Modhnú Sirtuins: Straitéis Gheallta do Laguithe Néar-chognaíocha a bhaineann le VEID Cuid 3

5.4. SIRT3

Tá tionchar ag SIRT3 [116,117] ar na conairí meitibileachta fuinnimh a dhéantar sna miteachondria, amhail an cosán aigéid tricarbocsaileacha agus giniúint ATP. Mar sin, tá baint ag SIRT3 le dul in aois, ailse, mífheidhmiú cairdiach, agus galair néar-mheathlúcháin [117].

Le blianta beaga anuas, léirigh staidéir níos mó agus níos mó go bhfuil dlúthbhaint ag mitochondria le cuimhne. Is orgánail thábhachtach iad mitochondria i gcealla. Is é an fheidhm atá acu, ní hamháin fuinneamh a sholáthar do chealla, ach freisin páirt a ghlacadh i bpróisis éagsúla fiseolaíocha cosúil le bás cille, frith-ocsaídiúcháin, agus aistriú comhartha.

Léiríonn na torthaí taighde is déanaí gur féidir go leor galair néareolaíocha a bheith mar thoradh ar fheidhm mitochondrial neamhghnácha, mar shampla galar Alzheimer agus galar Parkinson. Déanann na galair seo damáiste tromchúiseach don néarchóras daonna agus cuireann siad isteach ar chumas smaointeoireachta agus cuimhne daoine.

Deimhníodh an gaol idir mitochondria agus cuimhne i go leor staidéir. Tá sé léirithe ag turgnaimh gur féidir feabhas a chur ar chuimhne daoine trí shláinte na mitochondria a chothabháil. Fuair ​​​​eolaithe amach go bhfuil dlúthcheangal idir mitochondria agus néaróin. Tá ról tábhachtach ag mitochondria maidir le gnáthfheidhm néaróin a chothabháil i gcealla nerve, agus is féidir leo cabhrú lenár gcuimhne a bheith níos géire freisin.

Mar sin, is féidir linn feidhm na mitochondria a fheabhsú trí nósanna maireachtála maithe agus nósanna itheacháin a choinneáil chun ár gcuimhne a chothabháil. Chun feidhm mitochondrial sláintiúil a chothabháil, ní mór dúinn páirt a ghlacadh i níos mó spóirt, ithe aiste bia réasúnta, agus codlata leordhóthanach a chinntiú. Ag an am céanna, is féidir le staid an strus fadtéarmach a bheith ina chúis le mitochondria ró-fhreagairt agus damáiste a dhéanamh do néarchealla, agus mar sin ní mór dúinn ár mothúcháin a rialú agus iarracht a dhéanamh gan iad a chur faoi chois ró-mhór.

I mbeagán focal, tá an gaol idir mitochondria agus cuimhne doscartha. Léiríonn taighde na n-eolaithe go gcuireann sláinte na mitochondria isteach go díreach ar ár néarchóras, ag cur isteach ar ár smaointeoireacht agus ár gcuimhne. Ba cheart dúinn sraith beart a dhéanamh chun feidhm shláintiúil na miteacoindrí a chinntiú, agus ar an gcaoi sin feabhas a chur ar ár gcumas cuimhne agus cognaíocha. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid ár gcuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche cuimhne a fheabhsú go suntasach toisc go bhféadfaidh sé cothromaíocht neurotransmitters a rialáil freisin, mar shampla leibhéil acetylcholine agus fachtóirí fáis a mhéadú, atá an-tábhachtach don chuimhne agus don fhoghlaim. Ina theannta sin, is féidir le Cistanche sreabhadh fola a fheabhsú freisin agus seachadadh ocsaigine a chur chun cinn, rud a d'fhéadfadh a chinntiú go bhfaigheann an inchinn cothú agus fuinneamh leordhóthanach, rud a fheabhsóidh beogacht agus seasmhacht na hinchinne.

Cliceáil fios forlíontaí chun cuimhne a fheabhsú

Is é SIRT3 an príomh-sirtuin sna miteachondria, in ainneoin fianaise go bhfuil SIRT4 agus SIRT5 i láthair san orgánail seo freisin. Ina theannta sin, gníomhaíonn SIRT3 faoi strus ocsaídiúcháin, agus féadann sé bithghineas mitochondrial, autophagy/mitophagy, agus apoptosis a rialáil i gcineálacha éagsúla cealla [116].
5.4.1. SIRT3 agus Freagra Frithocsaídeach

Laghdaíonn overexpression SIRT3 ROS i MEFanna [118] agus cardiomyocytes trí léiriú géine superoxide mangainéise dismutase (MnSOD) a rialáil agus trí dhí-aicéitiliú FOXO3a agus cosán glutathione a ghníomhachtú [119-121].

Léirigh cealla SIRT3 nóSIRT3-/- díghníomhaithe catalaíoch cur isteach ar an gcóimheas GSH: GSSG [119,120]. D’fhéadfadh an t-athrú seo a bheith nasctha le dí-aicéitiliú trí mheán SIRT de isicitrate dehydrogenase 2 (IDH2), ar foinse é den NADP a theastaíonn in imoibrithe GHS/GSSG [120].

Ina theannta sin, tá cailliúint an acmhainneacht membrane mitochondria i MEFanna ag gabháil le ídiú SIRT3 [118]. Nochtann an fhianaise go bhfuil baint ag SIRT3 le maolú ROS sa chill trí léiriú géine a rialáil agus próitéiní den fhreagra frithocsaídeach a ghníomhachtú.

5.4.2. SIRT3 agus Bithgenesis Mitochondrial agus Ionracas mtDNA

Is imreoir lárnach é PGC1 i bithgenesis mitochondrial, dá bhrí sin rialaíonn sé an abairt NFR1 a fheabhsaíonn, ar a seal, trascríobh TFAM, rud a chuireann chun cinn táirgeadh próitéiní mitochondrial [28]. Laghdaíonn tosta SIRT3 léiriú géine PGC1 , chomh maith le NRF1, TFAM, agus SIRT1 [122], ar gníomhaithe PGC1 iad [28].

Ar an láimh eile, cosnaíonn SIRT3 mtDNA trí phróitéiní OGG1 agus Lon [123,124] a rialáil. Déanann OGG1 DNA a dheisiú, ag fáil réidh le guanín ocsaídithe 8-oxoG de bharr ROS.SIRT3 deacetylates OGG1 chun a ghníomhaíocht a spreagadh ó tharla méadú 8-oxoG i gcomparáid le SIRT3 Wt [123] nuair a tosaíodh cealla ionradaithe SIRT3.

Go deimhin, tugadh faoi deara go gcuireann deacetylation SIRT3 cosc ​​​​ar dhíghrádú OGG1 ag calpain, protease cysteine ​​cailciam-dependentnonlysosomal [123]. Braitheann meitibileacht mitochondria ní hamháin ar ghníomhaíocht deisiúcháin OGG1 ach freisin ar imeachtaí macasamhail mtDNA. Tá baint ag Lon, a mitochondrialprotease, le díghrádú próitéin neamhfheidhmeach agus caomhnú agus macasamhlú mtDNA, trí TFAM a rialáil [125]. Tá fianaise ann a thugann le fios go bhfuil Lon dí-aicéitilithe ag SIRT3 i línte cille ailse chíche [124].

Tugann fianaise carntha le fios go modhnaíonn SIRT3 bithghineas mitochondria ar bhealach tras-aistrithe agus modhnaítear cobhsaíocht na bpróitéiní miteachondrial a theastaíonn chun mtDNA a chothabháil.

5.4.3. SIRT3 agus Miotafagaíocht

Mar a pléadh cheana, tá dinimic mitochondria agus mitochondria nasctha trí imeachtaí comhleá mitochondria. Tá baint ag OPA1, próitéin eiliminteach i bpróisis chomhleá, le cóipuimhir mtDNA. Tuairiscíodh go gcothaíonn SIRT3 gníomhaíocht GTPase OPA1 trína dí-aicéitiliú [118], ag cur comhleá mitochondria chun cinn, agus ag modhnú a mhoirfeolaíocht agus an méid géiniteach sa líonra mitochondria.

Nuair nach n-éiríonn le mitochondriado ó dhamáiste, cuirtear comharthaíocht mitophagy i ngníomh [68]. Tá tuairiscí ann go ndearna SIRT3 príomhphróitéiní mitophagy a rialáil, amhail parkin, faoi choinníollacha struis [126].

Go deimhin, socraíodh go n-idirghníomhaíonn SIRT3 go fisiciúil le PINK1 agus parkin agus gur laghdaigh a ró-bhrú méid aicéitilithe na próitéiní seo [127].

Ina theannta sin, moladh go ndéantar gníomhachtú mitophagy ag strusóirí a idirghabháil trí dhí-aicéitiliú FOXO3a [126]. I gcealla miócairdiacha SIRT3-/- luiche, aimsíodh lagú miteafaice trí mheán Parkin mar gheall ar mhéadú an choimpléasc p53/parkin, a sheachnaíonn traslonnú miteachondrial parkin [128].

Ina theannta sin, tá sé tuairiscithe go n-idirghníomhaíonn críochfort N de SIRT3 le p53 [86]. Ina theannta sin, méadaíonn ró-eisiúint SIRT3 i múnla PD slonn LC3II agus Beclin 1, rud a léiríonn foirmiú uathphagosome, arna dhearbhú freisin ag micreascópacht. Is trí LKB1/AMPK/mTOR a rinne an t-uathphagy SIRT3-ghníomhachtú [129].

I dteannta a chéile, tugann na sonraí seo le tuiscint go ngníomhaíonn SIRT3 uathphacáistiú/mitophagy chun cealla a tharrtháil ó apoptosis; mar sin, is féidir le ró-eisbhrú SIRT3 apoptosis a mhaolú trí dhí-aicéitiliú mitochondria p53 [86].

5.4.4. SIRT3 agus Tat

I microglia, íosrialaíonn Tat léiriú SIRT3 agus leibhéil próitéine superoxide dismutase-2 (SOD2), agus CAT in éineacht le gníomhaíocht íseal einsímeach SIRT3. Go deimhin, tá Thangaraj et al. [29] fuarthas amach nár athraíodh an slonn SIRT4 agus SIRT5, rud a dheimhnigh go modhnaíonn Tat SIRT3 amháin, rud a chruthaíonn timpeallacht ocsaídiúcháin sna cealla.

Mar sin féin, chuir ró-eisiúint SIRT3 bac ar an dírialú de bharr Tat i microglia, lena n-áirítear aisghairm léiriú cítocíní pro-athlastacha [29]. De réir na sonraí, ní mór gníomhachtú SIRT3 a áireamh mar chonair fhéideartha le haghaidh imscrúduithe amach anseo atá dírithe ar éifeachtaí néarmheathghiniúna de bharr Tat a chosc agus a fheabhsú.

6. Modhnú SIRT

6.1. Coscairí

Mar thoradh ar ról SIRTanna i go leor próisis cheallacha a bhaineann le galair ar nós ailse agus neamhoird meitibileach, rinneadh staidéar ar mhóilíní éagsúla mar choscóirí SIRT. Tá gníomhaíocht choiscthe SIRT léirithe ag Sirtinol, suramin, agus EX-527 [78].

I measc na gcoscairí do SIRT3 tá na díorthaigh pirimidín thieno [3,2-d] pirimidín-6-carboxamide a léiríodh go gcuireann siad bac ar SIRT1 freisin [79]. Idirghníomhaíonn an chuid is mó de na coscairí le SIRTanna ar bhealach gníomhach, scoilte [79], rud a chiallaíonn nach bhfuil an suíomh catalaíoch ar fáil a thuilleadh le linn na hidirghníomhaithe seo. Mar sin féin, gníomhaíonn roinnt móilíní trí mheicníocht dhifriúil, mar chás SirReals nó Sirtuin ag atheagrú ligands a mheastar a bheith ina gcoscairí allosteric de SIRT2 agus a cheadaíonn do cheangal NAD+. Is inhibitor of SIRT2 é AGK2 le torthaí neuroprotective, ó bhás cille laghdaithe agus ROS go laghdaigh athlasadh [103].

Ní hamháin go bhfuil staidéar á dhéanamh ar mhóilíní beaga mar choscóirí SIRTanna, ach freisin tá peptides pseudo mar sprioc ag staidéir deartha drugaí peptide-bhunaithe [79]. Tá an suramin, a úsáidtear i gcóireáil onchocerciasis agus trypanosomiasis, ina choscóir ar SIRT1, SIRT2, agus SIRT5 [79]. Tá sé imscrúdú freisin mar chóireáil VEID gan toradh tairbhiúil [130].

Cuireadh úsáid coscairí chun ionfhabhtú VEID a chóireáil i mblianta tosaigh an taighde toisc go bhfuarthas amach go dteastaíonn dí-aicéitiliú K50 ó Tat le haghaidh trasghníomhaithe víreasach agus go raibh sé ag brath ar SIRT.

Mar sin féin, léirigh saothair níos déanaí go laghdaíonn viralprotein Tat gníomhaíocht dí-aicéitiliú SIRT1, a léiriú géine, agus leibhéil próitéine in vitro [131] agus go gcothaíonn sé tost iar-thscríbhinne SIRT1 arna idirghabháil ag miRNA-34a agus miRNA-138 [132 ]. Molann na torthaí seo ceanglas ar leith ag céimeanna éagsúla den ionfhabhtú, agus mar gheall ar an CART, rialaítear tras-scríbhinn víreasach, agus mar sin d’fhéadfadh néar-mheathlú comhchéimneach a bheith mar thoradh ar chosc ar SIRT.

6.2. Gníomhaitheoirí

Cuireann gníomhachtú SIRT chun cinn cardio agus neuroprotection i roinnt coinníollacha cosúil le ischemia asmiócairdiach [133], atherosclerosis [134], hypertrophy cairdiach [135], galar Huntington [98,136], PD [137], agus AD [138].

Sa lá atá inniu ann, tá dhá chur chuige maidir le SIRTanna gníomhacha. Is é ceann amháin úsáid a bhaint as comhdhúile nádúrtha nó sintéiseacha chun slonn nó a ngníomhaíocht dí-aicéitilithe a mhéadú. Peirspictíocht eile is ea infhaighteacht NAD+ a mhéadú trína réamhtheachtaithe. Anseo, déanaimid cur síos go hachomair ar mheicníochtaí na xeanóbiotics seo chun teacht ar strusóirí cille, agus tá achoimre orthu i dTábla 1.

6.2.1. Polyphenols

Taispeánadh go raibh an móilín RV ina ghníomhaí de SIRT1 [79,139,142,167]. Tuairiscíodh go maolaíonn RV ROS faoi strus ocsaídiúcháin [142,143] agus coinníollacha athlastacha [139]. Tuairiscíodh go méadaíonn RV slonn SIRT3 freisin; mar sin, gníomhaíonn sé SIRT1, rud a dhí-aicéitiláitíonn PGC1a.

Tá tionchar ag an bhfachtóir trascríobh seo ar RV tobind don tionscnóir SIRT3 i néaróin atá faoi lé ard-tiúchan de mhangainéis [142]. Tugann na sonraí le tuiscint go n-éireoidh le RV sláine cille trí ní hamháin feabhas a chur ar bhithghinéas mitochondrial mar gheall ar dhí-aicéitiliú trí mheán SIRT de PGC1a. agus SIRT3-dí-aicéitiliú trí mheán TFAM [142] ach freisin trí mhiotafaga a aslú, mar a dheimhnítear leis an méadú ar phróitéiní ar nós PINK1 agus parkin i ngortuithe cairdiacha [106]. Ina theannta sin, i bhfrancaigh atá faoi lé Pb, léiríodh go bhfeabhsaigh RV cuimhne foghlama spásúla in éineacht le iomadú cille agus laghdú ar apoptosis néarónach [141].

Mar a luadh cheana, is féidir le Tat bac a chur ar ghníomhaíocht SIRT1. Rud spéisiúil, tá sé cruthaithe go laghdaítear tiúchan arda RV chun an éifeacht seo a mhaolú agus go maolaíonn sé trasghníomhú LTR [140] VEID [140]. Comhthacaíonn sé seo leis an ngá atá le himscrúdú breise a dhéanamh ar éifeacht RV nó analógacha, ní hamháin ar ionfhabhtú VEID ach freisin ar fheidhm miteachondriadriadaíochta Tat-spreagtha agus strus ER i CNS.

Is analóg RV é Piceatannol (PC), polyphenol a fhaightear i bhfíonchaora agus i bplandaí eile cosúil le cána siúcra torthaí paisean [144] atá SIRT1 gníomhach freisin [168]. Mar sin féin, tugann an struchtúr PC cumas níos airde chun ROS a scamhadh trí bhealaí eile a mhodhnú freisin [143]. Baineann meicníochtaí maolaithe PC ROS le spreagadh einsímí frithocsaídeacha cosúil le gníomhaíochtaí SOD agus CAT [144,145].

Thairis sin, feabhsaíonn PC feidhmeanna mitochondrial trí ghníomhaíocht casta I agus ábhar ATP a mhéadú [144]. Tá sé léirithe go bhfuil PC inducedmitochondrial biogenesis trí mhéadú ar léiriú agus leibhéil próitéine de SIRT1 agus PGC1 faoi gamma-ionradaíocht [144]. Ar an láimh eile, laghdaítear apoptosis trí mhéadú PCa de phróitéiní frith agus pro-apoptotic mar Bcl-2 agus BAX, faoi seach [145].

Mar sin féin, taispeánann PC cumas iontach cytoprotection i gcoinne strusóirí ocsaídiúcháin; tugadh faoi deara, ag tiúchan ard, go gcuireann PC chun cinn dípolarú an scannáin mitochondrial as a dtagann bás cille.

Léiríonn na sonraí seo gur féidir le PC gníomhú mar ghníomhaire frithocsaídeach nó frith-ailse ar bhealach dáileog-spleách [143].Polydatin, cumaisc polyphenolic scoite amach ó Polygonum cuspidatum, protectsagainst cur isteach bacainn endothelial spreagtha lipopolysaccharide [169], a fheabhsaíonn biogenesis mitochondria, méaduithe autophagy, laghdaíonn ROS, agus laghdaítear apoptosis viaactivation of SIRT3 i cardiomyocytes faoi hypoxia [146].

Suimiúil go leor, i gcealla L02 atá faoi lé mustaird sulfair, níor athraíodh léiriú SIRT3 i gcomparáid leis an rialú. Ina áit sin, rinneadh íosrialáil ar leibhéil SIRT1, agus d'aisiompaigh cóireáil polydatin an coinníoll seo [147]. Tugann an fhaisnéis seo le tuiscint gur seineabióta é an polaitín atá in ann SIRT1 agus SIRT3 araon a ghníomhachtú ach atá ag brath ar strus.

6.2.2. Comhdhúile Nádúrtha Eile

Gníomhaíonn Honokiol, comhdhúil nádúrtha a bhaintear as speiceas Magnolia [170], SIRT3 trí idirghníomhú díreach agus trína léiriú géine a rialú ar bhealach atá ag brath ar PGC1a [135], a fhéadfaidh idirghníomhú le SIRT1 a mholadh ós rud é gur gníomhaí de PGC1a é, acoactivator antioxidant. einsímí [117,171]. Molann tuarascálacha go ngníomhóidh honokiol freisin SIRT1 [149] agus go méadóidh sé a leibhéil géine agus próitéine [148].

Bhí baint ag Honokiol le maolú ROS; inmharthanacht mhéadaithe cille; agus laghdaigh leibhéil apoptosis [148,149] andprotein de dhéantóirí pro-apoptotic mar CHOP, p-PERK, GRP78, agus CASP3 [148].

I measc gníomhaithe SIRT1 agus SIRT3 araon tá dioscín, pirroloquinoline quinone (PQQ), agus meileatonin. Is saponin é Dioscin a fhaightear i roinnt plandaí ar féidir leo an BBB a thrasnú [151] agus taispeánann sé neuroprotection trí léiriú SIRT1 agus SIRT3 a mhéadú. Is féidir le cóireáil néaróin dioscín táirgeadh ROS a fheabhsú, bás cille a laghdú, agus neuroinflammation a laghdú [138,151].

Go deimhin, tugadh faoi deara go gcuireann dioscine uathphagaíocht chun cinn trí Beclin-1 agus LC3-II [138] a mhéadú, chun freagairt do strusóirí ceallacha. Is cofactor redox nádúrtha é PQQ atá le fáil i bplandaí.

Tá poitéinseal scavenger ROS aige agus cuireann sé mitochondrialbiogenesis chun cinn trí mRNA NAMPT a rialáil, einsím riachtanach chun NAD+ a tháirgeadh. Ina dhiaidh sin, tá méadú ar léiriú géine SIRT1 agus SIRT3 i gcealla HepG2 [152] mar thoradh ar an upregulation seo, rud a mhéadaíonn infhaighteacht NAD+. Is iad na héifeachtaí seo a leanas a bhaineann le PQQ ná méadú ar léiriú géine PGC1 agus spriocanna iartheachtacha mar TFAM [152].

I microglia, cruthaíodh gur tuairiscíodh airíonna neuroprotective PQQ trí ghníomhachtú PINK1 / mitophagy trí mheán parkin i gcealla nochta rotenone [172].

I gcás melatonin, neurohormone a tháirgtear ag an gland pineal, tugadh faoi deara go n-ardóidh gníomhaíocht SIRT3 gan a léiriú a mhéadú i múnla atherosclerosismouse [134] nó i gcealla HepG2 atá nochta le caidmiam [153].

In éineacht leis an méadú gníomhaíochta seo bhí ardú ar chóimheas LC3II/I, léiriú parkin, agus laghdú ar leibhéil próitéin mitochondrialTOM20 agus FOXO3a aicéitilithe, rud a léiríonn gur féidir le melatonin mitophagy a spreagadh chun cosaint a dhéanamh i gcoinne díobhála atherosclerosis trí ghníomhachtú SIRT3/FOXO3apathway [134] agus gníomhachtú SOD2 [153].

Ina theannta sin, cosúil le gníomhaithe SIRT3 go léir, bhí melatonin in ann ROS mitochondrial a mhaolú [134,153] agus caillteanas féideartha membrane mitochondria a fheabhsú i macrophages cóireáilte le íseal-dlúis ocsaídithe lipoprotein [134].

Murab ionann agus an tsamhail Atherosclerosis, Zhai et al. [133] fuarthas amach gur mhéadaigh melatonin léiriú agus gníomhaíocht SIRT3 araon in ischemia miócairdiach / gortú athfhriotú. Suimiúil go leor, méadaíonn melatonin leibhéil próitéine de SIRT1 [133,154] freisin, agus thug an grúpa céanna faoi deara nuair a bhí bac nó ciúin ar SIRT1, go raibh tionchar ag léiriú SIRT3 ach ní sa treo eile [133].

Déanann microglia strus ocsaídiúcháin spreagtha lipopolysaccharide laghdú ar Nrf2 núicléach agus a ghéinte iarmhartacha, atá droim ar ais ag idirghníomhaíocht melatonin SIRT1 [154]. Ina theannta sin, tuairiscíodh go laghdaíonn melatonin strus ER i cortex na hinchinne faoi hypoxia-ischemia cheirbreach trí ghníomhú bealaí UPR PERK agus ATF a laghdú agus an méadú ar leibhéil SIRT1 [155].

Baineann traslonnú SIRT1 go dtí an cíteaplasma le apoptosis, breathnaíodh inCoCl2-a nochta microglia agus bactha ag cóireáil melatonin [156]. I gcomhaontú leis an bhfaisnéis seo, tá baint ag gníomhachtú SIRT1 trí mheán melatonin agus traslonnú núicléach le bithghineas mitochondrial trí mhéadú PGC1 [157].

Dá réir sin, tá dlúthbhaint ag cosán SIRT1 le SIRT3 maidir le mitophagi a chothaítear le strus a fheabhsú agus mar sin ní mór é a mheas chun imscrúdú breise a dhéanamh ar an dá rialachán i gcealla Nochtar-nochta Tat.

Is xenobiotic nádúrtha eile dihydromyricetin (DH), flavonoid atá i láthair i bplandaí mar Ampelopsis grossedentata, a fuarthas go dtugann sé cosaint i ngortú ae agus galair cardashoithíoch, deirmeolaíochta agus néara-mheathlúcháin [173]. Méadaíonn DH leibhéil próitéine SIRT3 trí PGC1 agus spreagann sé mitophagy i chondrocytes murine [158].

Is féidir SIRT3 a mhodhnú freisin le silybin, sliocht as Silybum marianum. Spreagann Silybin laghdú ROS; apoptóis; agus mífheidhmiú mitochondria, agus méadaítear meitibileacht fuinnimh i gcealla atá faoi lé cisplatin, druga frith-ailse a fhágann gortú duáin géarmhíochaine [160].

Ina theannta sin, modhnaíonn SIRT3 ROS trí dhí-aicéitiliú MnSOD, a mhéadaítear trí chóireáil le phloretin, móilín a fhaightear in úlla agus piorraí [174]. éifeachtaí tairbhiúla, ó airíonna tonuroprotective frith-ailse. Mar shampla, i murine de ghalar Huntington, méadaíonn LP próitéin SIRT1 agus mar sin deacetylation PGC1 agus laghdaítear superoxide mitochondrial, rud a chiallaíonn gur féidir le LP bithgenesis mitochondrial agus maolú ROS a chur chun cinn [159].

Ar deireadh, tuairiscíodh go bhfuil airíonna neuroprotective ag Tanshinone IIA (TAN), cumaisc a bhaintear as Salvia miltiorrhiza. Is féidir le TAN cosán LKB1-AMPK a ghníomhachtú trí ghníomhaíocht SRT1 a mhéadú i gcrannchealla smeara luiche [164].

Thairis sin, is féidir le TAN feidhm mitochondrial a athbhunú trí chosc a chur ar oscailt mPTP agus mar sin gníomhachtú cosán apoptotic intreach i gcealla endothelial microvascular nochta do astressor [165]. I gcomhréir leis na sonraí seo, is féidir le TAN cíteatocsaineacht Tat-spreagtha i TZM-blcells a laghdú trí ghníomhachtú Nampt, rud a mhéadaíonn infhaighteacht NAD+, rud a ghníomhaíonn SIRT1 ina dhiaidh sin.

Tá an easghluaiseachta gníomhachtaithe seo freagrach as laghdú ROS agus cosc ​​ar thrasghníomhú VEID [166]. Is díol suntais é go gcuireann an staidéar seo fianaise ar fáil a thacaíonn le ról gníomhachtú SIRTanna maidir le héifeachtaí Tat ar chealla a mhaolú.

6.2.3. Drugaí Sintéiseacha

Mar gheall ar easpa sainiúlachta roinnt seineabóitigh nádúrtha, forbraíodh drugaí sintéiseacha chun gníomhaíocht SIRT a mhéadú, lena n-áirítear SRT2104 [175] agus SRT1720 [163]. Is féidir le SRT2014 an BBB a threá go héifeachtach, agus bhí baint aige le neuroprotection trí upregulatingautophagy [162,175]. Tuairiscíodh go ndéanann SRT1720 príomhphróitéiní biogenesis mitochondrial PGC1 a rialáil agus próitéiní a bhaineann le bithfhuinnimh mar ATP synthetase c [163]. Is féidir le Metformin, druga a úsáidtear i diaibéiteas cineál 2, léiriú SIRT3 a mhéadú i leukocytes fola imeallacha na n-othar diaibéiteas cineál 2 agus íseal. mitochondria ROS [161].

6.2.4. NAD+ mar Chomhfhoshraith de SIRTanna

Tá suim mhór i gcomhdhúile gníomhaithe SIRTanna eisghineacha; Mar sin féin, is féidir móilíní modulator ingenous eile a úsáid mar ghníomhaithe SIRTanna ar nós nicotinamideriboside (NR) agus mononucleotide nicotinamide (NMN), atá ina réamhtheachtaithe de nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Tá an comheinsím seo riachtanach do ghníomhaíocht dí-aicéitilithe SIRT. Is díol spéise é, cé go n-ardaíonn leibhéil mRNA SIRT1 le haois in inchinn ainmhithe, tá meath ar a ghníomhaíocht einsímeach, a bhaineann le meath NAD+ [84].

Go háirithe, níl gach SIRTanna spleách ar NAD ar an mbealach céanna ós rud é go bhfuil luachanna Km níos airde ag SIRT1 agus SIRT3 ná na SIRTanna eile, rud a chiallaíonn go bhfuil a bhfeidhm fabhrach nuair a bhíonn leibhéil NAD+ níos airde [176]; mar sin, d'fhéadfadh méadú ar thiúchan NAD+ a ngníomhaíocht einsímeach a athbhunú. Tá sintéisí NAD+ ó NMN nó NR difriúil mar go dteastaíonn imoibriú aonchéime ón gcéad cheann agus baineann an ceann eile le céim fosfarlaithe le haistriú go NMN agus ansin NAD+, arna idirghabháil ag NMN/NAMN adenyltransferase(NMNAT).

Tarlaíonn na frithghníomhartha seo sa chíteaplasma, ach léirigh fianaise le déanaí an iontógáil mitochondrial de NR agus NMN, a fhaigheann tacaíocht ó logánú NMNAT san organelle seo freisin [176]. Tuairiscíodh go méadaíonn NMN tiúchan NAD+ [137] agus go bhfeabhsaítear cognaíocha trí cosc ar chonair JNK, caillteanas synapse, agus neuroinflammation i múnla murine AD [177].

Ina theannta sin, i láthair inhibitor casta mitochondrial I, NMN tharrthálann táirgeadh ATP mitochondrial agus cosc ​​apoptosis [137]. Os a choinne sin, is féidir le forlíonadh NR leibhéil NAD+ in inchinn NR a mhéadú agus rinneadh meastóireacht air i múnlaí AD, rud a fhágann go bhfuil lagú cognaíocha in vivo ag maolú trí leibhéil PGC1a a mhéadú, rud a bhaineann le cosc ​​ar tháirgeadh amyloid [178], ag moladh go SIRT. 1-ní mór gníomhachtú idirghabhála PGC1a a bheith i gceist.

Tuairiscíodh go laghdaigh VEID leibhéil cheallacha NAD+ [179]. Tá Zhang et al. [140] fuarthas laghdú ar leibhéil NAD+ i gcealla a nochtar do Tat [140], a bhaineann le gníomhaíocht einsímeach SIRTanna. Ina theannta sin, déantar ídiú NAD+ arna spreagadh ag Tat a idirghabháil ag miT-182 trí ís-rialáil NAMPT, a bhfuil an einsím is gá chun an chomhshó nicotinamide (NAM) toNMN [180].

7. Conclúidí agus Treonna Amach Anseo

Sa lá atá inniu ann, is féidir le PLWH ionchas saoil níos faide a bheith aige a bhuíochas do cART. Mar sin féin, tá athruithe neuronal ag teacht chun cinn a mbeidh HAND mar thoradh orthu ar deireadh thiar. Cé gurb iad na foirmeacha níos séimhe na cinn is seasmhaí sa daonra seo, is gá teacht ar na meicníochtaí móilíneacha a rialaíonn néar-mheicníocht. Idir an dá linn, rialaíonn CART pataigineas VEID, agus tá fianaise ann maidir lena éifeachtaí cíteatocsaineachta. Ina theannta sin, déanann cealla ionfhabhtaithe trasna an BBB próitéiní víreasacha a tháirgeadh agus a scaoileadh a bhfuil airíonna néarthocsaineachta acu.

Tá cumas suntasach ag Tat, trasghníomhaitheoir trascríobh VEID, inmheánú isteach i néar-thocsaineacht néar-chúiseach trí mheicníochtaí éagsúla cosúil le strus ER agus feidhm miteachondriadriad, a spreagann bás cille. Spreagann Tat cosc ​​ar ghníomhaíochtaí SIRT1 agus SIRT3, rud a chiallaíonn go gcuireann dírialú Tat-idirghabhála ar aon cheann de na móilíní seo le neuropathogenesis HAND; mar sin, tá na SIRTanna seo mar chuid de bhealaí rialála a mbíonn tionchar acu ar mharthanas cille. Déanann néarthocsaineacht arna spreagadh ag Tat dochar do na vias sin, agus mar sin is teiripe in aghaidh néar-mheathlaithe é modhnú SIRTanna.

Ina theannta sin, rinneadh staidéir chun na seineanabiotics atá ar fáil a thástáil agus a fhaigheann gníomhaíocht dí-aicéitiliú SIRTanna ar ais i gcomhthéacs galar néar-mheathlúcháin agus a fuair torthaí fabhracha. Is eol go n-oibríonn gníomhaithe SIRT trí úsáid a bhaint as straitéisí éagsúla; ar thaobh amháin, gníomhaíonn na modhnóirí eisghineacha amhail resveratrol SIRT1/SIRT3, agus méadaíonn modhnóirí inghineacha amhail NR tiúchan NAD+. Ina theannta sin, tuairiscíodh ó na seachtSIRTanna, ní hamháin go bhféadfadh SIRT1 agus SIRT3 idirghníomhú go díreach le Tat ach le SIRT2 freisin.

Níl éifeacht na hidirghníomhaíochta seo soiléir cé go bhfuil SIRT2 rannpháirteach freisin in éabhlóid na ngalar néar-mheathlúcháin. Mar thoradh air sin, tá gá le tuilleadh staidéir chun gníomhartha coiscthe/gníomhaithe na SIRTanna go léir i gcoinníollacha néarthocsaineachta trí mheán TAT a sheachaint ionas gur féidir iad a ghlacadh i dteannta a chéile chun na torthaí inmhianaithe a ghiniúint sa CNS tar éis a modhnaithe. ualach, ní féidir leis cosc ​​a chur ar fhorbairt HAND, mar sin tá gá le cóireáil aidiúvach.

Ní mór an teiripe bhreise seo a bheith dírithe ar rialóirí conairí sainmharc-athraithe néar-mheathghiniúna. Mar gheall ar an easpa cógas sonrach do HAND faoi láthair agus ós rud é nach einsímí ríthábhachtacha ar chor ar bith iad sirtuins i néarthocsaineacht a tharchuirtear le Tat, ní mór díriú ar a modhnú a bheith mar chuid de straitéis theiripeach chun HAND a chosc agus a mhaolú.

Ranníocaíochtaí Údair: Coincheapú, IF-C. agus ME-D.; imscrúdú, IF-C. agus JEG-S.;ullmhú dréachta bunaidh don scríobh, IF-C.; scríobh-athbhreithniú agus eagarthóireacht, BMT-M., GVG-E. agusE.V.-V. Tá an leagan foilsithe den lámhscríbhinn léite agus aontaithe ag gach údar.

Maoiniú: Ní bhfuair an taighde seo aon mhaoiniú seachtrach.

Ráiteas an Bhoird Athbhreithnithe Institiúideach: Neamhbhainteach.

Ráiteas um Toiliú Feasach: Neamhbhainteach.

Ráiteas Infhaighteachta Sonraí: Neamhbhainteach.

Coinbhleachtaí Leasa: Ní dhearbhaíonn na húdair aon choinbhleacht leasa.

Tagairtí

1. BILEOG FÍRICÍ UNAIDS 2021. Ar fáil ar líne: https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_Factsheet_ga.pdf ( rochtain ar an 9 Deireadh Fómhair 2021).

2. Brew, BJ; Barnes, SL Tionchar marthanachta lárchóras na néaróg VEID ar phataigineas. Áiseanna 2019, 33, S113–S121. [CrossRef][PubMed]

3. Antinori, A.; Arendt, G. ; Becker, J.; Brew, B. ; Byrd, D.; Cherner, M.; Clifford, D.; Cinque, P.; Epstein, L.; Goodkin, K. Nuashonrú taighde néareolaíocht le haghaidh neamhoird neurocognitive a bhaineann le VEID. Néareolaíocht 2007, 69, 1789–1799. [CrossRef] [PubMed]

4. Wang, Y. ; Liu, M.; Lu, Q. ; Farrell, M.; Lapin, JM; Shi, J. ; Lu, L. ; Bao, Y. Leitheadúlacht domhanda agus ualach neamhord néar-chognaíoch a bhaineann le VEID: meitea-anailís. Néareolaíocht 2020, 95, e2610–e2621. [CrossRef] [PubMed]

5. Wei, J. ; Ho, J.; Su, B. ; Jiang, T.; Guo, C. ; Wang, W. ; Zhang, Y.; Chang, B. ; Wu, H.; Zhang, T. Leitheadúlacht Neamhord Néar-Chognaíoch VEID-Bhunaithe Frascati-Associated (HAND) i Daoine Fásta-Ionfhabhtaithe VEID: Athbhreithniú Córasach agus Meta-Anailís. Tosaigh.Neurol. 2020, 11, 581346. [CrossRef] [PubMed]

6. Carroll, A. ; Brew, B. Neamhoird néar-chognaíocha a bhaineann le VEID: Dul chun cinn le déanaí maidir le pataigineas, bithmharcóirí, agus cóireáil.F1000Taighde 2017, 6, 1–11. [CrossRef]

7. Barroso, SM; Sousa, KCR Neamhord Néar-chognaíoch agus Comharthaí Mothúchánach i VEID+ Daoine Scothaosta na Brasaíle: Tionchar Inscne, Ioncam, Aiste Bia agus Codladh. Tosaigh. Hum. Neurosci. 2021, 15, 515. [CrossRef]

8. Diaz, MM; Zacarías, MG; Sotolongo, P.; Sanes, MF; Franklin, DJ; Marquine, MJ; Cherner, M.; Cárcamo, C. ; Ellis, RJ; Lanata, S.; et al. Tréithriú Lagú Néar-chognaíoch a bhaineann le VEID i nDaoine Meán-Aois agus Daoine Scothaosta le VEID i Lima, Peiriú. Tosaigh. Néaról. 2021, 12, 629257. [CrossRef]

9. Irollo, E.; Luchetta, J.; Ho, C.; Nash, B. ; Meucci, O. Meicníochtaí de mhífheidhm néarónach i neamhoird néar-chognaíocha a bhaineann le VEID. cill. Mol. Sci Saol. 2021, 78, 4283–4303. [CrossRef]

10. Namagga, JK; Rukundo, GZ; Niyonzima, V. ; Voss, J. Storm, agus neamhoird néar-chognaíocha a bhaineann le VEID i measc daoine fásta atá ionfhabhtaithe le VEID in iardheisceart Uganda tuaithe: Staidéar cainníochtúil trasghearrtha. Síciatracht BMC 2021, 21, 4–11. [CrossRef]

11. Forno, G. ; Henríquez, F.; Ceballos, ME; Gonzalez, M.; Schröder, J.; Toro, P. Comharthaí boga néareolaíocha (NSS) agus easnaimh chognaíoch neamhord néar-ognaíoch a bhaineann le hiV. Neuropsychologia 2020, 146, 107545. [CrossRef]

12. Saylor, D. ; Dickens, AM; Sacktor, N.; Haughey, N.; Slusher, B. ; Pletnikov, M.; Mankowski, JL; Donn, A. ; Volsky, DJ; McArthur, JC Neamhord néar-chognaíoch a bhaineann le VEID - Pathogenesis agus ionchais le haghaidh cóireála. Nat. An tUrr Neurol. 2016, 12, 234–248.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com