Is Féidir le Schlafens Víris a Chodladh Cuid 2

5. SLFN5 mar Mhodhnóir Comhartha Imdhíonachta Dúntach

Cé go bhfuil ról tábhachtach ag IFNanna cineál I i gcosaint óstaigh ar ionfhabhtú pataigineach, ní mór a dtáirgeadh a rialú i gceart chun freagairtí imdhíonachta neamhdhíobhálach a sheachaint. Mar sin, tá rialtóirí diúltacha riachtanach chun cealla a ghnóthú ó chomharthaíocht IFN, ós rud é go dtagann neamhoird uath-imdhíonachta ar dhírialáil táirgeachta IFN. Is féidir le roinnt ISGanna bealaí a rialú a mbíonn tionchar acu ar a gcur in iúl, go dearfach nó go diúltach.

Mar shampla, tá baint ag ISG56 leis an próitéin oiriúntóra STING, agus cuireann sé isteach ar idirghníomhú STING le móilíní iartheachtach VISA/MAVS nó TBK1, ag cur bac ar ghníomhachtú IRF3 de bharr víreas, léiriú IFN, agus freagairtí frithvíreasacha ceallacha. Rialtóir diúltach eile is ea an ISG15 dí-chomhchuingeach protease peptidase ubiquitin-shonrach 18 (USP18). Cuireann USP18 bac ar chomharthaíocht JAK-STAT trí idirghníomhú le IFNAR2 ar bhealach neamhspleách protease [64].

Is próitéamh tábhachtach é prótease díchúplála (uPA) a fhéadfaidh próitéiní a dhíghrádú sa mhaitrís eischeallach agus páirt a ghlacadh i bpróisis fiseolaíocha agus paiteolaíocha ar nós imirce cille, metastasis meall, agus angiogenesis. Ar an láimh eile, is meicníocht thábhachtach cosanta an chorp daonna é díolúine i gcoinne pataiginí agus cealla meall. Mar sin, cad é an gaol idir uPA agus díolúine?

Tá sé léirithe ag roinnt staidéir gur féidir le uPA tionchar a imirt ar fheidhm an chórais imdhíonachta trí roinnt meicníochtaí. Ar an gcéad dul síos, is féidir le léiriú uPA agus a receptor uPAR imirce agus insíothlú cealla imdhíonachta a rialáil, rud a chuireann isteach ar tharla athlasadh agus freagairt imdhíonachta. Ar an dara dul síos, is féidir le uPA próitéisí eile a ghníomhachtú ar dhromchla cealla imdhíonachta, mar shampla MMPanna, cathepsins, etc., agus ar an gcaoi sin páirt a ghlacadh i bpróisis bhitheolaíocha mar aistriú comhartha, iomadú, agus difreáil. Níos tábhachtaí fós, is féidir le uPA difear a dhéanamh freisin ar an bpróiseas faireachais imdhíonachta siadaí, rud a fhágann nach féidir leis an gcóras imdhíonachta daonna cealla ailse a aithint agus a ionsaí, rud a chuireann fás siadaí agus metastasis chun cinn.

Tríd is tríd, rinneadh staidéar forleathan ar ról uPA i bhfás siadaí agus paiteolaíochta, agus tá a éifeacht ar an gcóras imdhíonachta le fiosrú go fóill. Is féidir le taighde sa todhchaí tosú ó ghnéithe uPA in insíothlú cille imdhíonachta, rialáil imdhíonachta, agus éalú imdhíonachta meall, iniúchadh a dhéanamh ar an gcaidreamh idir uPA agus an córas imdhíonachta, agus smaointe agus spriocanna nua a sholáthar maidir le forbairt cóireála meall agus imdhíonteiripe. Ón dearcadh seo, ní mór dúinn aird a thabhairt ar fheabhsú ár n-díolúine. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú go suntasach. Tá greamaigh feola saibhir i substaintí frithocsaídeacha éagsúla, mar shampla vitimín C, vitimín C, carotenoidí, etc. Is féidir leis na comhábhair seo fréamhacha saor in aisce a scavenge agus strus ocsaídiúcháin a laghdú. Friotaíocht an chórais imdhíonachta a spreagadh agus a fheabhsú.

Cliceáil sochair cistanche tubulosa

Tuairiscíodh go bhfuil SLFN5 Daonna ina rialtóir diúltach ar thrascríobh géine IFN-spreagtha [65]. Fuarthas amach go bhfuil STAT1 i láthair mar choimpléasc a cheanglaíonn an próitéin SLFN5 ar bhealach atá ag brath ar chineál I IFN agus a nascann leis an eilimint ISRE i dtionscnóir ISGanna. Is cosúil go bhfeidhmíonn SLFN5 mar athbhrúiteoir ar thrascríobh géine spreagtha STAT{1-trí idirghníomhú díreach próitéine. Ag teacht leis seo, léiríodh go bhfuil SLFN5 saibhrithe ar thionscnóirí ISGanna de chineál I IFN-inducible, áit a bhfuil STAT1 ceangailte leo.

Léirigh turgnaimh Microarray gur léirigh cealla cnagála SLFN5 níos mó ISGanna ná cealla de chineál fiáin, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh ról a bheith ag SLFN5 i rialáil STAT1-gníomhachtú trascríobh ISGanna trí mheán cineál I IFN5 [65]. Ar an gcaoi chéanna, i fibroblasts foreskin daonna agus cealla HeLa, tháinig méadú ar leibhéal basal ISG15, próitéin frithvíreasach aitheanta, mar gheall ar ídiú SLFN5; ina theannta sin, breathnaíodh ionduchtú tapa ar léiriú próitéine ISG15 ag víris DNA, mar shampla cíteomegalovirus daonna (HCMV), [20]. Dá réir sin, is cosúil go bhfuil SLFN5 ina athbhrúiteoir trascríobh ar thrascríobh géine IFN, chomh maith le géine freagartha spreagtha ag IFN.

Is fachtóirí trascríobh ceangailteach E homeobox iad próitéiní ZEB is fearr aitheanta as a ról maidir le haistriú epithelial-go-mesenchymal agus metastasis a thiomáint i roinnt ailsí, lena n-áirítear cealla ailse mutant BRCA [66,67]. Tá siad in iúl go forleathan freisin ag cealla imdhíonachta, agus rialaíonn siad líonraí trascríobh tábhachtach atá riachtanach chun difreáil cille imdhíonachta, cothabháil, agus feidhm [68].

Fuarthas amach le déanaí gur féidir le SLFN5 daonna bac a chur ar thrascríobh ZEB1 trí cheangal díreach a dhéanamh le móitíf ceangailteach SLFN5 ar an tionscnóir ZEB1, rud a fhágann go gcoimeádtar moirfeolaíocht na gcealla epithelial agus go gcoisctear metastasis i gcealla ailse mutant BRCA [69,70]. Méadaíonn SLFN5 PTEN trí íosrialáil a dhéanamh ar thrascríobh ZEB1. Tríd an ais PTEN/PI3K/AKT/mTOR, cuireann méadú ar PTEN bac ar fhás adenocarcinoma scamhóg agus cuireann sé apoptosis chun cinn [47].

Cé nach bhfuil an idirghníomhaíocht SLFN5 leis an tionscnóir ZEB1 i gcealla imdhíonachta bailíochtaithe, molann na tuarascálacha seo róil do SLFN5 mar mhodhnóir ilfheidhmeach cealla imdhíonachta. Suimiúil go leor, SLFN12 inhibits ZEB1; Mar sin féin, murab ionann agus SLFN5, glactar leis go mbeidh tionchar aige ar rialáil iar-thscríbhinne mar gheall ar a logánú cíteaplasma gan an t-ord comhartha logánaithe núicléach. Luathaigh overexpression SLFN12 díghrádú proteasome ZEB1 agus chuir sé moill ar aistriúchán ZEB1 i gcealla ailse chíche triple-diúltach [9].

6. SLFN5, Claíomh Dúbailte i dTeiripe IFN

Is féidir cóireáil a dhéanamh ar roinnt malignantachtaí le teiripe IFN i gcomhar le ceimiteiripe agus radaíocht. Is féidir cóireáil a dhéanamh ar urchóidí hematolaíochta agus linfómaí leis an gcur chuige teiripeach seo [71]. Tugtar IFN 2b athchuingreach d'othair a bhfuil atarlú melanomas [72] orthu. Déileáiltear le heipitíteas B agus heipitíteas C le IFN agus le drugaí antiviral eile, de ghnáth le chéile [73,74]. Tá na héifeachtaí frith-ailse a bhaineann le IFNanna de chineál I aitheanta go forleathan le blianta beaga anuas, go háirithe a rannpháirtíocht in idirghníomhaíochtaí idirghabhála idir siadaí agus an córas imdhíonachta.

I melanoma urchóideacha luch agus carcinoma cille duánach, cuireann IFN léiriú Slfn1, Slfn2, Slfn3, Slfn5, agus Slfn8 chun cinn. Mhéadaigh caillteanas Slfn2, Slfn4, nó Slfn5 iomadú cille agus fás urchóideach neamhspleách ar ancaireacht, agus laghdaigh éifeacht antiproliferative IFN, ag tabhairt le tuiscint róil ríthábhachtacha do Schlafens i tumorigenesis agus rialú fás cille neoplastic [75].

Spreagadh teiripe IFN gach léiriú mRNA Schlafen daonna i melanocytes gnáth, agus níor spreagtha ach SLFN5 i gcealla melanoma urchóideacha agus cealla carcinoma cille duánach [8,40]. Nuair a spreagtar cealla melanoma le IFN, déantar léiriú SLFN5 a mhéadú go mór, ag laghdú iomadú cille ailse. I gcodarsnacht leis sin, chuir ídiú SLFN5 le cumas melanomas chun coilíneachtaí a fhoirmiú, fiú amháin i láthair IFN [40].

Tugann sé seo le fios go bhféadfadh ról a bheith ag SLFN5 in éifeachtaí frith-ailse IFN . Mar sin féin, d'fhéadfadh SLFN5 éifeacht frith-ailse IFN i gcealla ailse glioma a laghdú trí fhreagraí IFN arna n-idirghabháil ag STAT1-, i gcodarsnacht lena ról tairbheach i melanóma agus carcanóma cille duánach [65] a chomh-fhorbhrú. Mar thoradh ar laghdú SLFN5 tá claonadh méadaithe ceallach ar fhreagraí antiproliferative IFN-spreagtha i gcealla glioblastoma, rud a thugann le tuiscint go bhfeidhmíonn SLFN5 mar rialtóir diúltach ar fhreagra IFN i gcealla ailse glioma [65].

Mar sin, d’fhéadfadh go mbeadh gá le hanailís bheacht ar fhachtóirí gaolmhara eile chun spriocdhíriú teiripeach ar SLFN5 i urchóideacha a dhéanamh amach anseo, agus d’fhéadfadh go mbeadh gá le dearadh spriocdhíriú teiripeach ar siadaí áirithe chun SLFN5 a dhíriú go roghnach.

7. Feidhmeanna Viral Schlafen

Tugann láithreacht ORF v-Slfn slán i roinnt OPVanna le fios go bhféadfaí é a chaomhnú le haghaidh feidhm ríthábhachtach. Cé gur beag imscrúduithe atá déanta ar fheidhm v-Slfn, tá staidéir sách mionsonraithe in vitro agus in vivo ar v-Slfn ó CMLV tuairiscithe. Deimhníodh léiriú na géine seo 2 h tar éis ionfhabhtú CMLV agus cuireadh in iúl é ag céim luath an ionfhabhtaithe neamhspleách ar mhacasamhlú DNA víreasach [35].

I gcodarsnacht le luch Slfn1, ní chuireann an abairt CMLV v-Slfn isteach ar iomadú fibroblasts luch. Ceaptar go bhfuil sé seo mar gheall ar an easpa cosúlachta idir na chéad 27 aimínaigéad de luch Slfn1 agus v-Slfn, réigiún atá riachtanach do chosc ar fhás cille fibroblast tríd an luch Slfn. Nuair a cuireadh an próitéin CMLV v-Slfn in iúl i VACV easpa v-Slfn slán, níor chuir sé isteach ar mhacasamhlú víreas athchuingreach nó ar mhoirfeolaíocht plaic [35].

Ina theannta sin, níor chuir ionfhabhtú intradermal lucha leis an VACV athchuingreach seo isteach ar mhéid loit an chraicinn [35]. Mar sin féin, i lucha le ionfhabhtú intranasal, ba chúis le v-Slfn níos lú meáchain caillteanas agus aisghabháil níos tapúla i gcomparáid leis na grúpaí rialaithe. Trí lá tar éis ionfhabhtú in vivo, bhí an titer víreasach mar an gcéanna leis an ngrúpa rialaithe, ach faoi cheann seacht lá breathnaíodh tanúchán v-Slfnmediated.

Tugann sé seo le tuiscint nach gcuireann léiriú v-Slfn bac ar mhacasamhlú víreasach, ach go luathaíonn sé imréiteach víreasach ag an gcóras imdhíonachta. Tá sé seo comhsheasmhach leis an tuairim gur cuireadh moill ar an víreas athchuingreach ar a bhfuil v-Slfn leathadh go dtí an spleen agus gur glanadh níos tapúla é ón orgán seo. Ina theannta sin, breathnaíodh earcú níos forleithne limficítí isteach i bhfíochán scamhóg ionfhabhtaithe i láthair léiriú v-Slfn, cé go raibh na cealla seo níos lú i ngníomh. Is féidir le víris atá thar a bheith borrtha a n-óstach a shárú go tapa, rud a chuireann srian le tarchur víreasach. Tá an smaoineamh gur féidir le v-Slfn nimhneacht poxviruses a laghdú, rud a ligeann don víreas scaipeadh go cuí sa daonra óstach, láidir [35].

Thángthas ar ghné úrnua de v-Slfn in poxviruses le déanaí (Fíor 1). Aimsíonn synthase timthriallach GMP-AMP (cGAS) DNA citosólach le linn ionfhabhtú víreasach agus spreagann sé staid fhrithvíreasach. Gníomhaíonn cGAS spreagthóir géinte interferon (STING) trí dara teachtaire, timthriallach GMP-AMP (cGAMP) [76-78] a shintéisiú. Le fionnachtain nuclease cGAMP víreasach darb ainm Poxin (poxvirus imdhíonachta nuclease), tugadh dearcadh nua d’acmhainneacht inmunomodulatory poxviruses [6].

Tá sé léirithe ag staidéir le déanaí gur féidir le Poxin, atá ina fhearann ​​de v-Slfns, cGAMP a dhíghrádú agus go bhfuil sé riachtanach gníomhachtú cGAS-STING a sheachaint [79-81]. Fuarthas amach gur táirge den ghéin VACV B2R é Poxin. Tugtar p26 ar an géine seo freisin in entomopoxviruses agus baculoviruses [80]. I measc an chuid is mó de na víris ortapocsacha tá próitéin v-Slfn comhdhéanta de dhá réimse a tháinig chun cinn ó bhunús éagsúla. De réir anailíse seicheamh aimínaigéad, déantar fearann ​​atá cosúil leis an seicheamh baculovirus p26 a chomhleádh le N-terminus fearainn v-Slfn cosúil leis an bhfoirm ghearr murine Schlafen [35]; is é Poxin, an cGAMP nuclease, an fearann ​​seo atá cosúil leis. Ní choinníonn VACV, inar tuairiscíodh gníomhaíocht Poxin den chéad uair, an v-Slfn slán. Mar thoradh ar chailliúint Poxin tháinig laghdú suntasach ar mhacasamhlú VACV in vivo [80].

Rinneadh staidéar forleathan ar an tábhacht a bhaineann le féin, a chuimsíonn an bhfearann ​​​​Poxin, i víreas ectromelia (ECTV), rud is cúis le mousepox. Ba leor an fearann ​​Poxin, ach ní an fearann ​​cosúil le Slfn, chun cosc ​​a chur ar chomharthaíocht cGAS-STING le gníomhaíocht núicléas cGAMP ar bhealach atá inchomparáide le comhleá fearainn iomlán Poxin-Schlafen-mhaith. Tugann sé seo le tuiscint go gcaomhnaíonn fearann ​​ECTV Poxin acmhainneacht iomlán v-Slfn chun cosc ​​a chur ar ghníomhachtú braite DNA tríd an ais cGASSTING [79].

I roinnt samhlacha ionfhabhtaithe luiche, tháinig maolú suntasach ar mhacasamhlú ECTV in easnamh v-Slfn, agus léirigh lucha freagra láidir IFN [79]. Tá an comhleá fearainn atá cosúil le Poxin-Schlafen de v-Slfn caomhnaithe go mór ar fud víris ortapocsacha, mar ECTV, CMLV, agus an víreas monaiceach zónóiseach atá ag teacht chun cinn, rud a thugann le tuiscint a thábhachtaí atá gníomhaíocht núicléas cGAMP.

Ní léir ról an fhearainn cosúil le Slfn i ngníomhú Poxin. Choinnigh Poxin a ghníomhaíocht núicléas cGAMP in éagmais an fhearainn cosúil le Slfn. Mar sin féin, tá sé fós riachtanach a fhiosrú cén fáth a bhfuil an fearann ​​cosúil le Slfn caomhnaithe i go leor OPVanna. I bhfianaise na tuairime thuasluaite gur laghdaíodh géine víris chimeric trí fhearann ​​cosúil le Slfn CMLV a chur le VACV, is hipitéis inchreidte é go bhféadfadh rialáil géine víreasach cur le coinníollacha fabhracha a chruthú le haghaidh iomadú víreas sa nádúr.

8. Schlafens mar Fhachtóirí Srianta Frithvíreasacha

Is iad fachtóirí srianta antiviral ná próitéiní ceallacha óstacha a fheidhmíonn mar chéad líne chosanta, a chuireann cosc ​​​​ar mhacasamhlú víreasach agus scaipeadh. Aithníonn fachtóirí srianta pataiginí agus cuireann siad isteach ar chéimeanna sonracha sa timthriall ionfhabhtaíoch víreasach. I measc na n-airíonna uathúla atá ag fachtóirí srianta a fhreastalaíonn ar víris a theorannú ag céimeanna luatha tá léiriú comhréire, gníomhaíocht féin-leordhóthanach, agus gníomh láithreach [82]. Méadaítear fachtóirí srianta ó am go chéile mar fhreagra ar IFNs. Cé go gcuireann go leor cineálacha cille fachtóirí srianta in iúl go bunúsach ag leibhéil ísle a theastaíonn ó chealla in éagmais ionradh pataigin, is minic go n-éilíonn rialú éifeachtach pataigin go n-ionduchtú fachtóirí srianta mar fhreagra ar ionfhabhtú [83]. Ós rud é go mbaineann Schlafens le grúpa ISGanna a bhfuil a léiriú ardaithe mar fhreagra ar ionfhabhtú víreasach nó spreagadh le patrúin móilíneacha éagsúla a bhaineann le pataiginí (PAMPanna) [36-39], tá sé curtha in iúl go bhféadfadh gníomhaíocht antiviral a bheith acu.

Chomh maith le fionnachtain fheidhmeanna bitheolaíocha cille Schlafens le deich mbliana anuas, tá idirghníomhaíochtaí le víris aimsithe freisin. Sa chuid seo, déanaimid cur síos ar fheidhmeanna frithvíreasacha aitheanta Schlafens, agus iad á n-athbhreithniú san ord cróineolaíoch inar tuairiscíodh iad (Fíor 2). Tá na meicníochtaí imghabhála imdhíonachta trína gcuireann víris in aghaidh go leor fachtóirí sriantacha soiléirithe. Ina theannta sin, ag teacht leis an téama gur féidir le víris fachtóirí srianta a chomhrac mar chuid de mheicníochtaí imghabhála imdhíonachta, tá roinnt samplaí a tuairiscíodh le déanaí de straitéisí víreasacha chun gníomhú in aghaidh gníomh antiviral Schlafens.

Tuairiscíodh go bhfuil róil ar leith ag Schlafens a bhaineann le grúpaí éagsúla, le linn ionfhabhtú, le go leor víris. Tá roinnt fianaise ann go ndéanann mífheidhmiú luch ghrúpa I Slfn2 cealla a réamhshuíomh ar ionfhabhtú víreas i dtéarmaí díolúine faighte [55]. Tá Grúpa II SLFN12 ina iarrthóir fachtóir antiviral i gcoinne víreas stomatitis soithíoch agus retroviruses éagsúla, lena n-áirítear VEID-1, víreas ainéime ionfhabhtaíoch eachaí (EIAV), retrovirus endogenous daonna cineál K (HERK-V), víreas leoicéime murine (MLV), agus víreas cúr príomhúil (PFV) [84,85]. Mar sin féin, tá easpa staidéir ar idirghníomhaíocht na bhfoirmeacha gearra nó idirmheánacha seo de Schlafens le víris, agus tá formhór na staidéar go dtí seo tar éis díriú ar fheidhm antiviral grúpa III Schlafens. Dá bhrí sin, tá sé ríthábhachtach imscrúdú a dhéanamh an bhfuil ról suntasach ag fearann ​​leathnaithe C-críochfort Schlafens ina bhfeidhm fachtóir srianta intreach.

8.1. Róil SLFN11 le linn Ionfhabhtaithe Víreas

Tuairiscíodh SLFN11 Daonna den chéad uair in 2012 mar choscóir cumhachtach ar víreas easpa imdhíonachta daonna 1 (VEID-1) a chuireann isteach ar tháirgeadh próitéin víreasach [18]. Ba é Li et al. go gceanglaíonn SLFN11 RNAanna aistrithe (tRNAs) agus cuireann sé táirgeadh próitéin faoi chois go roghnach ag brath ar úsáid codon [18]. Léirigh taighde breise go gcuireann eachaí SLFN11 bac ar fhoirmiú EIAV trí mheicníocht cosúil leis an meicníocht atá in úsáid ag SLFN11 daonna [23]. Léirigh imscrúdú córasach ar an timthriall macasamhlú VEID nach gcuireann SLFN11 isteach ar thrascríobh droim ar ais, ar chomhtháthú, ná ar ghiniúint agus onnmhairiú núicléach RNA víreasach, agus nach gcuireann sé isteach ar fhás nó scaoileadh cáithníní víreasach. Ina áit sin, fuarthas amach go gcothaíonn sé cosc ​​roghnach ar shintéis próitéin víreasach.

Trí leas a bhaint as laofacht víreasach ar leith de chódón ar an núicléitíd A/T, feidhmíonn SLFN11 tráth táirgeadh próitéin víreasach. Cé go raibh éifeacht frithvíreasach SLFN11 cosúil le héifeacht víreas eile a bhfuil claonadh neamhchoitianta codon orthu, amhail an fliú, ní raibh sé éifeachtach i gcoinne an víris adeno-chomhthiomsaithe nó víreas herpes simplex (HSV). Fuarthas amach leis na torthaí seo gur fachtóir srianta an-éifeachtach é SLFN11 inducible le haghaidh retroviruses, cosúil le VEID, a dhéanann idirghabháil ar éifeachtaí frithvíreasacha trí idirdhealú úsáide codon [18]. D'fhéadfadh an toradh suimiúil seo míniú a thabhairt go páirteach ar shochtadh IFN a breathnaíodh roimhe seo ar shintéis víreasach próitéin-shonrach i gcealla atá ionfhabhtaithe le VEID [18,86]. Aibhsíonn sé freisin conas is féidir leis an gcóras imdhíonachta leas a bhaint as na difríochtaí a d’fhéadfadh a bheith ann idir é féin agus neamh-féin le haghaidh cealla óstacha chun víris a dhíriú agus a dhíchur. Ní cosúil go bhfuil rogha ann do chineál tRNA i gceangal SLFN11 le tRNAs [18].

Beidh sé riachtanach turgnaimh bhithcheimiceacha a dhéanamh chun a nochtadh conas a mhodhnaíonn SLFN11 feidhm tRNA agus a mbíonn tionchar aige ar úsáid chódóin a bhaineann go sonrach le víreas. Tá SLFN11 in iúl go mór, ní hamháin i gcealla CD4 móide T ach freisin i monocytes agus moDCs [37,87]. Is eol gurb iad cealla CD4 móide T an taiscumar príomhúil le haghaidh ionfhabhtú folaigh VEID, agus is féidir latency VEID a bhunú freisin i monocytes agus macrophages [88]. Mar sin, meastar go bhfuil ról ag léiriú ard SLFN11 sna cealla seo in ionfhabhtú folaigh VEID agus d’fhéadfadh sé a bheith mar phríomhchuid den fhreagra imdhíonachta dúchasach do VEID.

Fuarthas amach le déanaí go gceanglaíonn luch Slfn2 le tRNA agus go gcuireann sé bac ar a dhíghrádú i dtimpeallacht strus ocsaídiúcháin [89]. Cé gur léirigh an staidéar seo gur chuir Slfn2 bac ar ionfhabhtú murine cytomegalovirus (MCMV), bhí an toradh mar gheall ar dhíolúine oiriúnaitheach T cille-idirghabhála [89]. Mar sin féin, is fiú na tuairimí seo scrúdú críochnúil a dhéanamh ar an idirghníomhú idir modhnú tRNA ar Slfn2 agus retroviruses murine, chomh maith leis na cosúlachtaí agus na difríochtaí le SLFN11 daonna. Ós rud é go bhfuil baint ag an gcuid N-críochfort de SLFN11 le ceangal tRNA, d'fhéadfadh cosúlachtaí éabhlóideacha a bheith ann in ord leis an bhfoirm ghearr Slfn2. Ina theannta sin, cuireann an fionnachtain go bhfuil SLFN13 agus SLFN14 rannpháirteach i modhnú tRNA an cosán le haghaidh imscrúduithe amach anseo chun a aithint an bhfuil feidhmeanna coitianta ag Schlafens i mbitheolaíocht tRNA [24,90].

Ós rud é go n-éilíonn an genome víreasach atá ag teacht isteach de víris RNA aon-shnáithe le tuiscint dhearfach aistriú láithreach chun macasamhlú a cheadú, tá na víris seo an-íogair d'éifeachtaí SLFN11 ar shintéis próitéine. Tá sé seo léirithe sa ghéineas Flavivirus, lena n-áirítear víreas na Níle Thiar (WNV), víreas dengue (DENV), agus víreas Zika (ZIKV) [21]. Tá cosúlachtaí agus difríochtaí i meicníocht gníomhaíochta na próitéiní Schlafen i gcoinne flaviviruses agus lentiviruses. Tá an chuid N-críochfort de SLFN11 riachtanach agus leordhóthanach do ghníomhaíocht fhrithvíreasach, toisc go gcuireann sé cosc ​​​​ar athruithe de bharr víreas i stór tRNA de chealla ionfhabhtaithe. I gcodarsnacht le hionfhabhtú WNV, a raibh tionchar aige ar fho-thacar tRNA amháin i SLFN11-cealla easnamhacha [21], d’ardaigh VEID-1 leibhéil iomlán tRNA in éagmais SLFN11 [18].

D’fhéadfadh baint a bheith ag cumas SLFN11 raidhse linnte tRNA a rialáil le híogaireacht na gceall do ghníomhairí damáiste DNA. D'aimsigh roinnt staidéir go bhfuil cealla ailse le léiriú SLFN11 níos airde níos leochailí do ghníomhairí damáiste DNA [12,33,91,92]. Féadfaidh leibhéil SLFN11 níos airde teorainn a chur le líon na tRNAanna ar leith a mbíonn tionchar acu ar aistriúchán próitéiní deisiúcháin DNA atá ionchódaithe ag frámaí léitheoireachta oscailte atá claonta le codon, mar ATM agus ATR [93]. Ina theannta sin, cuireann SLFN11 bac do-aisiompaithe ar mhacasamhlú DNA ag láithreáin damáiste DNA ar bhealach a bhraitheann ar an bhfearann ​​​​C-críochfort [34,94]. Bhí sé ar eolas go mbaineann víris éagsúla leas as próitéiní a bhfuil baint acu le freagairt damáiste DNA na gcealla óstach chun iad a mhacasamhlú go héifeachtach [95].

Tá staidéar fairsing déanta ar rannpháirtíocht próitéiní rialaithe damáiste DNA ATM agus ATR in ionfhabhtú VEID. Tá éifeacht dhearfach ag ATM ar léiriú géine déanach VEID agus feidhm Rev, rialtóir víreasach iar-trascríobh [96]; Idir an dá linn, tá gá le gníomhaíocht ATR kinase chun an próiseas comhtháthaithe DNA víreasach a chomhlánú agus tacú le maireachtáil na gcealla aistrithe [97]. In ionfhabhtú ZIKV, méadaíonn cosán comharthaíochta ATM macasamhlú víreasach [98]. Tugann na torthaí seo le tuiscint gur cheart Schlafens a fhiosrú tuilleadh maidir le frithsheasmhacht in aghaidh na gceall óstach i gcoinne víris a bhaineann leas fabhrach as freagairtí damáiste DNA chun macasamhlú éifeachtach a chinntiú.

Tá imní forleathan ar ZIKV le blianta beaga anuas mar gheall ar a chumas mínormáltachtaí breithe a chothú i naíonáin agus siondróm Guillain-Barré i measc daoine fásta. Is féidir ZIKV a tharchur go gnéasach, maireachtáil sa chóras atáirgthe fireann [99], agus, i mná, pas a fháil sa broghais chun an fhéatas a ionfhabhtú [100]. Tá eolas teoranta ar fáil faoi éifeachtaí ZIKV ar shláinte atáirgthe agus ar thorthúlacht. Ós rud é nach gcuirtear SLFN11 in iúl sa broghais nó sa testes [22], tá gá le taighde breise chun a fháil amach an bhfuil baint aige freisin le hionfhabhtuithe réamhbhreithe agus gnéas-tarchurtha.

Tháinig géine SLFN11 chun cinn faoi roghnú dearfach arís agus arís eile i bpríomhaigh [22]. Ina theannta sin, bhí éifeachtacht fhrithvíreasach SLFN11 níos airde i speicis phríomhaí neamhdhaonna, amhail gibbons agus marmosets, ach ní raibh sé chomh héifeachtach céanna i ndaoine agus i speicis bonobo atá gar do dhaoine ó thaobh éabhlóide de, rud a thugann le fios go bhfuil éifeachtaí SLFN11 tar éis éirí thar a bheith speiceas-shonrach. le himeacht ama [22]. Tá SLFN11 feidhmiúil in éagmais ionfhabhtaithe agus laghdaíonn sé táirgeadh próitéin ó athscríbhinní óstach áirithe [18,93]. Tugann sé seo le tuiscint go bhféadfadh SLFN11 bac a chur ar shintéis próitéine ó thras-scríbhinní neamh-optamaithe go ginearálta, agus ar an gcaoi sin timpeallacht cheallacha neamhfhabhrach a bhunú do shintéis próitéin víreasach.

Tá bealaí tagtha chun cinn ag víris a théann i ngleic le fachtóirí srianta óstaigh. Cé gur léiríodh treocht laghdaithe i bpróitéiní SLFN11 i gcealla ionfhabhtaithe HCMV [101], níor aimsíodh antagonists víreasacha do SLFN11 le blianta fada. Mar sin féin, tá éifeacht antiviral SLFN11, agus a mheicníocht antagonistic víreasach ar HCMV, léirithe le déanaí [102]. Dírítear sa phróitéin déanach-léirithe RL1 de HCMV ar SLFN11 maidir le díghrádú próteasóim agus is é an chéad fhrithghníomhaí víreasach a aimsíodh don fhachtóir srianta seo. Sa staidéar seo, tugadh le fios go bhfuil baint bhreise ag an gcoimpléasc ceallach CRL4 E3 ubiquitin ligase le díghrádú SLFN11 ag RL1 [102].

Cé go bhfuil tionchar suntasach ag SLFN11 ar mhacasamhlú VEID, WNV, agus ZIKV, is féidir leis na víris seo a mhacasamhlú fós i gcealla a chuireann SLFN11 in iúl. I gcomparáid le flaviviruses eile nó VEID, laghdaítear macasamhlú DENV go suntasach le léiriú SLFN11 [21]. Tugann sé seo le tuiscint go bhfuil DENV níos so-ghabhálaí ná víris eile i leith éifeachtaí SLFN11. Mar sin, bheifí ag súil leis go bhfuil easpa meicníochta freasúla ag DENV do SLFN11, ach d'fhéadfadh meicníochtaí freasúla folaithe a bheith ag WNV, ZIKV, agus VEID-1.

Tá an mheicníocht trína rialaíonn fosfarylation SLFN11 ag próitéin phosphatase 1 fo-aonad catalaíoch G (PPP1CC) cumas scoilteachta tRNA cineál II [103]. Tá sé ar eolas go maith go bhfuil gníomhaíocht próitéin cheallacha á rialú ag kinases víreasach [104]. Ní bhfuarthas aon fhianaise fós a thacaíonn leis an hipitéis go rialaíonn víris fosfarú SLFN11 trí kinases ionchódaithe víreas, nó go hindíreach trí kinases cille óstach, mar PPP1CC. Tá gá le tuilleadh taighde chun iniúchadh a dhéanamh ar an bhféidearthacht go mbaineann víris leas as fosfarú próitéine chun dul timpeall ar ghníomhaíocht antiviral Schlafens, mar a tugadh faoi deara maidir le fachtóirí srianta óstaigh eile [105–112].

8.2. Róil SLFN13 le linn Ionfhabhtaithe Víreas

Léirigh anailís chriostalagrafach gur aicme nua de núicléas tRNA/rRNA é SLFN13 [24]. Ina theannta sin, tuairiscíodh freisin go raibh feidhm antiviral ag SLFN13 i gcoinne VEID agus ZIKV trí shintéis próitéine a chosc trí ghníomhaíocht núicléasach, cosúil le SLFN11. Mar sin féin, is é an príomhchinntitheach de scoilteachta tRNA ag SLFN13, a chuireann bac ar shintéis próitéin, ná struchtúr tánaisteach an tRNA agus nach bhfuil comhghaolú leis an seicheamh frith-codon [24], atá difriúil ón meicníocht úsáid-bhunaithe codon de. SLFN11.

Tá seicheamh an fhearainn N-críochfort de SLFN13, atá ag teastáil le haghaidh feidhm einsímeach, caomhnaithe i bpróitéiní Schlafen eile. Mar sin féin, tá iarmhair aimínaigéad ar leith a ghearrtar go dearfach difriúil. Deimhníodh nach bhfuil baint ag baill teaghlaigh áirithe, mar shampla SLFN5 daonna agus luch Slfn1, le scoilteacht tRNA [24]. Mar sin, is dócha gur féidir le dáileadh na n-iarmhar aimínaigéad atá luchtaithe go deimhneach laistigh den fhearann ​​N-críochfort cumas agus claonadh roghnúcháin scoilteachta tRNA/rRNA a chinneadh chomh maith le speictrim frithvíreasach do Schlafens eile.

Breathnaíodh ionfhabhtuithe víreas fliú A (PR8) agus B (Victoria) chun léiriú SLFN13 mRNA a aslú i gcealla adenocarcinoma A549 scamhóg daonna [19]. Bhí an ionduchtú seo níos láidre i NS1-ionfhabhtú mutant easnamhach, is dócha mar gheall ar chumas NS1 gníomhachtú RIG-I-idirghabhála an tionscnóra IFN [113] a chosc. Ina theannta sin, mhéadaigh ídiú SLFN13 forbairt plaic víreas fliú A agus B, rud a thugann le tuiscint go gcuireann SLFN13 freagraí antiviral ar na víris seo chun cinn [19]. Mar sin féin, ní fios cé acu an bhfuil baint ag feidhm antiviral SLFN13 i gcoinne víreas an fhliú le scoilteacht tRNA/rRNA. Dá bhrí sin, is gá a chinneadh an bhfuil gníomhaíocht nucleolytic Schlafen ina meicníocht choitianta d'fheidhm antiviral Schlafen-mediated. Tugann easpa éifeacht antiviral SLFN11 i gcoinne víreas le genome RNA aon-shnáithe le tuiscint dhiúltach [21] le fios go bhfuil meicníocht ann atá neamhspleách ar fheidhm víreas frith-fhliú SLFN13.

8.3. Róil SLFN14 le linn Ionfhabhtaithe Víreas

Tuairiscíodh feidhmeanna antiviral freisin le haghaidh SLFN14, agus déantar léiriú ar ionfhabhtú fliú A a mhéadú [19]. Chuir ídiú SLFN14 teorainn le hathrialú IP-10, mór-ISG, tar éis ionfhabhtú fliú. Tugann na torthaí seo le fios meicníocht fhéideartha trína n-aithníonn SLFN14 an genome RNA víreasach, a fheabhsaíonn an comhartha idirghabhála RIG-I gníomhachtaithe, agus a chuireann bac ar mhacasamhlú fliú [19]. Mar sin féin, is gá a dhearbhú an bhfuil SLFN14, mar an gcéanna le héileacaptair, mar DDX1 nó RIG-I, ag brath go fírinneach ar an genome víreasach [114]. Cuireann SLFN14 moill ar thrasuíomh núicléach nucleoprotein NP. D’fhéadfadh moill a bheith ar thrasuíomh núicléach NP dochar a dhéanamh do mhacasamhlú víreasach trí iompar núicléach víreasach ribonucleoprotein a lagú.

Chomh maith lena éifeachtaí ar víris RNA, tá sé léirithe freisin go bhfuil gníomhaíocht antiviral ag SLFN14 i gcoinne víris DNA, mar an víreas varicella-zoster (VZV). Spreagann ionfhabhtú VZV léiriú SLFN14 agus cuireann sé bac ar tháirgeadh antaiginí víreasach i gcealla ró-bhrú SLFN14 [19]. Cé go nglactar leis go bhfuil meicníocht frithvíreasach SLFN14 i gcoinne víris RNA agus víris DNA ar leith, tá gá le taighde breise ar an bhfearann ​​​​héileáis tuartha de SLFN14 agus comhlachas comharthaíochta RIG-I-idirghabhála IFN le haghaidh anailíse meicníochta níos mionsonraithe. Ina theannta sin, ós rud é go bhfuil cineálacha cille a chuireann SLFN14 in iúl an-teoranta, nó go bhfuil an leibhéal slonn íseal [115], tá fíorfheidhm SLFN14 i gcealla ionfhabhtaithe le víreas fós le meastóireacht.

Fuarthas go bhfuil gníomhaíocht endonuclease a bhaineann le ribosome ag SLFN14 agus is féidir leo tRNA, rRNA, agus mRNA a dhíghrádú [90]. Níl aon sainiúlacht seicheamh nó sainiúlacht struchtúr tosaíochta i scoilteachta RNA, agus tá an ghníomhaíocht einsímeach seo go docht Mg2 móide - agus Mn2 móide -spleách agus ATP-neamhspleách [90]. Mar sin féin, níor léirigh ach an leagan gearr teasctha C de SLFN14 gníomhaíocht einsímeach, ach ní raibh gníomhaíocht endonuclease lán-fhad SLFN14 agus ní raibh sé ceangailte le ribosomes [90]. Is cosúil gur bealach é an ghné seo chun sláine RNA ceallacha a choinneáil. Ós rud é go bhfuil próitéin SLFN14 i láthair ag leibhéil ísle sa chuid is mó de chealla agus go dtarlaíonn sé sa núicléas, féadfaidh stát réamhtheachtaithe neamhghníomhach cosúil le caspase RNAnna ceallacha a chosaint i gcoinne gníomhaíocht endonuclease neamh-shonrach. Spreagann ionfhabhtuithe víreasacha léiriú SLFN14 cosúil le léiriú RNase L [116], agus féadfaidh sé páirt a ghlacadh in imréiteach iomlán RNA ceallacha chun atáirgeadh víreasach a chosc. Mar sin féin, tá sé fós ag teastáil a léiriú go ndéantar SLFN14 a phróiseáil isteach sa bhfoirm ghníomhach tar éis ionfhabhtú nó i dtimpeallachtaí áirithe.

8.4. Róil SLFN5 le linn Ionfhabhtaithe Víreas

I gcealla daonna, is é SLFN5, in éineacht le SLFN11, an próitéin teaghlaigh Schlafen is flúirseach [18]. Is ball núicléach de theaghlach Schlafen é SLFN5, a bhí nasctha le iomadú cille imdhíonachta agus difreáil [28,117].

Tuairiscíonn staidéir go bhfuil víreas fliú, WNV, agus ionfhabhtú rhinovirus mar thoradh ar léiriú SLFN5 méadaithe [37,118,119]. Mar sin féin, níor imscrúdaíodh feidhm SLFN5 i gcoinne na víris seo, agus murab ionann agus SLFN11, tá sé bunaithe go turgnamhach nach bhfuil aon ghníomhaíocht antiviral ag SLFN5 i gcoinne ionfhabhtú VEID [18]. Nocht imscrúdú le déanaí ar SLFN5 gníomh agus meicníocht frithvíreasach i gcoinne HSV-1, víreas a bhfuil géanóm DNA dhá shnáithe aige [20]. Sa staidéar sin, rinneadh fachtóirí óstaigh a bhaineann le HSV-1 DNA a aonrú trí úsáid a bhaint as teicníc próitéamaíche ar a dtugtar Leithlisiú Próitéiní ar DNA Nascent (iPOND), a shainaithníonn próitéiní a charnadh ar DNA nua-shintéisithe [120–122]. Nuair a cuireadh i bhfeidhm é ar ionfhabhtú HSV-1 le víris de chineál fiáin agus mutants, léirigh an teicníc seo go dtéann SLFN5 faoi dhíghrádú próitéamómach mar thoradh ar uileláithreacht luathaithe ag próitéin víreasach ICP0.

Éascaíonn an HSV{{{{0}} ICP próitéine luath-luath0 tras-scríobh víreasach géine agus frithghníomhú víreas ó fhoighne. Gnéithe ICP{8}} fearann ​​ligáis ubiquitin E3 ubiquitin a antagonizes cosaintí óstach trí dhíghrádú próitéamaíoch fachtóirí óstaigh antiviral intreach [123,124]. Fuarthas go bhfuil baint ag an HSV{7}} DNA le roinnt spriocanna díghrádaithe ICP{{10}}, a léiríodh freisin go gcuireann siad bac ar tháirgeadh géinte víreasach agus/nó gníomhachtú comharthaí cille frithvíreasacha [124 ]. Cé gur aithin staidéir roimhe seo foshraitheanna ICP0 mar fhachtóirí srianta, ní thuigtear go hiomlán an mheicníocht chun léiriú géine víreasach a shochtadh. Sa staidéar le déanaí seo, deimhníodh go bithcheimiceach go ndearna ICP0 uileláithreacht agus díghrádú ar SLFN5 tríd an proteasome [20].

Fuarthas amach go dtarlaíonn an t-idirghníomhú díreach idir ICP{{{0}} agus SLFN5 tríd an bhfearann ​​sínte C-críochfort de SLFN5, réigiún atá as láthair i SLFN11, nach raibh díghrádaithe dírithe air. Tá réigiún neamhord bunúsach sa réigiún C-críochfort de SLFN5, gné go minic de phróitéiní ceallacha atá faoi cheangal ag fachtóirí víreasacha, mar ICP0 [125]. Tá éifeacht frithvíreasach SLFN5 ar HSV-1 le feiceáil níos soiléire i víris mutant a bhfuil easpa gníomhaíochta ligáis E3 de ICP0 acu ná mar atá i víris de chineál fiáin. Tugann na breathnuithe a dhíríonn HSV-1 ar SLFN5 [20] agus HCMV spriocanna SLFN11 [102] le fios go bhféadfadh díghrádú próteasome-idirghabhála a bheith ina straitéis víreasach níos coitianta a úsáidtear chun srian Schlafen a chomhrac.

Tá meicníocht frithvíreasach SLFN5 molta chun ceangal le DNA víreasach agus bac a chur ar luchtú RNA polymerase II ar thionscnóirí géine víreasacha [20]. Ina theannta sin, bhí sé cruthaithe, murab ionann agus Schlafens eile, nach raibh tionchar aige ar dhíghrádú mRNA. Cé go bhféadfadh gníomhaíocht héileaáis toimhdeach a bheith mar mheicníocht trína ndéanann SLFN5 athbhrú ar thrascríobh géine DNA víreasach, ní dhéanann móitíf helicase Walker A de SLFN5 difear dá fheidhm antiviral [20]. Ní cosúil go bhfuil aon sainiúlacht seicheamh DNA ag SLFN5. Níor léirigh an scrúdú ar SLFN5 ceangailteach do réigiúin chomhlachta tionscnóra agus ghéineas aon tosaíocht dhealraitheach; áfach, bhí claonadh suntasach ann ceangal níos mó a dhéanamh le DNA víreasach thar DNA ceallacha [20]. Léirigh staidéar le déanaí ar struchtúr SLFN5 ard-chleamhnas do DNA dúbailte-snáithe agus d'aithin sé na hiarmhair a bhaineann le ceangailteach aigéid núicléacha [31]. Cé go gceanglaíonn SLFN5 tRNA, ní roinneann sé an ghníomhaíocht endoribonuclease a tuairiscíodh do Schlafens eile [31]. Taispeánadh freisin gurbh fhearr le SLFN5 ceangal a dhéanamh le DNA saor in aisce thar DNA faoi cheangal nucleosome [31]. B'fhéidir go bhféadfadh an éascaíocht rochtana ar DNA víreasach euchromatic sa timpeallacht ionfhabhtú lytic cur le ceangailteach roghnach le DNA genomic víreasach [126].

Braitheadh ​​an t-idirghníomhú idir SLFN5 agus DNA víreasach do ghéanóim víreasacha ag teacht isteach agus do ghéanóim víreasacha a mhacasamhlú go gníomhach ag urranna macasamhlú víreasach [20]. Faigheann an próitéin PML óstaigh, fachtóir aitheanta srianta HSV-1, chomh maith le foshraith ICP0 rochtain freisin ar DNA víreasach ag teacht isteach agus cuireann sé cosc ​​ar thrascríobh géine víreasach [127–130]. Cé go bhfuil gá le tuilleadh staidéir bhithcheimiceacha, is cosúil nach bhfuil an díghrádú idirghabhálaithe ICP ar SLFN5 chomh héifeachtach ná díghrádú PML [20]. Díreach tar éis ionfhabhtú a dhéanamh, tá an chuid is mó den HSV-1 DNA timpeallaithe ag próitéin PML; áfach, nuair a chuirtear ICP0 in iúl, cuirtear deireadh le PML go tapa, agus tá DNA víreasach gafa arís ag próitéin SLFN5 [20].

Tugann sé seo le tuiscint go bhféadfadh PML agus SLFN5 oibriú i gcomhar le chéile chun timpeallacht neamhfhabhrach a chruthú le haghaidh léiriú géine víreasach. Mar sin, d’fhéadfadh ról SLFN5 a bheith ina dhara líne chosanta a thacaíonn le feidhm frithvíreasach PML (Fíor 3). Tugann an bhreathnóireacht go rialaíonn SLFN5 freagairtí imdhíonachta, agus go bhfuil sé dírithe freisin ag ICP0, go bhféadfadh sé a bheith mar chuid de chonair imdhíonachta 'féinchosanta' chun monatóireacht a dhéanamh ar ionfhabhtú. Dá bhrí sin d’fhéadfadh díghrádú SLFN5 ag ICP0 freagairtí imdhíonachta tánaisteacha a ghníomhachtú. Moladh an hipitéis garda seo le déanaí do MORC3, sprioc eile den ICP0 [131]. Tá gá le tuilleadh staidéir chun na naisc idir SLFN5 agus rialtóirí eile ar ionfhabhtú HSV-1 a thuiscint.

Léirigh anailís a rinneadh le déanaí ar an tras-scríbhinn aoncheall HSV-1 go bhfuil earcaíocht catenin chuig an urrann macasamhlaithe víreasach ag teastáil le haghaidh léiriú géine HSV-1 [132]. Is eol go gcuireann SLFN5 bac ar imirce agus iomadú cille trí chosc a chur ar léiriú catenin [133,134], rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh SLFN5 cur isteach go hindíreach freisin ar léiriú géine HSV-1.

Cé nach bhfuil aon ghníomhaíocht frithvíreasach ag SLFN5 i gcoinne retroviruses, tá éifeacht frithvíreasach aige i gcoinne HSV-2, alphaherpesvirinae gar do HSV-1. Suimiúil go leor, bhí na torthaí le haghaidh betaherpesvirinae HCMV difriúil ag brath ar chéim an ionfhabhtaithe [20]. Laistigh den chéad 24 h tar éis ionfhabhtú, cuireann ídiú SLFN5 chun cinn léiriú athscríbhinní géine láithreach víreasacha agus luath; áfach, déantar é seo a aisiompú sa chéim dhéanach, rud a fhágann go bhfuil léiriú laghdaithe ar na géinte víreasacha seo in éagmais SLFN5. Mar thoradh air sin, tá laghdú beag tagtha ar tháirgeacht macasamhlú HCMV i gcealla easnamhacha SLFN. Difríocht amháin idir HSV-1 agus HCMV is ea amchúrsa an ionfhabhtaithe, agus HSV-1 macasamhlú i bhfad níos tapúla ná HCMV.

Ós rud é go gcuireann SLFN5 bac ar thrascríobh ISGanna idirghabhála STAT1-[65], d’fhéadfadh méadú ar chomharthaíocht ISG a bheith mar thoradh ar ídiú SLFN5, rud a laghdaíonn macasamhlú HCMV. Go deimhin, d'eascair leibhéil níos airde de léiriú ISG15 mar thoradh ar leagadh síos SLFN5, rud a mhéadaigh tuilleadh tar éis ionfhabhtú HCMV [20]. Mar thoradh air sin, tá baint dhíreach ag SLFN5 le léiriú géine víreasach luath a laghdú, agus is cosúil go bhfuil éifeacht ar leith aige ar HSV-1 ag céimeanna níos déanaí. Níor chuir SLFN5 isteach ar víreas DNA eile, adenovirus, agus níor tháinig díghrádú próitéin SLFN5 mar thoradh ar ionfhabhtú víreasach [20]. Le chéile, tugann na sonraí seo le fios go bhfuil sainiúlacht ag baint leis an ngníomhaíocht fhrithvíreasach ar fud an teaghlaigh próitéin Schlafen, cosúil leis an méid a breathnaíodh do theaghlaigh eile ina bhfuil fachtóirí srianta óstaigh.

9. Conclúidí agus Peirspictíochtaí don Todhchaí

Tá dul chun cinn suntasach déanta ag taighde leanúnach agus domhain ar theaghlach Schlafen i dtreo ról na bpróitéiní Schlafen a shoiléiriú le blianta beaga anuas. Tá sé léirithe ag staidéir reatha go bhfuil róil ríthábhachtacha ag próitéiní Schlafen maidir leis an bhfreagairt imdhíonachta agus an timthriall cille a rialáil. Tá baint ag cuid de na próitéiní seo le so-ghabhálacht cóireála siadaí agus friotaíocht drugaí [13-15,135]; dá bhrí sin, soláthraíonn feidhm bhitheolaíoch próitéiní teaghlaigh Schlafen i gcealla meall modhanna agus smaointe nua maidir le braiteadh agus cóireáil siadaí. Ina theannta sin, léiríonn na próitéiní Schlafen éifeacht coisctheach sách leathan ar retroviruses trí mhodhnú RNA chun aistriúchán a chosc. Tá baint ag próitéiní Schlafen freisin le hionfhabhtú víreasach go hindíreach trí chomharthaíocht interferon. Le teacht ar mheicníocht chun léiriú géine víreasach a chosc go díreach trí SLFN5 a cheangal le DNA víreasach sa núicléas, cuireadh béim ar an éagsúlacht fhéideartha i meicníochtaí antiviral an teaghlaigh Schlafen.

Léiríonn torthaí iomadúla go dtí seo go bhfuil ról ag an teaghlach Schlafen in éagsúlacht freagairtí ceallacha, lena n-áirítear forbairt ceall imdhíonachta agus imdhíonacht intreach/dhúchasach. Gan amhras, is sprioc thábhachtach é an teaghlach próitéine seo maidir le cóireáil ailse, chomh maith le taighde ar ionfhabhtuithe víreasacha a thuiscint agus a chosc. Mar sin féin, tá staidéir fheidhmiúla ar phróitéiní Schlafen fós ina dtús, agus tá go leor ceisteanna tábhachtacha fós le réiteach. Cé go bhfuil roinnt fearann ​​comhchosúla ag teaghlach Schlafen, léiríonn siad difríochtaí feidhmiúla. Tugann na hidirdhealuithe seo le tuiscint go dtugann baill teaghlaigh Schlafen sainiúlacht dá ngníomhaíochtaí frithvíreasacha, ag cur béime ar a thábhachtaí atá sé staidéar a dhéanamh ar airíonna struchtúracha agus ar mheicníochtaí feidhmiúla.

Go fortunately, socraíodh struchtúir le haghaidh francach Slfn13 [24] agus SLFN5 daonna [31], ag soláthar léargas do staidéir leanúnacha ar phróitéiní teaghlaigh Schlafen. Ina theannta sin, ní mór teorainneacha na dturgnamh ar ainmhithe maidir le cur i bhfeidhm cliniciúil a shárú. Léirigh an teaghlach Schlafen claonadh éabhlóideach tapa i roinnt creimirí, agus níl an méid caomhnaithe idir géinte creimire agus géinte Schlafen daonna ard. Mar shampla, is iad SLFN5 agus SLFN11 na cinn is flúirseach agus an-staidéar i gcealla éagsúla, ach níl an cosúlacht idir lucha agus daoine SLFN5 ach 59 faoin gcéad bunaithe ar chéannacht an t-ord aimínaigéad, agus níl aon ortholog SLFN11 i lucha. Is iad SLFN5 agus SLFN14 na h-aon orthologs a roinntear idir lucha agus daoine (Fíor 1). Dá bhrí sin, tá gá le hardán nua a fhorbairt, cosúil le samhlacha orgánaigh, is féidir a chur in ionad staidéir in vivo.

I bhfianaise fheidhmeanna éagsúla próitéiní teaghlaigh Schlafen, táthar ag súil go mbeidh ról ag próitéiní comhpháirtíochta ceangailteacha éagsúla sa chill ina rialáil. Cé nár foilsíodh aon tuarascáil ar thorthaí cur chuige próitéamaíoch domhanda maidir le hidirghníomhú, tá sé ríthábhachtach ról na gcomhpháirtithe ceangailteacha a fhionnadh agus staidéar a dhéanamh orthu mar fhachtóirí a dhéanann idirdhealú idir feidhm agus rialáil ghníomhaíocht incheallach próitéiní teaghlaigh Schlafen. Is féidir staidéar ar chomhlachais idir leibhéal léirithe Schlafen agus prognóis ailse a chur i bhfeidhm ar thaighde nó cóireáil siadaí víreas-idirghabhála ag baint úsáide as veicteoirí víreasacha. In ainneoin a n-ainm, tá réimse Schlafen i bhfad ó chodladh. Soláthróidh staidéir leanúnacha léargas tábhachtach ar bhitheolaíocht víreas agus siadaí araon agus molfar bealaí inar féidir leas a bhaint as a ngníomhaíochtaí uathúla le haghaidh feidhmeanna teiripeacha.

Ranníocaíochtaí Údair:

Coincheapú, ETK agus MDW; scríbhneoireacht — dréacht-ullmhú bunaidh, ETK; scríbhneoireacht — athbhreithniú agus eagarthóireacht, MDW; léirshamhlú, ETK Tá an leagan foilsithe den lámhscríbhinn léite ag na húdair go léir agus d'aontaigh siad leis.

Maoiniú:

Thacaigh an Clár Taighde Bun-Eolaíochta leis an obair seo trí Fhondúireacht Náisiúnta Taighde na Cóiré (NRF) arna mhaoiniú ag an Aireacht Oideachais (2021R1A2C1010313). Fuair ​​MDW tacaíocht i bpáirt ó dheontais ó na hInstitiúidí Náisiúnta Sláinte (AI115104 agus NS082240) agus cistí ó Ospidéal na Leanaí in Philadelphia.

Buíochas:

Gabhaimid buíochas le Joe Dybas as a thuairimí ar an lámhscríbhinn.

Coinbhleachtaí Leasa:

Ní dhearbhaíonn na húdair aon choinbhleacht leasa.

Tagairtí

1. Schwarz, DA; Katayama, CD; Hedrick, SM Schlafen, teaghlach nua de ghéinte rialála fáis a théann i bhfeidhm ar fhorbairt thymocyte. Díolúine 1998, 9, 657–668. [CrossRef]

2. Geserick, P.; Kaiser, F.; Klemm, U.; Kaufmann, SHE; Zerrahn, J. Modhnú ar fhorbairt ceall T agus gníomhachtú ag baill núíosacha de theaghlach géine Schlafen (slfn) ag cothú móitíf RNA cosúil le héiláis. Int. Imdhíonól. 2004, 16, 1535–1548. [CrossRef] [PubMed]

3. Neumann, B. ; Zhao, L.; Murphy, K.; Gonda, TJ Logánú subcellular de theaghlach próitéin Schlafen. Bithcheimic. Bithfhis. Res. Cumann. 2008, 370, 62–66. [CrossRef] [PubMed]

4. Kuang, C. ; Yang, T.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Cuireann Wu, Q. Schlafen 1 bac ar iomadú agus foirmiú feadán cealla giniúna endothelial. PLoS a hAon 2014, 9, e109711. [CrossRef] [PubMed]

5. Brady, G. ; Boggan, L. ; Bowie, A.; O'Neill, LAJ Schlafen-1 Is cúis le Gabháil Rothaíochta Cille trí Ionduchtú Cyclin D1 a Chosc. J. Biol. Ceimic. 2005, 280, 30723–30734. [CrossRef]

6. Ó, P.-S.; Patel, VB; Sanders, MA; Kanwar, SS; Yu, Y.; Nautiyal, J. ; Patel, BB; Laghdaíonn Majumdar, APN Schlafen-3 slonn marcála gascheall ailse agus comharthaíocht uathchrín/juxtacrine i gcealla ailse drólainne atá frithsheasmhach in FOLFOX. Táim. J. Fisiol. Gastrointest. Fisiol ae. 2011, 301, G347–G355. [CrossRef]

7. Patel, VB; Yu, Y.; Das, JK; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen-3: Rialtóir nua ar dhifreáil stéigeach. Bithcheimic. Bithfhis. Res. Cumann. 2009, 388, 752–756. [CrossRef]

8. Sassano, A. ; Mavrommatis, E.; Arslan, AD; Kroczynska, B. ; Beauchamp, EM; Khuon, S.; Chew, T.-L.; Glas, KJ; Munshi, HG; Verma, AK; et al. Is é Schlafen Daonna 5 (SLFN5) Rialtóir Soghluaisteachta agus Ionracha Cealla Carcanóma na gCeall Duánach. Mol. cill. Biol. 2015, 35, 2684–2698. [CrossRef]

9. Al-Marsoummi, S.; Vomhof-DeKrey, E.; Basson, MD Schlafen12 Laghdaíonn sé Ionsaitheacht Ailse Cíche Dhiúltach Trí-Dhiúltach trí Rialachán Iar-Thrasscríofa ZEB1 a Thiomáineann Difreáil Gascheall. cill. Fisiol. Bithcheimic. 2019, 53, 999–1014. [CrossRef]

10. Al-Marsoummi, S.; Pacella, J. ; Dockter, K.; Soderberg, M.; Singhal, SK; Vomhof-Dekrey, EE; Tá Basson, MD Schlafen 12 Fabhrach go Prognóiseach agus Laghdaíonn sé C-Myc agus Iomadú in Adenocarcinoma na Scamhóg ach Níl ​​sé i gCarcanóma Ceall Squamous na Scamhóige. Ailsí 2020, 12, 2738. [CrossRef]

11. Companioni Nápoles, O.; Tsao, AC; Sanz-Anquela, JM; Sala, N. ; Bonet, C. ; Pardo, ML; Ding, L. ; Simo, O.; Saqui-Salces, M.; Blanco, VP; et al. Comhghaolaíonn slonn SCHLAFEN 5 le meiteaplasia intestinal a théann ar aghaidh chuig ailse gastrach. J. Gastroenterol. 2016, 52, 39–49. [CrossRef] [PubMed]

12. Zoppoli, G. ; Regairaz, M.; Leo, E.; Reinhold, leithreas; Varma, S.; Ballestrero, A.; Doroshow, JH; Pommier, Y. Déanann héileacás tudúil DNA/RNA Schlafen-11 (SLFN11) cealla ailse a íogrú chuig oibreáin damáiste DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 2012, 109, 15030–15035. [CrossRef] [PubMed]

13. Tian, ​​L. ; Amhrán, S.; Liu, X. ; Wang, Y.; Xu, X. ; Hu, Y.; Déanann Xu, J. Schlafen-11 cealla carcanóma calaireicteach a íogrú go hirinotecan. Frith-ailse. Drugaí 2014, 25, 1175–1181. [CrossRef] [PubMed]

14. Nogales, V. ; Reinhold, leithreas; Varma, S.; Martinez-Cardus, A.; Moutinho, C. ; Morán, S.; Heyn, H.; Sebio, A. ; Barnadas, A. ; Pommier, Y. ; et al. Má dhéantar díghníomhú eipigineach ar an DNA/RNA toimhdeach héileacaptar SLFN11 in ailse dhaonna, tugtar friotaíocht do dhrugaí platanam. Oncotarget 2015, 7, 3084–3097. [CrossRef] [PubMed]

15. Stewart, CA; Tong, P.; Cardnell, RJ; Sen, T.; Li, L. ; Aerach, CM; Masrorpour, F.; Fan, Y. ; Bara, RO; Feng, Y. ; et al. Rialaíonn éagsúlachtaí dinimiciúla in aistriú epithelial-go-mesenchymal (EMT), ATM, agus SLFN11 freagairt ar choscóirí PARP agus cisplatin in ailse scamhóg cille beaga. Oncotarget 2017, 8, 28575–28587. [CrossRef] [PubMed]

16. Sí, K. ; Wells, JD; Jiang, A.; Miller, TW Nochtann léiriú géine uile-ailse comhtháite agus anailís íogaireachta drugaí SLFN11 mRNA mar bhithmharcóir siadaí soladach a thuar íogaireacht le ceimiteiripe a dhéanann dochar do DNA. PLoS a hAon 2019, 14, e0224267. [CrossRef]

17. Winkler, C. ; Airméin, J. ; Jones, GN; Tobalina, L.; Díolachán, MJ; Petreus, T. ; Baird, T. ; Serra, V. ; Wang, AT; Lau, A. ; et al. Tugann SLFN11 eolas ar an gcaighdeán cúraim agus na cóireálacha núíosacha i raon leathan samhlacha ailse. Br. J. Ailse 2021, 124, 951–962. [CrossRef]

18. Li, M. ; Cao, E.; Gao, X. ; Sandig, H. ; Limmer, K. ; Pavon-Eternod, M.; Jones, TE; Landry, S.; Pan, T. ; Weitzman, MD; et al. Cosc bunaithe ar úsáid codon ar shintéis próitéin VEID ag schlafen daonna 11. Nádúr 2012, 491, 125–128. [CrossRef]

19. Seog, R.-K. ; Seo, S.; Kim, J.-A.; Fletcher, SJ; Morgan, NV; Kumar, M.; Choi, Y.-K.; Is fachtóir nua antiviral é Shin, OS Schlafen 14 (SLFN14) a bhaineann le rialú macasamhlú víreasach. Imdhíonbhitheolaíocht 2017, 222, 979–988. [CrossRef]

20. Kim, ET; Dybas, JM; Kulej, K.; Reyes, ED; Praghas, AM; Akhtar, LN; Orr, A. ; Garcia, BÁC; Boutell, C. ; Weitzman, MD Aithníonn próitéamaíocht chomparáideach Schlafen 5 (SLFN5) mar fhachtóir srianta víreas herpes simplex a shochtann trascríobh víreasach. Nát. Micribhiol. 2021, 6, 234–245. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com