g), agus innéacs duáin (mg/g), agus tháinig méadú ar mheáchan coirp (g) i bhfrancaigh diaibéitis a spreagtha ag STZ.Mar an gcéanna le staidéir roimhe seo san obair seo, léirigh grúpaí diaibéitis hyperglycemia dian (P < {{0}}.001)="" i="" gcomparáid="" leis="" an="" ngrúpa="" rialaithe.="" laghdaigh="" tomhaltas="" tropisetron="" (p="">< {001}.01)="" agus="" glibenclamide="" (p="">< 0.05)="" ar="" feadh="" 2="" sheachtain="" go="" suntasach="" glúcóis="" fola="" i="" ngrúpaí="" diaibéitis="" a="" tharchuirtear="" le="" stz,="" ach="" bhí="" sé="" fós="" i="" bhfad="" níos="" airde="" ná="" mar="" a="" bhí="" sa="" ghrúpa="" rialaithe="" (p="">< 0.001="" ).="" ní="" raibh="" aon="" difríocht="" shuntasach="" i="" meáchan="" coirp="" (bw)="" i="" measc="" na="" ngrúpaí="" ag="" tús="" an="" staidéir="" seo="" (sonraí="" nach="" bhfuil="" léirithe).="" tháinig="" laghdú="" suntasach="" ar="" ionduchtú="" diaibéiteas="" trí="" stz="" (p="">< 0.001)="" ar="" deireadh="" (bw)="" i="" bhfrancaigh="">Duánní raibh meáchan (KW) suntasach i measc na ngrúpaí ar dtús; áfach, méadaíodh é sa ghrúpa diaibéitis agus laghdaigh sé tar éis idirghabhálacha.Duánméadaíodh innéacs (KW/BW) go suntasach (P < {{{0}}.001)="" in="" t1dm="" i="" gcomparáid="" leis="" an="" ngrúpa="" rialaithe.="" díol="" spéise="" é,="" tar="" éis="" 2="" sheachtain="" de="" riaradh="" tropisetron="" agus="" glibenclamide,="" kw/bw="" modhnaithe="" (p="">< 0.05)="" (tábla="">

D'fheabhsaigh Tropisetron anailís bithcheimiceach i bhfrancaigh diaibéiteacha STZ-spreagthaMar a tharla i staidéir roimhe seo, bhí leibhéil úiré i bplasma agus i bhfual an ghrúpa diaibéitis i bhfad níos airde ná iad siúd sa ghrúpa rialaithe (P < {{0}}.001)="" .="" sa="" ghrúpa="" tropisetron="" móide="" diaibéiteas,="" plasma="" (p="">< 0.{{10}}01)="" agus="" fual="" (p="">< 0.0="" 5)="" tháinig="" laghdú="" suntasach="" ar="" leibhéil="" úiré="" i="" gcomparáid="" leo="" siúd="" sna="" grúpaí="" diaibéiteas.="" mar="" sin="" féin,="" bhí="" úiré="" fual="" fós="" i="" bhfad="" níos="" ísle="" ná="" mar="" a="" bhí="" sa="" ghrúpa="" rialaithe="" (p="">< 0.01).="" níl="" aon="" difríocht="" shuntasach="" i="" leibhéal="" úiré="" plasma="" idir="" tropisetron="" móide="" diaibéiteas="" agus="" grúpaí="" rialaithe.="" léirigh="" an="" leibhéal="" creatinine="" plasma="" (p="">< 0.001)="" agus="" fual="" (p="">< 0.05)="" méadú="" suntasach="" ar="" na="" francaigh="" diaibéitis="" i="" gcomparáid="" leis="" an="" leibhéal="" sa="" ghrúpa="" rialaithe.="" laghdaigh="" riarachán="" tropisetron="" na="" leibhéil="" creatinine="" fuail="" agus="" plasma="" go="" suntasach="" (p="">< 0.001)="" i="" gcomparáid="" leis="" an="" ngrúpa="" diaibéitis.="" i="" measc="" ainmhithe="" diaibéitis,="" bhí="" an="" t-imréiteach="" creatinine,="" mar="" tháscaire="" ar="" an="" ráta="" scagacháin="" glomerular,="" i="" bhfad="" níos="" ísle="" ná="" mar="" a="" bhí="" sa="" ghrúpa="" rialaithe="" (p=""><0.05). mhéadaigh="" cóireáil="" tropisetron="" an="" imréiteach="" creatinine="" go="" suntasach="" i="" gcomparáid="" leis="" an="" imréiteach="" sa="" ghrúpa="" diaibéiteas="" (p="">< 0.001).="" fuarthas="" na="" torthaí="" céanna="" sa="" ghrúpa="" cóireáilte="" glibenclamide.="" mar="" sin="" féin,="" tá="" an="" úiré="" plasma="" i="" bhfad="" níos="" ísle="" sa="" ghrúpa="" cóireáilte="" tropisetron="" i="" gcomparáid="" leis="" sin="" sa="" ghrúpa="" diaibéiteas="" glibenclamide="" móide="" (p=""><0.01) (tábla="">

Mhéadaigh Tropisetron cion TAC plasma agus leibhéal MDA maolaithe i bhfrancaigh diaibéiteacha STZ-spreagthaBa é an leibhéal MDA i rialú, tropisetron, diaibéiteas mellitus, tropisetron móide diaibéiteas, agus grúpaí glibenclamid móide diaibéiteas 8.65 ± 1.01, 10.89 ± 1.6 35.54 ± 7.1, 18.76 ± 3.6, agus 16.89 ± 4.1 nmol/mg próitéine, faoi seach. Tá an leibhéal is airde MDA sa ghrúpa diaibéiteas léirithe ag ár staidéar, mar aon le staidéir staidéar eile, a léirigh méadú suntasach i gcomparáid leis an ngrúpa rialaithe (P < {1.00="" 1).="" tháinig="" laghdú="" suntasach="" ar="" an="" leibhéal="" mda="" sna="" grúpaí="" tropisetron="" móide="" diaibéiteas="" agus="" glibenclamide="" móide="" diaibéiteas="" (p="">< {{30}}.01)="" i="" gcomparáid="" leis="" an="" ngrúpa="" diaibéiteas="" (fíor="" 1a).="" ba="" iad="" na="" leibhéil="" tac="" sna="" grúpaí="" rialaithe,="" tropisetron,="" diaibéiteas,="" tropisetron="" móide="" diaibéiteas,="" agus="" glibenclamide="" móide="" diaibéiteas="" 0.65="" ±="" {0.{{40}}3,="" {{44}="" }.76="" ±="" 0.06,="" 0.26="" ±="" 0.08,="" 0.45="" ±="" 0.06,="" agus="" 0.57="" ±="" 0.08="" nmol/ml,="" faoi="" seach.="" tháinig="" laghdú="" ar="" leibhéil="" tac="" sa="" ghrúpa="" diaibéiteas="" i="" gcomparáid="" leis="" an="" ngrúpa="" rialaithe="" (p="">< 0.001),="" mar="" a="" léiríodh="" roimhe="" seo.="" mhéadaigh="" riaracháin="" tropisetron="" agus="" glibenclamide="" go="" suntasach="" (p="">< 0.01)="" leibhéil="" plasma="" tac="" in="" ainmhithe="" diaibéitis="" i="" gcomparáid="" leis="" an="" ngrúpa="" diaibéiteach="" (fíor="">

Mhéadaigh Tropisetron SIRT1 agus laghdaigh sé léirithe géine FOXO3a agus NF-κB Rinneadh measúnú ar nathanna géine trí PCR fíor-ama a chuir fianaise thábhachtach ar fáil maidir le difríocht idir grúpaí. Dá réir sin, bhain diaibéiteas le laghdú suntasach (0.65 ± 0.08) i slonn géine SIRT1 (P < 3.01="" )="" agus="" méadú="" suntasach="" (p="">< {-.001)="" i="" foxo3a="" (1.98="" ±="" {0.08)="" agus="" nf-κb="" (1.71="" ±="" 0.14)="" slonn="" géine="" i="" gcomparáid="" leis="" an="" ngrúpa="" rialaithe.="" mhéadaigh="" cóireáil="" tropisetron="" sirt1="" (0.88="" ±="" 0.3)="" agus="" laghdaigh="" leibhéil="" foxo3a="" (1.53="" ±="" 0.08)="" (p="">< 0.05)="" agus="" nf-κb="" (1.27="" ±="" 0.03)="" (p="">< 0.01)="" leibhéil="" mrna="" go="" suntasach="" i="" radaigí="" diaibéitis="" 2a–c).="" cuireadh="" torthaí="" cosúla="" ar="" fáil="" sna="" hainmhithe="" ar="" cuireadh="" cóireáil="" orthu="" leis="" an="" ngnáthdhruga,="">

Laghdaigh Tropisetron slonn próitéine FOXO3a agus claudin-1Chun FOXO3a (iomlán agus fosfarilated) agus slonn próitéine claudin- 1 a mheas tar éis cóireála tropisetron agus glibenclamid, baineadh úsáid as blotáil an iarthair saduánde ghrúpaí éagsúla. Léiríonn an anailís sonraí méadú suntasach ar chóimheasa próitéine FOXO3a/iomlán fosfarlaithe FOXO3a (4.6 ± 0.17) agus claudin-1 (3.02 ± 0.16 ) leibhéil próitéine sa ghrúpa diaibéitis i gcomparáid leis an rialú (P < 0.001).="" tháinig="" laghdú="" suntasach="" ar="" riaradh="" tropisetron="" ar="" chóimheasa="" próitéine="" foxo3a/="" iomlán="" foxo3a="" (2.14="" ±="" 0.31)="" agus="" claudin-1="" (2.4="" ±="" 0.12)="" sna="">duánfrancaigh diaibéitis (P < {{0}}.01).="" laghdaigh="" cóireáil="" glibenclaimíd="" go="" suntasach="" cóimheasa="" próitéine="" foxo3a/iomlán="" foxo3a="" fosfarolaithe="" (2.57="" ±="" 0.5)="" (p="">< 0.001)="" agus="" claudin-1="" (2.2="" ±="" 0.11)="" (p="">< 0.05)="" (p="">< 0.05)="" )="" leibhéil="" próitéine="" i="" bhfrancaigh="" diaibéitis="" de="" bharr="" stz="" (fíor="">

Plé Tugtar torthaí an staidéir reatha sna hailt seo a leanas: bhain instealladh amháin de T1DM spreagtha STZ le hyperglycemia dian, meáchain caillteanas, agusduánmífheidhm, a léirítear le méadú suntasach ar creatiníne plasma agus úiré agus laghdú suntasach ar imréiteach creatinine mar innéacs GFR i gcomparáid leis sin sa ghrúpa rialaithe. Chuir STZ isteach ar an gcothromaíocht ocsaídiúcháin saduánfíochán a cruthaíodh trí MDA a mhéadú agus laghdú ar ábhar TAC. Léirigh anailís bhreise mhóilíneach gur laghdaigh diaibéiteas SIRT1 mRNA agus gur mhéadaigh sé mRNA NF-κB chomh maith le cóimheasa próitéine FOXO3a/FOXO3a iomlán fosfarlaithe agus leibhéal próitéin claudin-1 saduánde francaigh fireann. Feabhsú suntasach ar úiré, creatinine, creatinine

Breathnaíodh imréiteach, chomh maith le SIRT1 mRNA, NF-κB mRNA, cóimheasa próitéine FOXO3a/FOXO3a iomlán fosfarlaithe, agus próitéin claudin-1, cosúil le cinn na n-ainmhithe rialaithe, sa ghrúpa tropisetron móide diaibéiteas. DN arb iad is sainairíonna roinnt gnéithe cosúil le cur isteach iduánachsláine struchtúrach agus feidhmiúil, méadú arduánTá méid, chomh maith le hipertróf glomerular agus feadánacha, mar phríomhchúis leis an gcéim deiridhgalar duánach(Singh et al. 2018; Yaribeygi et al. 2018). Is iad albuminuria forásach, GFR laghdaithe, agus ardú brú fola artaireach na hairíonna feidhmiúla is suntasaí a breathnaíodh in othair diaibéitis (Alzahrani et al. 2020). Is é an marcóir is luaithe de DN ná albuminuria a dhéantar de bharr damáiste glomerular forásach mar ghné lárnach den tionscnamhgortú duáin(Elsherbiny et al. 2018). Ag teacht lenár dtorthaí, léirigh staidéir roimhe seo go bhfuil incrimintí i creatiníne serum agus úiré ag gabháil le DN, rud a thugann le tuiscint go bhfuil mífheidhm an ghalair.fíochán duánach(Sharma et al. 2006; Tang et al. 2018).

Léiríonn fianaise carntha go bhfuil giniúint fréamhacha saor in aisce mar gheall ar hyperglycemia mar phríomhimeacht i dtosú agus dul chun cinn deacrachtaí diaibéitis micrea-soithíoch lena n-áirítear DN. Cuireann táirgeadh iomarcach ROS le damáiste ocsaídiúcháin trí thionchar a dhéanamh ar mhacramóilíní, cealla, agus fíocháin agus mar thoradh ar insult dochúlaithe nó suaitheadh ​​​​feidhme (Kiritoshi et al. 2003).

Tá MDA mar mharcóir sárocsaídiúcháin lipid spreagtha ag ionsaí na fréamhacha saor in aisce ar aigéid shailleacha neamhsháithithe membrane, rud a chuir le deacrachtaí diaibéitis (Pieme et al. 2017). Mheas TAC stádas frithocsaídeach iomlán, ar bithmharcóir é chun strus ocsaídiúcháin a chinneadh i go leor coinníollacha paiteolaíocha. Mar sin, léiríonn laguithe MDA agus TAC in othair diaibéitis táirgeadh fréamhacha saor in aisce a chothaíonn stádas strus ocsaídiúcháin (Peluso agus Raguzzini 2016). Go comhsheasmhach, léirigh torthaí an staidéir seo MDA méadaithe agus leibhéil TAC laghdaithe i bhfrancach diaibéitisduán. Agus an méid seo á chur san áireamh, tháinig maolú ar strus ocsaídiúcháin ar aimhréití diaibéiteacha lena n-áiríteardíobháil duánach(Alzahrani et al. 2020; Barzegar-Fallah et al. 2015).

Léiríonn Tropisetron, mar antagonist 5-HT3 le gníomhaíochtaí frithocsaídeacha agus frith-athlastacha, éifeachtaí cosanta i roinnt coinníollacha paiteolaíocha cosúil le diaibéiteas (Barzegar-Fallah et al. 2015; Rashidi and Bazi 2020). Rinneadh cur síos ar éifeacht nephroprotective tropisetron roimhe seo i dturgnaimh ainmhithe. Laistigh den tuairim seo, mhaolaigh tropisetron DN ar mhodh 5-HT3 neamhspleách ar ghabhdóirí trí ghlúcós fola méadaithe a chosc,duánachMDA, CAT, SOD, Gpx, agus TNF- leibhéil agus laghdaigh eisfhearadh cítocine fuail agus albaminuria (Barzegar-Fallah et al. 2015).

Ag teacht leis an tsaincheist seo, san imscrúdú reatha, soláthraítear an fhianaise a thaispeánann go bhfuil hyperglycemia modhnaithe tropisetron, meáchain caillteanas, agus stádas strus ocsaídiúcháin a léirítear trí laghdú MDA agus méadú ar ábhar TAC agus feabhsaithe.duánmífheidhm (ídiú suntasach ar úiré plasma agus creatinín). Cuireadh glibenclamid i bhfeidhm mar dhruga caighdeánach de réir staidéir roimhe seo (Amini et al. 2020). Is díol suntais é nár breathnaíodh aon difríocht shuntasach sna paraiméadair a luaitear i ngrúpaí arna riaradh ag glibenclamid agus ag tropisetron sa ghrúpa.duánde francaigh diaibéitis. Mar sin féin, níl na meicníochtaí beachta taobh thiar d'éifeacht chosanta tropisetron in DN fós anaithnid. Chomh fada agus is eol dúinn, is é seo an chéad staidéar a léirigh gur mhéadaigh tropisetron slonn géine SIRT1 agus gur laghdaigh cóimheasa próitéine FOXO3a/iomlán FOXO3a fosfarolaithe, NF-κB, agus leibhéil próitéin claudin saduánna n-ainmhithe diaibéitis.

Is éard atá i SIRT1 ná dí-aicéitilíse próitéine d’aicme III a bhíonn páirteach i marthanacht na gceall faoi choinníollacha struis trí roinnt príomhphróitéiní a ghníomhachtú. Is fachtóir riachtanach é chun léiriú géine a mhodhnú mar fhreagra ar ghiniúint ROS mar NF-κB agus fachtóirí trascríobh foxo (Brunet et al. 2004; Sengupta et al. 2011). I measc an teaghlaigh foxo, glactar leis go bhfuil ról tábhachtach ag FOXO3a le linn strus ocsaídiúcháin trí roinnt frithocsaídeoirí a rialáil, lena n-áirítear SOD agus CAT

(Hasegawa et al. 2008; Kops et al. 2002). Go háirithe, tá baint ag díghníomhú FOXO3a le íosrialáil strus ocsaídiúcháin CAT-spreagtha le linn coinníollacha hyperglycemia (Wang et al. 2017b). Bainistíonn SIRT1 gníomhachtú FOXO3a trí dhí-aicéitiliú agus modhnaítear freagairt na cille ar strus ocsaídiúcháin go díreach nó go hindíreach (Hori et al. 2013). Dearbhaíodh go bhfuil comhlachas feidhmiúil idir rialáil SIRT1 agus FOXO3 ar an gcóras cosanta frithocsaídeach MnSODmediated (Tanaka et al. 2009; Zhang et al. 2015). Dá réir sin, Zhang et al. (2015) gur chosain icariin géarghortú scamhóg de bharr ischemia stéigeach/cosán comharthaíochta SIRT1/FOXO3 trí mheán ath-rialáil slonn MnSOD. Tá sé tugtha le tuiscint i dtuarascálacha roimhe seo freisin go maolaítear neifropathy arna spreagadh ag cisplatin le hathrialú SIRT1,duánachgortú isceimiceach/athfhriotú, agus nephropathy diaibéitis (Funk agus Schnellmann 2013; Gu et al. 2016; Kim et al. 2011). Go háirithe, is é an toradh a bhíonn ar íosrialáil SIRT1 de bharr diaibéiteas a thiomáineann na hathruithe paiteolaíochaduánachtocsaineacht (Wang et al. 2017b). Tá Hasegawa et al. (2013) gur spreag laghdú SIRT1 i bhfeadáin chóngaracha tionscnamh DN agus gur albaiminiúria dá bharr. Ar aon dul leis, tháinig laghdú ar thorthaí an taighde seo a aithníodhduánachLéiriú géine SIRT1 sa ghrúpa diaibéitis. Dá bhrí sin, ba chúis le gníomhachtú SIRT1 friotaíocht naduánachcealla feadánacha go strus ceallacha (Kume et al. 2013). Ar an iomlán, tá aird shuntasach bainte amach ag gníomhaithe SIRT1 mar iarrthóirí suimiúla le haghaidh teiripe diaibéiteas (Song et al. 2018)

Ina theannta sin, léirigh an taighde reatha freagairt athlastach suntasach i diaibéitisduáinmar is léir ó ingearchló NF-κB. Is fachtóir rialaithe riachtanach é atá nasctha le freagairt imdhíonachta agus athlasadh (Hayden and Ghosh 2012). Ag teacht le torthaí an taighde seo, thuairiscigh roinnt staidéar go méadaíonn gníomhachtú NF-κB agus a thraslonnú núicléach i DN turgnamhach agus daonna (Alzahrani et al. 2020; Kuhad agus Chopra 2009). Ina theannta sin, cuireann ingearchló SIRT1 le díghníomhú NF-κB chun podocytes a tharrtháil ó ghortú sa diaibéitisduán(Liu et al. 2014). Suimiúil go leor, maolaíonn ró-expression SIRT1 léiriú próitéine in acomhail epithelial daingean, eadhon, claudin-1, i bhfrancaigh hyperglycemic, atá i gcomhghaolú le leibhéal na bpróitéine. Déanann claudin gníomhachtaithe-1 i podocytes an fheidhm bhacainn glomerular a laghdú trí shionaptopodin nó slonn podocin a laghdú a mbíonn albuminuria mar thoradh air (Hasegawa et al. 2013). Ceadaíodh na torthaí seo freisin i duáin na francaigh diaibéitis.

Anseo, léiríodh don chéad uair, faoi choinníollacha diaibéitis, gur tháinig feabhas ar léiriú géine SIRT1 mar thoradh ar riaradh tropisetron agus gur laghdaigh sé i gcomhthráth ar chóimheasa próitéine FOXO3a/FOXO3a iomlán fosfarlaithe, NF-κB, agus leibhéil próitéin claudin-1. Mar sin, tá sé an-loighciúil go bhféadfadh gníomhachtú den sórt sin in SIRT1 agus an laghdú ina dhiaidh sin ar chóimheasa próitéine FOXO3a/FOXO3a iomlán fosfarlaithe, NF-κB, agus claudin-1 a bheith freagrach, go páirteach, as an bhfeabhsú sa diaibéiteachfeidhm duáin. Thuairiscigh taighdeoirí gur dealraitheach go bhfuil éifeachtaí cosanta tropisetron in DN 5-HT3 neamhspleách ar ghabhdóirí ó tharla gur theip ar granisetron, bacadóir gabhdóra roghnach 5-HT3 eile, DN a chosaint. Dearbhaíodh go bhféadfadh ról ríthábhachtach a bheith ag meicníochtaí frithocsaídeacha agus frith-athlastacha tropisetronfíochán duánachcosaint i diaibéiteas (Barzegar-Fallah et al. 2015). Le déanaí, thug ár saotharlann faoi deara gur mhéadaigh cóireáil tropisetron an secretion inslin agus laghdaigh sé leibhéal glúcóis fola trí léiriú géine GLUT2 a ardú chomh maith le cosán UCP2/ZnT8 (Naderi et al. 2020). Mhéadaigh Tropisetron mar choscóir ar 5-gabhdóir HT3 scaoileadh inslin ón líne béite-chealla pancreatach a tháirgeann inslin, rud a d’eascair hypoglycemia (Heimes et al. 2009). Mar sin, dealraíonn sé go bhféadfadh freagairtí frithocsaídeacha agus frith-athlastacha a bheith i gceist le scaoileadh insline modhnaithe agus hoiméastáis glúcóis ina dhiaidh sin.duáncosaint.

Ag teacht leis na torthaí reatha, rinne tropisetron an damáiste ocsaídiúcháin a aisiompú trí léiriú géine SIRT1 a mhéadú i seanúlacht i lucha (Mirshafa et al. 2020). Ina theannta sin, breathnaíodh maolú ar ghortú ae, leibhéil próitéin TNF- , agus IL-6 in ae na bhfrancach diaibéitis tar éis comhchóireáil tropisetron (Amini et al. 2020; Gholizadeh-Ghaleh Aziz et al. 2019). Chomh maith leis sin, sa taighde reatha, léirigh tropisetron freagairt chomhchosúil ar dhruga caighdeánach, glibenclamide. Dá réir sin, mhéadaigh nochtadh glibenclamide SIRT1 agus laghdaigh cóimheasa próitéine FOXO3a/FOXO3a iomlán fosfarlaithe, NF-κB, agus leibhéil claudin-1 sa diaibéiteach.duáinsa staidéar reatha. Is druga seanbhunaithe é glibenclaimíd a úsáidtear go forleathan i gcóireáil othar diaibéitis trí chainéil K móide íogair ATP a chosc. Ós rud é go bhfuil roinnt torthaí contrártha ann maidir leis an éifeacht glibenclamide i DN (Akbar et al. 2013; Elmalí et al. 2004; Nakamura et al. 2000), is dócha mar gheall ar an dáileog nó ré cóireála, thug an teagmhas seo an spreagadh chun a thabhairt isteach a druga núíosach d'othair diaibéitis mar ghníomhaire sábháilte agus éifeachtach le níos lú fo-iarmhairtí

Tríd is tríd, feabhsaíonn tropisetron go héifeachtachfeidhm duánachin DN is dócha trí slonn SIRT1 a athrú, cóimheasa próitéine FOXO3a/FOXO3a iomlán fosfarlaithe, NF-κB, agus claudin-1. Bhí roinnt teorainneacha ag an staidéar seo maidir le tacú leis an ábhar seo. Mar shampla, ba chóir go ndéanfadh staidéir mhoirfeolaíocha iarracht tuilleadh fianaise a sholáthar chun an t-imscrúdú reatha a bhailíochtú. Chomh maith leis sin, níor bhain na taighdeoirí úsáid as coscairí móilíní chun meicníocht chruinn an chosáin chomharthaíochta a bhailíochtú.

Conclúid

Mar fhocal scoir, léirigh torthaí an staidéir seo éifeacht nephroprotective tropisetron i STZ-spreagtha T1DM. Léirigh torthaí suntasacha an imscrúdaithe seo go bhféadfadh athruithe ar shloinneadh SIRT1, FOXO3a, NF-κB, agus claudin-1 a bheith i gceist le héifeacht nephroprotective tropisetron. D’fhéadfadh na sonraí seo a bheith ina spreagadh do thuilleadh taighde sa réimse seo.