SuPAR: Idirghabhálaí Athlasta Do Dhuáin

TeibíCúlra: AthlasadhIs gné choitianta de go leor galair duáin. Is minic nach mbíonn na hidirghabhálaithe athlastacha bainteacha agus a gcuid meicníochtaí móilíneacha bunúsacha soiléir, áfach.Achoimre:Is é suPAR an fhoirm intuaslagtha de receptor gníomhachtaithe plasminogen de chineál urokinase (uPAR), a bhaineann leathlasadhagusgníomhachtú imdhíonachta. Tá sé tar éis teacht chun cinn ina fhachtóir uathúil galar duáin i gcúrsaíocht le 10 mbliana anuas. Go háirithe, tá cuma iolrach ag suPAR mar gheall ar scoilteacht einsímeach agus splicing tras-aistrithe eile na géine uPAR. Le déanaí, tháinig suPAR chun cinn mar idirghabhálaí sistéamach le haghaidh ionfhabhtú COVID-19, a bhaineann le mífheidhm scamhóg chomh maith le mífheidhmiú duáin. Cosúil le uPAR faoi cheangal membrane, d'fhéadfadh su PAR idirghníomhú le integrins (m.sh., v 3 integrin) ar podocytes, ag soláthar an bonn móilíneach do roinnt galar duáin glomerular. Ina theannta sin, rinneadh staidéir iomadúla a thugann le tuiscint go nascann suPAR gortú duáin géarmhíochaine le galar duáin ainsealach mar fhachtóir riosca speisialta duáin. Ina theannta sin, ní hamháin go léiríonn an impleacht a bhaineann le leibhéil suPAR a scaiptear i dtrasphlandú duán agus i bplasmapheresis a ábharthacht maidir le monatóireacht a dhéanamh ar atarlú ach tugann sé le tuiscint freisin go bhfuil suPAR mar sprioc teiripeach féideartha. Go deimhin, tá an coincheap teiripeach a bhaineann le feidhm suPAR a ionramháil le feiceáil i go leorsamhlacha turgnamhacha galar duáin. 

Príomhtheachtaireachtaí: Le 10 mbliana anuas taighde tá suPAR bunaithe mar athlastach uathúilidirghabhálaí do na duáin. Cé go bhfuil ceisteanna oscailte fós ann agus staidéir bhreise tuillte acu, d’fhéadfadh go mbeadh modhnú feidhm suPAR ina straitéis theiripeach nua a bhfuil gealladh faoi le haghaidh galar duáin.

Cliceáil ANSEO CHUN CISTANCHE A FHÁIL DON OTHAIR ATÁ AR ATHRUITHE Duán

Réamhrá

Le deich mbliana anuas, tá ancoincheap athlasadh na duáintrí idirghabhálaithe a scaiptear tá sé dírithe ar receptor gníomhachtaithe plasminogen intuaslagtha de chineál urokinase (suPAR), móilín d'éifeachtaí imdhíonachta dúchasach. Tá impleachtaí teiripeacha i ngalar duáin ag baint le feidhm suPAR a ionramháil. Cé go bhfuil ról suPAR mar fhachtóir i gcúrsaíocht galar duáin bunaithe, tá roinnt ceisteanna oscailte ann fós a bhfuil gá le tuilleadh staidéir. San athbhreithniú seo, pléifimid na hábhair shuimiúla seo lena n-áirítear bunús, bitheolaíocht, agus feidhm suPAR; a ról maidir le galar duáin a thionscnamh nó a ghéarú faoi choinníollacha paiteolaíocha éagsúla, amhail paindéim reatha an choróinvíris géar-shiondróm riospráide géarmhíochaine 2 (SARS-CoV-2); agus ar deireadh, na módúlachtaí diagnóiseacha agus teiripeacha atá dírithe ar suPAR. Tá sé mar aidhm ag an athbhreithniú reatha roinnt léargais a sholáthar a threoróidh obair reatha agus oibre amach anseo ar an móilín suimiúil seo.

Fíor 1. suPAR agus an duán – scéal atá ag athrú. D'fhéadfadh uPAR ceangailte le membrane (m.sh., podocyte uPAR) comharthaíocht na gceall a idirghabháil ar mhodh "uathchríneacha" nó "paracrine". Tá il-isfhoirmeacha ag uPAR mar gheall ar thrascríobh eile. Gineann scoilteadh ancaire GPI ón scannán cille nó secretion díreach ó chealla suPAR a scaiptear san fhuil. Cuireann ionfhabhtú agus/nó athlasadh ar nós COVID-19 táirgeadh suPAR ó chealla myeloid smeara chun cinn. Tá baint ag leibhéil arda suPAR a scaiptear le AKI agus CKD araon mar fhachtóir galar duáin. I gcúinsí áirithe, is cúis le hathruithe cosúil le FSGS mar thoradh ar suPAR ina n-aonar (.i. foirm laghdaithe) nó in éineacht le fachtóirí riosca eile (amhail autoantibody CD40, nó leagan riosca APOL1).

Bitheolaíocht agus Feidhm uPAR/suPAR

Is receptor gníomhachtaithe plasminogen de chineál Urokinase (uPAR), ar a dtugtar CD87 freisin, receptor atá faoi cheangal membrane go mór glycosylated, gan aon réimsí trasmembrane agus intracellular, lipid-ancaire ar dhromchla cineálacha cille iolracha ar nós cealla imdhíonachta agus cealla endothelial soithíoch. [1]. Cuanta uPAR trí athrá LY6/uPAR (LU) as a chéile, eadhon DI, DII, agus DIII (mar a uimhrítear iad ón N-críochfort), le seicheamh nascóra idir DI agus DII go háirithe [2]. Tá an gabhdóir ceangailte le déchiseal lipid an membrane cille ag ancaire C-c-críochfort glycosyl-fosfatidylinositol (GPI). Cé go gceadaíonn fearann ​​N-críochfort DI uPAR a cheangal lena ligand gaolmhar, gníomhaí plasminogen de chineál urokinase (uPA), tá an uPAR slán trí-fhearann ​​ag teastáil le haghaidh ceangailteach ard-chleamhnas [3]. Is díol suntais é, ní hamháin gur féidir leis an uPAR lánfhad ceangal a dhéanamh le uPA ach freisin le gnéithe eile cosúil le vitronectin. Déanann an uPA atá faoi cheangal receptor catalyzes ar chomhshó réamhtheachtaithe plasminogen isteach i plasmin gníomhachtaithe, protease a dhéanann idirghabháil ar dhíghrádú na maitrís extracellular, a éascaíonn greamaitheacht cille, imirce, ionradh, agus athmhúnlú fíocháin [4].

scaoiltear uPAR mar mhóilín comharthaíochta intuaslagtha ilfhearann, mar a thugtar air SuPAR [5, 6] nuair a scoilttear ancaire an GPI ag fosfailipáis GPI-shonrach C [7], nó catepsin G [8]. Ina theannta sin, tá an réigiún nascóra idir an fearann ​​DI agus DII i uPAR suPAR agus membrane-cheangailte go mór i mbaol scoilteachta próitéalaíocha ag einsímí cosúil le plasmin, chymotrypsin, elastase, roinnt metalloproteases maitrís, nó uPA [5]. Mar sin, braitear blúirí SuPAR éagsúla a ghintear trí scoilteacht einsímeach (suPAR DI-DII DIII, SuPAR DII-D3, SuPAR DI) i gcúrsaíocht nó sreabhán coirp eile [9–11]. Déanann na hairíonna seo uPAR/suPAR móilín ilghnéitheach. Cé go bhfuil an blúire DII DIII neamhinniúil chun uPA, vitronectin, agus an chuid is mó de ligands eile a cheangal ach amháin receptor peptide foirmile 1 agus 2 (FPRL 1 agus 2) [12], tugann sé gníomhaíocht bhitheolaíoch fós mar gheall ar a chuid airíonna cemotactic [13, 14]. ]. Rinneamar sainmhíniú ar dtús ar ról podocyte uPAR in idirghabháil a dhéanamh ar fheidhm bhacainn scagacháin duáin [15], agus ina dhiaidh go leor staidéar a shainíonn impleacht suPAR mar fhachtóir a scaiptear i ngalar duáin [16]. Cé go bhfeidhmíonn suPAR a scaiptear go córasach ar an duán tríd an iliomad gabhdóirí, is dócha go nglacann uPAR arna chur in iúl i gceall duán páirt i gcomharthú cille uathlógach (Fíor 1).

Tá uPAR ann in Il-isfhoirmeacha

Déantar uPAR, arna ionchódú go canónach ag seachtar exons, faoi splicing malartacha chun isfhoirmeacha a ghiniúint le tréithe sainiúla agus logánú. Murab ionann agus an luch uPAR (muPAR) a bhfuil dhá isoforms [17], tá an uPAR daonna (huPAR) ann ar a laghad ceithre isoforms móra [18]. Chuir sainaithint foirm chanónach lán-fhad (muPAR1) den muPAR sna cealla epithelial luminal agus foirm secreted níos giorra (muPAR2) i gcealla epithelial basal an chonair gastrointestinal an chéad fhianaise ar fáil go bhfuil isoforms uPAR ann [17]. Cé go bhfuil 3 fhearann ​​slána i muPAR1 (DI, DII, agus DIII) le 7 suíomh glycosilithe tuartha, níl ach DI iomlán (ionchódaithe ag exons 2 agus 3) agus fearann ​​​​páirteach DII (ionchódaithe ag exon 4) i seilbh muPAR2. Léiríonn an muPAR2, gan ancaire GPI, an leagan rúnda den phróitéin, gan DIII, agus cuid de DII (ionchódaithe ag exons 5-7) ar iarraidh freisin [19].

Cosúil leis an muPAR1 canonical, tá an isoform daonna 1 (huPAR1) trí fhearann ​​slán, cúig shuíomh glycosylation N-nasctha, agus an GPI ancaire [20]. Mar an gcéanna, tá an isoform daonna 2 (huPAR2) comhionann le muPAR2 sa mhéid is go bhfuil an t-ancaire GPI agus exon 7 in easnamh air, a ionchódaíonn an chuid C-críochfort de DIII. Dá bhrí sin, is dócha go gcruthódh huPAR2 an fhoirm rúnda de hu PAR. Is sainairíonna é an isoform daonna 3 (huPAR3) trí exon 5 a scriosadh, rud a fhágann go ndéantar teascadh DII ag a chríochfort C. Ar deireadh, gineann scriosadh i bhfráma exon 6 an isoform daonna 4 (huPAR4). Cé go gcoinníonn an scriosadh seo críochfort C DIII agus ancaire GPI, tá cuid den N-críochfort sa DIII in easnamh.

In ainneoin an fhaisnéis mhionsonraithe a bheith ar fáil ar isfhoirmeacha uPAR, tá ceist fós le réiteach, "cad é an impleacht atá ag na isfhoirmeacha uPAR éagsúla seo i ngalar duáin dhaonna"? MuPAR2 a chur in iúl i lucha trí leictreabhrú nó trí úsáid a bhaint as lucha transgenic muPAR2 de bharr galar duáin phróitéineach a bhí cosúil le FSGS [16, 21]. Ós rud é go bhfuil huPAR3 cosúil go dlúth leis an muPAR2 ina struchtúr próitéine [21], is féidir linn cosúlachtaí áirithe a mheas ina fheidhm. Agus roinnt sonraí gealltanais ag tabhairt le fios go bhfuil isfhoirmeacha éagsúla huPAR i láthair, beidh sé spreagúil agus tábhachtach a léiriú an bhfuil isfhoirmeacha huPAR pataigineach do ghalair duáin daonna. Mar shampla, an mbeadh huPAR3 ina chúis le FSGS?

suPAR agus Integrins: Cathain agus Cá háit

Tá ligands iolracha agus comhghabhdóirí ag suPAR/uPAR [4]. Dírímid go sonrach ar integrins san athbhreithniú seo mar is eol go bhfuil ról tábhachtach ag gníomhachtú integrins ar chealla duáin éagsúla faoi choinníollacha paiteolaíocha éagsúla i gcur chun cinn galair duáin [22]. Is mór-theaghlach de ghabhdóirí greamaitheachta dromchla cille a chuirtear in iúl go bunúsach sna fíocháin go léir iad grins slán, heitrisiméirí a bhaineann le neamhchomhfhiús agus fo-aonaid, a bhfuil gach ceann acu ina phróitéin trasmembrane cineál aon-pas I, arna chur in iúl go bunúsach i ngach fíochán. Tá fearainn mhóra eischeallacha ach gearra cíteaplasmacha i bhformhór na n-integrinsí. Is féidir le Integrins comharthaíocht déthreo a dhéanamh. Gníomhaíonn comharthaí ón taobh istigh den chill an ceangal idir integrin agus ligands eischeallacha (comharthaí taobh istigh amach), rud a spreagann comharthaíocht intracellular (comharthaíocht lasmuigh den taobh istigh). Ar ndóigh, tá baint ag integrins le paiteolaíocht duánach atá ag brath ar léiriú integrin agus leibhéal gníomhachtaithe. Léirigh staidéir go gcuirtear integriní éagsúla in iúl go difreálach ar chineálacha éagsúla cille duánach cosúil le cealla epithelial feadánacha (TECs) [23], fibroblasts [24], agus podocytes [25]. Cuireann TECanna, faoi ghnáthchoinníollacha, in iúl den chuid is mó v agus 1 integrins ach aistríonn siad go dtí fochineál v 6 faoi ghortú feadánach [26]. Ní shloinntear fibroblasts ná integrin 1, 4, 5, agus 1 go mall a n-iompaíonn integrin 5, 1, agus v mar fhochineál ceannasach faoi choinníollacha fibrotic [24, 27]. Maidir le podocytes, is é 3 1 ceann de na dimers integrin is fearr-shaintréithe, rud a fhágann nach bhfuil foirmiú próiseas coise (FP) ann, agus mar thoradh ar íosrialú déantar éilliú FP sa duán fásta [28]. Integrín mór eile a chuirtear in iúl ar dhromchla podocytes ná v 3, cé go bhfuil a leibhéal gníomhaíochta íseal faoi ghnáthchoinníollacha. Ag teacht le gníomhachtú bunlíne íseal, níor tharla feinitíopa duánach soiléir de bharr ídiú v 3, ach mhaolaigh a neamhláithreacht a ghníomhachtú a thug cosaint ó éilliú podocyte FP trí mheán LPS [15].

Léiríonn an chuid is mó integrins cumas chun raon leathan ligands a cheangal [29]. Tá sé léirithe go soiléir ag go leor staidéir gur féidir le hintegránaigh nascadh le móilíní neamhchanónacha chun cosáin chomharthaíochta iartheachtacha a stiúradh [30]. Mar shampla, ceanglaíonn agus gníomhaíonn roinnt integrins TGF- chun comharthaíocht Smad2/3 a fháil, rud a chuireann fiobróis idirstitial chun cinn agus a shochtann iomadú CCE [31]. Tá go leor staidéir ann freisin a thugann le tuiscint go n-oibríonn uPAR/suPAR mar ligand le haghaidh ion- inins. Ceist shuimiúil a bhí i gcónaí ag cur as do thaighdeoirí ná conas is féidir le uPAR, móilín gan struchtúr gnáth-thrasmembrane, comharthaíocht cheallacha a idirghabháil. Ar dtús, creideadh go gcaithfidh go mbeadh roinnt "móilíní adapter transmembrane" ann a nascann an uPAR extracellular leis na móilíní comharthaíochta intracellular chun an easghluaiseachta comharthaíochta a aistriú [32]. Mar sin féin, tháinig sé chun solais gur féidir le uPAR coimpléisc comharthaíochta dinimiciúla a fhoirmiú ar an dromchla cille a d'fhéadfadh a bheith san áireamh integrins [33], gabhdóirí fachtóir fáis epidermal [34], receptor fachtóir fáis díorthaithe pláitíní [35], an receptor inmheánach lipoprotein a bhaineann le receptor. próitéin [36], caveolin [37], vitronectin [38], agus móilíní eile a d'fhéadfadh a bheith ann freisin. Go sonrach, tá sé léirithe go n-idirghníomhaíonn uPAR le teaghlaigh 1, 2, agus 3 de ghabhdóirí integrin [39-41]. Staidéar suimiúil le Tarui et al. [42] léirigh sé go bhfuil an uPAR ar ancaire GPI ceangailte go sonrach le hintegíní ar na cealla eile; mar sin, d'fhéadfadh rannpháirtíocht uPAR-integrin idirghníomhú tras-chealla a éascú. Nocht staidéar tosaigh ónár ngrúpa cumas su PAR chun comharthaíocht a thionscnamh trí cheangal le v 3 integrin ar an dromchla podocyte, ag cur le FSGS [16]. In 2015, Alfano et al. [43] léirigh sé gur tháinig laghdú ar mhodhnú neifrín agus WT-1 mar thoradh ar idirghníomhú suPAR lán-fhad le v 3 integrin ar podocytes, rud a d'fhéadfadh cúis mhífheidhm duánach a mhíniú i bpaiteolaíochtaí a bhaineann le tiúchan méadaithe suPAR. Ina theannta sin, d’aithníomar idirghníomhaíochtaí ard-chleamhnais idir suPAR, apolipoprotein L1 (APOL1), agus v 3 integrin, trínar léirigh éagsúlachtaí próitéin APOL1 G1 agus G2 cleamhnas níos airde do integrin suPAR-ghníomhachtaithe v 3 ná an próitéin G0 tagartha APOL1, rud a léirigh sampla. de ghéarú fachtóir riosca i ngalar duáin [25]. Ina theannta sin, tá sé léirithe go bhfuil suPAR ina gceangal le TECanna trí integrin 6 faoi choinníollacha gortaithe as a dtiocfaidh gníomhachtú Rac1 agus ina dhiaidh sin thosaigh comharthaíocht CD44/Smad3, as a dtagann fiobróis idirstitial [44]. Cathain agus cá háit a n-idirghníomhaíonn suPAR lena mbeidh integrin(í) i suíomhanna galair éagsúla ina réimse suimiúil le haghaidh staidéir amach anseo.

Seirbhís Tacaíochta Wecistanche-An t-onnmhaireoir cistanche is mó sa tSín:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil:+86 15292862950

Siopa:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop