Teagmháil:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail v Blagosklonny

Bitheolaíocht Strus Cille; Institiúid Ailse Pháirc Roswell; Buffalo, Nua Eabhrac, Stáit Aontaithe Mheiriceá

Eochairfhocail: ailse, dul in aois, sean-chomhshó, seadóchas, rapamycin, rapalogs, mTOR

Léirigh fionnachtana úrnua le déanaí go bhfuil baint ag iGF- 1, Ras, MeK, AMPK, TSC1/2, FOXO, Pi3K, mTOR, S6K, agus NFκB leis an bpróiseas aosaithe. Is díol suntais é seo mar gur spriocanna aitheanta do theiripe ailse iad na móilíní comharthaíochta céanna, oinceapróitéiní agus coscóirí siadaí. Ina theannta sin, tá drugaí frith-ailse atá dírithe ar chuid de na spriocanna seo forbartha cheana féin. D’fhéadfaí leas a bhaint as an Arsenal seofrith-aosúidirghabhálacha (toisc go bhfuil baint ag móilíní comharthaíochta comhchosúla le hailse agus le haosú). in ailse, frithsheasmhacht intreach agus faighte, ilchineálacht siadaí, oiriúnú, agus éagobhsaíocht ghéiniteach cealla ailse, cuireann siad bac ar theiripe atá dírithe ar ailse. Ach le haghaidhfrith-aosúiarratais, níl na baic seo le hábhar. Mar shampla, ó shinfrith-aosúba cheart go mbeadh idirghabhálacha dírithe ar ghnáthchealla postmitotic, níltear ag súil le haon roghnú le haghaidh frithsheasmhachta. Ag dáileoga íseal, féadfaidh gníomhairí áirithe aosú agus galair a bhaineann le haois a mhoilliú. rud is tábhachtaí, is féidir le luasmhoilliú an aosaithe ailse a chur siar, ar galar é a bhaineann le haois.

Tá éifeacht frith-aging ag Cistanche

Réamhrá

Le tríocha bliain anuas, sainaithníodh na céadta spriocanna ionchasacha a bhaineann le hailse (oncotargets) agus forbraíodh teiripeoirí. Tá cuid de na gníomhairí oncotargeted seo ceadaithe le haghaidh teiripe ailse. Is é an chéad cheann agus ceann de na samplaí is suntasaí fós ná imatinib (Gleevec), ag díriú ar Bcr-Abl, PDGFR, agus c-kit (Tag).1-5 Nocht úsáid chliniciúil imatinib teorainneacha ar theiripe spriocdhírithe amhail roghnúchán. le haghaidh frithsheasmhachta,1,2,6 atá intuartha i ndáiríre ar fhorais theoiriciúil.7 Ina theannta sin, is minic a chuirtear an fhriotaíocht in aghaidh drugaí oncotargeted i dteannta le hiompraíocht ailse atá thar a bheith urchóideach agus ionsaitheach.8,9 Téann dul chun cinn ailse in éineacht leis seo. Tá straitéisí éagsúla ann chun cuid de na constaicí seo a shárú4,10,11 agus fiú iad a shaothrú.12,13 Pléim anseo gur féidir drugaí oncotargeted a fhiosrú chun an próiseas aosaithe a chur faoi chois (nialas faoi chois). Mar shampla, cuireann gníomhairí frith-ailse roghnacha le saolré Drosophila.14 Ar an gcéad amharc, d'fhéadfadh sé seo a bheith paradoxical, ós rud é (a) go ndéanann drugaí frith-ailse clasaiceacha damáiste DNA agus próitéin agus (b) creidtear go bhfuil an dul in aois á thiomáint ag na drugaí frith-ailse. carnadh damáiste. Mar sin féin, ní dhéanann gníomhairí oncotargeted damáiste DNA nó próitéin ach ina ionad sin cuireann siad bac ar aistriú comhartha. Ar an dara dul síos, tagann an fhianaise chun solais nach bhfuil an t-aosú á thiomáint ag damáiste ach ina ionad sin go bhfuil sé tiomáinte ag conairí braite-comharthaí a rialaíonn meitibileacht cheallacha agus fás.15-17 Agus tá na conairí comharthaíochta seo comhionann le conairí oncogenic a thiomáineann ailse.18 Tá baint ag Oncotargets le séirea-thiontú cealla, fad saoil orgánach, agus galair a bhaineann le haois.

Geroconversion Ceallach

Gníomhaíonn cothaithigh, fachtóirí fáis, cítocíní athlastacha, inslin, agus hormóin eile an conair mTOR (sprioc mhamach rapamycin).19-23 Nuair a ghabhtar an timthriall cille, ansin is cúis le fás ceallacha fás ar mhéid na gconairí róghníomhaithe MAPK agus mTOR, rud a fhágann go mbíonn méadú ar mhéid na gcealla. feinitíopa senescent.24 Is sainairíonna é an feinitíopa senescent moirfeolaíocht mór cille comhréidh (hyper-trófaí), hipirfeidhmeanna ceallacha ar nós hipearsecretion agus proinflammation, agus méadú ar ghníomhaíocht liosómach agus carnadh lipidí.24-33 Tá leibhéil ardaithe ag cealla Senescent ciclin D1. In ainneoin tiomáint hipearmitogenic, tá an poitéinseal macasamhlaithe (athghiniúnach) íseal.24,34 Tugtar tiontú searóigineach (geroconversion) ar an tiontú ó ghabháil timthriall cille quiescence nó inchúlaithe go senescence.18,35 Coscairí an PI-3K/mTOR seachnaíonn an cosán gireal-chomhshó.34-42 Dá bhrí sin, cuireann ró-spreagadh cealla ciúine an t-iar-thiontú chun cinn. San orgánach, tá baint ag geroconversion le hathruithe ar homeostasis, a luathaíonn galair a bhaineann le haois, as a dtagann bás orgánach.

Uair amháin spriocanna agus Fad saoil

Bíonn tionchar ag go leor géinte ar aosú i giosta, péisteanna, cuileoga agus mamaigh. Méadaíonn díghníomhú Ras, PI-3K, TOR, agus S6K an saolré. Tá cosáin réamh-aosaithe antagonaithe ag gerosuppressors mar PTEN, AMPK, TSC1/2, sirtuins, agus p53, ar a dtugtar freisin mar shochtóirí siadaí.47-63 An conair IGF-1/PI3K/mTOR/ S6K baint aige le galair a bhaineann le haois mar atherosclerosis, hipertróf orgáin, aimhréití diaibéiteacha, agus néarmheathghiniúint.64-72

Spriocanna Coiteann in Ailse agus Aosú

Tástáladh gníomhairí iomadúla a dhíríonn ar mTOR, PI-3K, gabhdóirí fachtóir fáis, agus kinases tyrosine gaolmhara, Ras, Raf, agus B-Raf, S6K, MEK1/2 chun ailse a chóireáil.73-86 An mTOR tá an chonair gníomhachtaithe beagnach éigeantach in ailse.18 Nuair a chuirtear bac ar thimthriall na cille, tiomáineann mTOR girea-chomhshó. Nuair a chuirtear an timthriall cille i ngníomh, tiomáineann mTOR fás agus tá baint aige le feinitíopa urchóideach. Dá bhrí sin, in ailse, ba cheart an rialú timthriall cille a bheith faoi mhíchumas, mar shampla, mar gheall ar chailliúint p53, p16, p27, nó Rb. Is fiú a lua, cuireann p53 bac ar dhul chun cinn timthriall na gceall agus ar an gcosán mTOR araon.

Rapalogs

Ceanglaíonn Rapamycin (sirolimus) agus a n-analógacha (everolimus, tem- sirolimus, agus deforolimus) FKBP12 agus mar sin cuireann siad bac ar choimpléasc mTOR 1 (mTORC1).91-93 Is drugaí frith-ailse iad rapalogs.20,22,94-103 Laghdaíonn Rapamycin (sirolimus) agus everolimus minicíocht ailse in othair trasphlandúcháin duánach.104-107

Tá Temsirolimus agus everolimus formheasta le haghaidh cóireáil carcanóma cille duánach, ailse chíche, siadaí neuroendocrine forásacha de bhunús pancreatach, agus astrocytoma cille ollmhór subependymal agus déantar iad a imscrúdú le haghaidh go leor urchóideacha eile.94-111 Ina theannta sin, tá coscairí iomaíocha ATP ar an Déantar trialacha cliniciúla ar TOR kinase. Murab ionann agus rapalogs, cuireann siad cosc ​​ar choimpléasc mTOR 1 agus mTOR casta 2 agus freisin ar fheidhmeanna rapamycin-neamhspleách mTORC1.79,112-121

Coscairí Akt agus PI3K

Méadaíonn briseadh amach PI3K saolré C. elegans beagnach 10-huaire.122 Agus tá PI3K ar cheann de na oncotargets is bisiúla123-131 Éascaíonn sócháin in PI3K ionradh agus metastasis. Chuir coscairí móilíní beaga de PI3K cosc ​​ar fhoirmiú metastasis i lucha ach níor chuir siad xenografts nó siadaí príomhúla laistigh den bhoilg.132 Is féidir Perifosine, coscaire Akt, a riar go sábháilte, ach níl dóthain éifeachtúlachta frith-ailse ann in othair ailse.133-135

Coscairí MEK agus Raf

Tá Trametinib, coscaire MEK, ceadaithe le haghaidh melanoma a chóireáil.136 Trametinib, i gcomparáid le ceimiteiripe, rátaí feabhsaithe saor ó dhul chun cinn agus marthanacht iomlán i measc othar a raibh melanoma meiteastatach acu le sóchán BRAF (V600E nó V600K).137 MEK téann coscairí faoi thrialacha cliniciúla iomadúla ina n-aonar agus i gcomhcheangail freisin. Áirítear le coscairí MEK eile i bhforbairt chliniciúil selumetinib, pimasertib, trametinib, PD-0325901, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973, agus coscairí AZD8330.136,138, MEK16, freisin is féidir é a chomhcheangal le gníomhairí oncotargeted.140,141 Tá friotaíocht agus trasfhriotaíocht coitianta142-144

Cé go bhfuil tairbhí cliniciúla cruthaithe ag coscairí BRAF agus MEK i melanoma, forbraíonn formhór na n-othar frithsheasmhacht. Tá baint ag frithsheasmhacht in aghaidh teiripe le coscairí kinase BRAF le hathghníomhachtú cosán MAPK. Is féidir le cóireáil chomhcheangailte le dabrafenib, inhibitor BRAF, agus trametinib, inhibitor MEK, marthanacht saor ó dhul chun cinn a fheabhsú.145 Mar sin féin, féadfaidh meicníochtaí friotaíochta BRAF-cosc friotaíocht a thabhairt freisin do MEK-inhibitor agus teiripe comhcheangailte.142,146,147 D'fhéadfadh baint a bheith ag an fhriotaíocht le Gníomhachtú kinase MAPK agus S6. Is féidir le meascán de dabrafenib, trametinib, agus an t-inhibitor PI3K/mTOR GSK2126458 bac a chur ar fhás siadaí.143 Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara go bhféadfadh monotherapy le coscairí RAF vemurafenib agus sorafenib iomadú epithelial cutaneous (keratosis pilaris, keratosis seborrheic, veratinic keratosis, verafenib). , keratoacanthoma, agus carcanóma cille squamous).148 Cé go bhfuil coscairí RAF éifeachtach i gcoinne melanómais le sócháin BRAF V600E, d'fhéadfadh siad keratoacanthomas agus carcinomas cille scumacha scumacha a aslú trí chealla RAS-primed a roghnú. Cosc ar MEK mar aon leis an RAF foirmiú na siadaí seo.149 Mar sin, mar gheall ar roghnú féideartha do chealla Ras-sóiteáin, ní dócha gur féidir coscairí Raf a úsáid le haghaidhfrith-aosúiarratais.

Tá anfrith-aosúéifeacht

Cosc ar Ailse

Ní núíosach é an moladh gur féidir gníomhairí spriocdhírithe a úsáid chun ailse a chosc. Mar sin féin, ceapadh gur cheart go ndíreodh na drugaí ailse-shonracha seo go sonrach ar chealla réamh-urchóideacha agus urchóideacha. Anseo pléim cur chuige an-difriúil. Go teoiriciúil, d’fhéadfadh gníomhairí oncotargeted áirithe cosc ​​a chur ar ailse, má mhoillíonn siad an próiseas aosaithe agus má sháraíonn siad an t-iar-thiontú. Rud atá tábhachtach, ní gá díriú go díreach ar chealla urchóideacha le cur chuige den sórt sin. Ní bhraitheann cemoprevention mar gheall ar shíor-bhrú ar phróifíl só-ghineach na gceall ailse nó ar aon ghnéithe de chealla ailse. Mar shampla, má shochtann rapamycin dul in aois, cuirfidh sé cosc ​​​​ar aon ailse lena n-áirítear iad siúd a bhfuil sócháin p53 agus Rb nó gníomhachtú ErbB orthu. Go deimhin, cuireann rapamycin cosc ​​ar ailse i lucha p53-easnamhach agus Rb150-153 chomh maith le hailse coitianta i lucha normálta.154-160 Metformin, a chuireann isteach ar chonair mTOR agus a mhoillíonn aosú , cuireann sé cosc ​​ar éagsúlacht ailsí freisin.161-165 Tá seans ag dul in aois cille d’ailse18,166-169 agus is féidir le CR an seanaoise cille a laghdú.

Moillíonn srian calraí (CR) dul in aois. Cuireann CR moill ar ailse i ndaoine agus i mamaigh eile. Cuireann aon rud a mhoillíonn an dul in aois (mar shampla srian calraí agus ionramhálacha géiniteacha) ailse siar freisin.170-175 Tuar sé seo go gcuirfidh drugaí a mhoillíonn an próiseas aosaithe moill nó cosc ​​ar ailse.176