Tiománann T Interleukin de Dhíorthú Cille-22 Léiriú CD155 Ag Cealla Ailse Chun Feidhm Cille NK a Shochtadh Agus Meitéisis a Chur Chun Cinn
Oct 10, 2023
ACHOIMRE
Cé gur féidir le cealla T imdhíonacht fhrith-meall a chur i bhfeidhm, tá fo-thacar de chealla T chúntóra (Th) a tháirgeann interleukin-22 (IL-22) i siadaí cíche agus scamhóg nasctha le torthaí uafásacha othar. Anseo, scrúdaíomar na meicníochtaí a chuireann na cealla T seo le galair. I múnlaí murine ailse scamhóg agus chíche, laghdaigh scriosadh bunreachtúil agus cille T go sonrach Il22 metastases gan cur isteach ar fhás siadaí bunscoile. Má scriostar an gabhdóir IL-22 ar chealla ailse, laghdaítear meatastasis go pointe cosúil leis an gceann a fheictear i lucha easnamhacha IL. D'eascair IL-22 ardléiriú CD155, a cheangail leis an receptor gníomhachtú CD226 ar chealla NK. Mar thoradh ar ghníomhachtú iomarcach tháinig laghdú ar mhéideanna CD226 agus cealla NK le lagú feidhmiúil, rud a d'ardaigh an t-ualach méadastatach. Bhí comharthaíocht IL-22 bainteach freisin le slonn CD155 i dtacar sonraí daonna agus le drochthorthaí othar. Nuair a chuirtear le chéile, taispeánann ár dtorthaí ciorcad imdhíon-shochtadh a ghníomhaíonn IL-22 díorthaithe ó chealla T a chothaíonn metastasis scamhóg.
Buntáistí cistanche tubulosa-Antitumor
RÉAMHRÁ
Is é príomh-shainmharc an dul chun cinn neoplaisteach agus an phríomhchúis le mortlaíocht a bhaineann le hailse ná cumas na gcealla ailse scaipeadh go suíomhanna tánaisteacha agus metastases a fhoirmiú. , agus cúntóir T (Th) 1 cealla.3,4 I gcodarsnacht leis sin, cruthaíonn cealla T rialála (Treg), monocytes a scaiptear, agus IL de bhunadh cille Th-17A micrithimpeallacht imdhíon-bhrú, a chumasaíonn éalú imdhíonachta agus a chothaíonn metastases. 4–6 Dá bhrí sin, tá sé ríthábhachtach cascáidí comharthaíochta a aithint a shainíonn feidhm na gceall imdhíonachta pro vs. frith-tumorigenic.7,8 Is cítocín é Interleukin-22 (IL-22) a tháirgtear trí Th17 agus, i ndaoine, freisin ag fo-thacar Th1, ar a dtugtar fás cille ailse a chur chun cinn, imirce a fheabhsú, cosaint ó apoptosis, trasdul epithelial-go-mesenchymal a aslú, agus gaschealla urchóideacha a chothú.9–13 Cothaíonn sé freisin carcanaigineas luath, ag gníomhú di. ar loit réamhtheachtaithe nó ar ghaschealla ailse neamhaibí.14–18 IL-22-táirgtear cealla, cealla Th go príomha, ach freisin cealla T gáma deilt (gd), cealla T (iNKT) marfacha nádúrtha athróg, agus cealla dúchasacha limfeach (ILCanna). ), a braitheadh i loit ailse phríomhúla.19–24 Cuirtear IL{-22 in iúl ag leibhéil atá ábhartha go bitheolaíoch sa charcanóma cíoch, drólainne, scamhóg, gastrach agus hepatocellular.9,11,12,25,26 I bhformhór na staidéar , tá baint ag a léiriú le prognóis lag, céim galair níos airde, agus dul chun cinn siadaí níos tapúla. }}R) comhdhéanta de dhá fho-aonad, IL-22RA1 agus IL-10RB.30,31 Déantar gníomh an IL rúnda-22 a mhodhnú le coscaire, an IL{{47} } próitéin cheangailteach (IL-22BP, IL-22RA2), homalóg IL-22RA1, a tháirgtear go príomha trí chealla myeloid.32,33 Faoi choinníollacha seasta, IL Is cítocín hoiméastatach riachtanach é -22 ag bacainní epithelial mar an gut, an scamhóg, agus an craiceann.34,35 Ag na suíomhanna seo, cuireann IL-22 cosaint, athghiniúint agus deisiú chun cinn chun sláine bhacainn a chothú,36, 37 agus má bhíonn easpa carcanaigine ann de bharr athlasadh.13,38 Le chéile, leagann na sonraí seo béim ar fheidhmeanna leathana, comhthéacs-spleách IL-22 i gcoinníollacha fiseolaíocha agus paiteolaíocha araon. Nuair a dhéantar ceangal leis an ngabhdóir, spreagann IL-22 na Janus kinases Jak1 agus Tyk2 chun STAT3, STAT1, nó STAT5 a phosphorylate, ach is féidir le IL-22 cosáin iartheachtacha eile a thionscnamh, lena n-áirítear an cascáid kinases próitéin mitogen-activated (MAPK). nó comharthaíocht PI3K-AktmTOR, ag brath ar an gcomhthéacs ceallacha.13,36,39–44 Léirítear an éagsúlacht conairí comharthaíochta seo ag an iliomad éifeachtaí fiseolaíocha a bhain le comharthaíocht IL-22, lena n-áirítear iad siúd a bhfuil cur síos orthu thuas, chomh maith le cosaint ar dhamáiste géineatocsaineach agus ionduchtú peiptídí frith-baictéaracha, mucus, cítocíní pro- agus frith-athlastacha, agus ceimicíní.36,38,39,45,46 Spreagann cealla ailse táirgeadh IL-22 ó chealla Th in othair ailse chíche agus scamhóige.12,47,48 NLRP3 scaoileadh IL-1b faoi thiomáint inflammasome is cúis le táirgeadh IL-22 ó chealla T sa siad, agus an dá IL-22+ Is féidir th cealla agus síniú NLRP3-IL-1b a fháil i samplaí siadaí d’ailse chíche agus scamhóg.48,49 Anseo, thugamar faoi mheicníocht a shainiú trína gcuireann IL-22 chun cinn dul chun cinn ailse chíche agus scamhóg. Fuaireamar amach go gcothaíonn IL-22 leathadh metastasis go dtí an scamhóg, ag nochtadh ciorcad ina ndearna IL-22 idirghabháil ar imdhíonacht sa nideoige méadastatach trí léiriú CD155 ar chealla ailse a chur chun cinn, a bhain le léiriú laghdaithe CD226. ar chealla NK agus ar tháirgeadh laghdaithe interferon-g (IFNg). Léiríonn sonraí cliniciúla go bhfuil gníomhachtú conairí den sórt sin nasctha le torthaí othar.
TORTHAÍ
forlíonadh cistanche sochair-díolúine a mhéadú
Bíonn tionchar ag IL{0}} ar chealla ailse scaipthe i múnlaí luiche singeneiceacha de charcanóma scamhóg agus chíche
To understand the impact of the IL-22-IL-22R1 signaling axis on cancer progression, we analyzed syngeneic murine models of breast and lung carcinoma. As cancer patients mostly succumb to metastatic disease, we recapitulated this with phenotypically relevant models. We implanted either 4T1 breast cancer or Line-1 lung cancer cells subcutaneously (s.c.) in the right flank of wild-type mice (WT) and mice lacking IL-22 expression (Il22 / ) (Figure 1A). IL-22 did not impact the outgrowth of the primary tumors in either model (Figures 1B and 1C). Upon reaching pre-defined termination criteria (tumor >225mm2 nó othrasú), ba iad na scamhóga an príomhshuíomh méadastatach inár múnla le meitéisis ó am go chéile le fáil in áiteanna eile (nár léirítear). Léirigh Il22 / lucha scaipeadh meiteastatach laghdaithe ar chealla Líne-1 agus 4T1 chuig an scamhóg i gcomparáid le hainmhithe de chineál fiáin go neamhspleách ar mhéid an siadaí príomhúil ag baint úsáide as modhanna éagsúla chun metastasis a bhrath (Fíoracha 1B, 1C, agus S1A). Thugamar faoi deara freisin feinitíopa meiteastatach den chineál céanna i múnla ortópach d'ailse chíche, áit ar cuireadh cealla 4T1 isteach sa eochaircheap saill mhamach (Fíor S2B). Léirigh na modhanna go léir a úsáideadh chun comhaireamh macrascópach dalláilte, measúnachtaí clonogenic, nó histeolaíocht comhsheasmhacht ard chun ualach méadastatach níos ísle a bhrath in Il22 / ainmhithe (Figiúirí 1B, 1C, agus S1C). Ciallaíonn sé seo ról lárnach IL-22 sa phróiseas méadastatach. Ansin, chuireamar iallach ar mheitastasis trí instealladh cille ailse infhéitheach, rud a sheachnaíonn an gá atá le díorma agus ionradh fíocháin (Fíor 1D). Infhéitheach (iv) léirigh instealltaí an dá líne chill an feinitíopa sa mhúnla fochraicneach. D'fhéadfaimis ualach metastatach níos ísle a dhearbhú go deimhin i Il22 / lucha (Figiúirí 1E agus 1F). Léiríonn na torthaí seo ról ar leith do IL-22 i gcealla scaipthe i gcúrsaíocht. Chun éifeachtaí a bhaineann go sonrach le brú a bhrath, d'úsáideamar samhail ailse chíche E0771 (Fíor 1G). S1D). Mar an gcéanna, thugamar faoi deara ualach méadastatach níos ísle in ae na lucha nuair a cuireadh cealla E0771-GFP instealladh infhéitheach (Fíor S1E). Glanadh an scamhóg chlé ar fad de lucha E0771-GFP-insteallta go optúil tar éis prótacail iDISCO chun meitéisis a chainníochtú le micreascópacht leatháin solais in situ (Fíor 1I).52 Anseo, léirigh Il22 / lucha claonadh laghdaithe meiteastáis a fhorbairt , cé nach raibh difríocht idir méid na meiteastáis léirshamhlaithe agus ní raibh aon phatrún sonrach dá logánú (Fíor 1J). Go hachomair, ghníomhaigh IL{-22 ar chealla ailse scaipthe, rud a chuir ar chumas metastases ailse chíche agus scamhóg sa scamhóg.
Is iad T cealla an fhoinse ábhartha IL-22 sa nideoige méadastatach sa scamhóg
D'aithníomar roimhe seo cealla CD{0}} T mar phríomhfhoinse IL-22 i siadaí scamhóg príomhúla daonna agus samplaí de chuas bronchoalveolar.12,47,48 Chun foinse IL-22 a shainiú sa scamhóga ár samhlacha, rinneamar instealladh infhéitheach do chealla E0771 isteach in ainmhithe tuairisceora Foxp3mRFP Il17aGFPIl22sgBFP agus i gcealla cainníochtaithe IL-22+ ag baint úsáide as cíteiméadracht sreafa (Fíoracha 2A agus S2A).53 Sainmhíníodh daonraí mar CD4+, CD{{15} }} agus cealla dúbailte-diúltacha (DN) (CD4 , CD8 ) ab T (CD3+ gdTCR NK1.1 ), cealla gd T (CD3+ gdTCR+ NK1.1 ), agus CD{{ 26}} NK1.1+ agus CD3 NK1.1+ cealla (Fíoracha 2B agus S2B). Thugamar faoi deara méadú ar an gcodán de chealla CD4+, CD8+ T, agus NK1.1+ cealla a tháirg IL-22 sna scamhóga d’ainmhithe meall-insteallta ( Fíoracha 2C, S2C, agus S2D). Anseo, b'ionann cealla CD4+ agus CD{8+ T{{8+) formhór na gcealla IL{{-22-a tháirgeann cealla i lucha siadaí (Fíor 2C). Ina theannta sin, d'aithníomar gur tháirg cealla CD4+ T dá leithéid IL{-22 ach nár tháirg siad IL-17A (Fíor 2D). Bhí slonn íseal CD44 ag na cealla seo, rud a dhearbhaigh a bhfeinitíopa cuimhne de réir ár mbreathnuithe roimhe seo (Fíor S2E).48 Chun na torthaí seo a fhiosrú níos mó trasna samhlacha, d'úsáideamar staining intracellular chun táirgeadh IL-22 sa Líne a mheas-22 Múnla {56}} sc, a thug torthaí comhchosúla ach amháin i gcás codán laghdaithe de tháirgeoirí CD8+ T cill IL-22 (Figiúirí S2F–S2I). D'fhéadfaimis a aithint freisin nach ndearna cealla IL-22+ comhshloinneadh IFNg, rud a fhágann táirgeoirí luch IL-22 ó fho-thacar Th1 (Fíor 2G).49 Ina theannta sin, d'úsáideamar micreascópacht chomhfhócasach ar ghearradh beachta slisní scamhóg ó ainmhithe tuairisceoirí chun a ndáileadh spásúil i scamhóga lucha meall-insteallta a cheistiú. Anseo, d’fhéadfaimis a aithint go bhfuil a leithéid de tháirgeoirí IL-22 agus IL-17A logánaithe beagnach go heisiach don fhócas meiteastatach (Fíor 2E). Mar atá léirithe ag cíteiméadracht sreafa, ní bhfuaireamar aon chomhghaol idir IL-22 agus IL-17Táirgeadh ó na cealla tuairisceora san fhócas meiteastatach, rud a thugann le fios go bhfuil IL-22 agus IL-17 a tháirgtear go deimhin ag dhá fho-thacar cheallacha éagsúla. Dhearbhaíomar freisin gur cealla T CD4+ cuid mhór de na cealla a tháirgeann IL (Fíor 2E). Toisc gur léirigh na sonraí seo príomhról ag cealla T i dtáirgeadh IL-22, ghineamar luch Il22floxCd4cre le scriosadh coinníollach Il22 i ngach cealla T aibí (Fíor 2F). Nuair a tugadh dúshlán dóibh le cealla E{0771-GFP, bhí claonadh laghdaithe ag lucha Il22floxCd4cre meitéisis a fhorbairt sa scamhóg, rud a chuir i gcuimhne don fheinitíopa a breathnaíodh san Il22 / ainmhithe domhanda (Fíor 2F). D'fhéadfaimis a dheimhniú freisin, áfach, gur chuir cre-recombinase faoi rialú tionscnóir CD4 deireadh go hiomlán le táirgeadh IL{-22 ní hamháin i gcealla CD4+, ach freisin i gcealla CD{8+ T atá scoite amach ón spleen. de lucha Il22floxCd4cre, agus mar sin níorbh fhéidir an tsamhail seo a úsáid chun foinse shainiúil IL-22 (Fíor S2J) a aimsiú. Chun ról cealla Th mar fhoinse ríthábhachtach IL-22 inár múnla a dhearbhú, d'aistrighomar cealla de chineál fiáin agus Il22 / CD4+ T isteach i Rag1 / II22/ ainmhithe a fuair E{{ ina dhiaidh sin. 104}} Cealla GFP iv (Fíor 2G). Anseo, d’fhéadfaimis a dheimhniú gur leor táirgeadh IL-22 trí chealla T CD4+ aistrithe go huchtach chun meitéisis scamhóg a chur chun cinn inár múnla ach gur cuireadh deireadh leis agus cealla T CD{4+ scoite ó II22 / ainmhithe á n-úsáid. (Fíor 2G). Rud atá tábhachtach, bhí tionchar ag imtharraingt cille T ar aistriú (Fíor S2K) ar dhifríochtaí meitastasis. Mar fhocal scoir, d'aithníomar cealla Th mar fhoinse dóthanach IL-22 a thiomáineann meitéisis i scamhóg lucha a bhfuil siadaí orthu, agus rinneamar iarracht an spriocchill ábhartha a aithint.
Figiúr 1. IL-22-laghdaítear líon na meatastas scamhóg ach ní chuireann sé isteach ar fhás siadaí i múnlaí luiche singeneiceacha de charcanóma scamhóg agus chíche
Fíor 2. Is iad cealla T an phríomhfhoinse IL-22 sa scamhóg de lucha a bhfuil siadaí orthu
Tá slonn IL{0}}RA1 ar chealla meall fíor-riachtanach chun metastasis a fhoirmiú
Tá slonn IL{0}RA1 teoranta do chealla neamh-hematopoietic agus feidhmíonn sé mar fhachtóir teorannaithe do chomharthaíocht IL-22. Chun a thionchar ar an bhfeinitíopa meiteastach a cheistiú, ghineamar scriosadh cobhsaí Il22ra1 i gcealla 4T1 agus Líne-1 (Fíor 3A). Ag teacht lenár dtorthaí roimhe seo, ní raibh mórán tionchar ar fhás siadaí de chealla 4T1 Il22ra1 i gcomparáid le cealla rialaithe 4T1 (Fíor 3B). Mar sin féin, bhí níos lú meatastas macrascópacha agus clonogenic sa scamhóg ag lucha a instealladh le cealla 4T1 Il22ra1 sc nó iv i gcomparáid le cealla rialaithe 4T1 (Figiúirí 3B agus 3C). Chun a dheimhniú nach bhfuil an éifeacht seo ag brath ar chlónáil, ghin agus rinneamar anailís ar thrí chlón Il22ra1 Líne-1 agus rinneamar iad a thástáil i gcoinne trí chlón rialaithe, rud a thug torthaí comhchosúla (Fíoracha 3D agus 3E). Deimhníonn sé seo gurb é IL-22RA1-cealla ailse a chur in iúl an sprioc ábhartha de IL-22 maidir le meiteastáis scamhóg a thiomáint. Chun éifeachtaí seach-sprioc na modheolaíochta a chur as an áireamh, d’úsáideamar IL-22BP chun cosc a chur ar chomharthaíocht IL-22. Bhunaíomar línte cille 4T1 agus Line-1 a rinne IL-22BP(Il22ra2+) (Fíor S3A) a scaoileadh go bunreachtúil. Nuair a instealladh sc, d'fhás cealla Line-1 Il22ra{2+ i gcomparáid leis an rialú ag an suíomh ionchlannú, mar a chonacthas roimhe seo sna samhlacha Il22ra1 agus na lucha Il22 / lucha, cé gur fhás cealla 4T1 Il22ra2+ níos moille (Fíor S3B). Anseo, bhí líon laghdaithe meatastas den chuid is mó ag cealla 4T1 Il22ra2+ nuair a instealladh sc (Fíor S3B agus S3C). In ainneoin níos mó éagsúlachta, chruthaigh cealla Líne{-1 Il22ra2+ níos lú meatastaí nuair a cuireadh sc nó iv instealladh (Fíor S3D agus S3E). Mar sin, rinne neodrú IL-22 trí IL-22BP aithris den chuid is mó ar an bhfeinitíopa a breathnaíodh le cealla Il22ra1 agus Il22 / lucha, rud a thacaigh le hábharthacht an chitocín don phróiseas meiteastáiteach.
forlíonadh cistanche sochair-díolúine a mhéadú
Rialaíonn IL{0}} eisfhás na gceall meall le linn na luathchéime den ghreamú méadastatach
To determine the role of IL-22 signaling during the dissemination process, we analyzed the kinetics of metastatic seeding in our models. For this, we injected 4T1-GFP cells i.v. and analyzed lungs at 12 and 48 h after injection (Figure S4A). We used confocal microscopy to quantify the numbers of GFP+ colonies (defined as cell clusters of >100 mm) agus cealla aonair in aghaidh an mm2 den fhíochán scamhóg (Fíor S4B). Níorbh fhéidir linn difríochtaí a bhrath ag 12 h tar éis an insteallta, rud a thugann le fios go bhféadfadh nach gcuirfeadh IL-22 (Figiúirí S4C agus S4D) isteach go mór ar an síolú. Ag an bpointe ama 48-h, áfach, tháinig laghdú ar líon na gceall agus na gcoilíneachtaí GFP+ i scamhóg Il22 / lucha (Figiúirí S4C agus S4D). Mhol sé seo go mbeadh ról ag IL-22 maidir le meitastasis luath a thiomáint sna scamhóga. Chun ráta an iomadú a mheas, rinneamar comh-instealladh do lucha le 5-ethynyl-20 -deoxyuridine (EdU) 4 h roimh imscrúdú ag 12,24, 48 h, agus 7 lá tar éis instealladh siadaí (Fíor S4E) . Cosúil le comhaireamh micreascópach, níor bhraitheamar difríochtaí i líon na gcealla GFP+ níos luaithe ná 48 h tar éis an insteallta (Figiúirí S4F-S4G). I gcodarsnacht leis sin, d'fhéadfaimis difríochtaí in ionchorprú EdU a bhrath, rud a léiríonn codán níos airde de chealla a roinnt ach amháin faoi lá 7 tar éis an insteallta (Fíor S4G). Mar sin, tugaimid faoi deara go ndéantar difríochtaí san ualach siadaí scamhóg a bhfuil tionchar ag IL-22 a breathnaíodh orthu chomh luath le 48 h a idirghabháil trí mheicníocht neamhspleách ar iomadú.
Fíor 3. Tá slonn IL-22RA1 ar chealla meall fíor-riachtanach chun metastasis a fhoirmiú
Rialaíonn IL{0}} slonn CD155 ar chealla meall agus mar sin cuireann sé meatastasis chun cinn
Bunaithe ar ár dtorthaí go ngníomhaíonn IL-22 ar chealla ailse IL-22ra{1+ chun metastasis a chur chun cinn, rinneamar seicheamhú RNA i mórchóir ar chealla 4T1 a cóireáladh le IL-22 chun tuilleadh imlíne a dhéanamh an mheicníocht bhunúsach (GEO: GSE202314) (Fíor 4A). Fuaireamar amach 147 géin a bhí rialaithe go difreálach. Astu seo, méadaíodh an slonn de 133 ghéin, agus laghdaíodh 14 ar chóireáil IL-22 (Fíoracha 4B agus S5A). Rinneamar Pvr (receptor poliovirus, Pvr) a bhailíochtú mar cheann de na spriocanna is suntasaí ardaithe ag baint úsáide as qPCR (Fíor S5B). Is díol suntais é seo toisc go bhfuil CD155, táirge Pvr, róbhrúite in ailsí éagsúla agus go bhfuil airíonna cothúcháin siadaí, lena n-áirítear metastasis. Líne-1, agus cealla E0771 de réir cíteiméadracht sreafa (Fíor 4C). Thugamar faoi deara méadú ar an slonn CD155 i ngach líne cille os cionn 72 h (Figiúirí 4D agus 4E), ach ní raibh an éifeacht seo ann i gcealla gan IL-22RA1 (Fíor S5C). Ansin, rinneamar measúnú ar thionchar IL-22 ar léiriú CD155 i gcealla E0771-GFP ó scamhóga lucha a bhfuil siadaí orthu (Fíor 4F). Anseo, d'fhéadfaimis a dhearbhú go raibh léiriú níos ísle de CD155 ag cealla a ionchlannaíodh i Il22 / lucha, a chomhghaolú le codán níos lú de chealla E0771-GFP a bhraitear trí chitoiméadracht sreafa (Figiúirí 4G agus 4H). Chun ról CD155 i metastasis a fhíorú, bhunaíomar línte cille Pvr Line-1 agus 4T1 (Fíoracha 4I, S5D, agus S5G). Cé gur beag an éifeacht a bhí aige seo ar a gcumas fás go subcutaneously (Figiúirí S5E agus S5F), chuir sé deireadh leis an gcumas meitéisis a fhoirmiú sa scamhóg (Fíoracha 4J agus S5H). D’fhéadfaimis an próiseas seo a aisiompú le slonn CD155 comhdhéanta i gcealla Pvr neamhspleách ar rialachán spreagtha IL (Pvr+ ).
Figiúr 4. Méadaíonn comharthaíocht IL-22 slonn CD155 ar dhromchla cealla meall agus tugann sé frithsheasmhacht in aghaidh rialú metastasis
Sa suíomh seo, d'fhéadfaimis metastases a aslú i scamhóga Il22 / lucha, ag cur béime ar an nasc idir an dá mhóilín seo agus a ról mar idirghabhálaithe an phróisis mheiteastáiteach (Figiúirí 4K agus S5I).
Tá baint ag CD155 ar chealla meall le léiriú laghdaithe CD226 ar chealla NK agus táirgeadh IFNg laghdaithe
Tá ról intreach ag CD155 in iomadú agus greamaitheacht i gcealla ailse, 54-57 i measc daoine eile. Níor bhraitheamar easnaimh in iomadú cealla Pvr Líne-1 in vitro (níl na sonraí léirithe). Rud atá tábhachtach, tá ról pro-mhiotastatach cille-eistreach ag CD155 trí cheangal a dhéanamh ar na gabhdóirí inmunomodulatory CD96, CD226, nó TIGIT ar dhromchla cealla NK agus T.54-56,58,59 Chun na comhpháirtithe ceangailteacha de CD155 a aimsiú, rinneamar anailís ar freagairtí frith-meall i scamhóga lucha ina bhfuil cealla 4T{1-luciferase+ (4T1-Luc) (Fíor 5A). Dhearbhaigh muid ag baint úsáide as córas íomháithe in vivo (IVIS) go raibh síolú comhchosúil de chealla meall ag cineál fiáin agus Il22 / lucha faoi lá 5 tar éis an instealladh, agus mhéadaigh na difríochtaí in ualach meall thar dhá sheachtain (Figiúirí 5B agus 5C) . Go deimhin, léirigh an locht ar tháirgeadh IFNg ag cealla NK, ach ní cineálacha cealla eile, caillteanas meicníochtaí éifeachtóra humoral (Figiúirí 5D, 5E, agus S6A) agus comhghaolú le hualach siadaí níos airde (Fíor S6B). Fuarthas an éifeacht seo go seasta sa tsamhail Líne-1 sc (Fíoracha S6C–S6E). Arna scrúdú ag citeiméadracht sliseanna, léirigh 60 sampla ó lucha 4T le metastasis scamhóg léiriú méadaithe CD155 sna fócais mheiteastáiteacha in WT ach ní in Il22 / ainmhithe (Figiúirí 5F agus S6F). Fuair muid insíothlú níos airde de chealla NK isteach i bhfócas metastatacha Il22 / ach ní ainmhithe WT, ag moladh gníomhachtú níos airde agus ag deimhniú an spleáchas ar chealla NK mar chealla éifeachtóra frith-meall (Fíor 5F). Cuireadh CD226, ach ní TIGIT nó CD96, in iúl go difreálach ag cealla NK agus, go pointe níos lú, ag cealla CD8+ T i scamhóga de chineál fiáin agus Il22 / ainmhithe (Figiúirí 5G agus S6G-S6H). Is comh-receptor é CD226 atá riachtanach chun feidhmeanna éifeachtóra cealla NK agus CD8 T a ghníomhachtú. Mar sin, thugamar faoi iniúchadh a dhéanamh ar a ábharthacht phaitfhiseolaíoch inár múnla.61–64
cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta
Aisghaireann imshuí CD226 feinitíopa frith-mhiotastatach ainmhithe easnamhacha IL-22-
Is féidir le comharthaíocht ró-idirghabhála CD155-atá i láthair sa mhicrea-thimpeallacht siadaí inmheánú agus díghrádú CD226 i gcealla éifeachtóra a chothú.61,63 Chun ról ró-shloinne CD155 ar CD226 agus freagairt frith-meall ina dhiaidh sin a shainiú, chuireamar instealladh 4T1 rialaithe agus Fuair cealla Pvr+ iv in Il22/ lucha, agus dhá ghrúpa freisin antasubstaint bhlocála frith-CD226 (480.1) (Fíor 6A). D’fhéadfadh cealla Pvr+ agus imshuí CD226 araon metastasis scamhóg a chur chun cinn ar an gcaoi chéanna in Il22 / lucha, agus níor tháinig sineirgíocht ar na héifeachtaí sin (Fíor 6B). Cosúil lenár dtuairimí roimhe seo in ainmhithe fiáine, ba leor é seo chun táirgeadh IFNg ag cealla NK a chosc (Fíor 6C). Ar deireadh, bhraitheamar laghdú i slonn CD226 ar chealla NK i lucha insteallta Pvr i gcomparáid le cealla rialaithe. Bhain sé seo le cumas laghdaithe na gceall NK seo chun IFNg (Fíor 6D) a tháirgeadh. Ina theannta sin, rinneamar ceistiú ar an acmhainneacht atá ag antashubstaint agonistic TIGIT (IG9) chun bac a chur ar ghníomhachtú cille NK in Il22 / ainmhithe agus imshuí CD96 (3.3) chun cosc a chur ar chosc ar fheidhm chill NK (Fíor 6E). Níor athraigh agónaí TIGIT ná antagonist CD96 líon na meatastas i gcomparáid le Il22 / ainmhithe a fuair cealla rialaithe nó Pvr+ 4T1, faoi seach (Fíor 6F). Nuair a chuirtear i ngníomh é, d’fhéadfadh TIGIT táirgeadh IFNg a chosc ó chealla CD8+ T ach ní cealla NK (Fíor 6G). Mar sin, spreagann ais CD155 IL-22- léiriú laghdaithe CD226 i gcealla NK agus cuireann sé támh iad i micri-thimpeallacht an siadaí.
Comhlánaíonn slonn CD155 síniú géine IL-22 in othair ailse chíche agus scamhóg
Ar deireadh, rinneamar measúnú ar ábharthacht chliniciúil CD155 i gcomhthéacs na haise IL-22-IL-22RA1. Tá baint ag slonn CD155 leis féin le prognóis neamhfhabhrach in aonáin ailse éagsúla.54 Rinneamar anailís ar shonraí seicheamhaithe RNA ón adenocarcinoma scamhóg atlas genome ailse (TCGA) (TCGA: LUAD, n=504) agus HER2- samplaí dearfacha othar ó na tacair sonraí carcanóma cíche ionracha (TCGA: BRCA, n=110). Dhíríomar ar eochairghéin a bhaineann le IL-22-: IL22RA1, IL22RA2, IL10RB, agus PVR. Chun cohóirt othar a shrathú, d’úsáideamar braisliú ceirtleánaithe, modh cnuasaithe gan mhaoirseacht, a raibh trí mhórchnuasach mar thoradh air (Fíoracha 7A agus 7B). Nocht sé seo patrúin sainiúla slonn géine: braisle 0 (IL22RA1hi, IL22RA2lo, IL10RBmed, PVRhi), braisle 1 (IL22RA1lo, IL22RA2hi, IL10RBhi, PVRlo), agus braisle 2 (IL22RA1lo, IL22RA2lo, IL10RBlo, PVRmed) (Fíor 7C). Bhí na cnuasaigh seo scaipthe go cothrom sa dá chohórt seo (Fíor 7D). Bhí maireachtáil níos measa ag othair i mbraisle 0 agus braisle tacar sonraí LUAD 2 ná mar a bhí ag othair i mbraisle 1 (Fíor 7E). Ní raibh difríocht idir maireachtáil braislí 1 agus 2 sa dá chohórt (Fíor 7E). Ina theannta sin, ríomhamar meán-amanna marthanais srianta (RMST) do bhraislí 0 agus 1 chun an difríocht san am marthanais ionchasach go dtí cúig bliana de ghníomhaíocht leantach a chainníochtú, rud a d'fhág go raibh 361.18 lá do LUAD agus 93.23 lá do BRCA (Fíor 7F). Bhí difríochtaí ag braislí 0 agus 1 i minicíocht céimeanna galair phaiteolaíocha laistigh díobh sa LUAD ach ní sa chohórt BRCA (Fíor 7G). Tá sé tábhachtach go n-eascraíonn difríochtaí marthanais den sórt sin idir braislí (IL22RA1hiPVRhi) agus 1 (IL22RA1loPVRlo) go príomha ó othair a diagnóisíodh go luath (I agus II), ach nach bhfuil ag céimeanna chun cinn an ghalair (III agus IV) (Fíor S7A). Chun tionchar gach géine ar mharthanas a mheas, d'úsáideamar samhail guaiseacha comhréireacha Cox. Tá tionchar ag IL22RA1 (cóimheas guaise [HR]=1.23) agus PVR (HR=1.28) ar mharthanas marthanachta, ach níor athraigh IL22RA2 agus IL10RB an ghuais sa chohórt LUAD (Fíor S7B). Ina theannta sin, níor tháinig ach CD226 (p=0.06), ach ní TIGIT nó CD96, chun tionchar a imirt ar mharthanas, ag teacht lenár dtorthaí i samhlacha réamhchliniciúla (Fíor S7B). D'úsáideamar algartam dí-chonbhlúite CIBERSORTx ar chohórt LUAD chun a mheas an bhfuil tionchar ag patrúin léirithe géine ar ár mbraislí ar insíothlú cille imdhíonachta in othair.65 Go suimiúil, tá méadú ar aonaid CIBERSORTx do chealla NK gníomhachtaithe i mbraisle 1 i gcomparáid le braislí. 0 agus 2 in othair LUAD, ach ní raibh aon difríochtaí i gcealla NK scíthe nó cealla T cuimhne gníomhachtaithe CD4+ (Fíor S7C) le treocht chomhchosúil sa chohórt BRCA (Fíor S7D). I dteannta a chéile, léiríonn na torthaí seo ó chohóirt chliniciúla ábharthacht nasc rialála idir IL díorthaithe ó chealla T-22 agus CD155.
Fíor 5. Tá slonn CD226 níos airde ar chealla NK i lucha Il22–/–
PLÉ
Sa staidéar seo, fuaireamar amach meicníocht trína dtáirgeann cealla T IL-22 chun metastasis scamhóg a chur chun cinn i múnlaí luiche ailse scamhóg agus chíche. Go meicniúil, cruthaíonn cealla T ag na fócais meiteastatacha sa scamhóg, CD4+ den chuid is mó, IL-22 a chomharthaíonn go díreach trína gabhdóir arna shloinneadh i gcealla ailse, ag cothú léiriú an mhóilín pro-mhiostatach CD155.{{ 5}},58,59 In ainneoin an léiriú dea-staidéar pan-ailse ar CD155 agus a róil intreacha agus eistreach i dul chun cinn ailse,54 tá an cosán atá freagrach as rialáil CD155 i gcealla urchóideacha fós doiléir.66-68 Léirigh muid go IL{{ 15}} méadú ar léiriú CD155 i línte cille ailse scamhóg agus chíche in vitro agus in vivo, ach chuir a léiriú comhdhéanta ar chumas metastases i Il22 / lucha, i gcomparáid le cealla rialaithe agus easnamhacha. Mar thoradh ar léiriú méadaithe CD155 i micri-thimpeallacht na scamhóg meall, laghdaíodh móilín comh-spreagthach CD226 ar chealla NK, rud a laghdaigh a n-áitiú go metastases agus táirgeadh IFNg, a chomhghaolú le hualach siadaí níos airde. Inár staidéir roimhe seo, thugamar faoi deara carnadh de IL-22-chealla T a tháirgeadh i samplaí siadaí othar carcanóma scamhóg neamh-bheag (NSCLC).12,48 Tá sé léirithe againn go spreagann cealla ailse NLRP3- secretion cleithiúnach IL-1b a chothaíonn táirgeadh IL-22 den sórt sin go príomha ó chealla Th.18 Is fiú a thabhairt faoi deara, i ndaoine, de bharr na ndifríochtaí sna pro-chomhaid cítocine Th cell, IL{{ 31}} ionduchtú freisin i gcealla Th1. Is féidir a shamhlú go bhféadfadh sé seo dochar a dhéanamh don fhreagra imdhíonachta frith-meall. Is é an rud atá tábhachtach ná go bhféadfadh leaganacha Th1 den sórt sin hipirchéimniú ailse a mhíniú go páirteach ar ghníomhachtú cealla T tar éis imshuí seicphointí.69 De réir ár dtuairimí roimhe seo, dheimhnigh muid carnadh IL-22-táirgthe CD4+ agus CD{{38} } cealla T, ach freisin cealla NK1.{1+, sa nideoige méadastatach i scamhóg ainmhithe meall-insteallta. Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara gur thugamar faoi deara difríochtaí a bhain go sonrach le brú ar leith i mbailiú cealla T IL{-22-T CD8+ dá leithéid ar fud ár múnlaí. Mar sin féin, ba leor deireadh a chur le táirgeadh IL{-22 i gcealla T lánaibí chun an éifeacht a thugamar faoi deara in ainmhithe easnamhacha IL{-22-a athchaipitliú.70 Chomh maith leis sin, aistriú uchtaithe cealla T CD4+ isteach Ba leor rag / II22 / lucha chun meitéisis scamhóg a chothú, rud a léirigh an ról ríthábhachtach atá ag cealla Th mar fhoinse IL-22. Os a choinne sin, tugann ár dtorthaí roimhe seo le tuiscint, in ainneoin carnadh cealla T CD8+ i samplaí siadaí, gur beag an méid a chuireann siad leis an linn IL{-22. }} IL-22-táirgeadh cealla T riachtanach chun a n-airíonna ar son nó frith-meall a mheas go cúramach de réir mar a thagann sonraí nua chun cinn.71,72 Chomh maith leis sin, is mó an príomhról atá ag cealla NK agus NKT i rialú siadaí ná a gcuid rannchuidiú féideartha le foirmiú metastasis trí IL-22, a léirítear i dturgnamh aistrithe uchtála Rag / II22 / ag baint úsáide as ainmhithe nach bhfuil cealla T aibí acu ach a bhfuil cealla NK feidhmiúla acu.37 Tá tuilleadh tacaíochta ag an hipitéis seo ag ár dtorthaí sa mheiteastáiteach fócais áit a bhfuarthas cealla NK níos mó ná cealla T cíteatocsaineacha, ag cur béime ar chealla NK mar imreoirí riachtanacha i rialú siadaí in éagmais IL-22. Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara gur dhírigh muid ar tháirgeoirí IL{-22 ag fócais mheiteastáiteacha sa scamhóg ach nár mheasamar a mbunús, a gclonacht ná a ndáileadh san fhuil nó in orgáin limfóideacha. Ina theannta sin, cuireann foinsí éagsúla IL-22 dul chun cinn siadaí chun cinn ar bhealach a bhraitheann ar an gcomhthéacs arna idirghabháil ag gníomh pleiotrópach an chitocín seo. Mar an gcéanna, d'fhéadfadh tionchar difreálach a bheith aige ar fheinitíopaí pro-tumoral a tháirgeann cealla comhchosúla IL in urranna éagsúla (scamhóg vs. spleen vs. nód limfe) nó ní bheadh aon fheidhm aige ag brath ar an gcomhthéacs, rud a chaithfear a imscrúdú tuilleadh. Tuairiscíonn staidéir ailse arís agus arís eile go mbíonn tionchar ag IL{-22 ar fhorbairt agus ar fhás siadaí príomhúla agus, sa deireadh, ar dhul chun cinn neoplaisteach.26,73–76 Tá údar maith leis an nóisean seo go príomha mar gheall ar an gcumas imirce, ionradh agus gascheall na gceall ailse a chur chun cinn. in vitro agus ar an gcaoi sin foirmiú metastasis a chur chun cinn.76,77 Rud atá tábhachtach, is féidir le ablation IL-22 an micrea-thimpeallacht imdhíon-bhrú a mhaolú i múnla Kras-mutant de charcanóma scamhóg.14 Sa staidéar reatha, léirigh muid go raibh an t-ualach méadaithe méadastatach éifeacht dhíreach IL-22 ar chealla meall scaipthe IL-22RA{1+, rud a d’fhág gur tháinig méadú ar eisfhás coilíneachta. Rud atá tábhachtach, ní chuireann ár sonraí as an áireamh go foirmiúil tionchar ar chealla neamh-meall. Mar sin, tá tionchar IL-22 ar scaipeadh cille siadaí trí ghníomh intreach IL-22R curtha in iúl go forleathan ag Giannou et al.78
Fíor 6. Tá comharthaíocht CD226 fíor-riachtanach le haghaidh táirgeadh IFNg ó chealla NK
Léiríomar go bhfuil Pvr ar cheann de na géinte a bhfuil cur in iúl méadaithe acu ar chealla ailse ar chóireáil IL-22. Sa chomhthéacs seo, is beag meatastas a chruthaigh cealla easnamhacha CD, i gcineál fiáin agus Il22 / lucha, agus, níos tábhachtaí fós, thug athbhunú CD155 ar ár gcumas an feinitíopa meiteastáiteach a athdhéanamh. Tá staidéar maith déanta ar ról intreach CD155 i gcealla ailse agus is eol go ndéanann sé difear do shíolú, iomadú cille meall, agus imirce.56,57 Mar sin féin, níor léirigh cealla Pvr iomadú nó imirce coiscthe inár lámha, agus síolú cealla meall. ní raibh aon tionchar aige ar Il22 / lucha. Ar dtús sainaithníodh é ar chealla léirithe antaiginí, feidhmíonn CD155 mar thionscnóir eistreach ar dhul chun cinn siadaí a shochtann feidhm chealla NK agus T trí cheangal le CD96 agus TIGIT ar a ndromchla agus a spreagann inmheánú agus íosrialáil CD226.56,61-64,79-85Due dá fheidhm imdhíon-shochtadh, feidhmíonn CD155 in ailse agus i gcealla ósta airíonna pro-mhiotastatacha agus moltar é mar sprioc le haghaidh imshuí ar chosc seicphointí.61,86 Faigheann cealla NK comhartha comhspreagthach ó chealla léirithe antaiginí trí CD226. 87 Mar sin féin, bíonn inmheánú agus díghrádú mar thoradh ar spreagadh iomarcach CD226 i micri-thimpeallacht an siadaí.63 De ghnáth déantar é seo a fhrithghníomhú ag CD96 agus TIGIT, a cheanglaíonn CD155 le cleamhnas níos airde.58 Rud suimiúil, is eol go gcothaíonn cealla 4T1 dírialú CD226 in insileadh meall. limficítí agus a shochtann táirgeadh IFNg.88 Anseo, léirigh muid gur choinnigh easnamh IL-22 slonn CD226 ar chealla T NK agus CD8+. Mar sin féin, ní raibh ach cealla NK cumais táirgthe IFNg i bhfad níos airde agus comhghaolú contrártha leis an ualach méadastatach. Is díol spéise é gur chuir gníomhachtú comharthaíochta TIGIT inár staidéar bac ar tháirgeadh IFNg ó chealla CD8+ T, ach ní NK, agus níor leor é chun an t-ualach méadastatach a mhéadú. Mar an gcéanna, ní raibh receptor eile do CD155, CD96, rialaithe go difreálach i Il22 / lucha ná níor chuir cosc air sin cosc ar mheitastasis, rud a thugann le fios nach gcuireann CD155 cealla NK faoi chois trí CD96 inár múnla. Leagann sé seo béim ar rialáil chineál-shonrach cille ar fhreagraí frith-meall ag CD155 agus a chomhpháirtithe ceangailteacha éagsúla.
sochair fhorlíonadh cistanche-conas a neartú chóras imdhíonachta
Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche Feabhsú Díolúine a fheiceáil
【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Bunaítear tionchar CD155 ar an prognóis agus a ról i bpataiginéis na scamhóg, na cíche, na drólainne, agus cineálacha eile ailse.79–85 Tá fianaise fhairsing ar ábharthacht prognóiseach IL-22 agus na géinte a bhaineann leis. in aonáin ailse éagsúla.10,21,27,75,89–91 Mar sin féin, tuairiscíonn staidéir áirithe nach bhfuil aon tionchar ag slonn IL-22 ar mharthanas.12 Cé go bhféadfadh na neamhréireachtaí seo a bheith mar gheall ar an ilchineálacht i daonraí othar, sampláil, agus saincheisteanna tuairiscithe, díríonn go leor de na staidéir seo ar ghéin amháin a bhaineann le comharthaíocht IL-22. Anseo, d'úsáideamar braisliú ceirtleánaithe chun patrúin slonn IL22RA1, IL22RA2, IL10RB, agus PVR i gcohóirt LUAD agus BRCA in TCGA a aithint agus iad a chleamhnú leis na sonraí cliniciúla. Anseo, d'aithin muid trí phatrún léirithe de na géinte seo: patrún 0 (IL22RA1hi, IL22RA2lo, PVRhi), patrún 1 (IL22RA1lo, IL22RA2hi, PVRlo), agus patrún 2 (IL22RA1lo, IL22RA2lo, PVRmed). D'aithin muid go raibh léiriú ard ar an IL22RA1 ag an am céanna le léiriú ard PVR, rud a d'aistrigh go drochthorthaí marthanais foriomlána, go háirithe in othair a diagnóisíodh le céimeanna paiteolaíocha luath (I agus II), ach nach bhfuil dul chun cinn (III agus IV), ag cur béime. ról sainiúil na meicníochta seo. Os a choinne sin, comhghaolaíodh léiriú ard IL22RA2, ar a dtugtar IL-22BP freisin, le slonn PVR níos ísle agus marthanacht níos fearr.18,34 Bhí an tríú patrún ag teacht le léiriú uile-íseal agus léirigh sé siadaí fuar imdhíoneolaíoch.92 Ar aon dul leis na línte seo , deconvolution CIBERSORTx le fios go bhfuil braisle 1 arb iad is sainairíonna léiriú ard IL22RA2 gnéithe síniú géine le haghaidh gníomhachtaithe, ach nach bhfuil scíthe, cealla NK i gcomparáid le braislí eile. Taispeántar slonn CD226 chun othair a shrathú chun toradh a fháil i roinnt trialacha cliniciúla NSCLC.93 Mar sin féin, mar gheall ar an débhealach de rialáil réamh- agus iar-aistriúcháin CD226, ní léirítear léiriú i gcónaí i sonraí seicheamhaithe mRNA.94 Dá bhrí sin, staidéir a dhíríonn maidir le rialachán iar-aistritheach CD226 a léiriú i samplaí cliniciúla a mheas ag baint úsáide as smálú antashubstainte.63 Mar sin féin, nuair a bhí tacar sonraí TCGA á cheistiú maidir le gaol na gcomhpháirtithe ceangailteacha CD155 le maireachtáil, níor tháinig ach CD226 i dtreo prognóis feabhsaithe (log (HR) {{57) }}.24, p=0.06), ach níor léirigh TIGIT agus CD96 aon chomhghaol le maireachtáil. Is é an rud is tábhachtaí ná gur tháinig níos lú meiteastáis i gcealla siadaí a ndearnadh innealtóireacht orthu chun IL-22BP a secrete, rud a léirigh poitéinseal an chosáin IL d’idirghabháil teiripeach spriocdhírithe. D’fhéadfadh sé seo dul i ngleic le ró-léiriú siadaí CD155, toisc go bhfuil spriocdhíriú díreach fós ina dhúshlán mar gheall ar líonra casta comhghabhdóirí. Díol suntais eile, ní fios na héifeachtaí fadtéarmacha a bhaineann le neodrú IL{{-22 ar mheitastasis ach d’fhéadfadh tionchar díreach a bheith acu ar bhreithniú teiripeach cealla T nó an réasúnaíocht a sholáthar do neodrú IL{-22 ag baint úsáide as antasubstaintí le a. próifíl sábháilteachta tairbheach, mar shampla Fezakinumab (triail NCT01941537) nó IL-22 innealtóireacht le dearadh struchtúr-bhunaithe.39,95 Go hachomair, d'aithníomar ró-léiriú CD155 spreagtha IL{{-22-ar na cealla siadaí mar mheicníocht a sochair asfhás méadastatach. Chuir an ról riachtanach seo i prognóis béim ar chumas IL-22 mar sprioc theiripeach in ailse. Go dtí seo, moltar neodrú IL-22 go príomha mar straitéis chun galair uath-imdhíonachta a chóireáil.31,49 Ár sonraí ar IL-22BP mar neodraitheoir IL-22, a rinne feancopáil ar an Bhí easnamh domhanda IL-22 mar bhonn agus mar thaca ag an acmhainneacht theiripeach chun díriú ar an ais IL-22-IL{-22R1 agus ba chóir é a iniúchadh tuilleadh i staidéir réamhchliniciúla agus chliniciúla.
TAGAIRTÍ
1. Hanahan, D., agus Weinberg, RA (2011). Sainmharcanna ailse: an chéad ghlúin eile. Cill 144, 646–674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011 . 02. 013.
2. Massague´ , J., agus Obenauf, AC (2016). Coilíniú metastatach trí chealla meall a scaipeadh. Nádúr 529, 298–306. https://doi.org/10.1038/ nádúr17038 .
3. Renner, P., Rovira, J., Klein, C., Schlitt, HJ, Geissler, EK, agus Kroemer, A. (2014). KLRG1(+) cosnaíonn cealla marfacha nádúrtha i gcoinne galar méadastatach scamhógach trí fhaireachas imdhíonachta. OncoImdhíoneolaíocht 3, e28328. https://doi.org/10.4161/onci.28328 .
4. Mohme, M., Riethdorf, S., agus Pantel, K. (2017). Cealla meall a scaiptear agus a scaipeadh - meicníochtaí faireachais imdhíonachta agus éalú. Nat. Ath. Clin. Oncol. 14, 155–167. https://doi.org/10.1038/nrclinonc . 2016. 144.
5. Briukhovetska, D., Do¨ rr, J., Endres, S., Libby, P., Dinarello, CA, agus Kobold, S. (2021). Interleukins in ailse: ó bhitheolaíocht go teiripe. Nat. Ath. Ailse 21, 481-499. https://doi.org/10.1038/s41568-021-00363-z.
6. Kitamura, T., Qian, BZ, agus Pollard, JW (2015). Meitastasis a chur chun cinn cealla imdhíonachta. Nat. Ath. Immunol. 15, 73–86. https://doi.org/10.1038/3789.
7. Galon, J., agus Bruni, D. (2020). Imdhíoneolaíocht meall agus éabhlóid siadaí: stair fite fuaite. Díolúine 52, 55–81. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.12.018.
8. Leathanach `s, F., Mlecnik, B., Marliot, F., Bindea, G., Ou, FS, Bifulco, C., Lugli, A., Zlobec, I., Rau, TT, Berger, MD , et al. (2018). Bailíochtú idirnáisiúnta ar an gcomhdhearcadh Immunoscore maidir le hAicmiú ailse drólainne: staidéar prognóiseach agus cruinnis. Lancet 391, 2128–2139. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(18)30789-X.
9. Rui, J., Chunming, Z., Binbin, G., Na, S., Shengxi, W., agus Wei, S. (2017). Cuireann IL-22 dul chun cinn ailse chíche chun cinn trí HOXB-AS5 a rialú. Oncotarget 8, 103601–103612. https://doi.org/10.18632/ oncotarget.22063 .
10. Kryczek, I., Lín, Y., Nagarsheth, N., Peng, D., Zhao, L., Zhao, E., Vatan, L., Szeliga, W., Dou, Y., Owens, S. ., et al. (2014). IL-22(+)CD4(+) Cuireann cealla T gas ailse chalaireicteach chun cinn trí ghníomhú fachtóir trascríobh STAT3 agus ionduchtú an mheitiltransferase DOT1L. Díolúine 40, 772–784. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.03.010 .
11. Jiang, R., Tan, Z., Deng, L., Chen, Y., Xia, Y., Gao, Y., Wang, X., agus Sun, B. (2011). Cuireann Interleukin-22 carcanóma hepatocellular daonna chun cinn trí STAT3 a ghníomhachtú. Heipiteolaíocht 54, 900–909. https://doi.org/10.1002/ hep.24486.
12. Kobold, S., Vo¨ lk, S., Clauditz, T., K€ upper, NJ, Minner, S., Tufman, A., D€uwell, P., Lindner, M., Koch, I ., Heidegger, S., et al. (2013). Is minic a shloinntear Interleukin-22 in ailse scamhóg ceall beag agus mórcheall agus cuireann sé fás i gcealla ailse atá frithsheasmhach in aghaidh ceimiteiripe chun cinn. J. Thorac. Oncol. 8, 1032–1042. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e31829923c8.
13. Hernandez, P., Gronke, K., agus Diefenbach, A. (2018). Gabháil-22: idirleukin-22 agus ailse. Eur. J. Imdhíon. 48, 15–31. https://doi.org/10. 1002/deji.201747183.
14. Khosravi, N., Caetano, MS, Cumpian, AM, Unver, N., De la Garza Ramos, C., Noble, O., Daliri, S., Hernandez, BJ, Gutierrez, BA, Evans, SE, et al. (2018). Cuireann IL22 ailse scamhóg Kras-sóiteáin chun cinn trí fhreagairt imdhíonachta protumor a ionduchtú agus airíonna gasta a chosaint. Imdhíonacht Ailse. Res. 6, 788–797. https://doi.org/10.1158/ 2326-6066.CIR-17-0655. 15. Li, H., Mou, Q., Li, P., Yang, Z., Wang, Z., Niu, J., Liu, Y., Sun, Z., Lv, S., Zhang, B ., agus Ceann, C. (2019). Coscann MiR-486-5p trasdul epithelial-mesenchymal IL{-22-spreagtha de chealla ailse chíche trí Dhuga1 a athbhrú. J. Ailse 10, 4695–4706. https://doi.org/10.7150/jca.30596.
16. Kim, K., Kim, G., Kim, JY, Yun, HJ, Lim, SC, agus Choi, HS (2014). Cuireann Interleukin-22 chun cinn claochlú cille epithelial agus siadaí-genesis cíche trí ghníomhachtú MAP3K8. Carcanaigineas 35, 1352–1361. https:// doi.org/10.1093/carcin/bgu044 .
17. Katara, GK, Kulshrestha, A., Schneiderman, S., Riehl, V., Ibrahim, S., agus Beaman, KD (2020). Cuireann Interleukin-22 forbairt loit urchóideacha chun cinn i múnla luiche d’ailse chíche spontáineach. Mol. Oncol. 14, 211–224. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12598.
18. Huber, S., Gagliani, N., Zenewicz, LA, Huber, FJ, Bosurgi, L., Hu, B., Hedl, M., Zhang, W., O'Connor, W., Jr., Murphy, AJ, et al. (2012). IL-22Tá BP á rialú ag an inflammasome agus modhnaíonn sé tumaígenesis sa stéig. Nádúr 491, 259–263. https://doi.org/10.1038/ nádúr11535 .
19. Perez, LG, Kempski, J., McGee, HM, Pelzcar, P., Agalioti, T., Giannou, A., Konczalla, L., Brockmann, L., Wahib, R., Xu, H., et al. (2020). Cuireann comharthaíocht TGFbeta i gcealla Th17 táirgeadh IL-22 chun cinn agus ailse drólainne a bhaineann le colitis. Nat. Cumann. 11, 2608. https://doi.org/10.1038/ s41467-020-16363-w.
20. Meyer, A., Stark, M., Karstens, JH, Christiansen, H., agus Bruns, F. (2012). Histiocytosis cille Langerhans den bhunús cranial: an bhfuil radaiteiripe íseal-dáileog éifeachtach? Cás Ionadaí Oncol. Med. 2012, 789640. https:// doi.org/10.1155/2012/789640.
21. Zhuang, Y., Peng, LS, Zhao, YL, Shi, Y., Mao, XH, Guo, G., Chen, W., Liu, XF, Zhang, JY, Liu, T., et al. (2012). Tá comhghaol idir cealla T CD4(+) agus cealla Th22 méadaithe IL intratumoral a tháirgeann cealla T agus cealla Th22 le dul chun cinn ailse gastrach agus réamh-mheastar marthanacht othar lag. Imdhíonacht Ailse. Imdhíonachta. 61, 1965–1975. https://doi.org/10.1007/s00262-012- 1241-5.
22. Chen, X., Wang, Y., Wang, J., Wen, J., Jia, X., Wang, X., agus Zhang, H. (2018). Cuireann carnadh cealla T-chúntóra 22, interleukin-22 agus cealla súiteora díorthaithe myeloid chun cinn dul chun cinn ailse gastrach in othair scothaosta. Oncol. Lett. 16, 253–261. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8612.
23. Doulabi, H., Rastin, M., Shabahangh, H., Maddah, G., Abdollahi, A., Nosratabadi, R., Esmaeili, SA, agus Mahmoudi, M. (2018). Anailís ar chealla Th22, Th17, agus CD4(+) a chomhtháirgeann IL-17/IL-22 ag céimeanna éagsúla ailse drólainne daonna. Biomed. Cógaiseoir. 103, 1101–1106. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.04.147.
24. Zeng, H., Liu, Z., Wang, Z., Zhou, Q., Qi, Y., Chen, Y., Chen, L., Zhang, P., Wang, J., Chang, Y. ., et al. (2020). Sainmhíníonn cealla a tháirgeann IL intratumóra22-fochineál imdhíon-imghabhálach ailse lamhnán matán-ionrach (2017). Feidhm chosanta IL-22BP in ischemia-reperfusion agus gortú ae de bharr acetaminophen. J. Imdhíon. 199, 4078–4090. https://doi. org/10.4049/jimmunol.1700587.
25. Jiang, R., Wang, H., Deng, L., Hou, J., Shi, R., Yao, M., Gao, Y., Yao, A., Wang, X., Yu, L ., agus Sun, B. (2013). Tá baint ag IL-22 le forbairt ailse drólainne daonna trí STAT3 a ghníomhachtú. Ailse BMC 13, 59. https://doi.org/10.1186/1471-2407-13-59.
26. Fukui, H., Zhang, X., Sun, C., Hara, K., Kikuchi, S., Yamasaki, T., Kondo, T., Tomita, T., Oshima, T., Watari, J ., et al. (2014). Cuireann IL-22 arna dtáirgeadh ag fibroblasts a bhaineann le hailse chun cinn ionradh gastrach cille ailse trí chomharthaíocht STAT3 agus ERK. Br. J. Ailse 111, 763–771. https://doi.org/ 10.1038/bjc.2014.336 .
27. Liu, T., Peng, L., Yu, P., Zhao, Y., Shi, Y., Mao, X., Chen, W., Cheng, P., Wang, T., Chen, N ., et al. (2012). Tá baint ag cealla mhéadaithe Th22 agus Th17 le dul chun cinn siadaí agus maireachtáil othar in ailse gastrach an duine. J. Clin. Imdhíonól. 32, 1332–1339. https://doi.org/10.1007/ s10875-012-9718-8.
28. Niccolai, E., Taddei, A., Ricci, F., Rolla, S., D'Elios, MM, Benagiano, M., Bechi, P., Bencini, L., Ringressi, MN, Pini, A ., et al. (2016). Tá comhghaol idir cealla Th22 a tháirgeann gáma IFN laistigh den bhroinn agus céimniú TNM agus na torthaí is measa in ailse pancreatach. Clin. Sci. 130, 247–258. https:// doi.org/10.1042/CS20150437 .
29. Xu, X., Tang, Y., Guo, S., Zhang, Y., Tian, Y., Ni, B., agus Wang, H. (2014). Tá leibhéil mhéadaithe interleukin 22 intratumoral agus minicíochtaí interleukin 22-táirgeadh CD{4}} cealla T comhghaolú le dul chun cinn ailse pancreatic. briseán 43, 470–477. https://doi.org/10.1097/MPA.000000000000 0055.
30. Kotenko, SV, Izotova, LS, Mirochnitchenko, OV, Esterova, E., Dickensheets, H., Donnelly, RP, agus Pestka, S. (2001). Sainaithint an choimpléasc receptor idirleukin feidhme-22 (IL-22): is slabhra coiteann den dá IL é an slabhra IL-10R2 (IL-10Rbeta ) den dá IL{{7} }} agus IL-22 (IL- 10-coimpléisc gabhdóra T-díorthaithe de bharr cille, IL-TIF). J. Biol. Ceimic. 276, 2725–2732. https://doi.org/10.1074/jbc.M0078 37200.
31. Ouyang, W., agus O’Garra, A. (2019). IL-10 Family Cytokines IL-10 agus IL- 22: ó Buneolaíocht go Aistriú Cliniciúil. Díolúine 50, 871–891. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.020.
32. Kempski, J., Giannou, AD, Riecken, K., Zhao, L., Steglich, B., L€ucke, J., Garcia-Perez, L., Karstens, KF, Wo¨ stemeier, A. , Nawrocki, M., et al. (2020). Déanann IL22BP Idirghabháil ar na hÉifeachtaí Antitumor a bhíonn ag Lymphotoxin i gCoinne Siadaí Colaireicteach i Lucha agus Daoine. Gaistreintreolaíocht 159, 1417– 1430.e3. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.06.033.
33. Kotenko, SV, Izotova, LS, Mirochnitchenko, OV, Esterova, E., Dickensheets, H., Donnelly, RP, agus Pestka, S. (2001). Aithint, clónáil, agus tréithriú gabhdóra intuaslagtha nua a nascann IL-22 agus a neodaíonn a ghníomhaíocht. J. Imdhíon. 166, 7096–7103. https://doi. org/10.4049/jimmunol.166.12.7096.
34. Dudakov, JA, Hanash, AM, agus van den Brink, MRM (2015). Interleukin-22: imdhíonbhitheolaíocht agus paiteolaíocht. Annú. Ath. Immunol. 33, 747–785. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032414-112123.
35. Wolk, K., Kunz, S., Witte, E., Friedrich, M., Asadullah, K., agus Sabat, R. (2004). Méadaíonn IL-22 imdhíonacht dhúchasach fíocháin. Díolúine 21, 241–254. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2004.07.007.
36. Sabat, R., Ouyang, W., agus Wolk, K. (2014). Deiseanna teiripeacha an chórais IL-22-IL-22R1. Nat. Diosca Drugaí An tUrr. 13, 21–38. https://doi. org/10.1038/nrd4176.
37. Zenewicz, LA, Yancopoulos, GD, Valenzuela, DM, Murphy, AJ, Stevens, S., agus Flavell, RA (2008). Cosnaíonn interleukin dúchasach agus oiriúnaitheach lucha ó ghalar athlastach putóige. Díolúine 29, 947–957. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2008.11.003.
38. Gronke, K., Herna´ ndez, PP, Zimmermann, J., Klose, CSN, Kofoed Branzk, M., Guendel, F., Witkowski, M., Tizian, C., Amann, L., Schumacher, F., et al. (2019). Cosnaíonn Interleukin-22 gaschealla intestinal ó strus géineatocsaineach. Nádúr 566, 249–253. https://doi.org/10.1038/ s41586-019-0899-7.
39. Saxton, RA, Henneberg, LT, Calafiore, M., Su, L., Jude, KM, Hanash, AM, agus Garcia, KC (2021). Is féidir feidhmeanna cosanta fíocháin interleukin-22 a dhíchúpláil ó ghníomhartha pro-athlastacha trí dhearadh struchtúr-bhunaithe. Díolúine 54, 660–672.e9. https://doi.org/10. 1016/j.immuni.2021.03.008.
40. Dumoutier, L., Louahed, J., agus Renauld, JC (2000). Clónáil agus tréithriú IL-10-fachtóir ionduchtaithe díorthaithe ó chealla T (IL-TIF), cítocín núíosach a bhfuil baint aige ó thaobh struchtúir de le IL-10 agus atá induchtaithe ag IL-9. J. Imdhíon. 164, 1814–1819. https://doi.org/10.4049/jimmunol.164 . 4. 1814.
41. Lejeune, D., Dumoutier, L., Constantinescu, S., Kruijer, W., Schuringa, JJ, agus Renauld, JC (2002). Gníomhachtaíonn Interleukin-22 (IL-22) na cosáin kinase JAK/ STAT, ERK, JNK, agus p38 MAP i líne chill hepatoma francach. Bealaí atá roinnte le IL-10 agus éagsúil uathu. J. Biol. Ceimic. 277, 33676–33682. https://doi.org/10.1074/jbc.M204204200 .
42. Nagalakshmi, ML, Rascle, A., Zurawski, S., Menon, S., agus de Waal Malefyt, R. (2004). Gníomhaíonn Interleukin STAT3 agus ionduchtaíonn sé IL-10 trí chealla epithelial drólainne. Int. Imdhíon-pharmacol. 4, 679–691. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2004.01.008 .
43. Mitra, A., Raychaudhuri, SK, agus Raychaudhuri, SP (2012). IL-22-Tá iomadú cille spreagtha ag rialú easghluaiseachta comharthaíochta PI3K/Akt/mTOR. Cíticín 60, 38–42. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.06.316 .
44. Bachmann, M., Ulziibat, S., H€ardle, L., Pfeilschifter, J., agus M€uhl, H. (2013). Tiontaíonn IFNalpha IL-22 ina chitocín agus gníomhaíonn sé STAT1 agus a spriocanna iartheachtacha. Bithcheimic. Cógaslann. 85, 396–403. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.11.004.
45. Zheng, Y., Valdez, PA, Danilenko, DM, Hu, Y., Sa, SM, Gong, Q., Abbas, AR, Modrusan, Z., Ghilardi, N., de Sauvage, FJ, agus Ouyang , W. (2008). Déanann Interleukin-22 idirghabháil ar chosaint luath óstaigh in aghaidh pataiginí baictéaracha a cheangal agus a dhíbirt. Nat. Med. 14, 282–289. https://doi. org/10.1038/nm1720.
46. Andoh, A., Zhang, Z., Inatomi, O., Fujino, S., Deguchi, Y., Araki, Y., Tsujikawa, T., Kitoh, K., Kim-Mitsuyama, S., Takayanagi , A., et al. (2005). Cothaíonn Interleukin-22, ball den fhotheaghlach IL{{-10, freagraí athlastacha i miófhiobraicéid fho-epithelial coilíneacha. Gaistreintreolaíocht 129, 969–984. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2005.06.071 .
47. Tufman, A., Huber, RM, Vo¨ lk, S., Aigner, F., Edelmann, M., Gamarra, F., Kiefl, R., Kahnert, K., Tian, F., Boulesteix, AL, et al. (2016). Ardaítear Interleukin-22 i lavage ó othair a bhfuil ailse scamhóg agus galair scamhógacha eile orthu. Ailse BMC 16, 409. https://doi.org/10.1186/s12885-016- 2471-2.
48. Voigt, C., Bealtaine, P., Gottschlich, A., Markota, A., Wenk, D., Gerlach, I., Voigt, S., Stathopoulos, GT, Arendt, KAM, Heise, C., et al. (2017). Cothaíonn cealla ailse táirgeadh idirléicáin-22 ó chealla cuimhne CD4(+) T trí idirléicín-1 chun fás siadaí a chur chun cinn. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 114, 12994–12999. https://doi.org/10.1073/pnas.17051 65114.
49. Markota, A., Endres, S., agus Kobold, S. (2018). Díriú ar interleukin-22 le haghaidh teiripe ailse. Hum. Vacsaín. Imdhíonachta. 14, 2012–2015. https:// doi.org/10.1080/21645515.2018.1461300.
50. Ewens, A., Mihich, E., agus Ehrke, MJ (2005). Metastasis i bhfad i gcéin ó adenocarcinoma cíche medullary E0771 a fhástar go subcutaneously. Anticancer Res. 25, 3905–3915.
51. Sugiura, K., agus Stock, CC (1952). Staidéir i speictream meall. I. Comparáid idir gníomh meitile bis (2-clóraethil)aimín agus 3-bis(2-clóraethil)aimíneitil-4-methocsaimeitil -5-hiodrocsa{{7} }methylpyridine ar fhás éagsúlacht na siadaí luch agus francach. Ailse 5, 382–402. https://doi.org/10.1002/1097-0142(195203)5:2<382::aidcncr2820050229>3.0.co;2-3.
52. Renier, N., Wu, Z., Simon, DJ, Yang, J., Ariel, P., agus Tessier-Lavigne, M. (2014). iDISCO: modh simplí, tapa chun samplaí fíocháin mhóra a imdhíonlipéadú le haghaidh íomháú toirte. Cill 159, 896–910. https://doi.org/10. 1016/j.cill.2014.10.010.
53. Kleinschmidt, D., Giannou, AD, McGee, HM, Kempski, J., Steglich, B., Huber, FJ, Ernst, TM, Shiri, AM, Wegscheid, C., Tasika, E., et al.
54. O’Donnell, JS, Madore, J., Li, XY, agus Smyth, MJ (2020). Feidhmeanna imdhíonachta intreacha agus eistreacha meall CD1
55. Seimineár. Ailse Biol. 65, 189–196. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.11.013. 55. Molfetta, R., Zitti, B., Lecce, M., Milito, ND, Stabile, H., Fionda, C., Cippitelli, M., Gismondi, A., Santoni, A., agus Paolini, R. .(2020). CD155: móilín ilfheidhmeach i ndul chun cinn siadaí. Int. J. Mol. Sci. 21, 922. https://doi.org/10.3390/ijms21030922.
56. Gao, J., Zheng, Q., Xin, N., Wang, W., agus Zhao, C. (2017). CD155, móilín onco-imdhíoneolaíoch i siadaí daonna. Sci Ailse. 108, 1934– 1938. https://doi.org/10.1111/cas.13324.
57. Morimoto, K., Satoh-Yamaguchi, K., Hamaguchi, A., Inoue, Y., Takeuchi, M., Okada, M., Ikeda, W., Takai, Y., agus Imai, T. ( 2008). Cuireann idirghníomhú cealla ailse le pláitíní arna n-idirghabháil ag receptor Necl-5/poliovirus le metastasis cille ailse sna scamhóga. Oncóigin 27, 264–273. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210645.
58. Chan, CJ, Martinet, L., Gilfillan, S., Souza-Fonseca-Guimaraes, F., Chow, MT, Town, L., Ritchie, DS, Colonna, M., Andrews, DM, agus Smyth, MJ (2014). Cuireann na gabhdóirí CD96 agus CD226 i gcoinne a chéile maidir le rialáil feidhmeanna cealla marú nádúrtha. Nat. Imdhíonól. 15, 431–438. https://doi.org/10.1038/ni.2850 .
59. Fuchs, A., Cella, M., Giurisato, E., Shaw, AS, agus Colonna, M. (2004). Ceannródaíoch: Cuireann CD96 (tadhlach) greamaitheacht cille sprioc-sprioc NK chun cinn trí idirghníomhú leis an receptor poliovirus (CD155). J. Imdhíon. 172, 3994– 3998. https://doi.org/10.4049/jimmunol.172.7.3994.
60. Jarosch, S., Ko¨ hlen, J., Wagner, S., D'Ippolito, E., agus Busch, DH (2022). ChipCytometry le haghaidh braite ilphléacsaithe de mharcóirí próitéine agus mRNA ar shamplaí fíocháin FFPE daonna. Prótacal STAR. 3, 101374. https://doi.org/10.1016/j.xpro.2022.101374.
61. Chauvin, JM, Ka, M., Pagliano, O., Menna, C., Ding, Q., DeBlasio, R., Sanders, C., Hou, J., Li, XY, Ferrone, S., et al. (2020). Aisiompaíonn spreagadh IL15 le himshuí TIGIT mífheidhmiú CD155-idirghabhálaithe NK-chealla i meileanóma. Clin. Ailse Res. 26, 5520–5533. https://doi.org/10.1158/ 1078-0432.CCR-20-0575.
62. Weulersse, M., Asrir, A., Pichler, AC, Lemaitre, L., Braun, M., Carrie´, N., Joubert, MV, Le Moine, M., Do Souto, L., Gaud, G., et al. (2020). Cuireann caillteanas eomesspleách an ghabhdóra comhghníomhaithe CD226 srian ar fheidhmeanna frith-meall CD8(+) T agus cuireann sé teorainn le héifeachtúlacht imdhíonteiripe ailse. Díolúine 53, 824–839.e10. https://doi.org/10.1016/j.immuni . 2020.09.006.
63. Braun, M., Aguilera, AR, Sundarrajan, A., Corvino, D., Stannard, K., Krumeich, S., Das, I., Lima, LG, Meza Guzman, LG, Li, K., et al. (2020). Tiomáineann CD155 ar chealla meall frithsheasmhacht in aghaidh imdhíonteiripe trí dhíghrádú an ghabhdóra gníomhachtaithe CD226 i gcealla T CD8(+) a spreagadh. Díolúine 53, 805–823.e15. https://doi.org/10.1016/j.immuni . 2020.09.010.
64. Lepletier, A., Madore, J., O'Donnell, JS, Johnston, RL, Li, XY, McDonald, E., Ahern, E., Kuchel, A., Eastgate, M., Pearson, SA, et al. (2020). Tá baint ag léiriú meall CD155 le frithsheasmhacht in aghaidh imdhíonteiripe antiPD1 i melanoma méadastatach. Clin. Ailse Res. 26, 3671–3681. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-3925.
65. Newman, AM, Steen, CB, Liu, CL, Gentles, AJ, Chaudhuri, AA, Scherer, F., Khodadoust, MS, Esfahani, MS, Luca, BA, Steiner, D., et al. (2019). Cinntear flúirse cineál cille agus léiriú ó fhíocháin bhulc le cíteiméadracht dhigiteach. Nat. Biteicneolaíocht. 37, 773–782. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0114-2.
66. Soriani, A., Zingoni, A., Cerboni, C., Iannitto, ML, Ricciardi, MR, Di Gialleonardo, V., Cippitelli, M., Fionda, C., Petrucci, MT, Guarini, A., et al. (2009). Mar thoradh ar uas-rialáil ligands DNAM-1 agus NKG2D ar ilchealla miéiloma ag gníomhairí teiripeacha atá ag brath ar ATM-ATR, tá so-ghabháltacht fheabhsaithe NK-chill ann agus tá baint aige le feinitíopa senescent. Fuil 113, 3503–3511. https://doi.org/10.1182/blood- 2008-08-173914.
