Díriú ar Athlasadh a Chothaíonn Ailse - An bhfuil Teiripí Frith-athlastacha Tar éis Aois? Cuid 1

Teibí

Tá róil ríthábhachtacha ag an gcóras imdhíonachta i bhforbairt agus i gcóireáil ailse. Cé gur féidir le himdhíonacht oiriúnaitheach ailse a chosc nó a shrianadh trí fhaireachas imdhíonachta, is minic a chuireann imdhíonacht dhúchasach agus athlasadh tumorigenesis chun cinn agus dul chun cinn urchóideach na hailse sróine. Le deich mbliana anuas tá an t-eolas a fuarthas ó staidéir réamhchliniciúla ar imdhíonacht frith-tumóra tar éis a fheiceáil ag aistriú go teiripí imdhíon-imdhíonachta ceadaithe le haghaidh ailse atá éifeachtach go cliniciúil.

I gcodarsnacht leis sin, táthar fós ag fanacht le cur chun feidhme rathúil na gcóireálacha a dhíríonn ar athlasadh a bhaineann le hailse. Ní hamháin go bhféadfadh gníomhairí frith-athlastacha tosú na hailse a chosc nó a mhoilliú ach freisin feabhas a chur ar éifeachtúlacht na ngnáthteiripe agus na n-imdhíonteiripe den chéad ghlúin eile. Anseo, déanaimid athbhreithniú ar an dul chun cinn cliniciúil atá ann faoi láthair agus ar thorthaí turgnamhacha a thacaíonn le húsáid cur chuige frith-athlastach maidir le cóireáil urchóideacht soladach. Chuirfí chun cinn cur i bhfeidhm cliniciúil an chur chuige theiripigh seo dá bhfaighfí tuiscint mheicníoch níos fearr ar mhodh gníomhaíochta na ngníomhairí frith-athlastacha agus trí chomhcheangail chóireála níos éifeachtaí a dhearadh.

Tá gaol dlúth idir frith-athlasadh agus díolúine. Is é príomhfheidhm an chórais imdhíonachta an comhlacht a chosaint ó phataiginí ionracha eachtracha agus substaintí damáiste. Is modh freagartha an chórais imdhíonachta é frith-athlasadh. I gcás ionfhabhtú nó gortú, scaoileann an córas imdhíonachta sraith fachtóirí athlastacha a spreagann freagairt athlastach chun déileáil leis an bpataigin nó leis an tsubstaint dhíobhálach. Maraíonn an freagra athlastach seo pataiginí agus baintear ábhar díobhálach, ach is féidir damáiste athlastach d'fhíocháin a bheith mar thoradh air freisin.

De ghnáth, téann an córas imdhíonachta agus an freagra athlastach ina n-aonar tar éis an jab a dhéanamh. Mar sin féin, i gcásanna áirithe, d'fhéadfadh an freagra athlastach a bheith hipirghníomhaithe nó ainsealach, rud a fhágann athlasadh ainsealach agus lagú ar fheidhm imdhíonachta. Dá bhrí sin, tá sé an-tábhachtach do shláinte an duine gnáthfheidhm an chórais imdhíonachta a chothabháil agus cothromaíocht na freagartha frith-athlastacha. Tá sé léirithe ag roinnt staidéir, trí stíl mhaireachtála shláintiúil a choinneáil, lena n-áirítear aiste bia, aclaíocht agus codladh maith, gur féidir leat feidhm an chórais imdhíonachta a fheabhsú agus an freagra athlastach a rialáil, rud a chuireann le cumas an chomhlachta galair a sheasamh. Dá bhrí sin, ní mór dúinn aird ar leith a thabhairt ar ár n-díolúine a fheabhsú. Is féidir le cistanche díolúine a fheabhsú, agus is féidir leis na polaisiúicrídí san fheoil freagairt imdhíonachta an chórais imdhíonachta daonna a rialáil, cumas strus na gcealla imdhíonachta a fheabhsú, agus éifeacht bactericidal na gcealla imdhíonachta a fheabhsú.

Cliceáil sochair cistanche tubulosa

Is cuid den fhreagra imdhíonachta dúchasach é an t-athlasadh ar chomharthaí contúirte, briseadh fíocháin agus/nó ionfhabhtú. Tá buntáiste ag baint le hathlasadh neamhbhuan agus a fhoirceanntar i gceart ach méadaíonn athlasadh ainsealach an riosca ailse1. Is féidir le fachtóirí comhshaoil ​​iomadúla, lena n-áirítear miocróib charcanaigineacha, truailleáin, radaíocht dhíobhálach fíocháin, deatach tobac, múch sceite díosail, ábhar cáithníneach agus fachtóirí cothaithe, athlasadh ainsealach a mhúscailt i gcórais orgán iolracha, go háirithe iad siúd atá nochta don chomhshaol seachtrach.

Ar chlé gan réiteach, féadfaidh freagairtí athlastacha ainsealacha a bheith mar thoradh ar chur chun cinn siadaí1. I gcásanna áirithe d’fhéadfadh athruithe epigenetic a bheith mar thoradh ar athlasadh a bhaineann le meall, a mbíonn idirghníomhaíochtaí casta idir cealla epithelial agus stromal i gceist leis a spreagann dul chun cinn urchóideach agus fiú a thionscnaíonn tumorigenesis.

Níos ginearálta, áfach, is é an toradh a bhíonn ar athlasadh ainsealach ná fachtóirí fáis a thacaíonn le forbairt siadaí nua-éirithe agus a chuireann faoi deara iad féin a iompar mar "créachta nach leigheas"2. D'fhéadfadh straitéisí ceimechoisctheacha a laghdaíonn athlasadh a chuireann bac ar thionscnamh nó ar iomadú athlasadh leanúnach mar sin cosc ​​nó moill a chur ar thosú na hailse3. Tuairiscíodh go laghdaíonn gníomhairí frith-ionfhabhtaíocha, drugaí frith-athlastach neamhsteroidal (NSAIDs) agus drugaí eile a úsáidtear go coitianta atá in ann athlasadh a laghdú, mar statins agus metformin, riosca agus minicíocht ailse4-8.

Is foinsí tábhachtacha athlasadh a bhaineann le meall1 iad meicníochtaí intreacha na gceall ailse nó meicníochtaí a spreagann teiripe, lena n-áirítear athruithe meitibileach, strus cille agus bás cille1. Tacaíonn táirgeadh leanúnach cítocíní éagsúla, chemokines agus fachtóirí fáis laistigh den mhicrea-thimpeallacht meall (TME) le iomadú cille ailse, éabhlóid agus maireachtáil chomh maith le soithíochaí meall agus dírialú imdhíonachta, a chuireann go léir le dul chun cinn siadaí, ionradh, metastasis agus friotaíocht teiripe. Mar sin, is straitéis tharraingteach é gníomhairí frith-athlastacha a úsáid, ina n-aonar nó i gcomhcheangal le gníomhairí cíteatocsaineacha agus teiripí spriocdhírithe, chun cóireáil a dhéanamh ar ailsí athlasadh-tiomáinte. Tá an cur chuige seo éifeachtach i múnlaí ainmhithe éagsúla9-11, cé go bhfuil constaicí móra ag baint le castacht agus plaisteacht na n-ailse daonna agus a n-éiceachóras nach mór a shárú le go n-éireoidh go hiomlán le teiripe frith-athlastach.

Mar shampla, cuireann cosc ​​ar athlasadh moill ar fhás siadaí den chuid is mó seachas cealla ailse a mharú agus mar sin ní mór é a chomhcheangal le drugaí cíteatocsaineacha a bhaineann go sonrach le hailse chun na siadaí a dhíothú go hiomlán. Ina theannta sin, mar gheall ar ídiú na bhfachtóirí marthanais ginearálta, is féidir le drugaí frith-athlastacha éifeachtaí faireora a ionchorprú ar fhíocháin neamhailse, rud a d’fhéadfadh a bheith mar thoradh ní hamháin ar athmhúnlú TME agus ar fhrithsheasmhacht teiripe ach freisin ar an so-ghabhálacht mhéadaithe de chealla neamhurchóideacha. le cíteatocsaineacht neamhshonrach ar féidir tocsaineachtaí a bheith mar thoradh uirthi12,13.

Le deich mbliana anuas tá méadú tagtha ar chóireálacha éifeachtacha bunaithe ar ghníomhachtú freagairtí imdhíonachta frith-meall, mar shampla, ag baint úsáide as coscairí seicphointe imdhíonachta (ICIanna) nó cealla T a ndearnadh innealtóireacht ghéiniteach orthu14. Spreagann a leithéid de theiripí imdhíonachta freagairtí marthanacha i bhfo-thacar othar; áfach, tarlaíonn friotaíocht teiripe bunscoile nó faighte i bhformhór mór na n-othar.

I go leor cásanna, tá frithsheasmhacht in aghaidh imdhíonteiripe inchurtha i leith láithreacht TME15 pro-inflammatory agus immunosuppressive (BOSCA 1). Sa chomhthéacs seo, d'fhéadfadh drugaí frith-athlastacha a dhíríonn ar chealla imdhíon-shochtadh nó cítocíní an ailse a chur i mbaol diúltaithe imdhíonachta-idirghabhála. Ina theannta sin, cosúil le cóireáil galair uath-imdhíonachta, d'fhéadfadh méadú ar an gcóimheas freagartha-to-tocsaineachta agus torthaí teiripeacha a fheabhsú trí dhíriú go roghnach ar phríomhthiománaithe an athlasadh a tharlódh de bharr imdhíonteiripe. Mar thoradh air sin, d’fhéadfadh an teaglaim de theiripe frith-athlastach agus imdhíonteiripe éabhlóid a dhéanamh ina chur chuige rathúil chun dul timpeall ar na constaicí a bhaineann leis na modhanna cóireála reatha.

Mar shainmharc ailse chanónach16, bíonn tionchar ag athlasadh ar gach céim d’fhorbairt agus de chóireáil na hailse. Clúdaíodh na hidirghabhálaithe athlastacha lárnacha a rialaíonn modhnú intracellular ailse-uathrialach agus cumarsáid idircheallacha laistigh den TME i roinnt léirmheasanna1,17-21. Anseo, bainimid leas as dul chun cinn a leagann béim ar úsáid oibreán frith-athlastach chun urchóideacht soladach a chosc agus/nó a chóireáil, ina n-aonar nó i gcomhcheangal le módúlachtaí teiripeacha eile.

Seachas suirbhé a dhéanamh ar na tréithe agus na hidirghabhálaithe athlastacha go léir a bhaineann le hailse, pléifimid na deiseanna agus na guaiseacha speisialta a chreidimid do chur chuige frith-athlastach. Tá gníomhairí antaigineacha agus coscairí il-kinase, a bhfuil éifeachtaí frith-athlastacha ag cuid acu, ag áitiú cheana féin in áiteanna dea-bhunaithe san armamentarium anticancer agus ní bheidh siad san áireamh san Athbhreithniú seo.

Cóireálacha frith-athlastacha le haghaidh ailse

Gníomhairí frith-ionfhabhtacha

Tá roinnt galar ionfhabhtaíoch a mbíonn athlasadh ainsealach mar thoradh orthu nasctha go hinchreidte le tionscnamh ailse2. Dá réir sin, tá ról tábhachtach ag gníomhairí frith-ionfhabhtacha chun ualach na n-ailsí a bhaineann le athlasadh a laghdú (FIG. 1).

Teiripí antiviral.

Faoi láthair, is iad ionfhabhtuithe víreas heipitíteas B (HBV) nó víreas heipitíteas C (HCV) na príomhchúiseanna le carcanóma heipitíteascheall (HCC)5. Chomh maith leis na héifeachtaí oncogenic díreacha22, is féidir le hionfhabhtuithe HBV nó HCV athlasadh a chothaíonn ailse. Laghdaigh vacsaíniú HBV go mór an t-ualach domhanda HCC agus tá sé ag leanúint ar aghaidh ag déanamh amhlaidh; tugann sonraí ó staidéar daonra-bhunaithe le fios go bhfuil minicíocht HCC i gcohóirt breithe vacsaínithe 75 faoin gcéad níos ísle ná sin i gcohóirt gan vacsaín23.

I gcás daoine atá ionfhabhtaithe, meastar go laghdóidh teiripí interferon-bhunaithe, analógacha núicléasíde nó núicléitíde, agus oibreáin fhrithvíreasacha a ghníomhaíonn go díreach, a chuireann bac ar mhacasamhlú HBV nó HCV agus/nó a chuireann a n-imréiteach imdhíon-idirghabhála chun cinn riosca HCC 50-80 faoin gcéad. 5. Tá cóireáil frithvíreasach éifeachtach freisin chun atarlú galair a laghdú agus chun torthaí marthanais iarobráide a fheabhsú in othair le HCC24-26.

Mar sin féin, ní leor cóireáil fhrithvíreasach leigheasach ar ionfhabhtú HBV nó HCV amháin chun tarlú nó atarlú HCC a chosc go hiomlán, b'fhéidir mar gheall ar chirrhosis, diaibéiteas, ró-ólachán alcóil, feidhm ae lagaithe nó tréithe eile an othair (amhail aois, gnéas, stíl mhaireachtála. agus cinn eile)27-30.

Similarly, >Is féidir 90 faoin gcéad d’ailsí ceirbheacs a chur i leith ionfhabhtú le cineálacha víreas papilloma daonna (HPV) 16, 18, 31, 33, 45, 52 nó 58 (REF.31). Tá sé léirithe ag torthaí trialacha idirnáisiúnta rialaithe randamach (RCTanna) éifeachtacht shubstaintiúil na vacsaíní HPV i gcoinne loit réamhailse ceirbheacs (neoplaise intraepithelial ceirbheacsach grád 2 móide ).

De réir meiteanailís ar scála mór a tuairiscíodh in 2019 (REF.32), laghdaigh 5-9 mbliana de vacsaíniú daonra-bhunaithe ní hamháin leitheadúlacht an ionfhabhtaithe HPV ach laghdaigh sé freisin leitheadúlacht neoplaise intraepithelial ceirbheacsach grád 2 móide 51 faoin gcéad. i gcailíní a ndearnadh scagadh orthu idir 15-19 mbliana d’aois agus 31 faoin gcéad i measc na mban idir 20-24 bliana d’aois.

Níos déanaí, léirigh torthaí staidéar náisiúnta sa tSualainn gur laghdaíodh an mhinicíocht charnach ailse cheirbheacsach ó 94 cás in aghaidh an 100,000 i measc na mban nár vacsaíníodh go 47 cás in aghaidh an 100,000 i measc na mban. vacsaínithe leis an vacsaín HPV ceathairfhiúsach (ag díriú ar chineálacha HPV 6, 11, 16 agus 18) ag 10-30 bliain d'aois33. Mar sin, tá vacsaíniú HPV curtha i bhfeidhm le haghaidh próifiolacsas ailse cheirbheacsach in aoisghrúpaí éagsúla ar fud na dtíortha éagsúla. Is dócha go gcuirfí deireadh le hailse cheirbheacs mar thoradh ar chlúdach ardleibhéil vacsaínithe sa daonra6, cé go bhfuil easpa drugaí sonracha frithvíreasacha chun ionfhabhtuithe seanbhunaithe HPV a chóireáil.

Tá baint ag víreas Epstein-Barr (EBV), an chéad víreas siadaí a aithníodh i ndaoine, le hailse gastrach, ailse nasopharyngeal agus liomfóma34. Faoi láthair, áfach, níl aon teiripí ceadaithe ar fáil chun ionfhabhtú EBV a chosc nó a chóireáil, in ainneoin dianiarrachtaí taighde.

Teiripí antibacterial.

Is é Helicobacter pylori, baictéar a iompraítear ag ~50 faoin gcéad de dhaonra an domhain, an fachtóir riosca is láidre d’ailse gastrach agus dá bhrí sin tá sé ainmnithe ag an EDS mar charcanaigin d’aicme I35. Tugann sonraí ó RCTanna le fios go gcuireann díothú H. pylori le hantaibheathaigh speictream leathan ní hamháin cosc ​​ar ailse ghastrach i ndaoine aonair a bhfuil ionfhabhtú asymptomatic orthu nó iad siúd nach bhfuil loit réamhailse orthu ach go n-íslíonn sé freisin rátaí forbartha ailse gastraí meiteacrónach in othair a bhfuil ailse gastrach luathchéime nó ard-chéim orthu. adenoma grád35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 bliain38.

Fuarthas amach go méadaíonn baictéir chomaoineacha, ar nós Fusobacterium nucleatum, an baol d’fhorbairt ailse cholaireicteach (CRC) agus go gcuireann siad dul chun cinn an ghalair seo chun cinn39-42. Thairis sin, d'aithin staidéir bhithfhaisnéisíochta ríomhaireachtúla sínithe géiniteacha miocróbacha san fhuil nó i bhfíocháin siadaí a rinne idirdhealú idir othair a bhfuil cineálacha éagsúla ailse acu agus daoine aonair atá saor ó ailse; Soláthraíonn na sínithe seo tírdhreach ardtaifigh de mhiocróib a bhaineann le hailse43. Mar sin féin, tá gá le tuilleadh staidéir chun a chinneadh an spreagann na baictéir seo athlasadh a chothaíonn ailse.

Léiríodh éifeachtaí antitumour antaibheathaigh speictream leathan i múnlaí ainmhithe, go háirithe i múnlaí ailsí gastraistéigeacha41,44,45; Mar sin féin, tá teorainn leis an acmhainneacht theiripeach a bhaineann le modhnú miocróbach in othair a bhfuil ailse orthu mar gheall ar an easpa antaibheathach speiceas-shonrach faoi láthair agus na hiarmhairtí dochracha a bhaineann le dysbiosis cóimeasach46. D’fhéadfadh go n-úsáidfí baictéarophages a bhaineann go sonrach le speicis chun deireadh a chur go roghnach le baictéir charcanaigineacha nó baictéir a chothaíonn meall47 le cur chuige amach anseo. D’fhéadfaí vacsaíniú i gcoinne miocróib ar leith a chothaíonn ailse a mheas freisin, ach is annamh a bhíonn vacsaíní antibacterial agus ní raibh siad éifeachtach den chuid is mó.

Cóireáil frith-fungais.

Tá baint ag ionfhabhtuithe fungacha le carcanóma cille squamous éasafagach (ESCC) in othair a bhfuil diostróife uath-imdhíonachta polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal, a bhfuil claonadh méadaithe acu i leith ionfhabhtuithe fungacha ainsealacha agus i ndaoine aonair nach bhfuil galar uath-imdhíonachta acu48. Tugann na torthaí seo le fios go bhféadfaí cóireálacha frithfhungacha a úsáid chun minicíocht ESCC a laghdú; go deimhin, bhí éifeachtaí frith-ailse ag teiripe den sórt sin i múnla luiche de candidiasis uath-imdhíonachta candidiasis-diostróife ectodermal a bhaineann le ESCC48.

Drugaí frith-athlastach neamhsteroidal

Úsáidtear NSAIDs go forleathan mar ghníomhairí antipyretics, anailgéise nó frithphláitíní (coisctheoirí comhiomlánaithe pláitíní) le haghaidh próifiolacsas galar cardashoithíoch (CVD), ag feidhmiú trí ghníomhaíocht cyclooxygenase (COX) a chosc. Sainaithníodh NSAID amháin den sórt sin, aspairín, mar oibreán coisctheach ailse speictrim leathan bunaithe ar shonraí ó staidéir chliniciúla agus eipidéimeolaíocha24 (FIG. 1). Ó 2015 i leith, tá sé molta ag Tascfhórsa um Sheirbhísí Coisctheacha na SA go n-úsáidfí aspairín go rialta chun CRC a chosc i measc daoine 50-59 bliain d'aois a bhfuil riosca ard CVD acu agus riosca íseal fuilithe49. Léirigh athbhreithniú córasach agus meitea-anailís ar staidéir bhreathnaithe ar úsáid aspirín agus ailsí chonair an díleá a foilsíodh suas go dtí Márta 2019 go raibh riosca CRC 27 faoin gcéad níos ísle ag úsáideoirí rialta (thar 45 staidéar), riosca ESCC 33 faoin gcéad níos ísle (13 staidéar) , riosca 39 faoin gcéad níos ísle d'adenocarcinoma an éasafagas agus cardia gastrach (10 staidéar), riosca 36 faoin gcéad níos ísle ar ailse boilg (14 staidéar), riosca 38 faoin gcéad níos ísle d'ailse heipitobiliary (5 staidéar) agus riosca 22 faoin gcéad níos ísle ailse pancreatach (15 staidéar) ná daoine nach n-úsáideoirí7.

Mar sin féin, i staidéir ionchasacha mórchóhórt eile, ní raibh baint ag úsáid rialta aspairín le laghdú suntasach go staitistiúil ar riosca ailse pancreatach, ach amháin i ndaoine aonair a bhfuil diaibéiteas orthu nó leibhéil bonnlíne níos airde d’athlasadh sistéamach50. Mar sin féin, mar gheall ar airíonna frith-athlastacha aspirin tá sé ina chemo-choisctheach inmharthana dóibh siúd a bhfuil riosca ardaithe acu ailse a bhaineann le hathlasadh. In dhá staidéar breathnadóireachta náisiúnta ar othair le heipitíteas víreasach ainsealach sa tSualainn nó sa Téaváin51,52, úsáid fadtéarmach aspirín íseal-dáileog (Níos lú ná nó cothrom le 160 nó níos lú ná nó cothrom le 100 mg laethúil, faoi seach, le haghaidh níos mó). ná nó cothrom le 90 lá ) laghdú ar an mbaol HCC ag 31 faoin gcéad agus 29 faoin gcéad , faoi seach , gan cur leis an mbaol bleeding gastrointestinal . Dealraíonn sé go dtéann aspirin chun sochair othair a bhfuil riosca ailse oidhreachtúil orthu: i RCT dúbailte-dall, bhí riosca 37 faoin gcéad níos ísle ag othair le siondróm Lynch a sannadh do chóireáil aspirin chun CRC a fhorbairt i gcomparáid leo siúd a fuair phlaicéabó53.

Léirigh anailís ar shonraí ó dhá staidéar breathnadóireachta ionchasacha cohóirt mhóra a rinneadh i SAM gur laghdaigh úsáid rialta aspirin ar feadh 6 bliana ar a laghad minicíocht iomlán ailsí an chonair gastrointestinal 15 faoin gcéad agus CRC faoi 19 faoin gcéad ach nach raibh aon éifeacht aige ar chíche. , minicíocht ailse próstatach nó scamhóg54. Ina theannta sin, léirigh torthaí comhthiomsaithe ó RCTanna maidir le próifiolacsas CVD a shocrú (8 dtriail incháilithe a chuimsigh 25,570 othar agus 674 bás ó ailse) gur mhaolaigh úsáid aspairín laethúil meitastasis i bhfad i gcéin agus básanna ó ailsí áirithe, go háirithe adenocarcinomas (go háirithe iad siúd a bhí neamh-mhiotastatach ag diagnóisíodh). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 bliana d’aois) gan CVD, néaltrú nó míchumas fisiceach60-62

Tá éifeachtúlacht léirithe ag Celecoxib agus rofecoxib, dhá choscóir COX2 roghnach, i próifiolacsas adenomas calaireicteach (nó polapaí adenomatous) ach ní mholtar iad go rialta le haghaidh tásca den sórt sin mar gheall ar a rioscaí tromchúiseacha CVD63-65. Léirigh triail randamaithe chéim II nár sholáthair cur le celecoxib le cemoradiotherapy sochar foriomlán marthanais (OS) nó marthanais saor ó dhul chun cinn (PFS) in othair a bhfuil ailse scamhóg neamh-bheagchealla céim III do-dochreidte66 acu. I dtriail a bhaineann le hothair le CRC, níor fheabhsaigh cóireáil réamhoibríochta le celecoxib freagraí ar imdhíonteiripe neoadjuvant le frith-PD-1 móide antasubstaintí frith-CTLA467, cé go léiríonn torthaí staidéar réamhchliniciúil go bhfuil cosc ​​​​ar prostaglandin E2 (PGE2) is féidir le sintéis (mar shampla, trí ablation géiniteach ar léiriú COX) imghabháil imdhíonachta a shárú i roinnt samhlacha lucha ailse68.

Le tábhacht theiripeach, laghdaigh riarachán inoibritheach ketorolac, coscaire ar COX1 agus COX2 araon, minicíocht atarlaithe galair i bhfad i gcéin in othair a bhfuil ailse chíche orthu, go háirithe dóibh siúd a bhfuil BMI ardaithe acu ( Níos mó ná nó cothrom le 25 kg/m2 ) 69 Tá baint freisin ag úsáid NSAIDanna neamhaspirín eile, mar iobúpróifein, le riosca laghdaithe CRC, ach tá gá le himscrúdú breise a dhéanamh ar a luach teiripeach foriomlán maidir le hailse a chosc agus/nó a chóireáil70.

Drugaí a íslíonn lipid

Is féidir athlasadh díobhálach a bheith mar thoradh ar leibhéil arda serum LDL, coimpléasc próitéine atá luchtaithe le colaistéaról. Is éard atá i statins ná {{{0}}hiodrocsa-3-coscairí reductase methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) a chuireann bac ar bhithshintéis colaistéaról agus a úsáidtear go próifiolacsach chun CVD a chóireáil. Tá airíonna frith-athlastacha nach bhfuil tuiscint mhaith ag statins freisin, rud atá tábhachtach dá ngníomhaíocht chosanta in aghaidh CVD agus nár tuairiscíodh le haghaidh cóireálacha eile a laghdóidh colaistéaról71. Tháinig breathnuithe luatha ar an mbaint atá idir úsáid statín agus riosca CRC ó RCTanna agus CVD71 á socrú. Sa staidéar ar Eipidéimeolaíocht Mhóilíneach cás-rialaithe daonra de chuid CRC72, bhí baint shuntasach ag úsáid statín féintuairiscithe ar feadh 5 bliana ar a laghad le riosca CRC níos ísle (NÓ 0.50, 95 faoin gcéad CI 0.40–0.63), fiú tar éis coigeartú maidir le láithreacht nó neamhláithreacht hipearcholesterolaemia chomh maith le húsáid NSAID, i measc fachtóirí eile (NÓ 0.53,95 faoin gcéad CI 0.38– 0.74). Léirigh staidéar cohórt siarghabhálach go bhféadfadh úsáid statins roimhe seo minicíocht CRC iar-choilíneacha a laghdú 73. Mar sin féin, ní léiríonn torthaí meitianailísí ar RCTanna agus staidéir chohórt eile ach éifeachtaí cosantacha measartha statins ar CRC74-76.

I gcohórt 7,657 othar a raibh CRC nua-dhiagnóisithe acu, bhain úsáid statín iar-dhiagnóisithe le básmhaireacht laghdaithe a bhaineann go sonrach le hailse (HR coigeartaithe go hiomlán 0.71, 95 faoin gcéad CI 0.61–{{9 }}.84)77. Mar sin féin, nuair a breithníodh athróga inbhréagnaithe breise, níor chuir staidéir chohóirt daonra-bhunaithe ná an bunachar sonraí Faireachas, Eipidéimeolaíocht agus Torthaí Deiridh (SEER)-Medicare fianaise ar fáil a thacaigh le marthanacht fheabhsaithe a bhaineann go sonrach le hailse i measc úsáideoirí statín78,79.

Cosúil le cineálacha cur chuige eile maidir le ceimiteiripe HCC, tá éifeacht thairbheach as cuimse maidir le húsáid statín tugtha faoi deara in othair a bhfuil heipitíteas víreasach orthu, diaibéiteas nó cirrhosis ae níos ísle fós nó níor tugadh faoi deara aon éifeachtaí staitistiúla suntasacha sa phobal i gcoitinne80-87. Díol suntais, bhí na tairbhí a bhain le statín níos airde i ndaonraí na hÁise ná i ndaonraí an Iarthair. Léirigh staidéir bhreathnóireachta agus trialacha cliniciúla freisin go bhféadfadh statins a bheith cosanta ar ailse ghastrach a bhaineann le H. pylori i ndaonraí na hÁise agus an Iarthair88. Tá gá le staidéir dea-dheartha, ionchasacha, ilionaid chun gníomhaíocht cheimi-choisctheach statins a bhailíochtú tuilleadh.

Metformin

Tá diaibéiteas mellitus de Chineál 2 (T2DM) nasctha le minicíocht mhéadaithe agus básmhaireacht ó go leor cineálacha ailse, lena n-áirítear ailse cholaireicteach, pancreatach, heipitbiliary, chíche agus ailse89. Is móruaníd ó bhéal é Metformin a úsáidtear le haghaidh cóireáil chéad líne T2DM. Léiríonn sonraí ó staidéir eipidéimeolaíocha agus meiti-anailísí go bhfuil baint idir úsáid metformin agus minicíocht laghdaithe ailse pancreatic, hepatocellular, scamhóg, cholaireicteach agus chíche in othair le T2DM89. Is fiú a thabhairt faoi deara, léirigh athbhreithniú córasach a chuimsigh 10 staidéar ina raibh 334,307 othar san iomlán le T2DM go raibh baint ag úsáid metformin le riosca HCC 50 faoin gcéad níos ísle90-92. Go sonrach, chonacthas an baint seo i meite-anailís ar staidéir bhreathnadóireachta (n=8) tar éis coigeartú a dhéanamh le haghaidh fachtóirí inbhréagnaithe a d'fhéadfadh a bheith ann, mar úsáid oibreán frith-diaibéitis eile; áfach, níl an fhianaise sách láidir chun cemoprevention a mholadh ag baint úsáide as metformin in othair atá i mbaol ard HCC90-92. Dá bhrí sin, tá gá le trialacha ionchasacha breise nó le staidéir bhreathnaithe a dhéanann meastóireacht ar chumas metformin chun riosca HCC a laghdú.

Tacaíonn torthaí trialach chéim III ilionad, dúbailte-dall, faoi rialú phlaicéabó a bhain le 151 othar gan diaibéiteas a raibh adenomas nó polypaí calaireicteach singil nó iolracha acu a athraíodh trí ionscópacht le ról féideartha do metformin i gcosc CRC93. Sa ghrúpa seo, mar thoradh ar chóireáil le meatformin íseal-dáileog (250 mg in aghaidh an lae) bhí minicíocht i bhfad níos ísle de pholaipí meatachrónacha (RR 0.67, 95 faoin gcéad CI 0.47 –0.97) nó adenomas (RR 0.60, 95 faoin gcéad CI 0.40–0.92)93.

Ag cur san áireamh a chostas íseal agus a phróifíl sábháilteachta maith (is é an t-aicéadóis lachtaigh an scata is tromchúisí, le minicíocht de thart ar 3-10 cás in aghaidh gach 100,000 duine-bliain)94, rinneadh imscrúdú forleathan ar metformin mar fhéidearthacht theiripeach agus. gníomhaire chemopreventive i suímh ailse éagsúla95 (FIG. 1). Tá gníomhaíocht frith-ailse metformin á measúnú i roinnt trialacha leanúnacha de chéim II agus III (Tábla Forlíontach 1).

Mar shampla, tá úsáid chomhcheangailte metformin agus aspairín íseal-dáileog á imscrúdú le haghaidh cosc ​​treasach (chun atarlú galair a sheachaint) tar éis aischéimniú chéim I–III CRC (NCT03047837) 96. Is ábhar misnigh é, i staidéar lipéad oscailte, céim II. a bhaineann le hothair a bhfuil ailse scamhóg neamh-bheagchealla EGFR-sóiteáin acu97, mhéadaigh cur metformin le teiripe coscaire tyrosine kinase EGFR go suntasach PFS (13.1 mí airmheán i gcomparáid le 9.9 mí le coscairí tyrosine-kinase EGFR amháin; P {{14}) }.03) agus OS (31.7 mí airmheán i gcomparáid le 17.5 mí, faoi seach; P=0.02).

Gníomhairí frith-athlastacha spriocdhírithe

IL-1 antagonists.

Sa triail CANTOS céim III dall dúbailte, faoi rialú phlaicéabó, a raibh sé mar phríomhaidhm aige imscrúdú a dhéanamh ar éifeachtúlacht canakinumab antasubstainte frith-IL-1 chun CVD athfhillteach a chosc, fuarthas go raibh gníomhaíocht gan choinne ag an teiripe frith-athlastach seo. le hailse scamhóg a chosc98. Áiríodh i staidéar CANTOS 10,061 othar a raibh atherosclerosis orthu, infarction miócairdiach roimhe seo agus leibhéil arda serum de phróitéin C-imoibríoch ard-íogaireachta (CRP; Níos mó ná nó cothrom le 2 mg/l) ach a bhí saor ó ailse a diagnóisíodh roimhe seo. Is díol suntais gur tháinig laghdú ar dháileog-spleách ar leibhéil CRP agus IL{-6 mar thoradh ar theiripe canakinumab. Ag meántréimhse leantach de 3.7 bliain, bhí baint ag canakinumab (300 mg go subcutaneously gach 3 mhí) le laghdú 67 faoin gcéad ar mhinicíocht ailse scamhóg (P <0.0001), le laghdú 39 faoin gcéad le feiceáil freisin le 150 mg dosing (P). =0.034), chomh maith le laghdú 77 faoin gcéad i mbásmhaireacht ailse scamhóg (P=0.0002), i gcomparáid le phlaicéabó. Mar sin féin, tharla ionfhabhtuithe marfacha nó sepsis níos minice le canakinumab ná le phlaicéabó, rud a d'fhág go raibh rabhadh. Tá trialacha eile atá deartha go sonrach chun éifeachtúlacht canakinumab i gcosc agus i gcóireáil ailse a mheas ar siúl (Tábla Forlíontach 1).

Forbraíodh an t-antasubstaint mhonaclónach frith-IL-1 den chéad scoth MABp1 chun díriú ar athlasadh sistéamach in ailse. Léiríonn sonraí ó thrialacha chéim I–III go nglactar go maith le MABp1, gan aon tocsaineacht teorannaithe dáileog tugtha faoi deara, agus go bhféadfadh cobhsú galair agus airíonna (mais choirp bhaoil ​​agus/nó pian, tuirse nó anorexia) a bheith mar thoradh air in othair a bhfuil cóireáil éagsúil orthu. - siadaí soladacha ardchéime teasfhulangacha99,100. Chinn imscrúdaitheoirí na trialach chéim III den ghníomhaire seo99,100, a bhain go sonrach le hothair le CRC teasfhulangacha go oxaliplatin agus irinotecan, gurb ionann MABp1 agus caighdeán nua i mbainistiú CRC ardchéime.

Imshuí ar an gcosán TNF.

Rinneadh tástáil freisin ar ghníomhairí monaclónacha bunaithe ar antasubstaintí a dhíríonn ar TNF (infliximab) nó ar a ngabhdóir (etanercept) maidir le hinfhulaingteacht agus gníomhaíocht bhitheolaíoch in othair a bhfuil ailsí ardchéime acu; ba bheag na héifeachtaí teiripeacha a breathnaíodh, cé go bhféadfadh bac ar chomharthaíocht TNF cur le cobhsú galair101-105. Is minic a bhaineann ICIanna le teagmhais dhíobhálacha a bhaineann le himdhíonacht (irAEs) amhail colitis measartha-go-throm106. Tá Infliximab molta do bhainistiú irAEanna atá teasfhulangacha do glucocorticoids107. Ina theannta sin, déantar cóireáil melanoma réamhchéime le infliximab nó certolizumab (druga frith-TNF monachlónacha eile atá bunaithe ar antasubstaintí), gach ceann díobh a riaradh i gcomhthráth leis an ipilimumab antashubstainte frith-CTLA4 agus an antashubstaint frith-PD{-1 nivolumab. á measúnú faoi láthair i dtriail chéim Ib (NCT03293784). Go háirithe, b’fhéidir nach mbeadh teiripe frith-TNF indéanta in othair a bhfuil heipitíteas orthu i bhfianaise ról fíor-riachtanach comharthaíochta TNF–TNFR1 in athghiniúint ae108 .

Gníomhairí frith-IL-6.

Tá IL-6 ar cheann de na cítocíní is tábhachtaí a nascann athlasadh a chothaíonn ailse agus cosc ​​imdhíonachta109. Tástáladh drugaí frith-IL{-6, a úsáidtear go rialta i gcóireáil riochtaí uath-imdhíonachta, in fheidhmchláir frith-ailse. I gcéimeanna éagsúla, trialacha cliniciúla I–II, áfach, bhí an fhreagairt chliniciúil ar an tocilizumab antashubstainte frith-IL-6R nó ar na hantasubstaintí frith-IL{{{{{{{{{{}}} canakinumab agus siltuximab) lag in othair le próstatach, ailsí scamhóg nó chíche, miolalóma iolrach, nó cachexia a bhaineann le hailse (athbhreithnithe roimhe seo109,110). Mar sin, d’fhéadfadh gníomhaíocht theoranta a bheith ag monaiteiripe le gníomhairí a dhíríonn ar IL-6 i gcoinne siadaí soladacha in othair neamhshrathaithe, cé go bhfuil teiripe frith-IL-6 éifeachtach chun irAEanna de bharr imdhíonteiripe a aisiompú111. Go háirithe, tá tocilizumab ceadaithe le haghaidh cóireáil siondróm scaoileadh cytokine (CRS) a bhaineann le teiripe cille T receptor antaiginí chimeric (CAR)112.

Cosc ar chomharthaíocht TGF.

Rinneadh teiripí atá dírithe ar fhachtóirí fáis a athrú ó bhonn (TGF ) freisin chun ailse a bhainistiú. Tá sé léirithe go bhfuil Galunisertib, inhibitor móilín beag den TGF R1 kinase, sábháilte in othair a bhfuil ailsí éagsúla orthu113. Nuair a riartar é i gcomhcheangal le gemcitabine d'othair a raibh adenocarcinoma ductal pancreatic unresectable (PDAC) nó le sorafenib d'othair le HCC ardchéime, bhí gníomhaíocht theiripeach measartha ag alisertib114,115. Go dtí go mbeidh toradh trialacha ag baint úsáide as alisertib, forbraíodh coscairí mionmhóilín TGF R1 atá níos láidre agus níos sainiúla agus tá siad á dtástáil i gcomhar le ceimiteiripe nó módúlachtaí imdhíonteiripe atá ag teacht chun cinn (Tábla Forlíontach 1). Ina theannta sin, tá antasubstaintí frith-TGF sain-isoform, pan-TGF nó frith-PD-L1-TGF R2 á dtástáil go léir i dtrialacha chéim I ar thásca frith-ailse éagsúla116 .

Díriú ar chitocíní ag idirghabháil TAMs agus MDSCs.

Tá antasubstaintí nó antagonists eile a dhíríonn ar an receptor fachtóir 1 a spreagann an choilíneacht (CSF1R), an receptor CC-chemokine 2 (CCR2) nó CCR5, ar féidir leo macrophages a bhaineann le meall (TAMs) a ídiú nó a ngníomhaíochtaí imdhíon-athbhrúite athlastacha a aisghairm, sábháilte agus infhulaingthe. i dtrialacha chéim I117-120. Cé nach raibh gníomhaíocht fhrithailse láidir ag antasubstaintí frith-CSF1R ina n-aonar nó i gcomhcheangal le ceimiteiripe117,118, bhí freastail CCR2 (REF.119) agus CCR5 (REF.120) mar thoradh ar fhreagraí cliniciúla oibiachtúla in othair le PDAC nó CRC ardchéime, faoi ​​seach. Mar gheall ar a n-acmhainneacht imdhíonmhodúil, tá na gníomhairí spriocdhírithe TAM seo á bhfiosrú freisin le haghaidh sineirgíochta féideartha le ICIanna121.

Tá an frithghníomhaí CXC-chemokine 1 (CXCR1) agus CXCR2 SX-682, a dearadh chun cur isteach ar gháinneáil na gcealla forlíonta mieilóideach-díorthaithe (MDSCanna) chuig siadaí, á thástáil i gcomhar le pembrolizumab (frith-PD). -1 antashubstaint) i dtriail chéim I/II a bhaineann le hothair a bhfuil meileanóma meiteastatach orthu (NCT03161431). Ina theannta sin, léiríonn sonraí ó thriail COMBAT (NCT02826486) go ídíonn antagonist CXCR4 BL-8040 MDSCanna agus go méadaíonn sé insíothlú siadaí de chealla CD8 móide T, le fianaise a thugann le fios freisin go bhféadfadh an gníomhaire seo comhoibriú le pembrolizumab chun freagairtí imdhíonachta antitumor a fheabhsú. agus éifeachtúlacht ceimiteiripe in othair le PDAC122.

Forlíonta frith-athlastacha nádúrtha

Chomh maith leis na drugaí a pléadh thuas, d'fhéadfadh roinnt comhdhúile nádúrtha cabhrú le rialú athlasadh agus ailse. Mar fhorlíonadh aiste bia frithocsaídeach agus frith-athlastach, rinneadh iniúchadh forleathan ar vitimín C le haghaidh éifeachtaí frith-ailse. Léiríonn sonraí comhaimseartha, áfach, gur féidir le vitimín C cógaseolaíochta cíteatocsaineacht agus íogaireacht theiripeach na gceall ailse a fheabhsú ach amháin nuair a riartar go hinfhéitheach é ag dáileoga arda agus go n-imríonn sé éifeachtaí frith-ailse go príomha trí ghníomhaíocht réamhocsaídeach seachas frithocsaídeach123.

Is féidir le Vitimín D an córas imdhíonachta óstaigh a rialáil chun freagairtí imdhíonachta a neartú chomh maith le frithghníomhartha athlastacha díobhálacha a mhaolú124. Léiríonn torthaí roinnt staidéar breathnadóireachta ionchasach go bhfuil baint contrártha ag leibhéil plasma den phríomhfhoirm imshruthaithe de vitimín D, 25-hiodrocsaivitamin D, leis an mbaol CRC agus ailse phróstataigh125-127. Bhí baint freisin ag leibhéil réamhchóireála vitimín D le PFS agus OS in othair a bhfuil lymphoma CRC nó Hodgkin ardchéime acu a fuair ceimiteiripe céadlíne128,129. Mar sin féin, tá amhras fós ar an leas próifiolacsach a bhaineann le forlíonadh vitimín D.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 bliain, faoi seach), ní raibh baint ag forlíonadh vitimín D (2,000 IU in aghaidh an lae) ar feadh meánmhéide 5.3 bliana le minicíocht laghdaithe ailse ionrach i gcomparáid le phlaicéabó131.

Tugann torthaí meitea-anailís ar 52 RCT ina raibh 75,454 rannpháirtí le fios go bhféadfadh forlíonadh vitimín D an baol báis a bhaineann le hailse a laghdú 16 faoin gcéad 132. Mar sin féin, sa triail dúbailte dall, céim II SUNSHINE a bhaineann le hothair a bhfuil ardchéim acu. CRC, ard-dáileog (8,000 IU in aghaidh an lae ar feadh 14 lá, agus 4,000 IU in aghaidh an lae) i gcomparáid le dáileog chaighdeánach (400 IU in aghaidh an lae) vitimín D a chur leis an gcaighdeán ní raibh aon difríocht shuntasach staitistiúil i PFS mar thoradh ar cheimiteiripe (cé gur breathnaíodh difríocht shuntasach staitistiúil i PFS ar an anailís ilathróg)133. Ar an gcaoi chéanna, sa triail randamach aon-ionad AMATERASU in othair a bhfuil ailsí sa chonair díleácha orthu, níor tháinig méadú 5-marthanais saor ó athiompú bliana nó OS feabhsaithe mar thoradh ar fhorlíonadh iar-obráide vitimín D i gcomparáid le phlaicéabó134. Ag teacht le hairíonna frith-athlastacha vitimín D, comhghaolaíodh iontógáil an vitimín seo le riosca laghdaithe colitis a bhaineann le ICI135 .

Níl riaradh aigéid shailleacha óimige-3 slabhra fada, forlíonadh cothaitheach frith-athlastach a dhéantar a thástáil go minic i gcomhthreo le vitimín D, éifeachtach chun ailse a chosc136,137. Mar sin féin, tá baint ag forlíonadh óimige-3 le riosca laghdaithe d’adeenomas calaireicteach i measc daoine aonair a bhfuil leibhéil ísle plasma d’aigéid shailleacha den sórt sin ag bunlíne agus i ndaonra na hAfraice-Mheiriceánach (NÓ 0.59, 95 faoin gcéad CI 0.35– 1.00)137. Ar an gcaoi chéanna, níor chomhlíon triail Cosc Polaiipe SeAFOod a phríomhphointe críoch (ráta braite adenoma feabhsaithe) ach thug sé le tuiscint go bhfuil éifeacht cheimiteiripeach ag an aigéid shailligh óimige{-3 il-neamhsháithithe eicosapentaenoic ó thaobh iolracht adenoma athfhillteach a laghdú138. Is fiú a thabhairt faoi deara go bhfuarthas torthaí contrártha i dtrialacha a imscrúdaíodh forlíontaí aiste bia eile, lena n-áirítear -carotene, -tócaifearóil (vitimín E), seiléiniam, vitimín B12 agus aigéad fólach, cuid acu a raibh baint acu fiú le riosca ailse méadaithe nó freagraí laghdaithe ceimiteiripe38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >Níor laghdaigh 7 mbliana minicíocht na hailse gastraí ach laghdaigh sé go suntasach básmhaireacht ón ngalar seo (HR 0.66, 95 faoin gcéad CI 0.43–1.00)38.

Mar alcalóideach nádúrtha atá díorthaithe ó phlandaí le hairíonna frithocsaídeacha agus frithmhiocróbacha, d'fhéadfadh go mbeadh raon leathan buntáistí teiripeacha ag berberine d'othair a bhfuil córais díleácha nó galair meitibileach acu. I RCT dúbailte-dall, phlaicéabó-rialaithe, berberine ag 0.3 g dhá uair sa lá laghdú suntasach ar an ráta atarlaithe de adenoma cholaireicteach agus loit polypoid tar éis polypectomy (RR 0.77, 95 faoin gcéad CI { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Mar gheall ar achar gearr ama leantach an staidéir seo (2 bhliain), tá cumas Berberine chun cosc ​​a chur ar adenomas calaireicteach ard nó CRC fós le cinneadh.

For more information:1950477648nn@gmail.com