Díriú ar Phiocháin Trasdula Tréscaoilteachta Mitochondrial Chun Damáiste Cille a Bhaineann le hAois agus Néar-Ghiniúint a Chosc Cuid 3

Tá ról cosanta ag SIRT3 maidir le táirgeadh ROS a chosc ach féadann sé gníomhú freisin chun CypD a dhí-aicéitiliú agus cosc ​​a chur ar oscailt mPTP[83]. Ós rud é go bhfuil SIRT3 ag brath ar leibhéil NAD+, bíonn oscailtí CypD ag brath go páirteach ar a laghad ar leibhéil NAD+.

Le blianta beaga anuas, léirigh staidéir níos mó agus níos mó go bhfuil gaol dlúth idir leibhéil NAD + agus cuimhne. Is comheinsím riachtanach é NAD+ atá in ann imoibriú le heinsímí éagsúla chun páirt a ghlacadh i bpróisis meitibileach agus rialála éagsúla sa chorp. I bpróiseas meitibileach an chomhlachta, is féidir le NAD+ ról tábhachtach a bheith aige freisin i meitibileacht frith-ocsaídiúcháin, frith-athlastach agus fuinnimh.

Fuarthas amach i gcuid de na staidéir is déanaí go bhféadfadh baint a bheith ag leibhéil laghdaithe NAD+ le roinnt galair néareolaíocha, amhail lagú cognaíocha seanaoise agus galar Alzheimer. Sna galair seo, is symptom an-choitianta é lagú cuimhne. Mar sin, thosaigh daoine ag iniúchadh an ghaolmhaireachta idir NAD+ agus na galair seo.

Tá sé léirithe ag go leor turgnaimh gur féidir le leibhéil NAD+ a mhéadú go mór an chuimhne a fheabhsú, go háirithe cuimhne daoine scothaosta. I dturgnamh amháin, chothaigh taighdeoirí lucha le bia ina raibh NAD+ agus fuair siad amach go raibh feabhas suntasach ar chumas cognaíocha na lucha, i bhfad níos fearr ná an grúpa rialaithe.

Ina theannta sin, léirigh staidéir go bhfuil ról tábhachtach ag NAD+ freisin i gcosaint agus deisiú néaróin. I gcásanna áirithe de dhamáiste néarónach, is féidir le NAD+ an próiseas uathphagaíochta a chur chun cinn trí SIRT1 a ghníomhachtú, ar an gcaoi sin baictéarophages agus truflais a bhaint agus deisiú agus athghiniúint cille a chur chun cinn. Is minic go mbíonn dlúthbhaint ag damáiste néaróin le caillteanas cuimhne, agus mar sin tá cumas iontach ag NAD+ chun cuimhne a fheabhsú.

Go ginearálta, tá an gaol idir leibhéil NAD+ agus cuimhne doscartha. De réir mar a leanann daoine lena gcuid taighde sa réimse seo a dhoimhniú, creidim go mbeidh níos mó spáis agus deiseanna ann chun an réimse seo a iniúchadh sa todhchaí agus go ndéanfaidh siad níos mó ranníocaíochtaí chun cuimhne agus frith-aosú daoine scothaosta a fheabhsú. Bímis ag tnúth le forbairtí amach anseo le chéile! Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú. Is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc go bhfuil éifeachtaí frithocsaídeacha, frith-athlastacha agus frith-aosaithe ag Cistanche, a d'fhéadfadh cabhrú le ocsaídiú agus imoibrithe athlastacha san inchinn a laghdú, rud a chosnaíonn sláinte an néarchórais. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche fás agus deisiú na gcealla néaróige a chur chun cinn, rud a chuireann feabhas ar nascacht agus feidhm líonraí néaracha. Is féidir leis na héifeachtaí seo cabhrú le feabhas a chur ar chuimhne, ar chumas foghlama, agus ar luas smaointeoireachta, agus féadann siad cosc ​​a chur ar mhífheidhm chognaíoch agus galair neurodegenerative freisin.

Cliceáil fios forlíontaí chun cuimhne a fheabhsú

Dá bhrí sin, de réir mar a laghdaíonn tiúchan NAD+ mar fhotháirge de ghníomhachtú conairí cosanta, níl SIRT3 in ann cosc ​​a chur ar oscailt CypD-inducedmPTP [81, 83].

Mar thoradh ar éifeachtaí comhuaineacha SIRT3 ar tháirgeacht ROS agus ar CypD déantar idirghníomhú idir an dá cheann, rud a chumasaíonn oscailtí mPTP breise. Mar a pléadh níos luaithe, tá gníomhachtú cosán proapoptotic mar thoradh ar laghdú ar ghníomhaíocht SIRT3 trí DDR arna spreagadh ag ROS [12,77]. Go háirithe, ceanglaíonn p53 le CypD chun oscailtí mPTP casta a chruthú [44].

Mar sin, tá táirgeadh ROS agus gníomhachtú CypD ceangailte trí chosc SIRT3. Níl oscailtí pore teoranta d'idirghníomhú CypD lep53. Le déanaí, bunaíodh caidreamh idir metformin, AMP kinase (AMPK), an cosán receptor proliferator-ghníomhachtaithe peroxisome (PPAR ) / mitochondria, agus CypD i cardiomyocytes [84].

Tá sé ar eolas go gcosnaíonn gníomhachtú AMPK an croí ó infarction miócairdiach agus cliseadh croí [84]. Mar sin, toisc go bhfuarthas amach go ngníomhaíonn metformin AMPK, is féidir le metformin a bheith ina spreagadh féideartha a spreagann cosaint miócairdiach.

Chuir Metformin deireadh le hidirghníomhaíochtaí fisiceacha ocsaídiúcháin strus-spreagtha idir PPAR agus cyclophilin D (CypD), agus bhain deireadh leis na hidirghníomhaíochtaí seo le cosc ​​​​ar fhoirmiú mPTP [84]. Mar sin, fuarthas amach go raibh éifeachtaí cosanta miócairdiacha metformin le chéile ag an mPTP.

1.4. Aosú, Reatha Saoil Laghdaithe, agus Galair Néarmheathlúcháin mar Fhotháirgí d'oscailt mPTP.

Éiríonn oscailtí mPTP níos minice agus níos faide mar fhotháirge de tháirgeadh méadaithe ROS le haois agus scaoileadh ROS ina dhiaidh sin de bharr ROS [51, 53].

Mar thoradh ar oscailtí mPTP scaoiltear ROS, rud a spreagann bealaí proapoptotic as a dtiocfaidh oscailtí breise [12, 54-56]. Mar gheall ar spleáchas an chosáin chosanta ar NAD+, fágtar cosc ​​ar bhealaí cosanta mar thoradh ar ídiú NAD+, rud a fhágann nach dtugtar dúshlán frith-éifeachtaí na gcomharthaí proapoptotic [81, 83].

Mar sin, is gá aghaidh a thabhairt ar na héifeachtaí atá ag oscailt mPTP maidir le feiniméan foriomlán an aosaithe. Tá sé cruthaithe le fada go bhfuil strus ocsaídiúcháin mar thoradh ar charnadh ROS agus an feiniméan inbhraite a bhaineann le dul in aois [85].

Le déanaí, tugadh aird shuntasach ar rannpháirtíocht ROS i seanaoise ceallacha in aosú orgánach. Ceaptar gur damáiste géanómach a thionscnaíonn seanaoiseacht cheallacha a ghníomhaíonn DDR agus bealaí ina dhiaidh sin as a dtagann gabháil fáis [86].

Tá carnadh cealla senescent i bhfíochán orgánach ar cóimhéid leis an aois chun cinn, agus laghdaíonn cealla seanaoise an líon gas agus ceall giniúna as a dtagann lagú ar acmhainn athghiniúna fíocháin [87-89].

Ag cur san áireamh go bhfuil ról ríthábhachtach ag ROS i seanaoise ceall agus go bhfuil ról ríthábhachtach ag an mPTP maidir le ROS a scaoileadh, is dócha mar sin go gcuidíonn an mPTP le dul chun cinn na seanaoise.

In ainneoin eolas ar an idirghníomhú idir ROS agus an mPTP, is beag oibre atá déanta maidir leis an ngaol idir an mPTP agus seanchas na gceall. Rinne Hofer agus a chomhghleacaithe imscrúdú ar sho-ghabháltacht miteachondrial de chuid an fhionndromaigh fhionndromaigh francaigh (SSM) agus idirshnáithíneach (IFM) maidir le hoscailtí mPTP spreagtha Ca2+- le haosú agus srianadh calraí [90].

Fuair ​​siad amach gur léirigh IFM so-ghabhálacht mhéadaithe i leith oscailtí mPTP le linn seanaoise. Breathnaíodh coinneáil Adecline in Ca2+ le dul in aois, go háirithe le linn seanaoise [90]. Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara nár léirigh SSM na torthaí céanna seo, agus d'fhéadfadh baint mPTP le seantúlacht a bheith ag brath ar an gcineál fíocháin.

Ar leataobh SSM, thabharfadh na torthaí seo le tuiscint go n-imríonn an mPTP ról in ionduchtú na seanaoise cille agus mar sin de réir fíocháin, mar is léir ón laghdú ar choinneáil Ca2+.

Mar a thuairiscítear thuas, cuireann damáiste géanómach tús leis an gcosán ceallach a chothaíonn seangacht. Ós rud é go bhfuil a fhios go bhfuil scaoileadh ROS tríd an mPTP in ann DDR a aslú, is léir go bhfuil gaol idir oscailt mPTP, ionduchtú na haoiseogachta ceallacha, agus aosú cille agus fíocháin ann. Meicníocht mholta eile trína n-eascraíonn oscailt mPTP dul in aois cheallacha ná trí leibhéil mhéadaithe de uathphaigí.

Cé go gceaptar go coitianta go n-ardóidh autophagy fad saoil mar gheall ar a chumas próitéiní damáiste agus orgánailíní mífheidhmiúla a ghlanadh, is féidir leis a bheith díobhálach ag leibhéil an-ard [91]. Giorraíodh saolré ardaithe autophagy i C.

elegans easpa serum/glucocorticoid-rialaithe kinase-1 (sgk1) mar gheall ar thréscaoilteacht mitochondrial méadaithe [91]. Ina theannta sin, léirigh lucha a chothabháil sgk-1 leibhéil níos ísle de thréscaoilteacht mitochondrial, leibhéil gnáth autophagy, agus saolré gnáth. Bunaithe ar na torthaí seo, moltar sgk-1 oscailt mPTP a mhodhnú, rud a mheánaíonn tréscaoilteacht mhiotochondrial, uathphagy, agus saolré [91].

Ós rud é go gcuirtear feabhas ar thréscaoilteacht mitochondrial in éagmais sgk-1, is féidir a thabhairt i gcrích gur dócha go dtiocfaidh laghdú ar shaolré mar sheachtháirge d'uathphagy ardaithe mar gheall ar ghníomhaíocht mPTP méadaithe. .

Tá dhá fheiniméin tréithrithe ag PD lena n-áirítear caillteanas néaróin dopaminergic sa substantianigra [92] agus carnadh fibrillaraggregates an-dothuaslagtha den próitéin alfa-synuclein [93].

Le déanaí, rinne Ludtmann agus comhghleacaithe [64] imscrúdú ar an gcaidreamh idir monaiméireach agus oligomeric -synuclein ionchódaithe ag an SNCA géine agus a n-iarmhairtí ina dhiaidh sin ar oscailtí mPTP agus bás ceallach.

Cé go bhfeabhsaíonn -synuclein ina fhoirm mhonaiméireach éifeachtúlacht synthase ATP, tar éis comhbhailiú próitéine agus foirmiú oligomeric ina dhiaidh sin, breathnaítear gnóthachan feidhme tocsaineach.

Go sonrach, mar a bhaineann leis an mPTP, spreagann na holalaiméirí ocsaídiú roghnaíoch ar fho-aonad béite ATP synthase, rud a fhágann go bhfuil dóchúlacht níos mó ann go n-osclófar mPTP.

Is é an toradh seo ná néaróin díorthaithe iolracha ilchumhachtacha gas- (iPSC-) ar a bhfuil triplication SNCA gineann comhiomláin -synuclein a idirghníomhaíonn le ATP synthase agus a spreagann oscailt mPTP, rud a fhágann bás néarónach [94].

Mar sin féin, níl PD tréithrithe go hiomlán ag deathalone néarónach. Tá caillteanas an próitéin frithocsaídeach (próitéin-disulfidereductase) glutathione (GSH), laghdú ar ghníomhaíocht mitochondrialcomplex I, damáiste ocsaídiúcháin méadaithe DNA, agus leibhéil ardaithe iarainn saor in aisce sa substania nigra doiciméadaithe go léir in othair atá ag fulaingt ó PD [95, 96] .

Mar a luadh níos luaithe, méadaíonn táirgeadh ROS le haois, go háirithe i gcoimpléisc I agus III le cosc ​​​​ar iompar leictreon [51, 52]. Ina theannta sin, is féidir scaoileadh ROS arna spreagadh ag ROS tríd an mPTP [53] a bheith mar thoradh ar charnadh ROS laistigh de na mitochondria.

Scaoileann ROS ón mitochondria DNA núicléach candamáiste agus mar thoradh ar chomharthaí proapoptotic a spreagann oscailtí mPTP breise [54-56]. Dá bhrí sin, nascann an mPTP dhá phríomhphróiseas a bhaineann le PD: laghdú ar ghníomhaíocht choimpléasc inmitochondrial I as a dtiocfaidh méadú ar ROS miteachondrial, rud a spreagann oscailtí mPTP agus scaoileadh ROS ina dhiaidh sin as a dtiocfaidh damáiste DNA méadaithe[51–56].

Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara freisin go bhfuil neuroinflammationis breathnaíodh i PD [64], agus athlasadh mar thoradh ar aigéadú extracellular [33] a eascraíonn i ndiaidh a mhéadú ROSproduction sa chill ag tiomáint tuilleadh scaoileadh mROS ó mhaitrís na mitochondria tríd an mPTP [5, 34] , 35].

Tá etiology PD casta agus ilfhachtóiriúil lena mbaineann fachtóirí comhshaoil, so-ghabhálacht ghéiniteach, agus aosú a chuireann dul chun cinn galair chun cinn le chéile [97].

Tugann na torthaí a ndearnadh athbhreithniú orthu thuas le tuiscint gur dócha go mbeidh ról féideartha ag an mPTP freisin i bpataigineas PD. Síneann mífheidhmiú an mPTP a bhaineann le haois go dtí paiteolaíochtaí a bhaineann le haois agus go bhfuil siad i réim i bpaiteolaíochtaí a bhaineann le haois arna n-idirghabháil ag fachtóirí éagsúla mar athlasadh. Is céim luath é athlasadh i pathogenesis AD [98], agus is próiseas é neuroinflammation a tharlaíonn i PD [99].

Mar a tugadh faoi deara roimhe seo, is féidir le aigéadú extracellular táirgeadh ROS a mhéadú, rud a fhágann go dtiocfaidh méadú ar PT trí oscailt an mPTP [59]. D’fhéadfadh mífheidhmiú mPTP a bheith páirteach freisin i gcur chun cinn AD.

Ina chéimeanna níos déanaí, is sainairíonna é AD ag sil-leagan ollmhór amyloid-béite (A ) sa parenchyma agus sna ballaí cerebrovascular [100, 101]. Léiríonn torthaí le déanaí go bhfuil damáiste miteachondrial in AD nasctha le tocsaineacht A [102–105].

I measc roinnt samplaí tá feidhm laghdaithe riospráide mitochondrial [105, 106], giniúint ROS mitochondrial méadaithe [105, 107], agus athruithe ar struchtúr mitochondrial[108].

Is dócha go mbeidh idirghníomhú speiceas A le rialtóirí áirithe an mPTP freagrach as an damáiste thuasluaite. Go sonrach, fuarthas amach go laghdaigh idirghníomhú speiceas A le CypDand an upregulation de léiriú CypD an tairseach de ghníomhachtú mPTP [109].

Léiríodh freisin go léiríonn múnla ADmouse a dhéanann ró-léiriú ar fhoirm daonna mutant de phróitéin réamhtheachtaithe amyloid (mAPP) leibhéil mhéadaithe CypD [109]. Mar sin, is cosúil go bhfuil A idirghabhálaí tábhachtach ag nascadh AD leis an mPTP.

Meastar gur comhpháirt ríthábhachtach é CypD maidir le foirmiú pore trasdula tréscaoilteachta mitochondrial (mPTP) [4,110]. Du et al. fuarthas amach go raibh feabhas suntasach tagtha ar fheidhm mitochondrial agus ar fhoghlaim / cuimhne i lucha CypDdeficient [109, 111].

Tugann na torthaí seo le tuiscint gur céim riachtanach é foirmiú pore i bpataiginéis AD agus go dtugann ablation CypD i lucha cosaint ar feadh an tsaoil i gcoinne mífheidhm mitochondrial agus iompraíochta de bharr spreagtha[111].

Tá sé léirithe ag staidéir eile go spreagann A oligomers iontráil ollmhór Ca(2+) i néaróin agus go gcuireann siad ró-ualach Ca(2+) mitochondrial agus PT mitochondrial [112] chun cinn.

Tá sé seo suntasach mar, mar a luadh níos luaithe, go bhféadfadh gníomhachtú mPTP a bheith mar thoradh ar ró-ualach Ca2+ [49, 50]. Bhí drugaí frith-athlastach neamhsteroidal (NSAIDs), lena n-áirítear suilfíd salaicileach agus suilindac, in ann cosc ​​a chur ar ró-ualach Ca2+ mitochondrial trí dhípholarú miteachondrial. Leagann na staidéir seo béim ar an ról atá ag mífheidhm mPTP i ngalar néar-mheathlúcháin.

1.5. Teiripí Féideartha chun Oscailt mPTP a Mhaolú.

Tugann obair roimhe seo le fios go n-imríonn oscailt mPTP ról i gortú agus aosú, agus mar sin d’fhéadfadh teiripí spriocdhírithe chun bac a chur ar oscailt leanúnach an mPTP cabhrú le fad saoil agus réise sláinte a chur chun cinn (Tábla 1).

Mar a pléadh níos luaithe, meastar gur seachtháirgí oscailtí mPTP iad PD, AD, agus neamhoird eile a bhaineann le haois. Tá taighde a dhíríonn ar an mPTP, cibé acu go díreach nó go hindíreach, roinnte ina dhá réimse.

Baineann an chéad réimse le teiripí a éilíonn idirghníomhú de chineál éigin le CypD, agus baineann an dara réimse le teiripí nach dteastaíonn aon idirghníomhú le CypD [113].

De na teiripí a chuireann cosc ​​​​ar CypD, léirigh cyclosporin A (CsA) suim mhór mar léirigh sé airíonna cytoprotective i múnlaí ceallacha mar gheall ar a chumas cur isteach ar idirghníomhaíocht CypD leis an mPTP [114]. Go sonrach, léiríodh go gcuireann CsA bac ar eisreabhadh mitochondrial Ca2+ agus go gceadaíonn sé domitochondria méideanna móra Ca2+ [115] a charnadh. Tá an mheicníocht atá freagrach as Ca2+méadaithe a choinneáil ina tháscaire ar mPTP dúnadh [45].

Tacaíonn Crompton agus comhghleacaithe leis an bpointe seo, a fuair amach go raibh cumas na mitochondria Ca2+ a choinneáil i láthair CsA mar gheall ar chosc CsA ar an mPTP [116]. Léiríodh go raibh CypD go háirithe mar sprioc don CsA [117].

Rinneadh staidéar ar oscailtí mPTP maidir le gortú athfhliuchadh ischemic i gcroí na bhfrancach chun éifeacht CSA i gcosaint charda a chinneadh. Breathnaíodh cardioprotection i raon cúng, idir {{{0}}.2 agus 0.4 μM, mar gur cailleadh sochair ag tiúchan os cionn 0.4 μM [118].

In ainneoin na dtorthaí gealltanais seo, léirigh triail chliniciúil arecent gur theip ar CsA feabhas a chur ar thorthaí cliniciúla agus cosc ​​​​a chur ar othair chónaitheacha athmhúnlaithe ventricular chlé díobhálacha a raibh infarction miócairdiach ingearchló géar-deighleog ST (STEMI) [117]. Ardaíonn sé seo ceisteanna maidir le hinmharthanacht díriú ar CypD chun cardioprotective a chur chun cinn.

Is féidir go bhféadfaí na staidéir seo a bhfuil cuma contrártha orthu ar an gcárdachosaint a thairgeann an CSA a mhíniú trí úsáid a bhaint as drugaí. Ós rud é gur breathnaíodh cardioprotection i raon cúng i rathearts, is féidir go raibh an dáileog a riaradh sa triail chliniciúil, 2.5 mg / kg meáchan coirp, ró-íseal / tiúchan ard ofa [117].

Rinne Parodi-Rullman et al tuilleadh taighde a thacaíonn le CypD mar sprioc inmharthana cardioprotective. infarction miócairdiach oinduced i francaigh [119]. Fuair ​​​​siad amach go n-oibríonn cosc ​​CypD éifeachtaí cardioprotective i reperfused ach ní i gcroí infarcted neamh-fhorfhuascailte na bhfrancaigh baineanna, agus na héifeachtaí a breathnaíodh ach amháin le linn postinfarctioninjury géarmhíochaine.

Tá CypD fós ina sprioc inmharthana do phaiteolaíochtaí a bhaineann le haois, cé gur cheart uainiú agus dáileog riartha drugaí a bheachtú agus a bharrfheabhsú chun tairbhí soiléire a léiriú don othar.

Tá imscrúdú déanta ar an gcoscóir CypD, díorthach CsA Nmethyl-isoleucine-4-cyclosporin (NIM811), mar mhalairt theiripeach ar CsA amháin. I staidéar a rinneadh chun éifeachtúlacht NIM811 a chinneadh maidir le cosc ​​a chur ar an mPTP, fuarthas amach go raibh cosc ​​​​ar thréscaoilteacht mitochondrialacha idir tosú agus apoptosis nuair a cuireadh NIM811 le heipitocytes francach [114].

Tá acmhainneacht NIM811 chun tréscaoilteacht mitochondrial a laghdú agus feabhas a chur ar mharthanas cille léirithe freisin i múnlaí ainmhithe de ghortú chorda an dromlaigh [120], gortú traumatach inchinn [121], agus gortú ischemia-reperfusion hindlimb [122].

Tugadh aird ar theiripí neamhspleácha CypD (Tábla 1). Tá staidéar déanta go háirithe ar Melatonin mar choscóir féideartha don mPTP nach gá CypDinteraction.

Tá sé léirithe go gcuireann melatonin bac ar ghníomhachtú mPTP mar is léir ó at laghdaithe miteachondrial agus cumas méadaithe Ca2+ [123]. Tacaíonn Andrabi et. al a rinne staidéar ar éifeachtaí melatonin ar oscailtí mPTP i samhlacha inchinn francach [124]. Baineadh úsáid as scaoileadh cytochrome c chun oscailt pore a mheasúnú, agus léirigh francaigh a ndearnadh cóireáil orthu le melatonin laghdú suntasach ar scaoileadh cytochromec [124].

Thacódh na torthaí seo leis an dearbhú go gcuireann melatonin bac ar ghníomhachtú mPTP. Léiríonn anailísí iarbháis ar shreabhán cerebrospinal laghdú suntasach ar thiúchan inmelatonin le haois [125], rud a d'fhéadfadh go teoiriciúil cur le hoscailt mPTP méadaithe le dul in aois. Mar thoradh ar oscailtí mPTP bíonn na mitochondria ag at, réabfaidh an membrane mitochondrial seachtrach, agus scaoileadh próitéiní idirmembranous ina dhiaidh sin [126].

Mar sin d’fhéadfadh forlíonadh melatonin a bheith mar rogha amháin chun oscailt mPTP a chosc i measc daoine fásta breacaosta ar dócha go mbeidh leibhéil measartha íseal melatonin acu.

Chomh maith le melatonin, cuimsíonn teiripí eile CypD-neamhspleách comhdhúile mitotargeted (Tábla 1). I measc na teiripeacha mitotargeted a ghníomhaíonn in éagmais CypDinteraction tá scavengers leictreon, ainilítí cinnamacha, N-feinilbenzamides, agus isoxazoles.

Móilín beag amháin a dhíríonn go díreach ar an mPTP ná (E)-3-(4-fluara-3-hiodrocsa-feinil)-N-naftailéin-1-il-aicriolimíd (comhdhúil 22), a anilíd cinnamic a chuireann bac ar strus ocsaídiúcháin agus oscailt mPTP de bharr traslinker ceimiceach [127].

Tá teiripí nua-neamhspleácha CypD eile ann, a aicmítear sa tsraith anilíde cinnamic chéanna agus a fheidhmíonn feidhmeanna comhchosúla le cumaisc 22. Sampla amháin is ea GNX-4728 a riaradh i múnla luiche de scléaróis cliathánach amyotrófach (ALS). Fuarthas amach go gcuireann GNX-4728 moill ar dhul chun cinn an ghalair, go bhfeabhsaítear feidhm mhótair, agus gur shíneann sé an saolré beagnach faoi dhó.

Ina theannta sin, bunaíodh coinneáil Ca2+, rud a léiríonn arís dúnadh mPTP [128]. Maidir le N-phenylbenzamides, is é an t-iarrthóir teiripeach is suntasaí ná cumaisc 4, (3-(beinsileocsaí)-5-chloro-N-(4-(piperidin-1-ilmethyl)phenyl)beinsamide) . Méadú comhchruinnithe spreagtha spreagtha ag cumaisc 4 ar chumas coinneála cailciam (CRC) de chealla HeLa tréscaoilteacha a thugann le tuiscint ar chosc mPTP [129].

Tháirg an isocasól, comhdhúil 1, 5-(3-hidrocsafheinile)-N-(3,4,5-trimethocsafheinile)isoxazole-3-carboxamide-3-carboxamide, torthaí comhchosúla i miteachondria ae luiche scoite samhail. Taispeánadh go gcuireann Comhdhúil 1 bac ar at mitochondrial gan cur isteach ar an bpoitéinseal membrane innermitochondrial [130]. ​​Is teiripeoirí micrea-spriocdhírithe iad scavengers leictreonaic ag gníomhú in éagmais idirghníomhaíochta CypD.

I measc cuid de na teiripí drugaí is mó staidéar sa chatagóir seo tá SS-31, XJB-5-131, MitoQ, EUK-8, agus MitoTEMPO. Is féidir le SS-31 marthanacht cealla a mhéadú agus ROS intracellular a laghdú i gcealla néarónacha N2A atá cóireáilte le hidroperoxide t-butyl (tBHP) [131]. Is féidir le XJB-5-131athshlánú postischemic na gcroí aosta a fheabhsú, at a chothaítear i miteacoindria a laghdú, agus leibhéil totalmROS i gcáirdimíicítí a laghdú [132].

Tugadh faoi deara freisin gur fheabhsaigh XJB scileanna mótair agus feidhmeanna cognaíocha i bhfrancaigh a raibh gortú traumatach inchinne orthu. Breathnaítear ar na torthaí seo mar seachtháirge de leibhéil laghdaithe mROS agus cosc ​​​​ar ocsaídiú cardiolipin ina dhiaidh sin [133]. Úsáideann MitoQ agus EUK-8 araon na meicníochtaí scavenála leictreon céanna leis na teiripí thuas.

Scrúdaíodh éifeachtaí teiripeacha MitoQ i gortú ischemia-reperfusion cairdiach francach agus laghdaigh MitoQ bás cille agus laghdaigh damáiste mitochondrial [134]. Scrúdaíodh éifeachtaí EUK-8 i lucha a raibh easnamh mangainéise-superoxide-superoxide dismutase- (Mn-SOD-) réamhshiomptómach orthu. Tugadh faoi deara gur chuir EUK-8 dul chun cinn mífheidhm cairdiach faoi chois agus gur laghdaigh táirgeadh ROS agus damáiste ocsaídiúcháin[135].

Arís, cé nach n-idirghníomhaíonn na teiripí thuas go díreach leis an mPTP, laghdaíonn siad leibhéil ROS nó táirgeadh laistigh de na mitochondria, rud a fhágann cosc ​​​​ar oscailt mPTP.

Tá imscrúdú déanta ar MitoTEMPO mar theiripeach féideartha i gcóireáil AD. Rinneadh staidéar le déanaí inar tomhaiseadh A tocsaineacht, sainmharc AD, i néaróin luiche saothraithe príomhúla. Tar éis cóireála le MitoTEMPO, fuarthas amach go raibh laghdú suntasach ar tháirgeadh mitochondrial-superoxide spreagtha A agus ocsaídiú lipid néarónach.

Ina theannta sin, breathnaíodh éifeacht chosanta ar bhithfhuinnimh mhiotochondrial mar fhianaise ar acmhainneacht membrane mitochondrial caomhnaithe [136]. Thabharfadh na torthaí seo le fios go bhfuil an poitéinseal ag MitoTEMPO feidhm néarónach a chosaint in AD. Cé go bhfuil na teiripí roimhe seo sna céimeanna forbartha, tá teiripe amháin ceadaithe chun stróc ischemic géarmhíochaine a chóireáil sa tSeapáin.

Is scavenger radacach saor in aisce é Edaravone a tháirgeann éifeachtaí neuroprotective. Tá an mheicníocht ina gcuirtear é seo i gcrích cosúil leis na scavengers eile sa mhéid is go nglacann edaravone agus go laghdaíonn sé ROS iomarcach [137]. Ar an gcaoi chéanna, mar atá leis na scavengers eile, gníomhaíonn an teiripe ar an gcaidreamh idir gníomhachtú ROS agus mPTP. Mar sin, mar fhotháirge de riarachán edaravone, breathnaítear laghdú ar ROS agus tarlaíonn laghdú ar ghníomhachtú mPTP.

2. Achoimre agus Conclúidí

Ceaptar anois go bhfuil ról suntasach ag mífheidhm mitochondrial i meathlú fíocháin agus cailliúint feidhme a tharlaíonn i gcórais orgán iolracha le haois chun cinn.

Príomhfhachtóir sa phróiseas seo is ea giniúint speiceas ocsaigine imoibríoch i mitochondria na gcealla aosta, a bhfuil baint aige ar a seal le bás cille, seanchas, agus damáiste fíocháin. Is cosúil go bhfuil ról suntasach ag an pore trasdula tréscaoilteachta mitochondrial i dtáirgeadh ROS le dul in aois. Mar shampla, oscailt leanúnach mPTP agus scaoileadh mROS luaidhe go damáiste DNA. Cuirtear cosáin cytoprotective i ngníomh chun damáiste ocsaídiúcháin a chomhrac; mar sin féin, laghdaítear NAD+ de bharr gníomhachtú leanúnach na gcosán seo.

Ós rud é go bhfuil cosáin chosanta PARP1 agus sirtuin araon ag brath ar NAD+, cailleann siad a gcumas oscailt mPTP a chosc agus scaoileadh agus táirgeadh mROS a chosc. Díríonn na torthaí seo ar chosc mPTP mar sprioc teiripeach féideartha do neamhoird a bhaineann le haois. Léirigh comhdhúile mitotargeted agus móilíní beaga cosúil le NIM811, ar a laghad i múnlaí ainmhithe, go n-éireoidh leo maireachtáil cille a chur chun cinn i suíomhanna a bhaineann le damáiste suntasach cealla mar ghortú chorda an dromlaigh, gortú traumatach inchinne, agus stróc isceimiceach.

Ina ainneoin sin, tá sé dothuigthe fós cur i bhfeidhm drugaí atá dírithe ar mPTP i suíomh míochaine. Is fianaise é seo ag CsA, ar theip air feabhas a chur ar thorthaí cliniciúla agus athmhúnlú ventricular chlé díobhálacha a chosc in othair a raibh infarction géarmhiocairdiach orthu. Is é an scavenger leictreoin ceann de na drugaí atá dírithe ar mPTP amháin atá ceadaithe le húsáid chliniciúil mar oibreán néarchosanta.

Ba cheart go ndíreofaí staidéir amach anseo ar iniúchadh a dhéanamh ar úsáid níos fadtéarmaí na móilíní beaga seo in ainmhithe níos sine chun a n-iarmhairtí ar fhorbairt agus ar dhul chun cinn neamhoird a bhaineann le hainsealaí na hinchinne, na matánchnámharlaigh agus na gcóras cardashoithíoch a chinneadh.

Coinbhleachtaí Leasa

Dearbhaíonn na húdair nach bhfuil aon choinbhleachtaí leasa acu.

Buíochas

Chuir an Institiúid Náisiúnta um Aosú, Institiúidí Sláinte Náisiúnta SAM (AG036675), agus Deontas Clár Taighde Leighis Arm na SA agus Materiel CommandCDMRP DM160252 maoiniú don taighde seo ar fáil.

Tagairtí

[1] N. Sun, RJ Youle, agus T. Finkel, "The mitochondrial basis ofaging," Molecular Cell, vol. 61, uimh. 5, lgh. 654–666, 2016.

[2] DV Ziegler, CD Wiley, agus MC Velarde, "Eifeachtaí Mitochondrial de seangacht cheallacha: níos faide ná an teoiric radacach saor in aisce ar aosú," Aging Cell, vol. 14, uimh. 1, lgh 1–7, 2015.

[3] SI Liochev, "Speicis ocsaigin imoibríoch agus an teoiric radacach saor in aisce aosaithe," Bitheolaíocht Radacach Saor in Aisce & Leigheas, vol. 60, lgh. 1–4, 2013.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell, et al., "Léiríonn caillteanas cyclophilin D ról ríthábhachtach do thréscaoilteacht mitochondrial i mbás cille," Nature, vol. 434, uimh. 7033, lgh 658–662, 2005.

[5] RA Eliseev, G. Filippov, J. Velos, et al., "Ról cyclophilin Din an fhriotaíocht na mitochondria inchinn ar an tréscaoilteacht," Neurobiology of Aging, vol. 28, uimh. 10, lgh. 1532–1542, 2007.

[6] J. Jordán, V. Ceña, agus JH Prehn, "Rialú mitochondrial bás néaróin agus a ról i neamhoird neurodegenerative,"Iris na Fiseolaíochta agus Bithcheimic, vol. 59, uimh. 2, lgh. 129–141, 2003.

[7] CP Connern agus AP Halestrap, "Earcú cicliphilin mitochondrial chuig an membrane mitochondrial istigh faoi choinníollacha strus ocsaídiúcháin a fheabhsaíonn oscailt cainéal neamh-shonrach atá íogair ó thaobh cailciam," The BiochemicalJournal, vol. 302, uimh. 2, lgh. 321–324, 1994.

[8] H. Rottenberg agus JB Hoek, "Ritheann an cosán ó mitochondrialROS go dtí an dul in aois tríd an tréscaoilteacht mitochondrial poretransition," Aging Cell, vol. 16, uimh. 5, lgh. 943–955, 2017.

[9] DB Zorov, M. Juhaszova, agus SJ Sollott, "Speicis ocsaigine Mitochondrial-imoibríoch (ROS) agus ROS-spreagtha ROSrelease," Léirmheasanna Fiseolaíocha, vol. 94, uimh. 3, lgh 909–950,2014.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer, et al., "Tá éifeachtaí codarsnacha ag ROS mitochondrial agus citoplasmacha ar an saolré," PLoS Genetics, vol. 11, uimh. 2, alt e1004972, 2015.

For more information:1950477648nn@gmail.com