Teibí

Is próiseas é Melanogenesis chun melanin a shintéisiú, atá freagrach go príomha as lí craicinn, súile agus gruaige an duine. Cé go bhfuil go leor imoibrithe catalyzed einsímeacha agus ceimiceacha páirteach sa phróiseas melanogenesis, bhí ról mór ag na heinsímí ar nós tyrosinase agus próitéin a bhaineann le tyrosinase-1 (TRP-1) agus TRP-2 i melanin. sintéis. Go sonrach, is eochair-einsím é tyrosinase, a chatalaíonn céim teorannaithe ráta de shintéis melanin, agus is é an íosrialáil tyrosinase an cur chuige is suntasaí maidir le forbairt coscairí melanogenesis. Mar sin, forbraíodh go leor coscairí a dhíríonn ar tyrosinase le blianta beaga anuas. Díríonn an t-athbhreithniú ar an bhfionnachtain le déanaí ar choscóirí tyrosinase a bhfuil baint dhíreach acu le cosc ​​ar ghníomhaíocht catalaíoch tyrosinase agus feidhmiúlacht ó gach foinse, lena n-áirítear modhanna sintéiseacha saotharlainne, táirgí nádúrtha, scagadh fíorúil, agus staidéir mhóilíneacha atá bunaithe ar dhuganna.

De réir staidéir ábhartha, is luibh choitianta é cistanche ar a dtugtar "an luibh mhíorúilteach a shíneann an saol". Is é a phríomh-chomhpháirt cistanoside, a bhfuil éifeachtaí éagsúla cosúil le frithocsaídeach, frith-athlastach, agus cur chun cinn feidhm imdhíonachta. Tá an mheicníocht idir cistanche agus whitening craicinn san éifeacht frithocsaídeach de gliocóisídí cistanche. Déantar melanin i gcraiceann an duine a tháirgeadh trí ocsaídiú tyrosine arna chatalú ag tyrosinase, agus éilíonn an t-imoibriú ocsaídiúcháin rannpháirtíocht ocsaigine, agus mar sin bíonn na fréamhacha saor ó ocsaigine sa chorp ina fhachtóir tábhachtach a dhéanann difear do tháirgeadh melanin. Tá cistanche ag cistanoside, ar frithocsaídeoir é agus is féidir leis giniúint fréamhacha saor in aisce sa chorp a laghdú, rud a chuireann cosc ​​ar tháirgeadh melanin.

Cliceáil ar Conas Cistanche a úsáid

Tuilleadh eolais:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

EOCHAIRFHOCAL

tyrosinase daonna; coscairí; galar Parkinson; caidrimh struchtúr-ghníomhaíochta; gníomhairí whitening craiceann

Réamhrá

Meastar go n-infheistíonn thart ar 15 faoin gcéad de dhaonra an domhain in oibreáin ghealaithe craicinn agus is mó atá san Áise1. Tá sé tuartha ag anailísithe tionscail dhomhanda (GIA) go sroichfidh an margadh uilíoch do lastóirí craiceann $23 billiún faoi 2020, á thiomáint ag margaí nua san Áise, go háirithe an India, an tSeapáin agus an tSín2. De réir tuarascála bithcheimice SIRONA1, caitheadh ​​tuairim is $13 billiún ar tháirgí cúram craicinn agus ar chosmaidí san Áise-Aigéan Ciúin. San India amháin, meastar gur caitheadh ​​$432 milliún in 2010 ar uachtair éadromaithe craicinn agus ar ghníomhairí cúram craicinn. Léirigh suirbhé le déanaí go n-úsáideann 80 faoin gcéad d'fhir Indiach uachtair cothroime agus go bhfuil líon na dtomhaltóirí ag fás 18 faoin gcéad in aghaidh na bliana1. Is é meicníocht mhóilíneach na ngníomhairí éadromaithe craiceann seo ná melanin a laghdú, arb é an príomhfhoinse dath craiceann é.

Tá melanin freagrach go príomha as lí an chraiceann daonna, na súl agus an chraiceann, a tháirgtear ó melanocytes an eipideirm i gcóimheas thart ar 1:36 le keratinocytes basal3. Mar fhreagra ar ionradaíocht ultraivialait B (UVB), sintéisíonn melanocyte melanin tríd an bpróiseas ar a dtugtar melanogenesis. Iompraítear an melanin sintéisithe i meileanosomes chuig keratinocytes comharsanacha san eipideirm4. Faoi ghnáthchoinníollacha fiseolaíocha, tá tionchar tairbheach ag pigmentation ar ghrianghrafchosaint chraiceann an duine ar ghortú dochrach UV agus tá ról tábhachtach éabhlóideach aige maidir le duaithníocht agus mimicry ainmhithe5. Mar sin féin, tá táirgeadh iomarcach melanin ina chúis le fadhbanna deirmeolaíochta cosúil le freckles, lentigo gréine (spotaí aoise), agus melasma6-9, chomh maith le hailse10 agus melanoderma post-athlastach11. Ina theannta sin, is féidir damáiste DNA, sóchán géine, forbairt ailse, agus lagú ar an gcóras imdhíonachta nó fótaaging12 a bheith mar thoradh ar ionradaíocht leanúnach UV.

Rialú melanogenesis

Is cosán casta é melanogenesis ina bhfuil meascán d’imoibrithe einsímeacha agus ceimiceacha-catalyzed. Táirgeann meileaicítí dhá chineál meileainín: eumelanin (donn-dubh) agus feomelanin (buí dearg) a fhoirmítear trí chomhchuingeach cistéin nó glutathione (Fíor 1) 13-15.

Cuirtear tús leis an bpróiseas melanogenesis le ocsaídiú L-tyrosine go dopaquinone (DQ) ag an bpríomh-einsím, tyrosinase (TYR). Feidhmeoidh an quinone mar fhoshraith do shintéisiú eumelanin agus pheomelanin16,17. Is céim teorannaithe ráta é foirmiú DQ i sintéis melanin mar is féidir leis an gcuid eile den seicheamh imoibrithe dul ar aghaidh go spontáineach ag luach pH fiseolaíoch de 17. Tar éis foirmiú DQ, téann sé faoi chiciliú ionmhóilíneach chun indoline, agus leukodopachrome (cyclo-dopa) a tháirgeadh. . De bharr an mhalartaithe redox idir leukodopachrome agus DQ is cúis le dopachrome agus L-3,4-dé-hiodrocsaifheiniolalainín (L-DOPA), atá ina fhoshraith freisin do TYR agus a ocsaídítear go DQ arís ag an einsím. Dianscaoileann dopacróim de réir a chéile chun indole déhiodrocsa (DHI) agus indole dé-hiodrocsa-2-aigéad carbocsaileach (DHICA) a thabhairt. Tá an próiseas deiridh á chatalú ag TRP-2, ar a dtugtar dopachrome tautomerase (DCT) anois. Ar deireadh thiar, déantar na indoles dihydroxy seo (DHI agus DHICA) a ocsaídiú go eumelanin. Creidtear go gcatalóidh TRP-1 ocsaídiú DHICA go eumelanin. Ina theannta sin, tiontaítear DQ go 5-S-cysteinyldopa nó glutothionyldopa i láthair cistéin nó glutathione. Tugann ocsaídiú ina dhiaidh sin idirmheánacha benzothiazine agus táirgeann sé pheomelanin ar deireadh. Cé go bhfuil trí einsím, TYR, TRP-1, agus TRP-2 páirteach sa chonair melanogenesis, tá tyro sinase riachtanach go heisiach le haghaidh melanógenesis.

Tyrosinase agus a ról lárnach i sintéis melanin

Tá tyrosinase (monophenol nó o-diphenol, ocsaigin oxidoreductase, EC 1.14.18.1, syn. polyphenol oxidase), cineál ilfheidhmeach atá faoi cheangal membrane-3 glycoprotein ina bhfuil copar suite i scannán an meileanosome18. Ní tháirgtear tyrosinase ach cealla melanocyte. Tar éis a tháirgeadh agus a phróiseáil dá bharr sa reticulum endoplasmic agus Golgi, déantar é a gháinneáil chuig meileanóim, ina ndéantar an melanin lí a shintéisiú. Ó thaobh struchtúrach, tá dhá ian copair timpeallaithe ag trí iarmhair histidine atá freagrach as gníomhaíocht catalaíoch tyrosinase (Fíor 2) 19. Tá trí stát ag an suíomh gníomhach; foirmeacha oxy, met, agus deoxy i bhfoirmiú pigmentation. Go sonrach, ag an suíomh gníomhach, idirghníomhaíonn dhá ian copair le dé-ocsaigin chun idirmheánach ceimiceach an-imoibríoch a fhoirmiú a ghlacann páirt dhíreach i hiodrocsailiú monaifheinóil go défheinóil (gníomhaíocht mhiocophenolate) agus in ocsaídiú o-déphenols go o-quinones (gníomhaíocht défheinóil). )20,21. Tá Tyrosinase ag catalú freisin ar an bpróiseas táirgthe neuromelanin ina dtáirgeann ocsaídiú dopamine dopaquinones. Mar sin féin, tá damáiste néarónach agus bás cille mar thoradh ar tháirgeadh iomarcach dopaquinones. Tugann sé seo le tuiscint go bhféadfadh ról suntasach a bheith ag tyrosinase i bhfoirmiú neuromelanin san inchinn dhaonna agus tá sé freagrach as an néar-mheathlú a bhaineann le galar Parkinson agus galair Huntington22-26. Tá Tyrosinase nasctha freisin le donnú glasraí agus torthaí le linn an phróisis iarbhuainte agus láimhseála, rud a fhágann díghrádú tapa27–29. Cuireadh síneadh breise le cur i bhfeidhm tyrosinase i bpróiseas leá na feithidí30. Dá bhrí sin, tá rialáil sintéise melanin trí chosc ar an einsím tyrosinase ina spreagadh mór do thaighdeoirí i gcomhthéacs hipearpigmentation a chosc.

Coscairí Tyrosinase

Ós rud é gur einsím ríthábhachtach é tyrosinase maidir le melanin a shintéisiú trí melanogenesis, is é an sprioc is suntasaí agus is rathúla é d'inhibitors melanogenesis a chuireann bac díreach ar ghníomhaíocht catalaíoch tyrosinase. Coscairí tyrosinase is ea an chuid is mó de na gníomhairí cosmaidí nó éadromaithe craicinn atá ar fáil ar bhonn tráchtála. Ós rud é go ndírítear ar choscóirí tyrosinase, féadfaidh sé bac a chur go sonrach ar melanogenesis i gcealla gan fo-iarmhairtí, toisc nach dtáirgtear tyrosinase go heisiach ach trí mhelanocytes. Baineadh úsáid as go leor coscairí tyrosinase mar hidroquinone (Ceanncheathrú) 31–34, arbutin, aigéad kojic35–37, aigéad azelaic38,39, aigéad L-ascorbach40–42, aigéad ellagic43–45, aigéad tranexamic46–48 mar oibreáin bhánaithe craicinn, le míbhuntáistí áirithe (Fíor 3).

D’fhéadfadh go mbeadh an ceanncheathrú só-ghineach do chealla mamacha agus tá sé nasctha le roinnt frithghníomhartha díobhálacha lena n-áirítear deirmitíteas teagmhála, greannú, éiritime neamhbhuan, dó, braiteadh prickling, leocoderma, spotaí casta ar na tairní, hipochromic agus ochronóis49–52. Is táirge nádúrtha é Arbutin, táirge de hidroquinone, a laghdaíonn nó a choisceann sintéis melanin trí tyrosinase a chosc. Mar sin féin, tá foirmeacha nádúrtha arbhúitín éagobhsaí ó thaobh ceimice agus féadann siad hidreacuineon a scaoiltear amach as cataból go meitibilítí beinséine a d’fhéadfadh a bheith tocsaineach don smeara53. Tá teorainn le húsáid aigéid Kojic i gcosmaidí, mar gheall ar a charcanaigineacht agus a éagobhsaíocht le linn stórála54. Tá aigéad L-ascorbach íogair do theas agus díghrádaíonn sé go héasca 55. Tá aigéad alagach dothuaslagtha agus mar sin tá droch-bhith-infhaighteacht56, agus don aigéad tranexamic, tá an cosán melanogenic fós neamhchinntithe 47. Mar sin, tá géarghá le coscairí tyrosinase nua a fhorbairt le drugaí-. cosúil le hairíonna.

Coscairí tyrosinase muisiriún

Coscairí cailcóin agus flavanóin

I staidéar eile, rinneadh meastóireacht ar chailcóin 2a–2d scoite ó Morus australis as a ngníomhaíocht choisctheach ar tyrosinase muisiriún ag baint úsáide as L-tyrosine mar an tsubstráit 58. Léirigh na torthaí go raibh na ceithre dhíorthaigh chailcóin uile ina gcoscairí thar a bheith cumhachtach le haghaidh tyrosinase i gcomparáid leis an gcomhdhúil chaighdeánach. arbúitín (Fíor 5(a), 2a–2d). Go háirithe, bhí comhdhúil 2a 700-coisctheach infhillte i gcomparáid le arbutin. Léirigh an anailís ar an ngaolmhaireacht struchtúr-ghníomhaíochta (SAR) go bhféadfadh tógáil resorcinol ag fáinne A agus fáinne B araon a bheith mar chúis le cosc ​​láidir tyrosinase. Ina theannta sin, tá ról tábhachtach ag an ionadú ag 30 seasamh fáinne A chun cumas coisctheach a fheabhsú. Mar shampla, laghdaigh an t-ionadaí steric bulky ag fáinne A ar 2c an cumas i gcomparáid leis an 2a neamh-ionadaithe, tá sé seo mar gheall ar an gcumas chelating i dtreo na hiain chopair. Díol spéise é gur léirigh comhdhúil 2d gníomhaíocht choisctheach níos láidre ná 2a agus 2c, rud a thugann le fios gurb é an grúpa hiodrocsa-1-pentene ag 30 -suíomh 2d atá freagrach as an bhfeabhsú. Thairis sin, rinneadh tástáil ar éifeachtaí cailcóin ar shintéis melanin i gcealla meileanóma murine B16 a tháirgeann melanin, agus cuireadh cosc ​​láidir ar chomhdhúile 2a, 2b, agus 2d gan mórán cíteatocsaineachta nó gan aon chiteatocsaineacht.

Le déanaí, thuairiscigh Radhakrishnan et al., leabharlann de chailcóin aza agus59 na hiarmhairtí coisctheacha ar tyrosinase muisiriún ag baint úsáide as L-DOPA mar fhoshraith. I measc na gcomhdhúile a imscrúdaíodh sa staidéar, fuarthas amach go raibh dhá chomhdhúile 3a agus 3b, comhchineálacha (laghdú carbóinile) na n-azachalcóin piridile ina gcoscairí einsímí níos cumhachtaí ná aigéad kojic (IC50¼27.30 lM) (Fíor 5(a), 3a–3b ). Ina theannta sin, sainaithníodh san anailís chinéiteach gur coscairí iomaíocha iad 3a agus 3b le luachanna Ki de 2.62 agus 8.10 lM, faoi seach. Thaispeáin an anailís struchtúr-fheidhm go bhféadfadh an t-adamh nítrigine i gcnámharlach piridín na gcosc a bheith casta leis na hiain chopair atá i láthair sa suíomh gníomhach tyrosinase. Thuairiscigh an grúpa taighde céanna sraith chalcone eile le feidhmiúlacht oxime mar inhibitor tyrosinase agus foirmiú melanin i gcealla melanoma B16.60 Léirigh dhá cheann de na comhdhúile (4a: IC50¼4.77 lM agus 4b: IC5057.89 lM) coisctheach tyro sinase potent gníomhaíochtaí (Fíor 5(a), 4a–4b) ná an t-aigéad kojic (IC50522.25 lM). Léirigh staidéir chinéiteach coscairí iomaíocha le luachanna Ki de 5.25 agus 8.33 lM. I gcealla meileanóma B16 a tharlódh le hormón a-melanocyte-spreagtha (a-MSH), chuir an dá chomhdhúil seo 4a agus 4b bac ar fhoirmiú melanin agus tyrosinase gan cíteatocsaineacht. I dtéarmaí anailíse SAR, aithníodh go raibh láithreacht ortho-methoxy le hionadaithe para-nítri (fáinne B) freagrach as cosc ​​​​potent tyrosinase (4a). Ina theannta sin, léirigh fáinne aimín para-démheitile deonaithe leictreon (fáinne B) an dara cosc ​​is cumhachtaí (4b).

I staidéar eile, tuairiscíodh sraith nua de 2,3-dé-hidr-1H-inden-1-díorthaigh amháin cosúil le cailcón.61 Sainaithníodh dhá cheann acu, 5a agus 5b, mar dhíorthaigh láidre coscairí ar ghníomhaíocht défheinóláis tyrosinase le luachanna IC50 de 12.3 agus 8.2 lM (Fíor 5(a)). Fuarthas amach go raibh na coscairí 5a agus 5b araon inchúlaithe agus iomaíoch.

Wang et al. déhidreacailcóin leithlisithe (Fíor 5(a), 6a–6c) agus flavanóin (Fíor 5(b), 7a–7c) ó Flemingia philippinensis agus fiosraíodh iad dá ngníomhaíochtaí coisctheacha ar tyrosinase62. Léirigh na torthaí go gcuireann siad bac ar ghníomhartha mícfheanóláit (IC50¼1.01 go 18.4 lM) agus défheinóil (IC50¼5.22 go 84.1 lM) tyrosinase. Go háirithe, chuir dihydrochalcone (6c) bac go héifeachtach ar ghníomhaíochtaí miecophenolate agus défheinóil tyrosinase le luachanna IC50 de 1.28 agus 5.22 lM, faoi seach. Tá an anailís SAR an-suimiúil toisc nach bhfuil baint ag an gcógasfór le cosc ​​tyrosinase agus níl an móitíf cetóin a,b-neamhsháithithe aige atá i láthair sa chuid is mó de na coscairí. I gcás flavanones, bhí comhdhúile ina raibh grúpa resorcinol (7a) iomaíoch agus chuir siad bac suntasach ar mycophenolate (IC50 ¼1.79 lM) agus défheinóil (IC50¼7.48 lM) de tyrosinase.

Agus coscairí tyrosinase nua á gcuardach, fuarthas amach go léiríonn na sleachta Camylotropis hirtella cosc ​​tyrosinase63. Tar éis íonú rathúil agus leithlisiú ceithre chomhdhúil déag, léirigh ceithre chomhdhúil (Fíor 5(b), 8a–8d) gníomhaíochtaí coisctheacha potentacha i gcoinne tyrosinase. Fuarthas amach go raibh an cumaisc is cumhachtaí ná neorauflavane 8c ag taispeáint luachanna IC50 de 30 agus 500 nM i gcoinne gníomhaíocht monophenolase agus diphenolase tyrosinase. Ina theannta sin, i gcomparáid le haigéad kojic (13.2 lM), bhí 8c 400-níos láidre i gcoinne ghníomhaíocht mhiocophenolate tyrosinase. Ba é an dara comhdhúil is cumhachtaí ná isoflavóin geranylated 8a mycophenolate agus défheinóil le luachanna IC50 2.9 agus 128.2 lM, faoi seach, agus aithníodh é mar choscóir iomaíoch agus inchúlaithe. Ina theannta sin, laghdaigh comhdhúile 8a agus 8c go héifeachtach an t-ábhar melanin i gcealla melanoma B16 a-spreagtha ag MHS, gan tionchar a imirt ar inmharthanacht cille. Ó thaobh struchtúrach de, feabhsaíonn laghdú slabhra taobh geranyl gníomhaíocht coisctheach tyrosinase.

Analógacha resveratrol

Léirigh Resveratrol (3,5, 40 -trihydroxy-trans-stilbene, 9), stilbenoid a dáileadh go forleathan sa nádúr mar i bhfíonchaora, an ghníomhaíocht choisctheach i gcoinne tyrosinase muisiriún trí mheicníocht choiscthe cineál Kcat (substráit féinmharaithe)64. Anailís in vitro i gcealla melanoma murine B16 a-spreagtha ag MSH, chuir resveratrol bac ar tháirgeadh melanin cheallacha trí phróitéiní a bhaineann le melanógenesis mar tyrosinase, TRP-1, TRP-2, agus tras-scríobh a bhaineann le micreitiléim a chur faoi chois. abairt fachtóir (MITF)65 gan aon cíteatocsaineacht suas le 200 lM.64 Deimhníodh éifeachtaí coisctheacha resveratrol i múnla in vivo ag baint úsáide as muca guine donn ionradaithe UVB. Sa staidéar seo, laghdaigh cóireáil resveratrol le craiceann droma UVB-ionradaithe na muca guine an hyperpigmentation.

Le déanaí, tuairiscíodh sraith azo-resveratrol (13a-13e agus 13 g) agus azo-oxyresveratrol (13f) (Fíor 6) 69. I measc na gcomhdhúile seo, léirigh 13a agus 13b ardghníomhaíocht coisctheach tyrosinase de 56.25 faoin gcéad agus 72.75 faoin gcéad ag 50 lM, faoi seach 69. Fuarthas go raibh an méid hidrocsafheinile riachtanach le haghaidh coiscthe níos airde agus léirigh díorthaigh feinile 3,5-dé-hiodrocsafeinil nó 3,5-dé-hiodrocsaí feinile coiscthe níos fearr ná 2, 5-díorthaigh feinile dimethocsa. Go háirithe, laghdaigh nó laghdaigh tabhairt isteach grúpa hiodrocsaile nó meatocsa isteach sa 4-moiety hidroxyphenyl an cosc ​​ar tyrosinase muisiriún. I measc na gcomhdhúile azo sintéiseithe, ba é azo-resveratrol (13b) an cosc ​​tyrosinase muisiriún is cumhachtaí le luach IC50 de 36.28 lM. Tugann na torthaí le fios go bhféadfadh go mbeadh azo-resveratrol ag a bhfuil luach Log-p ard níos fearr ná resveratrol chun gníomhairí whitening agus drugaí cógaisíochta a fhorbairt i gcóireáil hipearpigmentation.

díorthaigh Coumarin

Is teaghlach mór de chomhdhúile benzopyrone iad cúmairín atá ar fáil ó bhunús nádúrtha agus sintéiseach le gníomhaíochtaí cógaseolaíochta éagsúla70. I staidéir a rinneadh le déanaí, níor chruthaigh mórán cúmairín bac ar an tyrosinase muisiriún, lena n-áirítear esculetin agus umbelliferone le gníomhaíocht choisctheach tyrosinase níos láidre71,72. In iarracht leanúnach, léirigh Matos et al., sraith de chomhdhúile hibrideacha cúmarin-resveratrol, 3-cúmariní feinile le hionadach hiodrocsaile nó alcocsa agus brómacha ag suíomhanna éagsúla sa scafall73 (Fíor 7). I measc na sraithe, aithníodh comhdhúil le bróma-adamh agus dhá ghrúpa hiodrocsaile i 3- moiety coumarin feinile (14), mar an coscaire is fearr le luach IC50 de 215 lM. Is inhibitor tyrosinase neamhiomaíoch é an cumaisc seo le luach Ki de 0.189 mM.

I staidéar eile, tuairiscíodh sraith analógacha umbelliferone maidir lena n-éifeachtaí coisctheacha ar tyrosinase muisiriún74. Go sonrach, léirigh comhdhúile 15a agus 15b a raibh 3,4-déhidrocsa agus 3,4,5-scafall dihydroxy feanile acu gníomhaíochtaí coisctheacha níos cumhachtaí i gcoinne ghníomhaíocht tyrosinase muisiriún (Fíor 7). Asthana et al. léirigh sraith cúmairín hiodrocsa (16a–16d) 75 (Fíor 7). Mhol staidéir SAR go bhfuil ról ag suíomh an ionadaí hiodrocsaile ar an gcúmarin i gcosc einsímeach; na comhdhúile a bhfuil hiodrocsailiú aramatacha acu, 6-hiodrocsaicoumarin (16c), agus 7-hydroxycoumarin (16d), a bhfuarthas amach gur foshraitheanna laga iad den einsím. Go háirithe, chuir 7-hydroxycoumarin bac láidir ar an tiúchan dopacróim i raon 0.3 - 0.9 mM. Ag uastiúchan de 7-hiodrocsaicoumarin, shroich an cosc ​​88 faoin gcéad . Fuair ​​​​na húdair go raibh an feiniméan mar gheall ar chosc sonrach ar chomhshó L-tyrosine. Ar an láimh eile, níor fhoshraitheanna tyrosinase iad na comhdhúile le hiodrocsaile piréin, 3-hydroxycoumarin (16a) agus 4-hydroxycoumarin (16b). 3-Fuarthas go raibh hydroxycoumarin (16a) bac ar tyrosinase ach níorbh é an comhdhúil le 4-hydroxycoumarin (16b), rud a thugann le fios nach féidir an fáinne pyrone a hiodrocsailiú le tyrosinase.

Le déanaí, rinneadh scagthástáil ar shraith de dhiamídí aigéid fhosfónacha dá ngníomhaíocht choiscthe tyrosinase76. Léirigh na torthaí go raibh an t-ionadaí a bhí ceangailte le C-5 agus steiré-cheimic an dá ionad steiréigineacha (C-5 agus adamh fosfair) tábhachtach don chosc ar an tyrosinase (17a–17d). Níor léirigh diastereoiméirí le feinile neamh-ionadaithe aon ghníomhaíocht choisctheach i gcoinne tyrosinase (17a agus 17a0 ). I gcodarsnacht leis sin, léirigh comhdhúile le feinil ionadach éifeachtaí éagsúla ar ghníomhaíocht tyrosinase, mar shampla, chuir cumaisc 17b le p-chlorophenyl (80.65 faoin gcéad coiscthe tyrosinase) bac measartha ar an tyrosinase ach bhí a dhiastereomer 17b0 16 .5 faoin gcéad ar chosc tyrosinase) neamhghníomhach. I gcás eile, léirigh 17c (cosc tyrosinase 58.54 faoin gcéad) agus 17c0 ina raibh p-meitil feinil (cosc ar tyrosinase 61.80 faoin gcéad) cosc ​​tyrosinase maith. Fuarthas amach go raibh cumaisc 17d comhdhéanta de 2-blúire pyridinyl (97.40 faoin gcéad coiscthe tyrosinase) ar an gcoscóir tyrosinase is cumhachtaí sa staidéar thuas.

Coscairí a bhfuil feidhmiúlacht charbóinile b-feinil-a,b-neamhsháithithe acu

Le déanaí, tuairiscíodh go bhfuil díorthaigh benzylidene hydantoin 18a, benzylidene pyrrolidine dione 18b, agus benzylidene thiazolidine4-dione 18c (Fíor 8(a)) mar choscóirí tyrosinase féideartha agus ag baint úsáide as staidéir in vivo ar na comhdhúile Cruthaíodh a bheith ina oibreáin whitening craiceann éifeachtach77-80. Léirigh siad gníomhaíochtaí coisctheacha láidre ná aigéad kojic agus arbutin. Dearadh an cumaisc 18a trí aithris a dhéanamh ar struchtúr ceimiceach an L-tyrosine agus L-DOPA, foshraitheanna tyrosinase. Léirigh na staidéir SAR gur féidir leis an aimíd NH ag suíomh 1-hydantoin 18a naisc hidrigine a fhoirmiú le aimínaigéid ag suíomh gníomhach tyrosinase. Ina theannta sin, déanann an grúpa imido de 18a aithris ar ghrúpa aigéid charbocsaileacha na bhfoshraitheanna. Bunaithe ar an gcúlra seo, tá Kim et al. shintéisiú agus measúnú le déanaí ar shraith analógacha 5-(hiodrocsaile nó alcocsa-ionadach beinsiledéine)thiohydantoin a bhfuil scafaill charbóinile b-feinil-a,b-neamhsháithithe acu.81 Ina measc, léirigh trí chomhdhúil, 19a–19c, ardghníomhaíochtaí coisctheacha ná aigéad kojic nó resveratrol (Fíor 8(a)). Fuarthas amach go háirithe gurb é 2,4-dé-hiodrocsaibenzylidene-2-thiohydantoin 19c (IC50¼1.07 lM) an cosc ​​ab fhearr ar an staidéar seo. Ina theannta sin, chuir 19c bac ar ghníomhaíocht tyrosinase cheallacha i gcealla B16 gan aon cíteatocsaineacht suntasach.

Mar leanúint ar aghaidh, rinneadh (E){0}}benzoyl-3-(feinil ionadach)aicrilinitrilí (analógacha BPA) le scafall carbóinile b-feinil-a,b-neamhsháithithe líneach a shintéisiú agus a mheasúnú mar choscóirí tírosinase féideartha82. Ina measc, chuir trí chomhdhúil 20a–20c bac éifeachtach ar ghníomhaíocht tyrosinase muisiriún (Fíor 8(a)). Go háirithe, chuir cumaisc 20c biosintéis melanin faoi chois go suntasach agus chuir sé bac ar ghníomhaíocht tyrosinase intracellular i gcealla B16 gan tionchar a imirt ar inmharthanacht cille. Nocht an anailís SAR go bhfuil 4-grúpa hidrigine ag gach comhdhúil ghníomhach ar an bhfáinne feinile, agus fuarthas go raibh baint ag ionadú Br ag 3-suíomh 3 agus 5- le tyrosinase potent gníomhaíocht choisctheach.

Le déanaí, lean an grúpa taighde céanna ar aghaidh ag iniúchadh SAR 3-(feinil ionadach)aicrilintríle. Dá réir sin, léirigh sraith díorthach aicriolaimíde (E){1}}cyano-3-(feinile ionadach) a raibh scafall carbóinile líneach b-phenyl-a,b-neamhsháithithe acu gníomhaíocht choisctheach i gcoinne tyrosinase muisiriún83. I measc na gcomhdhúile, rinne 21a agus 21b gníomhaíocht choisctheach i gcoinne tyrosinase muisiriún (Fíor 8(a)). Go háirithe, léirigh cumaisc 21a gníomhaíocht choisctheach den scoth. I gcealla B16, chuir 21a gníomhaíocht tyrosinase faoi chois go suntasach ar bhealach dáileog-spleách gan aon tionchar ar éifeacht cíteatocsaineach. Ó thaobh struchtúrach de, tá ról ríthábhachtach ag scafall carbóinile b-phenyl-a,b-neamhsháithithe "líneach" chun éifeacht frith-melanogenic a thaispeáint trí einsím tyrosinase a chosc go díreach.

0

Tá sé ar eolas le fada an lá go raibh cinnamaldehyde in ann ocsaídiú L-DOPA a chosc trí tyrosinase muisiriún84. Le déanaí, Cui et al. thuairiscigh sraith díorthach a-ionadach de dhíorthaigh cinnamaildéad85. Léirigh staidéir SAR gur laghdaigh comhdhúile a-bromocinnamaldehyde 22a, a-clorocinnamaldehyde 22b, agus a-meitil cinnamaldehyde 22c gníomhaíocht mycophenolate agus diphenolase ar tyrosinase (Fíor 8(a)). Ba iad na luachanna IC50 de 22a–22c ná 0.075, {{20}}.140, agus 0.440 mM ar mhícfheanóláit agus 0.049, 0.110, agus 0.450 mM ar défheinóil, faoi seach. Ina theannta sin, tugadh le tuiscint go raibh an díorthach cinnamaldehyde a-ionadaigh níos láidre i gcomparáid le cinnamaldehyde.

Le déanaí, tharraing thio/barbiturates aird i réimse na gcoscairí tyrosinase86, mar gheall ar a n-aonad struchtúrach tarraingteach de scafall carbóinile b-phenyl-a,b-neamhsháithithe atá freagrach as feidhm choisctheach tyrosinase. Sa litríocht, is beag 5-beinsilideéin (thio) barbiturates le hionadach hiodrocsaile ag 4-suíomh an fháinne feinile a raibh gníomhaíochtaí coisctheacha den scoth acu, mar shampla, 23a agus 23b coiscthe le luachanna IC50 de 13.98 agus 14.49 lM, faoi ​​seach87 (Fíor 8(b)). Arna spreagadh ag an saothar seo, rinne Chen et al., iniúchadh le déanaí ar SAR thio/barbiturates ag cur béime ar shuíomh agus ar líon na n-ionadaí hiodrocsaile maidir le tionchar na gníomhaíochta coisctheach tyrosinase. Dá réir sin, tuairiscíodh sraith de bharbiturates hiodrocsa- nó meatocsa-ionadaithe 5-beinsiledéine(thio)beinsilideéin(thio)de bharr a n-éifeachtaí coisctheacha ar ghníomhaíocht défheinóil de chuid tyrosinase muisiriún88. Léiríonn na torthaí go raibh gníomhaíochtaí cumhachtacha coisctheacha tyrosinase ag comhdhúile (23c–23 g) i gcomparáid le haigéad kojic (IC50=18.25 lM). Go háirithe, sainaithníodh comhdhúil le 3,4-ionadaí déhidrocsa 23e mar an t-inchomhdhúil is fearr le luach IC50 de 1.52 lM. Nocht na staidéir SAR go raibh barbiturates níos cumhachtaí ná thiobarbiturates agus 3,4-ghrúpa déhidrocsaile ar an fáinne feinile feabhas ar an chumhacht. Ina theannta sin, fuarthas amach go raibh na coscairí seo de chineál inchúlaithe.

Tuilleadh eolais: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501