Nochtann Trascriptómaíocht Aonchealla Idirghníomhaíochtaí Cille-Cealla Scagaire Duán Curtha Isteach Tar éis Gortú Podocyte Luath agus Roghnach Ⅲ

Plé

Mífheidhmiú podocyteaguscaillteanasbhfuil ancúis le go leor galair duáin forásacha. Bhain an staidéar seo úsáid as scRNAseq chun na líonraí tras-scríofa agus crostalk ceallacha saurrann glomerulargo gairid tar éis ionduchtú gortú podocyte roghnach. Bhain an staidéar leas as samhail amouse de iCTCFpod / ag 1 seachtain tar éis an ionduchtaithe chun léarscáil aonchealla den scagaire duánach a ghiniúint ag na céimeanna is luaithe dedíobháil podocyte. Nocht an staidéar cuimsitheach seo ar chealla glomerular, an chéad cheann a rinne meastóireacht ar éifeachtaí suaitheadh ​​géiniteach sainiúil agus roghnach, ceithre léargas tábhachtach ar anscagaire duáini sláinte agus galair.

Luibheanna NUA DOPODOCYTE DYSFUNCTION

Gcéad dul síos, rinneadh scRNAseq tar éis 1 seachtaine de chóireáil doxycycline chun scriosadh CTCF a aslú in iCTCFpod / ainmhithe chun na hathruithe trascríobh is luaithe a tharlaíonn tar éis gortú podocyte a bhrath. Cé gur léirigh cainníochtú podocyte de réir anailíse íomhá difríocht staitistiúil i líon na podocytes i WT agus iCTCFpod / glomeruli tar éis 2 sheachtain de chóireáil doxycycline,13 breathnaíodh laghdú podocytes in iCTCFpod / glomeruli fiú tar éis seachtain 1 d'ionduchtú doxycycline. Tugann an toradh seo le fios go dtagann cur isteach ar chláir tras-scríofa atá ríthábhachtach do mharthanas podocyte roimh ghortú agus caillteanas podocyte atá inbhraite go hinsteolaíoch agus leagann sé béim ar chumhacht scRNAseq maidir le hathruithe caolchúiseacha a aithint a d’fhéadfadh a bheith caillte ag anailís histo-loighic. Ar leibhéal ard, tugann an toradh seo le tuiscint gur cheart go ndíreofaí iarrachtaí chun teiripí cosanta podocyte a fhorbairt ar ghortú podocyte a chosc chomh luath agus is féidir le linn an ghalair.

Ar an dara dul síos, baineadh úsáid as saibhriú glomeruli ó duáin iomlána ag baint úsáide as an modh sieving chun cion na gceall glomerular scoite a aisghabháil a mhéadú, lena n-áirítear daonra neamhchoitianta PECanna nár gabhadh i staidéir scRNAseq roimhe seo.9,22,51 Ina theannta sin , aithníodh gach cineál cille mór den duáin. Soláthraíonn an t-aitheantas seo an deis le haghaidh staidéir sa todhchaí chun meastóireacht a dhéanamh ar athruithe tras-trascríobhacha arna dtiomáint ag gortú podocyte sa duán iomlán, rud a dhoimhneoidh tuiscint ar imeachtaí tras-scríobhacha ar fud na nduán as a dtagann dul chun cinn CKD.

Ar an tríú dul síos, tugann na sonraí le fios go ndéanann an tsamhail iCTCFpod / luch athchaipitliú go leor gnéithe de ghalar daonna ag an leibhéal trascríobh, lena n-áirítear léiriú difreálach ar ghéinte atá ríthábhachtach maidir le cloí podocyte leis an GBM agus ligands prosurvival autocrine. Toisc go bhfuil sé ríthábhachtach go gcloífí podocytes leis an GBM dá bhfeidhm, tacaíonn an t-uasrialú ar Col4a5 agus géinte eile i gcláir ghéinte greamaitheachta cille le múnla ina bhfreagraíonn podocytes do ghortú tosaigh trí chloí níos mó leis an GBM. Bhí sócháin dhaonna i ngéinte greamaitheachta fócasacha podocyte, lena n-áirítear géinte cítea-chnámharlaigh actin, collaigine de chineál IV, agus integrins, bainteach le FSGS agus/nó siondróm nephrotic.52,53 Ina theannta sin, léirigh anailís gabhdóra ligand go bhfuil móilíní comharthaíochta bainteach le DKD daonna. cur isteach freisin ar mhúnla luiche CTCF (m.sh., BMP4 agus Col4a1).41,42,44 Thugamar faoi deara freisin dírialú dhá phríomh-ligand prosurvival autocrine, Vegfa agus Pdgfb, a bhfuil a róil seanbhunaithe in vitro agus in vivo, agus athruithe ina léiriú agus/nó ina ngníomhaíocht go bhfuil baint acu le galair duánacha daonna, mar mhicrea-angiopathy thrombotic agus DKD.54 Go sonrach, mar thoradh ar theiripe fhrith-VEGF, cóireáil ailse choiteann, go dtiocfaidh micreaangiapaite thrombotic duánach,55 agus méadaítear léiriú Pdgfb i ndaoine samplaí bithóipse duáin na n-othar a bhfuil DKD agus glomerulonephritis iomadúil mesangial.56e58 Tógtha le chéile, tacaíonn na sonraí seo leis an nóisean go bhféadfadh an tsamhail iCTCFpod / luch próifíl tras-scríobhach réasúnta dílis a thairiscint d'athruithe glomerular luatha a bhaineann le roinnt galar duáin daonna.

Buíochas

Gabhaimid buíochas le Aviv Regev, le Orit Rosenblatt-Rosen, agus le baill an ghrúpa Regev as comhairle leanúnach a thabhairt maidir le teicneolaíocht aonchealla agus cineálacha cur chuige ríomhaireachtúla, agus le hardán Broad GP do sheirbhísí seicheamhaithe.

Ranníocaíochtaí Údair

Dhear ARC, JM, agus AG na turgnaimh; Rinne ARC turgnaimh ainmhithe, le cúnamh ó YZ agus rinne MSMARC anailís ríomhaireachtúil ar shonraí seicheamhaithe RNA aonchealla; 10 leabharlann a ghin agus a sheicheamhú LN; Rinne JM turgnaimh HCR; Rinne HC anailís ríomhaireachtúil HCR le haghaidh cainníochtaithe; stiúraigh AG an tionscadal; agus ARC agus AG a scríobh an lámhscríbhinn. Léigh na húdair go léir an lámhscríbhinn, rinne trácht uirthi agus cheadaigh sé.

Tagairtí

1. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P:Galar duáin ainsealach. Lancet 2017, 389:1238e1252

2. Scott RP, Quaggin SE: Sraith athbhreithnithe: bitheolaíocht cille an scagacháin duánach. J Cell Biol 2015, 209:199e210

3. Greka A: Géineolaíocht dhaonna desiondróm nephroticagus an tóir ar leigheas cruinn. Curr Opin Hipirtheannas Nephrol 2016, 25:138e143

4. Kriz W, Shirato I, Nagata M, LeHir M, Lemley KV: Freagairt an podocyte ar an strus: enigma an phróisis coise a chaitheamh amach. Am J Physiol Ren Fisiol 2013, 304:F333eF347

5. Eremina V, Cui S, Gerber H, Ferrara N, Haigh J, Nagy A, Ema M, Rossant J, Jothy S, Miner JH, Quaggin SE: Fachtóir fáis endothelial soithíoch tá gá le comharthaíocht san urrann podocyte-endothelial le haghaidh imirce cille meangial agus maireachtáil. J Am Soc Nephrol 2006, 17:724e735