GTPses Beaga de Theaghlaigh Rab agus Arf: Príomh-Rialtóirí Gáinneála Incheallach i Néar-GhiniúintⅠ

Coimriú:

Is príomhrialaitheoirí iad na tríphosphatases guanóisín beaga (GTPases) de na teaghlaigh Rab agus Arf maidir le foirmiú vesicle agus gáinneáil membrane. Tá ról tábhachtach ag iompar membrane sa lárchóras néaróg. Maidir leis seo, teastaíonn sreabhadh leanúnach seicní ó néaróin le haghaidh dáileadh ceart na ngabhdóirí, le haghaidh comhdhéanamh beacht na bpróitéiní agus na n-orgánéilí i dendrites agus axons, le haghaidh eisicíotóis/endocytosis leanúnach na bhféitheacha synaptic agus le haghaidh díothú próitéiní mífheidhmiúla. Mar sin, ní haon ionadh é go raibh baint ag GTPases Rab agus Arf le galair néar-mheathlúcháin mar Alzheimer's agus Parkinson's.

Cliceáil chun táirge éifeacht feabhsaithe cuimhne cistanche tubulosa

Roinneann an dá phaiteolaíocht tréithe amhail láithreacht comhiomláin próitéine agus/nó ilroinnt an ghaireas Golgi, sainmharcanna a bhain le feidhmeanna Rab agus Arf GTPases araon. In ainneoin a ngaolmhaireacht le neamhoird néarmheathlúcháin, is beag staidéar a dhírigh ar ról na GTPase seo i bpataigineas néar-mhíghlúine. San athbhreithniú seo, déanaimid achoimre ar a dtábhacht maidir le tosú agus dul chun cinn na ngalar Alzheimer agus Parkinson, chomh maith lena theacht chun cinn mar spriocanna teiripeacha féideartha don néar-mheathlú.

Eochairfhocail: Rab GTPase; Arf GTPase; GTPase beag; Alzheimer; Parkinson; neurodegeneration; gáinneáil membrane; cuisle ; iompar

1 Réamhrá

Faigheann cealla eocaryotic faisnéis i gcónaí ón meán eischeallach trí fhachtóirí fáis, hormóin, peiptídí agus iain a cheangal le gabhdóirí sonracha. Spreagann an ceangal seo tarchur teachtaireachta trí eascainí comharthaíochta sa chíteaplasma chun freagairt bheacht bhitheolaíoch a spreagadh [1]. Ceann de na gnéithe lárnacha atá freagrach as scaipeadh na teachtaireachta seo is ea na tríphosphatases guanóisín beaga (GTPases) de shártheaghlach Ras. Glacann na GTPasanna beaga seo páirt i gcascáidí comharthaíochta a rialaíonn raon leathan freagraí cille, mar shampla iomadú, difreáil, agus apoptosis [2,3]. Is lasca móilíneacha iad na GTPase beaga atá le fáil in dhá stát: staid neamhghníomhach ina bhfuil an GTPase beag ceangailte le OTI, agus staid ghníomhach ina bhfuil sé ceangailte le GTP. Tugtar timthriall gníomhachtaithe GTPase ar an bpróiseas trína n-athraíonn an GTPase ón stát neamhghníomhach go dtí an stát gníomhach. Rialaíonn trí phríomh-mhóilín an timthriall gníomhachtaithe/díghníomhaithe.

Tá na fachtóirí malartaithe guainín (GEFanna) i gceannas ar an GTPase a ghníomhachtú trí bheith i bhfabhar scaoileadh OTI agus ceangal GTP. Tá na próitéiní gníomhachtaithe GTPase (GAPanna), ar a mhalairt, freagrach as an GTPase a dhíghníomhú trí ghníomhaíocht intreach GTPase a aslú a mbíonn hidrealú an GTP mar thoradh air. Mar fhocal scoir, cuireann coscairí díthiomsaithe núicléitíde guanín (GDIanna) cosc ​​ar dhíthiomsú an OTI ón GTPase, agus mar sin coinnítear an GTPase i stát neamhghníomhach [4,5]. Ina theannta sin, is féidir GTPasanna beaga a rialú freisin trí mhodhnuithe iar-aistrithe a cheadaíonn iad a cheangal le próitéiní nó le seicní sonracha. Mar sin, is féidir iad a bheith farnesylated, geranylgeranylated, nó palmitoylated ina réigiún C-críochfort agus myristoylated ina réigiún N-críochfort [5,6]. Tá an superteaghlach Ras de GTPases beaga roinnte ina chúig theaghlach: Ras, Rho, Rab, Arf, agus Ran [2,3]. Tá an teaghlach Ras speisialaithe i rialú fás cille agus meitibileacht. Ina theannta sin, comhoibríonn GTPases teaghlaigh Ras leis an teaghlach Rho chun an timthriall cille, léiriú géine, agus claochlú cille a rialáil. Seachas na feidhmeanna sin, tá an teaghlach Rho de GTPases freagrach as an eagraíocht cítea-chnámharlaigh actin, ach rialaíonn na teaghlaigh Rab agus Arf an trácht intracellular de vesicles agus seicní agus foirmiú agus iompar intracellular na vesicles, faoi seach. Ar deireadh, tá GTPases an teaghlaigh Ran i gceannas ar an iompar nucleocytoplasmic [2,3,5,7].

Tá an chuid is mó de na hurranna incheallacha, amhail an núicléas, an mitochondria, nó an gaireas Golgi (GA), scartha le seicní. Mar sin, tá meicníochtaí sonracha ag teastáil ó chealla eocaryotic don trácht idir na horgánaigh seo. Ina theannta sin, is gá gáinneáil chomhordaithe ar membrane idir cineálacha éagsúla cille in orgánaigh ilcheallacha [8]. Tá na Rab GTPases, an teaghlach is mó de shártheaghlach Ras, ina bpríomhrialaitheoirí ar shórtáil vesicle agus ar gháinneáil membrane. Is féidir leo an trácht seo a rialú trí idirghníomhú le móilíní éifeachtóra mar na próitéiní cóta (COPI, COPII, agus clathrin), próitéiní mótair (kinesins agus dynein), coimpléisc tethering (antigen endosome luath 1 (EEA1), Golgins, exocyst, agus an homotypic. comhleá agus sórtáil próitéin (HOPS) casta), agus SNAREs [8]. Os a choinne sin, bíonn Arf GTPases rannpháirteach i bhfoirmiú vesicle, go háirithe sa GA [9], ach tá siad i láthair freisin sa membrane plasma, endosomes, agus braoiníní lipid [9]. Chun foirmiú vesicle a rialáil, cosúil le Rab, idirghníomhaíonn na GTPases Arf le móilíní éifeachtóra ar nós na próitéiní cótaí agus a n-oiriúnóirí (COPI, Golgi-localized -ear ina bhfuil próitéiní Arf-cheangailteach (GGA), agus Munc18-próitéiní idirghníomhacha ( miont)). Mar sin, rialaíonn teaghlaigh Rab agus Arf GTPases an córas endomembrane (Fíor 1).

Tá ról tábhachtach ag gáinneáil membrane i néaróin. Tá moirfeolaíocht shonrach ag néaróin a éilíonn gáinneáil leanúnach ar membrane idir axons agus dendrites chun feidhm shionaptach a choinneáil [8]. Cuireann sé seo ar chumas tarchur synaptic, dáileadh ceart gabhdóirí membrane, agus comhdhéanamh beacht organelle agus próitéin i dendrites agus axons [8]. Éilíonn feidhm shionaptach flosc leanúnach seicní, toisc go mbíonn na feisicíní synaptic i gcónaí faoi réir eicíotóis agus endocytosis. Ina theannta sin, ní mór próitéiní a iompar idir an axon, dendrites, agus corp na cille chun an teachtaireacht comharthaíochta a tharchur nó a bheith díghrádaithe. Thairis sin, ceadaíonn iompar retrograde endosomes déanach agus autophagosomes deireadh a chur le próitéiní mífheidhmiúla, rud atá tábhachtach don fheidhm neuronal ceart agus marthanais. Mar sin, tá baint ag gáinneáil membrane i ngach gné den fheidhm néarónach, agus tá a mhífheidhm ceangailte le néar-mhíothlú [8].

Is éard atá i neurodegeneration ná caillteanas forásach ar fho-thacair shonracha néaróin [10]. Is iad na príomh-ghalair neurodegenerative galar Alzheimer (AD) agus galar Parkinson (PD). Is é AD an fhoirm is coitianta de néaltrú [11]. Tá sé tréithrithe ag caillteanas forásach néaróin a fhágann caillteanas cuimhne agus feidhmeanna cognaíocha. Is iad príomh-shainmharcanna an ghalair na plaiceanna amyloid-(A) eischeallacha agus an carnadh infhéitheach de thuanna neurofibrillary (NFTanna), a fhoirmítear trí chomhiomlánú pTau. In ainneoin gurb iad na gnéithe clasaiceacha iad, ní thuigtear go hiomlán paiteolaíocht mhóilíneach AD. Ar thaobh amháin, tarlaíonn próiseáil amyloidogenic an phróitéin réamhtheachtaithe amyloid (APP) as a dtagann giniúint peptídí A sna hurranna intracellular a éilíonn gáinneáil endocytic. Faoi choinníollacha fiseolaíocha, déantar an APP a phróiseáil ag an -secretase (BACE1) i endosomes luatha dearfacha Rab, rud a fhágann go n-eascraíonn scoilteacht blúirí C-críochfort ( -CTFanna). Déantar blúirí den sórt sin a phróiseáil ansin i endosomes déanach nó sa líonra tras-Golgi (TGN) chun peptides A a tháirgeadh [12]. Léiríonn sé seo a thábhachtaí atá na GTPasanna seo agus gáinneáil membrane i bpaiteolaíocht AD. Ina theannta sin, tá baint ag géinte éagsúla a bhaineann le gáinneáil endocytic leis an mbaol AD ​​a fhorbairt [12].

Mar shampla, tá cur síos déanta in AD ar léiriú íseal de phróitéin cóimeála clathrin ceangailteach fosfatidylinositol (PICALM), a bhfuil ról tábhachtach aige in inmheánú, gáinneáil, agus imréiteach peptídí A [12,13]. Maidir le PD, is é an dara galar neurodegenerative is coitianta é. Tá sé tréithrithe ag carnadh comhlachtaí Lewy, déanta ag comhiomlánú -synuclein (-syn), agus ag díghiniúint roghnach néaróin dopaminergic den substantia nigra pars compacta [14]. Mar thoradh air seo bíonn míchumais i ngluaiseachtaí, lena n-áirítear creathanna scíthe agus dolúbthacht mhatánach. Tá baint ag sócháin in -syn, i kinase toimhde spreagtha PTEN 1 (PINK1), agus in athuair leucine-saibhir kinase 2 (LRRK2) leis an mbaol PD a fhorbairt [14]. Seachas na sócháin seo, tá baint ag sócháin sa Rab39B GTPase le forbairt an ghalair seo [15]. Rialaíonn Rab39B gáinneáil fo-aonad GluA2 an receptor AMPA agus tá sé in iúl go heisiach i néaróin [15]. Ina theannta sin, tá baint ag GTPasanna éagsúla le lochtanna sa gháinneáil membrane a fheictear mar gheall ar charnuithe -syn [15]. Mar sin, ar an mbealach céanna agus a dhéantar in AD, baineann na GTPasanna seo agus gáinneáil membrane le paiteolaíocht PD. Go hachomair, tá ról tábhachtach ag gáinneáil membrane atá ag brath ar GTPase beag sa néarchóras, agus rinneadh dírialú próisis den sórt sin a chomhghaolú le galair neurodegenerative mar AD agus PD (Tábla 1). Mar thoradh air sin, ar bhealach cosúil leis na teaghlaigh Ras agus Rho [5], tá an teaghlach Rab agus Arf de GTPases tagtha chun cinn mar spriocanna teiripeacha do na paiteolaíochtaí seo.

cén fáth a bhfuil éifeacht neuroprotection ag cistanche?

Is planda leighis traidisiúnta Síneach é Cistanche a úsáideadh leis na céadta bliain chun cóireáil a dhéanamh ar choinníollacha sláinte éagsúla. Tá sé léirithe ag taighde le déanaí go bhfuil éifeachtaí neuroprotective ag cistanche, rud a chiallaíonn gur féidir leis cabhrú leis an inchinn agus an néarchóras a chosaint ó dhamáiste. Tá roinnt comhdhúile gníomhacha ag Cistanche, lena n-áirítear echinacoside, gliocóisídí feinileatánóideach, agus acteóisíd, a mheastar a bheith freagrach as a n-éifeachtaí neuroprotective. Cuidíonn na comhdhúile seo le strus ocsaídiúcháin agus athlasadh san inchinn a laghdú, ar dhá phríomhfhachtóir iad a chuireann le galair neurodegenerative cosúil le Alzheimer's agus Parkinson's. Ina theannta sin, tá sé léirithe go gcuireann cistanche le gníomhaíocht fachtóirí fáis nerve, ar próitéiní iad a chabhraíonn le fás agus maireachtáil néaróin san inchinn a rialáil. Is féidir leis seo cabhrú le bás néaróin a chosc agus fás cinn nua a chur chun cinn, ar féidir leo feidhm chognaíoch a fheabhsú agus an baol a bhaineann le neamhoird néareolaíocha a laghdú. Ar an iomlán, meastar go bhfuil éifeachtaí neuroprotective cistanche mar gheall ar a chumas strus ocsaídiúcháin, agus athlasadh a laghdú, agus gníomhaíocht fachtóir fáis nerve a chur chun cinn san inchinn.

Tagairtí

1Berridge, MJ Athmhúnlú comharthaíochta cailciam agus galair. Bithcheimic. Soc. tras. 2012, 40, 297–309. [CrossRef] [PubMed]

2. Goitre, L. ; Trapani, E.; Trabalzini, L.; Retta, SF An Sártheaghlach Ras de GTPasanna Beaga: Na Rúin Neamhghlasáilte. Modhanna Mol. Biol. 2014, 1120, 1–18.

3. Amhrán, S.; Cong, W.; Zhou, S.; Shi, Y. ; Dai, W. ; Zhang, H.; Wang, X. ; sé, B. ; Zhang, Q. GTPases Beaga: Struchtúr, feidhm bhitheolaíoch agus a idirghníomhaíocht le nanacháithníní. na hÁise J. Pharm. Sci. 2019, 14, 30–39. [CrossRef] [PubMed]

4. Toma-Fukai, S.; Shimizu, T. Léargais struchtúracha ar mheicníocht rialaithe GTPases beaga ag GEFanna. Móilíní 2019, 24, 3308. [CrossRef] [PubMed]

5. Arrazola Sastre, A .; Luque Montoro, M.; Gálvez-Martín, P.; Lacerda, HM; Lucia, AM; Llavero, F.; Zugaza, JL GTPasanna Beaga na dTeaghlach Ras agus Rho a Dhéanamh/Amach Cosáin Chomharthaíochta i nGalar Néar-mheathlaithe. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6312. [CrossRef]

6. Peurois, F. ; Peyroche, G. ; Cherfils, J. Beaga GTPase forimeallach ceangailteach le seicní: Cinntithigh mhóilíneach agus eagraíocht supramolecular. Bithcheimic. Soc. tras. 2018, 47, 13–22. [CrossRef]

7. Llavero, F. ; Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Máirtín, MA; Arenas, J. ; Lucia, A. ; Zugaza, JL GTPases beaga den rialachán superfamily Ras agus glycogen fosphorylase i gcealla T. GTPasanna beaga 2021, 12, 106–113. [CrossRef] [PubMed]

8. Kiral, FR; Kohrs, FE; Jin, EJ; Hiesinger, PR Rab GTPases agus Gáinneáil membrane sa Néar-Ghiniúint. Curr. Biol. 2018, 28, R471–R486. [CrossRef]

9. Sztul, E.; Chen, P.-W.; Casanova, JE; Cherfils, J.; Dacks, JB; Lambright, DG; Laoi, F.-JS; Randazzo, PA; Santy, LC; Schürmann, A.; et al. GTPasanna ARF agus a gcuid GEFanna agus GAPanna: Coincheapa agus dúshláin. Mol. Biol. Cill 2019, 30, 1249–1271. [CrossRef]

10. Gan, L. ; Cookson, MR; Petrucelli, L. ; La Spada, AR Cosáin inréimseacha i néar-mhíghníomhú, ó ghéineolaíocht go meicníochtaí. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1300–1309. [CrossRef]

11. Soria Lopez, JA; González, HM; Léger, GC galar Alzheimer. Láimh. Clin. Néaról. 2019, 167, 231–255.

12. Xu, W. ; Fang, F.; Ding, J. ; Wu, C. Rinne dírialáil Rab5-idirghabháil ar bhealaí ionicíde i ngalar Alzheimer. Trácht 2018, 19, 253–262. [CrossRef]

13. Pairc, I. ; Fardo, DW; Estus, S. Géineolaíocht léiriú PICALM agus galar Alzheimer. PLoS ONE 2014, 9, e91242.

14. Yang, L. ; Mao, K.; Yu, H.; Chen, J. Freagraí Neuroinflammatory agus Galar Parkinson: Meicníochtaí Pataigineacha agus Spriocanna Teiripeacha. J. Neuroimmune Pharmacol. 2020, 15, 830–837. [CrossRef]

15. Guadagno, NA; Progida, C. Rab GTPases: Aistriú go Galair Daonna. Cealla 2019, 8, 909. [CrossRef] [PubMed]

16. Maothail, N.-V.; Desjardins, A .; Tá Leclerc, N. Tau secretion a chomhghaolú le méadú ar dhinimic Golgi. PLoS ONE 2017, 12, e0178288. [CrossRef]

17. Coune, PG; Bensadoun, JC; Aebischer, P.; Schneider, BL Rab1A Ró-léiriú Cosc ar Ilroinnt Gairis Golgi agus Ceartaíonn sé go Páirteach Easnaimh Mhótair i Múnla Rata Bunaithe Alfa-Synuclein de Ghalar Parkinson. J. Parkinsons Dis. 2011, 1, 373–387. [CrossRef]

18. Tomás, M. ; Martínez-Alonso, E.; Martínez-Martínez, N.; Cara-Esteban, M.; Martínez-Menárguez, JA Ilroinnt ar choimpléasc Golgi de néaróin dopaminergacha i substantia nigra daonna: Torthaí cíteapateolaíocha nua i ngalar Parkinson. Histoil. Histopatol. 2020, 36, 47–60.

Le leanúint ar aghaidh...

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1 , Hadriano M. Lacerda 3 , Francisco Llavero 1,4,* agus José L. Zugaza 1,2,5,*

1 Ionad na mBascach Achucarro don Néareolaíocht, Páirc Eolaíochta an UPV/EHU, 48940 Leioa, an Spáinn; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 An Roinn Géineolaíochta, Antraipeolaíochta Fisiceach agus Fiseolaíocht Ainmhithe, Ollscoil Thír na mBascach UPV/EHU, 48940 Leioa, an Spáinn

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Ospidéal 12 de Octubre Institiúid Taighde (i móide 12), 28041 Maidrid, an Spáinn

5 IKERBASQUE, Fondúireacht Eolaíochta na mBascach, 48013 Bilbao, an Spáinn * Comhfhreagras: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)