SARS-CoV-2 Bitheolaíocht Athróg: Éalú Imdhíonachta, Tarchur agus Aclaíocht
Nov 01, 2023
Go déanach in 2020, tar éis a bheith i gcúrsaíocht ar feadh beagnach bliain sa daonra daonna, léirigh géar-shiondróm riospráide géarchoronavirus 2 (SARS-CoV-2) athrú mór ar a oiriúnú do dhaoine. Bhí rátaí tarchuir feabhsaithe i gcoibhneas leis na leaganacha roimhe seo ag na foirmeacha seo de SARS-CoV a bhí an-mhathánach agus tugadh 'athraithigh imní' (VOCanna) orthu. Ainmnithe Alfa, Béite, Gáma, Delta, agus Omicron, d'eascair na VOCanna go neamhspleách óna chéile, agus ar a seal, d'éirigh gach ceann acu ceannasach go tapa, go réigiúnach nó go domhanda, ag dul in iomaíocht le leaganacha roimhe seo. Cumasaíodh rath gach VOC i gcoibhneas leis an leagan ceannasach roimhe seo trí airíonna feidhmiúla intreacha intreacha an víris agus, go céimeanna éagsúla, athruithe ar antaigineacht an víris a thugann an cumas freagra imdhíonachta préimh a sheachaint. Tá an fholláine mhéadaithe víreas a bhaineann le VOCanna mar thoradh ar idirghníomhú casta de bhitheolaíocht víreas i gcomhthéacs imdhíonacht dhaonna a athrú mar gheall ar vacsaíniú agus ionfhabhtú roimhe seo. San Athbhreithniú seo, tugaimid achoimre ar an litríocht maidir le hin-tarchurtha agus antaigineacht choibhneasta leagan SARS-CoV-2, ról na sócháin ag suíomh scoilteachta spíc furin agus próitéiní neamhspíce, an tábhacht a d’fhéadfadh a bheith le hathchumadh do rath an víris. , agus SARS CoV-2 éabhlóid i gcomhthéacs cealla T, díolúine dúchasach, agus díolúine daonra. Léiríonn SARS-CoV-2 gaol casta idir antaigineacht víreas, tarchur agus fíréantacht, a bhfuil impleachtaí do-thuartha aige don ftrajectory uture agus ualach galair COVID{0}}.
cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta
Réamhrá
Ó tháinig sé chun cinn ar dtús in Wuhan i mí na Nollag 2019, tá níos mó ná 641 milliún cás de COVID-19 agus níos mó ná 6.6 milliún bás mar thoradh ar choróinvíreas géar-shiondróm riospráide 2 (SARS-CoV-2) ó mhí na Nollag 2022. (tag. 1 ). Tá SARS-CoV-2 (mar aon le SARS-CoV, an chúis le SARS) ina bhall den speiceas Coróinvíreas a bhaineann le géarshiondróm riospráide, an t-aon bhall d’fhoghéineas víreas, Sarbecovirus, a fhaightear go príomha i gcrú-ialtóga2 . Cosúil le coronaviruses eile, tá géanóm mór RNA ag SARS-CoV-2, comhdhéanta de ~30,000 núicléatídí, a ndéantar a macasamhlú a idirghabháil le RNA polymerase (RdRP) atá ag brath ar RNA agus einsím léamh profaí gaolmhar exoribonuclease (ExoN). ). Mar thoradh air seo, in éineacht le nádúr neamhleanúnach trascríobh an choróinvíris, tá rátaí arda athchuimsithe, ionsáite, scriosta agus sóchán pointí ann do choróinvíreas (cé go bhfuil na rátaí níos ísle ná mar atá do víris RNA eile mar gheall ar an léamh profaí), mar a athbhreithníodh cheana3. Beidh rathúlacht na n-athraithe géiniteacha núíosacha a ghintear, cé go bhfuil siad tugtha do phróisis samplála stochastic, go mór ag brath ar roghnú nádúrtha; go háirithe, baineann roghnú dearfach le sócháin atá tairbheach don víreas ina dtarlaíonn siad. Tá sé cruthaithe gur pataigin dhaonna thar a bheith cumasach é SARS-CoV, ach is pataigin dhaonna é chomh maith, ach is pataigine ginearálaithe é freisin ó thaobh na trópaice óstach, ag bunú ionfhabhtuithe i raon speiceas mamaigh, lena n-áirítear ionfhabhtuithe i mionc saothraithe4, taiscumar cobhsaí i mionc an eireabaill. fianna5,6 agus ionfhabhtuithe teagmhasacha go leor speiceas ainmhithe eile7. Nuair a bhí SARS-CoV-2 i ndaoine, bhí oiriúnú teoranta agus athrú feinitíopach i gcoibhneas lena éabhlóid níos déanaí8 mar shaintréith sna chéad mhíonna d’éabhlóid SARS-CoV{31}}. Tháinig an chéad athrú suntasach, ionadú spíc amháin (D614G), chun cinn go luath sa phaindéim agus thug sé buntáiste fáis ~20% i gcomparáid leis na leaganacha roimhe seo9. Tháinig lineage arna sainiú ag D614G (líne PANGO10 B.1) chun cinn go tapa san Eoraip, rud a thugann le fios go luath go bhféadfadh SARS-CoV-2 a in-tarchurtha a mhéadú i ndaoine. Mar a rinneamar cur síos air roimhe seo3,11, ó Dheireadh Fómhair 2020 ar aghaidh, tháinig leaganacha níos nuaí de SARS-CoV{{{-2) chun cinn, a raibh sóchán níos mó acu. Rinneadh idirdhealú idir na leaganacha seo agus líon níos airde sócháin neamh-chomhchiallacha go príomha sa phróitéin spíc - go háirithe i gcás Omicron - agus airíonna feinitíopacha ar leith, lena n-áirítear in-tarchurtha agus antaigineacht athraithe. Go dtí seo, dhearbhaigh an Eagraíocht Dhomhanda Sláinte (agus na gníomhaireachtaí náisiúnta sláinte poiblí) cúig cinn de leagan SARS-CoV{{-2 ina n-údar imní (VOCanna) ar an mbonn go léiríonn siad in-tarchurtha nó éalú imdhíonachta atá athraithe go substaintiúil, ar gá faireachán dlúth a dhéanamh orthu. . Léirigh gach VOC buntáistí tarchuir thar na leaganacha roimhe seo agus tháinig siad chun bheith ceannasach, go réigiúnach i gcásanna Alfa (lineage PANGO10 B.1.1.7), Béite (B.1.351), agus Gáma (P.1) — san Eoraip, i ndeisceart na hAfraice, agus Meiriceá Theas, faoi seach — nó go domhanda, i gcásanna Delta (folíne B.1.617.2/AY) agus an iliomad folíne Omicron (folíne B.1.1.529/BA, mar BA.1, BA.2 agus BA). .5).
cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta
I gcodarsnacht leis an ionchas go ndéanfar oiriúnú gasta óstaigh ar víris tar éis spillover12,13, léiríonn anailís roghnúcháin go raibh easpa leibhéil shuntasacha oiriúnaithe infheicthe ag SARS-CoV-2 go luath sa phaindéim14. Ba léir ina dhiaidh sin gur víreas ginearálaithe é SARS-CoV-2 atá in ann éagsúlacht de phróitéiní membrane einsím 2 (ACE2) a thiontú angiotensin mamaigh a thiontú le haghaidh iontrála cille15, rud a chuireann ar chumas raon leathan mamaigh14,16 a ionfhabhtú. Tarchuirtear na sarbecoviruses go minic idir speicis éagsúla chrú-ialtóg17 agus speicis neamh-ialtóga a bhfuil cumas ceangailteach ACE{2-(an tréith sinsear tátal a bhaineann le sarbecoviruses18), a tharlaíonn go n-áirítear daoine. Tá airíonna tábhachtacha i bpróitéin spíc SARS CoV atá freagrach agus a theastaíonn as tarchur éifeachtach ó dhuine go duine, go háirithe: ceangal ACE2 daonna agus an suíomh scoilteachta fuinseoige ilbasic (FCS) ag acomhal S1-S219,20 . Faoi láthair tá an SARS-CoV-2 S1–S2 FCS uathúil i measc arba-víris, cé go bhfuil seichimh analógacha le feiceáil i béitecoronaviruses eile. Éilíonn iontráil SARS-CoV-2 isteach i gcealla aerbhealaigh scoilteacht fuirin-idirghabhála ag an FCS, rud a chumasaíonn comhleá membrane. Mar sin is príomhchinntitheach é an FCS ar rátaí arda tarchurtha SARS-CoV-2, rud a chuireann lena scaipeadh éifeachtach i ndaoine. Mar thoradh ar bharrfheabhsú breise a dhéanamh ar an FCS den chineál fiáin le linn na paindéime tá scoilteacht fheabhsaithe furin de phróitéiní spíc Alpha agus Delta22–25. I gcomhthráth le sócháin eile, go háirithe iad siúd a fheabhsaíonn ceangailteach ACE226,27, meastar gur chuir sócháin a uasmhéadaíonn scoilteacht fuinseoige le hin-tarchurtha níos fearr, agus dá bhrí sin folláine, na VOCanna Alpha agus Delta, le 65% agus 55% in-tarchurtha coibhneasta níos airde i gcomparáid leis an leaganacha a cuireadh ina n-ionad, faoi seach 28–30. I gcodarsnacht le Alpha agus Delta, níl baint ag rath éabhlóideach an leagain Omicron le leas iomlán a bhaint as scoilteacht furin. Ina ionad sin, is sainairíonna é Omicron ná feinitíopa iontrála athraithe31,32, mar aon le héalú imdhíonachta suntasach31,33,34, rud a chuireann ar chumas daoine aonair vacsaínithe nó daoine ionfhabhtaithe roimhe seo ionfhabhtú éifeachtach a dhéanamh. Cé go bhfuil in-tarchurtha i ndaonra naive á chinneadh den chuid is mó ag airíonna intreacha víreasacha, ciallaíonn an tírdhreach imdhíonachta atá ag éirí níos casta ina bhfuil SARS-CoV-2 i gcúrsaíocht anois go n-éalaíonn antasubstaintí (seachas in-tarchurthacht a bheith á fheabhsú ag bitheolaíocht víreas amháin, tréith atá d'fhéadfadh sé a bheith deacair a bharrfheabhsú níos mó ná an méid atá bainte amach ag Omicron) ag éirí mar an príomh-thiománaí do rath athraitheach. Sular tháinig Omicron chun cinn (Bosca 1), bhí gach leagan ceannasach tar éis teacht chun cinn ó ghineadóirí réamh-VOC, seachas ag teacht chun cinn óna chéile. I gcodarsnacht leis sin, tá tonnta comhleanúnacha á ndéanamh anois ag folíne Omicron (mar shampla, BA.5, ceann dá fholíne BQ.1, agus BA.2.75, folíne de BA.2). Is díol suntais é go bhféadfadh athróg neamhbhraite, a d’fhéadfadh a bheith ina athchuingreach (Bosca 2), teacht chun cinn le hin-tarchurtha ard nasctha le bitheolaíocht intreach agus airíonna antaigineacha nua. Cibé an dtagann malairt úrnua chun cinn, nó an n-eascraíonn víris sa todhchaí ó na folínte Omicron le hathruithe antaigineacha núíosacha (is dócha de réir a chéile mar nach bhfuil VOCanna roimhe seo i gcúrsaíocht a thuilleadh), is léir go bhfuil leaganacha núíosacha SARS-CoV-2 a bhfuil teaglaim uathúla sócháin acu. leanfaidh siad ag teacht chun cinn agus beidh na cinn a bhfuil buntáiste aclaíochta acu chun tosaigh i gcoibhneas leis na leaganacha roimhe seo. Go dtí seo, tá éagsúlacht léirithe ag leaganacha rathúla freisin i dtréithe atá ábhartha go cliniciúil, lena n-áirítear déine an ghalair, imghabháil imdhíonachta, agus íogaireacht teiripí (go háirithe antasubstaintí monaclónacha). Mar sin tá sé ríthábhachtach ó thaobh sláinte poiblí agus cliniciúil le tiománaithe folláine SARS-CoV-2 a thuiscint. Braitheann folláine athraitheach - rath atáirgthe víreas - ar éagsúlacht fachtóirí a chinneann a chumas ionfhabhtú a dhéanamh, a mhacasamhlú laistigh agus leathadh idir óstach. San Athbhreithniú seo, cuirimid forbhreathnú ar fáil ar shócháin bhreathnaithe a gcuirtear síos orthu mar a bhfuil tionchar acu ar ionfhabhtaíocht agus ar in-tarchurtha SARS-CoV agus pléimid an cumas víreasach chun díolúine T chealla-idirghabhála, dúchasach nó greann a éalú11. Féach ar ár n-athbhreithniú roimhe seo11 chun tuilleadh sonraí a fháil ar imdhíonacht ghreannmhar trí mheán spic.
Éalú antaigineach agus leagan SARS-CoV-2
Ábhar imní luath maidir le héabhlóid SARS-CoV-2 ab ea an teacht chun cinn a d’fhéadfadh a bheith ann go dtiocfadh malairtí antaigineacha ar leith chun cinn leis an gcumas imdhíonacht a fuarthas ó vacsaíní nó ionfhabhtú a imghabháil, mar a léirítear san ionadú spíc N439K35. Sular tugadh cothrom le dáta iad go déanach in 2022, bhí na vacsaíní COVID-19 go léir a úsáidtear go forleathan bunaithe ar antaigin spíceach na n-athróg luath, agus bhain an chuid is mó úsáid as an seicheamh tagartha Wuhan-Hu-1, arna sampláil ó ionfhabhtú lineage B ag an Huanan. Margadh Bia Mara, go minic le sócháin a chobhsaíonn an spíc-phróitéin i gcomhfhoirmiú réamh-mheas36. Cé gur tuairiscíodh athrú antaigineach teoranta do Alpha25,37,38, chonacthas éalú measartha ó antasubstaintí a dhíorthaítear ó vacsaín agus séirea téarnaimh do Béite, Gáma, agus Delta i dturgnaimh saotharlainne23,37-39. Mar sin féin, chuir staidéir eipidéimeolaíocha fianaise ar fáil go raibh éifeachtúlacht vacsaíní in aghaidh Delta agus Beta caomhnaithe den chuid is mó40–42. Mar sin, in ainneoin dearadh a bhí bunaithe ar sheicheamh spíce an-luath, thug vacsaíní den chéad ghlúin SARS CoV{-2 cosaint iontach in aghaidh galair thromchúiseacha agus ligeadh do chuid mhór den domhan filleadh ar ghnáthúlacht.
cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta
Cliceáil anseo chun táirgí Cistanche Feabhsú Díolúine a fheiceáil
【Iarr tuilleadh】 Ríomhphost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Bosca 1
Bunús na leaganacha SARS-CoV-2 atá ina n-údar imní agus coimpléasc Omicron
Tá roinnt airíonna ar leith le sonrú i gcineálacha imní trom-shiondróm riospráide géarmhíochaine 2 (SARS-CoV-2) (VOCanna), ceann de na cinn is suimiúla ná fad brainse measartha fada fylogenetic go minic le heaspa idirmheánacha géiniteacha roimh a gcuid. bhrath67,193,194. Braitheadh Alfa den chéad uair sa RA le linn tréimhse a raibh cúrsaíocht víreas íseal agus faireachas SARS-CoV-2 gan fasach67,131. Aithníodh Delta san India den chéad uair i mí Aibreáin 2021 (tag. 195) agus ansin bhí baint aige le tonn eipidéim nua sa RA196, rud a ghin roinnt folíne, cuid acu a bhí níos in-tarchurtha fós ná Delta tuismitheora, mar shampla, AY.4.2 (tag. . 197). Mar an gcéanna, tá fad brainse fada ag coimpléasc malairtí Omicron agus fiú níos mó sócháin ná VOCs43,44 roimhe seo. Mar gheall ar an easpa seichimh idirmheánacha tá roinnt hipitéisí de bhunús VOC198: (1) cúrsaíocht i réigiúin atá tearcshampla go geografach; (2) cúrsaíocht chriptigh laistigh de thaiscumar ainmhí tar éis zónóis droim ar ais ar mhalairt luath; (3) éabhlóid laistigh d'ionfhabhtú ainsealach in óstaigh imdhíonachta nó in óstaigh iolracha daonna. Cé go bhfuil fianaise ann gur bunaíodh taiscumair cobhsaí ainmhithe le haghaidh SARS-CoV-2, go háirithe i mionc saothraithe agus fianna eireabaill4,5,186, faoi láthair is í an hipitéis maidir le hionfhabhtú ainsealach a bhaineann le teacht chun cinn athraitheach an chuid is fearr a thacaíonn leo seo. cásanna67,183. Is eol go n-eascraíonn ionfhabhtuithe ainsealacha próifílí sócháin atá an-chosúil leo siúd atá ag VOCanna113,184,199–201. Tá fianaise ann freisin go dtarchuirtear ar aghaidh teoranta ionfhabhtuithe ainsealacha is cúis le ráigeanna logánta113,182. D’fhéadfadh éabhlóid fhadtéarmach i láthair brú fo-neodrach antashubstainte leanúnach achar antaigineach VOC a mhíniú, go háirithe i gcás Omicron. Murab ionann agus VOCanna eile, bhí éagsúlacht shuntasach tar éis teacht chun cinn ag Omicron sular aimsíodh é den chéad uair agus tá sé roinnte faoi láthair i gcúig mhórlíne (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, agus BA.5 (tag. 43); féach an figiúr), agus i bhfad níos mó folíne á mbrath atá ag carnadh tuilleadh athruithe antaigineacha157. Ba chúis le BA.1 tonn domhanda ionfhabhtaithe ag deireadh 2021, ach faoi thús 2022, bhí BA.2 curtha ina áit. I mí Aibreáin 2022, aithníodh tuilleadh folíne BA, BA.4 agus BA.5, agus, ó Mheán Fómhair 2022, tá tonn nua Omicron tiomáinte ag BA.5 go hidirnáisiúnta43. Léiríonn na línte Omicron gaolmhaireacht chasta lena chéile, lena n-áirítear is dócha go n-áireofaí teagmhais athmheasctha laistigh den VOC roimh bhrath43,44. Mar shampla, tá beagnach 5′ foircinn an ghéanóm go dtí an ghéin M i mBA.4 agus BA.5, ach léiríonn siad éagsúlacht mhór i ndiaidh an phointe seo, rud a thugann le tuiscint gur tharla imeacht athcheangail le déanaí. Ar an dul céanna, d’fhéadfadh gurbh ionann BA.3 agus sliocht athchuingreach na víreas sinsear BA.1 agus BA.244. Léirítear bunús hipogenetic hipitéiseach an choimpléasc Omicron a thaispeánann patrún féideartha athcheangail amháin i measc folínte BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, agus BA.5 san fhigiúr. Léiríonn ainmneacha próitéin neas (~) brisphointí féideartha.
Tá 'coimpléasc' Omicron — a chuimsíonn na folínte ar leith BA.1, BA.2, BA.3, BA.4, agus BA.5 (Bosca 1) — in ann an vacsaíniú agus an ionfhabhtaithe roimhe seo a ionfhabhtú, rud a chruthaíonn dúshlán roghnú seicheamh vacsaíní agus vacsaíní uilíocha chun tosaigh sa phlé ar straitéis rialaithe SARS-CoV-2. Le níos mó ná 15 sóchán fearainn ceangailteach gabhdóirí (RBD) spíc agus roinnt scriosadh antaigineach agus ionadaigh san fhearann aimín teirminéil (NTD) is iad43,44, BA.1, BA.2, BA.4 agus BA.5 neodraithe go han-lag le vacsaíní den chéad ghlúin agus le hantasubstaintí réamh-Omicron-díorthaithe (Fíor 1). Ina theannta sin, léiríodh éalú ó fhormhór mór na n-antasubstaintí monaclónacha teiripeacha atá ann faoi láthair; Faoi láthair, níor tuairiscíodh ach bebtelovimab — antashubstaint mhonaclónach a dhíríonn ar RBD na spíc-phróitéine — a choinneáil ar a éifeachtúlacht i gcoinne gach leagan SARS-CoV-231,33,34,38,45–50. Mar gheall ar an 'aistriú' mór antaigineach seo, mhol roinnt daoine gur cheart línéadaigh Omicron a mheas mar strain nó séiritíopa ar leith i gcomparáid le línte réamh-Omicron51,52. Is é an rud is tábhachtaí ná go léirítear méid an athraithe antaigineach seo i sonraí ar éifeachtacht vacsaínithe sa saol fíor i gcoinne ionfhabhtuithe agus galair siomptómacha41,53-57. Teastaíonn dáileoga teannta chun aon éifeachtacht vacsaíne in aghaidh Omicron a choinneáil, rud a laghdaítear de réir mar a laghdaítear líon na n-antasubstaintí41,55. Go deimhin, d’fhan éifeachtacht na vacsaíne in aghaidh galar tromchúiseach le haghaidh Omicron ard 4 mhí tar éis teanndáileog agus tháinig laghdú tapa ar an laghdú ansin, cé nach raibh an laghdú chomh gasta ná mar a chonacthas tar éis vacsaínithe príomhúil58. Mar gheall ar achar gearr na himdhíonachta cosanta i gcoinne ionfhabhtú Omicron le vacsaíní reatha, tá go leor déantúsóirí vacsaíní agus acadóirí ag díriú ar vacsaíní den dara glúin, amhail teanndáileog aonfhiúsacha nó défhiúsacha a bhaineann go sonrach le hOmicron59 (atá á n-imscaradh faoi láthair), seachadadh vacsaín sróine chuig imdhíonacht mhúcóis níos mó a spreagadh60 nó cuir chuige uilíoch vacsaíne61. Cosúil le coronaviruses séasúrach daonna, tá teorainn leis an méid is féidir le himdhíonacht fhadtéarmach faighte cosc a chur ar ath-ionfhabhtú le SARS-CoV-2 mar gheall ar mheascán de lagú antashubstainte agus sruth antaigineach víris — éadáil incriminteach sócháin a cheadaíonn imdhíonacht. imghabháil62,63. Chomh maith le hathruithe céime ar antaigineacht, chuir éabhlóid an víris le linn ionfhabhtuithe leanúnacha ar chumas SARS-CoV-2 sócháin iolracha a charnadh i gcomhthéacs ionfhabhtuithe fadtéarmacha amháin nó cúpla, ag cur le teagmhais aistrithe antaigineacha nuair a théann na malairtí sin chun cinn. ar dhaoine eile a ionfhabhtú (Bosca 1).
Bosca 2
athchuingíní SARS-CoV-2
Nuair a chomh-ionfhabhtaíonn dhá víreas RNA an chill chéanna laistigh de dhuine aonair, tá seans ard ann le linn macasamhlú géanóm go n-aistreoidh an polaiméiráis ó theimpléad seicheamh genome amháin go dtí an genome heitreolaíoch. Mar thoradh air seo bíonn víreas athchuingreach le cuid dá ghéanóm ó 'tuismitheoir' amháin agus an seicheamh géanóm eile ón gceann eile (féach an figiúr, cuid a). Sainaithníodh roinnt línte athchuingreach in áiteanna éagsúla agus tá siad sainithe ag córas aicmithe PANGO ó 2020 (tag. 10), atá inaitheanta leis an réimír lineage ‘X-’. Aithníodh athchuingíní go neamhdhébhríoch nuair a dhéantar comh-scaipeadh go neamhbhuan ar leagan éagsúil géiniteach, mar dhá leagan ar údar imní iad, as a dtagann comh-ionfhabhtuithe. Mar shampla, ba athchuingreach é an chéad lineage athchuingreach sannta, XA, idir Alfa (B.1.1.7) agus an lineage a bhí i gcúrsaíocht roimhe seo sa RA, B.1.177 (tag. 202). Ba athchuingreach é XC idir Alpha agus Delta a fuarthas sa tSeapáin203. Ó thús na bliana 2022, tháinig méadú tapa ar líon na n-athchuingíní a aithníodh, rud a tharla, is dócha, mar gheall ar leibhéil arda comhchiorcaireachta idir Delta agus BA.1, nó BA.1 agus BA.2, i go leor tíortha ag am scoir de réir a chéile. de shrianta COVID-19. Míniú eile is ea muinín níos fearr in athchuingíní a aithint, mar gheall ar dhibhéirseacht seicheamh níos airde i measc na géanóim Delta, BA.1, agus BA.2. Sampla amháin is ea XD — athchuingreach Delta × BA.1 a fuarthas den chéad uair i mí Eanáir 2022 sa Fhrainc204. Tá dhá bhriseadh genome ag XD, le cnámh droma agus cuid den fhearann aimín-críochfort próitéin spike ó Delta agus an chuid eile den phróitéin spike ó BA.1 (féach an figiúr, cuid b). Go feidhmiúil, tá sé léirithe go bhfuil feinitíopa pataigineacht idirmheánach ag XD idir BA.1 agus Delta i lucha transgenic in iúl einsím a thiontú angiotensin daonna 2 (ACE2) faoi rialú an tionscnóra keratin 18, is cúis le meáchain caillteanas measartha, rud a mhol cuid den difreálach. feinitíopa pataigineacht creimire de léarscáil Delta agus BA.1 lasmuigh den phróitéin spike204. An dara athchuingreach suntasach sa RA is ea an athchuingreach BA.1 × BA.2 XE, a aimsíodh den chéad uair i Sasana an 19 Eanáir 2022. Sular sáraíodh é le BA.5, chuimsigh XE níos mó ná 2,500 géanóm, ón RA den chuid is mó. , agus tugann réamhshonraí le fios go bhfuil méadú beag ar an ráta fáis i gcomparáid le BA.2 (tag. 205).
An leagan chun cinn FCS i SARS-CoV-2
I gcomparáid le arbóivíris aitheanta eile, gné uathúil de SARS CoV-2 is ea láithreacht FCS laistigh dá phróitéin spíc ar féidir le fuirin é a scoilt. Mar sin féin tá FCSanna i láthair i go leor coróinvíreas béite eile den subgenera Embecovirus agus Merbecovirus, mar shampla an choróinvíreas daonna OC43, an coronavirus daonna HKU1, agus coróinvíreas siondróm riospráide an Mheán-Oirthir (Fíor 2a). Léiríodh go bhfuil an FCS SARS-CoV-2 ríthábhachtach le haghaidh macasamhlú víreas barrmhaith i gcealla aerbhealaigh daonna64, in-tarchurtha19,21 agus pataigineacht65. Tá Furin, próteas óstach, is flúirseach sa ghaireas Golgi, rud a fhágann gur féidir scoilteacht le linn gáinneáil an víris chuig dromchla na cille66. Tá sé soiléir anois, áfach, go raibh an FCS de leaganacha luatha SARS-CoV-2 fo-optamach agus nár scoilt sé go héifeachtach le furin19,24,65. Díol spéise é gur cuireadh feabhas measartha ar scoilteacht spíc ar cheann de na róil a ndearnadh cur síos orthu don luathshóchán ionadaíochta, spike D614G (athbhreithnithe go mion roimhe seo). Déanann roinnt malairtí SARS-CoV-2 ina dhiaidh sin sóchán cuain in aice leis an FCS, a mhéadaíonn líon na n-iarmhar aimínaigéad bunúsach — an suíomh aitheanta aitheanta le haghaidh fuirin; mar shampla, tá an sóchán FCS P681H44,67,68 ag Alfa, MU, agus Omicron, a thuartar go méadóidh sé gníomhaíocht scoilteachta. Thairis sin, cuireann sóchán difriúil ag an suíomh céanna, P681R, feabhas ar mhacasamhlú agus pataigineacht an Delta VOC23,30,69 (Fíor 2b). Is díol suntais é go bhfuil P681H in Omicron, chomh maith leis an sóchán breise N679K44, as a dtagann FCS19,23-25,32,70 optamaithe le chéile. Is tábhachtaí, áfach, nach gcuireann leas iomlán a bhaint as suíomh furin amháin le hin-tarchurtha nó le macasamhlú SARS-CoV-2 agus d’fhéadfadh sé a bheith díobhálach do tharchur víreas éifeachtach27, rud a thugann le fios go bhfuil gá le sócháin bhreise a fheictear sna leaganacha seo le haghaidh macasamhlú agus in-tarchurtha optamaithe. Is ábhar díospóireachta fós an mheicníocht bheacht trína bhfeabhsaíonn na sócháin FCS a breathnaíodh scoilteacht fionnaidh. Cé go bhfuil fianaise sách láidir ann go gcuireann P681R go díreach le rannpháirtíocht furin agus scoilteacht an láithreáin S1-S219,24,69, níl iarmhairt fheidhmiúil P681H71 chomh soiléir céanna. Go meicniúil, is dócha go bhfuil sé ábhartha gur féidir suíomh T678 den spíc-phróitéin, atá suite gar don iarmhar P681, a mhodhnú go hiar-aistrithe le suíomh glycosilúcháin O-nasctha–74. Is eol go gcuireann prolines le sruth chun cinn gliceasú O-nasctha; mar sin, d’fhéadfadh míniú eile a bheith ann go gcaillfí an suíomh gliceasúnaithe a d’fhéadfadh a bheith ina bhac fuinseoige agus an feabhsúchán gaolmhar ar scoilteachta de bharr baint P681, seachas an histidine per se a chur leis. Tá léargais le déanaí ar bhitheolaíocht Omicron tar éis dúshlán a thabhairt don hipitéis go bhfuil sé ríthábhachtach scoilteacht spíc a fheabhsú chun tarchur víreasach méadaithe. Tá P681H agus N679K43,44 i ngach lineages Omicron, a chuireann leo féin, nó le chéile, scoilteacht an tsuímh S1-S2 sa phróitéin spike fiáin de chineál 32,70. Mar sin féin, i gcomhthéacs próitéin spike iomlán Omicron, níl an fhianaise ar scoilteacht fheabhsaithe chomh soiléir, agus fuarthas amach i roinnt staidéar go bhfuil an chuma ar an scéal go bhfuil an chuma ar an scéal go bhfuil an chuma ar an acomhal S1-S2 níos measa ná mar a bhí i VOCs50,75 roimhe seo, ach léiríonn cinn eile éifeachtacht scoilteachta inchomparáide leis sin. de Delta32,76,77. Beag beann ar an bhfeinitíopa scoilteachta, tá cur síos déanta ag go leor grúpaí ar an gcaoi a bhfuil Omicron in ann úsáid éifeachtach a bhaint as cosán iontrála cille eile. Go deimhin, cé go bhfuil VOCanna roimhe seo ar nós Delta ag brath go mór ar phríomhú comhleá le serine protease transmembrane 2 (TMPRSS2) ag dromchla na cille, tá Omicron in ann próitéisí endosomal, mar catepsins, a phríomhú go héifeachtach freisin ar bhealach cosúil le SARS-. CoV31,32,50,75,76,78,79. Meastar go bhfuil an mheicníocht mhalartach seo freagrach go páirteach as déine laghdaithe Omicron, ar a laghad i samhlacha creimirí32,75,78,80,81, de bharr fusogenicity níos ísle agus trópaiceacht fíocháin a d'fhéadfadh a bheith athraithe, le claonadh i dtreo ionfhabhtú an chonair riospráide uachtarach. thar an gconair riospráide íochtair. Tá meicníochtaí móilíneacha molta ag roinnt staidéir don chomhfhóigineacht laghdaithe seo agus don bhealach iontrála athraithe, lena n-áirítear sócháin sa spike RBD de Omicron31,82, H655Y83 nó sócháin san fhearann S231,32,76, go sonrach N969K32, cé go bhfuil sé conspóideach an bhfuil an tréith seo caomhnaithe. thar gach líne Omicron32,84. Mar sin féin, leanann línte Omicron ar aghaidh ag taispeáint ard-tarchurthaachta, ar a laghad comhionann le Delta85,86, rud a thugann le tuiscint go bhféadfaí díchúpláil a dhéanamh idir éifeachtúlacht scoilteachta fuíne agus fusaigineacht agus a rannchuidiú le hin-tarchurtha víreas. Taobh amuigh de shuíomh S1-S2, teastaíonn scoilteacht ón dara láithreán scoilteachta próitéas, ar a dtugtar suíomh S2′, ó bhéitecoronavirus. Tar éis scoilteadh an tsuímh S1-S2 agus ceangailteach gabhdóirí gaolmhar, nochtar suíomh S2 i bhfearann S2 na spícphróitéine87. Saorann scoilteadh S2′ go díreach an peptide comhleá, as a dtagann an víreas-óstach membrane fusion88-90. Maidir le hiontráil SARS-CoV-2 isteach i gcealla aerbhealaigh, scoilttear an suíomh seo go fabhrach le próitéasanna serine óstaigh, mar TMPRSS2, ach is féidir é a scoilt mar rogha eile le caitipíní endolyosómach19,91. Tá sé molta ag roinnt alt le déanaí gur féidir le héagsúlacht sa NTD de SARS-CoV-2, go háirithe trí lúba seachtracha a athmhúnlú trí scriosadh nó cuir isteach a fháil, tionchar allosterically ar scoilteacht S1–S2 agus scoilteacht S2′, agus mar sin comhleá92–94. Tríd is tríd, tá an gaol idir úsáid próitéáis, éifeachtúlacht scoilteachta S1–S2, trópachas, pataigineacht, agus in-tarchurtha SARS CoV-2 an-chasta, agus, uaireanta, bhí torthaí i measc na staidéar neamhréireach. Tá gá le tuilleadh oibre, mar sin, chun na bearnaí seo san eolas a líonadh agus chun an córas seo a thuiscint go hiomlán.
cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta
Próitéiní struchtúracha agus neamhstruchtúracha eile agus ionfhabhtaíocht
Tá roinnt staidéar le déanaí tar éis imscrúdú a dhéanamh ar iarmhairt sócháin i bpróitéiní struchtúracha seachas an próitéin spike, lena n-áirítear próitéiní membrane (M), clúdach (E), agus nucleocapsid (N). Sainmhínítear an lineage B.1.1 ag péire ionadaí sa phróitéin N — R203K agus G204R. Fuair leaganacha díorthaithe ó B.1.1 (cosúil le Alfa, Gáma, agus Omicron) na sócháin chéanna le hoidhreacht, ach d'fhorbair Delta agus Beta go neamhspleách R203M agus T205I, faoi seach, le hairíonna feidhmiúla cóineasaithe. Go sonrach, tá sé léirithe go méadaíonn na sócháin seo ionfhabhtaíocht víreasach95-97, cé go bhfuil conspóid i gcónaí maidir leis an meicníocht chruinn gníomhaíochta. Ar thaobh amháin, mhol sonraí ó mheasúnacht tuairisceoir-bhunaithe cáithníní víreas-bhunaithe95 go méadódh na sócháin seo foirmiú na gcáithníní víreas go díreach, ach mhol tuarascáil eile ról le fosfarú próitéin N a cheadaíonn srianadh éalaithe ag an kinase GSK3 (tag. 97). ). Míniú eile is ea go dtugann na sócháin R203K agus G204R suíomh nua rialacháin tras-scríofa isteach i lár na géine N, rud a fhágann gur féidir foirm teasctha de phróitéin N (ar a dtugtar 'N*' nó 'N.iORF3') a chur in iúl, rud a d'fhéadfadh a bheith ann. ionfhabhtaíocht víreas a fheabhsú trí fhrithghníomhaíocht interferon feabhsaithe98,99. Is díol spéise é go bhfuil roinnt samplaí breise ann de línte SARS-CoV-2 ag éabhlóidiú seichimh shuímh rialacháin tras-scríofa núíosacha a bhféadfadh léiriú táirgí próitéine teasctha a bheith mar thoradh orthu, i bhfráma nó lasmuigh den fhráma, go háirithe i bpróitéin neamhstruchtúrtha 16 (NSP16)98.
In éineacht leis an bpróitéin N, bhí sócháin i bpróitéiní M agus E bainteach freisin le hionfhabhtú SARS-CoV-2 a mhodhnú. Léiríodh go laghdaítear iontráil cille cáithníní cosúil le víreas le hionadaigh i bpróitéiní M agus E de BA.1 (Omicron), cé go ndéantar cúiteamh ar na sócháin seo trí ionadú breise i bpróitéiní S agus N100. Tá feidhmeanna éagsúla ag próitéiní an choróinvíris E, agus is é ceann acu feidhmiú mar chainéal cataithe, a d’fhéadfadh a bheith laistigh den reticulum endoplasmic (ER) agus Golgi chun céimeanna iolracha den saolré víreasach a rialáil101. Tá sé léirithe go ndéanann an sóchán T9I a fhaightear i bpróitéin Omicron E an ghníomhaíocht cainéal ian seo a mhaolú in vitro102, cé nach bhfuil a iarmhairtí feidhmiúla soiléir. Cé gurb ionann ORF1ab agus dhá thrian den ghéanóim SARS-CoV-2, is é an réigiún is lú a thuigtear tionchar sócháin athraitheacha. Eisceacht amháin is ea scriosadh ag suíomhanna 106–108 laistigh de NSP6, sóchán atá caomhnaithe i measc na VOCanna go léir seachas Delta. Is próitéin transmembrane multipass é NSP6 a bhaineann le foirmiú orgánail mhacasamhlú an choróinvíris — an struchtúr membranach de bhunadh ER a tháirgtear le linn ionfhabhtaithe, a sholáthraíonn urrann le haghaidh macasamhlú víreasach RNA atá faoi chosaint ó dhíolúine dúchasach103. Léiríodh i staidéar le déanaí go ndéanann NSP6 homodimers agus go ndéanann sé idirghabháil ar fhoirmiú 'ER zippered' - cainéil chuingeacha eisiacha a nascann 'vesicles dúbailte-membrane', arb iad príomhshuíomh macasamhlú géanóm víreasach iad103. Fuarthas amach go gcuireann scriosadh 106-108 in NSP6 go sonrach le foirmiú an ER zippered seo, rud a léiríonn oiriúnú ionchasach ósta-shonrach. Tá meicníocht chruinn an fheabhsaithe seo fós le soiléiriú, cé gur mhaígh údair an staidéir go mbaineann an scriosadh suíomh gliceasúnaithe O-nasctha tuartha. Faoi láthair níl sé soiléir cén fáth nár tugadh faoi deara riamh go bhfuair Delta agus go leor leagan eile an t-oiriúnú seo in ainneoin a éasca is féidir é a scriosadh. Taobh amuigh de na próitéiní struchtúracha agus ORF1ab, tá roinnt fianaise an-teoranta ann a léiríonn athruithe oiriúnaitheacha i bpróitéiní cúlpháirtí, a chlúdaítear níos déanaí san Athbhreithniú seo. Ar an drochuair, tá tréithriú turgnamhach sócháin neamh-spíce agus aon oiriúnuithe gaolmhara do dhaoine i leaganacha SARS-CoV-2 i bhfad taobh thiar de phróitéin spíc. Tá sé seo mar gheall ar roinnt fachtóirí, lena n-áirítear uileláithreacht na teicneolaíochta pseudovirus a úsáidtear chun staidéar a dhéanamh ar fheinitíopaí spíc i gcomparáid le castacht theicniúil na géinitice droim ar ais (a theastaíonn go hiondúil le haghaidh staidéir víreolaíocha ar shócháin neamh-spíc) agus ganntanas córas in vitro chun neamh-iniúchadh a dhéanamh. - próitéiní spike. Is léir ón obair reatha go gcuireann oiriúnuithe neamhspíce go mór le folláine víreas agus pataigineacht, agus tá forbairt leanúnach na gcóras chun staidéar a dhéanamh ar na réigiúin seo ríthábhachtach don taighde leanúnach.
Freagraí T-chealla agus éalú antaigineach
Is cuid mhór den fhreagra imdhíonachta oiriúnaitheach ar ionfhabhtú SARS-CoV-2 iad cealla T, agus breathnaítear freagairt dhomhain cille T CD4+ agus CD8+ i bhformhór na ndaoine atá ionfhabhtaithe104. Tugann roinnt staidéar le fios go bhfuil ról tábhachtach ag imdhíonacht T chealla i gcosaint ar dhroch-COVID-19, cé gur dócha go mbeidh sé seo níos casta agus níos casta ná an comhghaolmhaireacht dea-thréithe cosanta ó ionfhabhtú a bhaineann le freagraí antasubstainte a neodrú105,106. Cé gur dócha go mbeidh freagraí cille T CD4+ cabhrach den chuid is mó tábhachtach maidir le giniúint antashubstainte, d’fhéadfadh tábhacht na gcealla T chun déine an ghalair a laghdú a bheith i bhfad níos tábhachtaí i gcásanna ina laghdaítear freagraí neodraithe antashubstainte nó nach bhfuil siad inbhraite fós. Feictear ionduchtú luath cealla T ar leith SARS-CoV-2-níos minice i gcás ionfhabhtuithe éadroma ná mar a bhíonn i gcás ionfhabhtuithe tromchúiseacha107, agus d’fhéadfadh go mbeadh tábhacht ar leith ag baint le cealla T CD8+ chun torthaí tromchúiseacha a laghdú in othair a bhfuil easnamh cille B orthu108. Ina theannta sin, baintear úsáid as freagairt cille T CD8+ atá lánfheidhmiúil 1 seachtain tar éis an chéad dáileog den vacsaín mRNA BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), ag am nach bhfuil neodrú antasubstaintí ionduchtaithe go hiomlán, rud a mhéadaíonn an fhéidearthacht go ndéanfar vacsaíniú go luath. d’fhéadfadh cosaint spreagtha a bheith ag brath go príomha ar chealla T109.
Fíor 1|Airíonna ionadaí aimínaigéid nó scriosta sna leaganacha roghnaithe SARS-CoV-2 is ábhar imní dóibh
Mar gheall ar an ról lárnach atá ag cealla T in imdhíonacht SARS-CoV-2, tá an fhéidearthacht ann go n-éalódh brú roghnaíoch chun éalú ó chealla T, cé go bhfuil tionchar ag sócháin SARS-CoV-2 ar chealla T faoi láthair. droch-thuigthe. Dírítear freagraí cille T feidhmiúla i gcoinne ilphróitéiní víreasacha, agus comhghaolú méid na freagartha le leibhéil slonn próitéine víreasach. Freagraí ar spike próitéin, N próitéin, agus próitéin M is mó, le freagraí suntasacha le feiceáil freisin i gcoinne ORF3a agus na próitéiní neamh-struchtúrtha NSP3 agus NSP12 (tag. 110). De réir mar a dhíríonn freagra cille T ar eipitéip ar fud an ghéinim SARS-CoV-2, tá lorg éalaithe cille T níos leithne ná athruithe atá faoi thiomáint ag antasubstaintí, atá comhchruinnithe laistigh de phríomheipitíopaí na próitéine spíc (Fíor 3). . Is beag staidéar a dhein éabhlóid intrahost a dhoiciméadú laistigh d’eipitíopaí cealla T, a bheadh mar fhianaise dhíreach ar éalú cille T. Tugadh sócháin laistigh d’eipitíopaí CD8+ i bpróitéin N (M322I agus L331F), próitéin M (L90F), agus sa phróitéin spíc (L270F) faoi deara laistigh d’athraithe mionlaigh i staidéar amháin le linn ionfhabhtuithe géara, rud a d’fhág go raibh caillteanas sainiúil don epitóp. freagraí111. D’fhéadfadh ionfhabhtuithe fada SARS-CoV-2 in óstach imdhíon-chomhrialaithe deiseanna níos fearr a thabhairt d’éalú cealla T, cosúil leis na samplaí a gcuirtear síos go forleathan orthu in ionfhabhtú VEID112. Tuairiscíodh teacht chun cinn an tsócháin NSP3 T504P as a dtagann caillteanas ar fhreagairt epitóp CD8+ i go leor daoine aonair a raibh easpa imdhíonachta lagaithe orthu ach freagraí cille T leasaithe i gcomhthéacs ionfhabhtú ainsealach SARS-CoV-2113, 114. Tá na torthaí seo teoranta do chúpla cás, rud a léiríonn an gá atá le níos mó staidéir chohóirt ionchasacha a dhéanann measúnú córasach ar riosca éalú T-chealla i ndaonraí othar áirithe. D'eascair roinnt sócháin laistigh d'eipipitíopaí cille imdhíon-cheannasach ORF3a agus N próitéine T CD8+ as a dtagann caillteanas iomlán aitheantais go neamhspleách i línte iolracha SARS-CoV-2115. Ina measc seo tá N próitéin P13L, atá i láthair in Omicron laistigh de epitope CD srianta B*27:05. Mar gheall ar an hipitéis go dtagann VOCanna chun cinn in ionfhabhtuithe ainsealacha, tá sé tempted a tuairimíocht go léiríonn láithreacht P13L sa Omicron VOC roghnú de bharr brú cille T le linn ionfhabhtú ainsealach, chomh maith leis an réaltbhuíon sócháin spike is dócha tiomáinte ag brú antasubstainte. . Mar thoradh ar L452R a aimsíodh i Delta, Epsilon, Kappa, agus na próitéiní spíc athraitheacha BA.4/BA.5 cailltear freagra A*24:{{02-CD srianta{{8+}116). Tá an t-ionadú spike P272L tagtha chun cinn in iliomad líneálacha ar fud an domhain, agus mar thoradh air sin cailltear ardcheannasaí HLA A*02:01 CD srianta8+117. Tá an ról atá ag cealla T chun an t-athrú seo a chur chun cinn, chomh maith le himghabháil antashubstainte agus cleamhnas feabhsaithe ACE{2-neamhchinnte. I measc na sóchán spíceach eile i VOCanna a bhain le cailliúint freagraí sonracha CD4+ tá L18F, D80A, agus D215G i mBéite, agus D1118H in Alpha118,119. Ní fios faoi láthair cé acu a léiríonn na breathnuithe seo éifeachtaí teagmhasacha ar fhreagraí cealla T le sócháin arna dtiomáint ag brúnna eile. In ainneoin na bhfreagraí sonracha seo a bheith caillte, taispeánann roinnt staidéar go bhfuil an freagra iomlán T-chealla de bharr ionfhabhtuithe agus vacsaíní den chéad ghlúin caomhnaithe i gcoinne fhormhór na VOCanna105,118-120. Ní bhíonn ach laghdú measartha níos lú ná 30% ar fhreagraí iomlána CD4+ agus CD8+ fiú mar thoradh ar na sócháin fhairsing sa phróitéin Omicron spike, agus tá éagsúlacht shuntasach idir-aonair119,120. Tá an chuid is mó de na freagairtí ard-minicíochta spíc CD4+ epitope dírithe ar réigiúin scoite den NTD, críochfort carbocsa, agus réigiúin próitéine comhleá, agus is fíorbheagán san RBD110. Níl aon spotaí soiléire soiléire ann maidir le heipitíopaí spike CD8+110. D’fhéadfadh tionchar teoranta mar sin a bheith ag sócháin atá comhchruinnithe sa spíc RBD agus NTD a fhaightear i go leor VOCanna a cheaptar a bheith á dtiomáint ag imghabháil antashubstainte agus méadú ar chleamhnas ceangailteach ACE ar fhreagra iomlán T-chealla. Mar sin, caomhnaítear an chuid is mó d’eipitíopaí cealla T i VOCanna éagsúla, agus is dócha go gcuirfidh sé seo le héifeachtacht caomhnaithe na vacsaíne in aghaidh ospidéal agus bás le Omicron a fheictear tar éis an dara dáileog agus tar éis an tríú dáileog i gcomparáid le vacsaíniú ar bith121. Is í an phríomhchúis eile le tionchar measartha na n-athróg ar imdhíonacht cille T ná fairsinge na freagartha a gineadh, le gach freagra méadaithe ar 30–40 eiseapóp tar éis ionfhabhtaithe110. Ag leibhéal an daonra, tá i bhfad níos mó ilchineálachta i bhfreagairt na gceall T ná mar atá imdhíonacht antashubstainte mar gheall ar roinnt ilmhoirfeachtaí atá i láthair i ngéinte HLA daonna. Ar leibhéal an duine aonair, áfach, tuairiscíodh laghduithe suntasacha i bhfreagraí CD8+ spike-shonrach ar Omicron i ~15% de dheontóirí téarnaimh agus vacsaínithe117, agus thug staidéar eile faoi deara gur cailleadh níos mó ná 50% de CD{{88} } Freagraí cealla T agus CD8+ T cille i ~20% de na daoine a tástáladh122. Cé go bhfuil ginearálú na dtorthaí seo teoranta ag méideanna beaga samplaí agus ag dáileadh HLA na ndaonraí a ndearnadh staidéar orthu, léiríonn sé mar sin féin an tionchar a d’fhéadfadh a bheith ag VOCanna ar fhreagraí T-chealla i ndaoine aonair áirithe a bhfuil imdhíonacht spíc-shonrach ginte acu trí vacsaíniú amháin. Dealraíonn sé go mbeidh imghabháil antashubstainte agus tarchur feabhsaithe fós ina spreagthaí níos mó ar VOCanna atá ag teacht chun cinn ná mar a bheidh éalú suntasach T-chealla. Is deacair a thuar cé acu an gcaillfimid go mall agus go seicheamhach na heipitíopaí CD le himeacht ama, cosúil le hoiriúnú fadtéarmach don fhliú H3N297. Is féidir éalú cille T trí roinnt meicníochtaí98. Is féidir le hathruithe aimínaigéad laistigh d’eipitíopaí nó de réigiúin chliathánach cur isteach ar phróiseáil antaiginí, agus is féidir le hathruithe ar iarmhair ancaire cur isteach ar choimpléasc histe-chomhoiriúnachta (MHC) atá ceangailteach d’eipeapóip123. Féadfaidh an dá mheicníocht seo a bheith mar thoradh ar chaillteanas dochúlaithe freagrúlacht na gceall T d'epitope ar leith. I gcodarsnacht leis sin, is féidir le héalú páirteach nó iomlán a bheith mar thoradh ar athruithe a chuireann isteach ar cheangail gabhdóir cille T leis an gcoimpléasc peptide-MHC. D'fhéadfaí an cás deireanach seo a shárú freisin trí fhreagraí cille T de novo ag baint úsáide as stórtha gabhdóirí cille T, mar a cuireadh síos roimhe seo in ionfhabhtú VEID124.
Chomh maith le héalú cille T féideartha, déanann SARS-CoV-2, cosúil le go leor víreas eile, léiriú MHC aicme I (MHC-I) a íosrialáil go díreach ar chealla ionfhabhtaithe chun aithint cille T a imghabháil, is fearr a thuairiscítear don phróitéin chúlpháirtí ORF8 ( tag. 125,126). Tuairiscíodh freisin go ndéanann ORF7a (chomh maith le ORF3a agus ORF6 (tag. 127,128)) íosrialáil MHC-I (tag. 128,129), cé nach bhfuil sé soiléir cé acu iarmhairt shonrach é seo nó an toradh é ar ilroinnt neamhshonrach Golgi130. Tá sé léirithe ag obair le déanaí nach n-athraíonn ionaid choitianta a fheictear i VOCanna cumas ORF8 chun slonn MHC-I a shochtadh, ach amháin codon stad roimh am ag aimínaigéad 27 in Alfa, rud a fhágann go gcuirtear in iúl foirm teasctha, neamhfheidhmeach de ORF8. (tag. 126,131). In ainneoin an teasctha ORF8, i gcomhthéacs an ionfhabhtaithe, tá Alpha fós ag íosrialáil slonn MHC-I, rud a thugann le tuiscint go bhfuil meicníochtaí iomarcacha tagtha chun cinn ag an malairt athraitheach seo, nó b’fhéidir SARS-CoV-2 chun an cosán seo a chosc126.
Fíor 2|Suíomh scoilteachta Furin agus rath athraitheach
Díolúine dúchasach agus leagan SARS-CoV-2
Is cuid lárnach de chosaint óstach i gcoinne pataiginí í díolúine dúchasach, agus tá ról lárnach aici maidir le rialú víreasach luath agus tiúnadh freagairtí imdhíonachta oiriúnaitheacha. Tá freagairtí imdhíonachta dúchasacha thar a bheith tábhachtach i gcoinne víris núíosacha, amhail pataiginí zónóiseacha, nach mbíonn aon imdhíonacht oiriúnaitheach ann dóibh de ghnáth. Is ábhar iontais é nuair a bhíonn víris zónóiseacha núíosacha éifeachtach ag scaipeadh idir daoine trí fhrithbheartaíocht éifeachtach ar chosaintí dúchasacha óstaigh, in ainneoin macasamhlú agus tarchur rathúil le déanaí i speiceas ósta a bhaineann i bhfad i gcéin, lena chóras imdhíonachta dúchasach éagsúil de ghnáth. Iarmhairt ar stóinseacht chóras imdhíonachta dúchasach an duine is ea go bhfuil an céatadán de víris zónóiseacha a théann ar aghaidh chun paindéimí a chruthú thar a bheith íseal, agus airíonna a tháinig chun cinn sna speicis taiscumar SARS-CoV-2, go háirithe trópaiceacht óstach ginearálta ( a tharla go n-áireofaí daoine) mar aon le fáil a FCS sa spícphróitéin, b’fhéidir i speiceas óstach idirmheánach, ina ngnéithe ríthábhachtacha chun tús a chur leis an bpaindéim COVID-19. Is fiú a thabhairt faoi deara nár bhunaigh an víreas SARS gaolmhar SARS-CoV é féin sa daonra daonna, in ainneoin go bhfuil sé thar a bheith in-tarchurtha freisin, toisc gur lú an scaipeadh asymptomatic i gcomparáid le SARS-CoV{6}}, rud a fhágann gur fusa é a aithint. ionfhabhtuithe. Rud atá tábhachtach, de réir mar a tháinig VOCanna SARS-CoV-2 chun cinn, tá sé soiléir go bhfuil siad ag fáil oiriúnuithe chun daoine a ionfhabhtú ar bhealach níos éifeachtaí, agus go páirteach is trí imghabháil imdhíonachta fheabhsaithe atá sé seo. Go deimhin, tá íogaireacht laghdaithe i leith interferons tagtha chun cinn ag Alpha133,134 agus VOCs77,135,136 níos déanaí, ag teacht leis seo a bheith ina phríomhbhrú roghnach maidir le tarchur víreas i ndaoine. Is ionadh é, seachas iad a chur in oiriúint do phróitéiní daonna a bhréagnú go sonrach, tá sé seo bainte amach i bpáirt ag sublineages Alfa agus Omicron BA.4 agus BA.5 trí léiriú díolúine dúchasach a shochtadh próitéiní víreasacha a rialú, go háirithe an próitéin ORF6 (tag. 77). Cuireann ORF6 bac ar iompar núicléach fachtóirí trascríobh, lena n-áirítear STAT1 agus IRF3 (tag. 137), a rialaíonn léiriú próitéiní antiviral agus idirghabhálaithe intuaslagtha pro-athlastacha. Chuir Alfa feabhas freisin ar léiriú ORF9b (a chuireann cosc ar chomharthaíocht le sruth ó bhraite RNA138) agus próitéin N (a sheicheamhann RNA víreasach chun gníomhachtú meicníochtaí braite98 a chosc), chomh maith le léiriú de novo de N*/N.iORF3 – an aimín-teirminéal foirm teasctha de phróitéin N, a thaispeánann roinnt frithbheartaíochta interferon ach a chuirtear in iúl ag leibhéil ísle98. Is dócha go bhfuil leibhéil mhéadaithe na bpróitéiní seo mar thoradh ar shócháin i réigiúin rialála a mhodhnaíonn sintéis RNA subgenomic agus léiriú próitéine. Leagann sé seo béim ar an tábhacht a bhaineann le hathruithe lasmuigh den spike próitéin maidir le hairíonna VOC a chinneadh, go háirithe i réigiúin rialála. Go ríthábhachtach, tá sócháin sa seicheamh próitéin N Kozak a bhfuiltear ag súil go mbeidh tionchar acu ar léiriú próitéin Alfa N agus an próitéin forluiteach ORF9b le feiceáil freisin sna VOCanna ceannasacha Delta agus Omicron, ach tá a dtionchar iomlán ar fhrithghníomhaíocht imdhíonachta dúchasach sna VOCanna seo fós le cinneadh. . Tá an gaol idir SARS-CoV-2 agus díolúine dúchasach an-chasta. Mar shampla, is cosúil go bhfuil an antagonist víreasach ORF9b rialaithe go diúltach trí fhosfarylation ag kinases óstaigh, rud a thugann le tuiscint go bhféadfaí a chosc imdhíonachta dúchasach a mhúchadh ag pointe éigin le linn ionfhabhtú, b'fhéidir a luaithe a spreagtar freagairtí óstaigh i gcealla ionfhabhtaithe133. D’fhéadfadh meicníocht lasc athlastach den sórt sin, a rialaíonn freagairtí óstaigh ar ionfhabhtú go bunúsach, siomptómeolaíocht agus scaipeadh víreasach ina dhiaidh sin a thiomáint trí ghníomhachtú ceallacha a athrú.
Moladh ar a laghad 15 SARS-CoV-2 phróitéin le cur le frithbheartaíocht na bhfreagraí dúchasacha go dtí seo (athbhreithnithe go mion in áit eile139,140). Aithníodh na próitéiní seo go hiondúil trí scáileáin tuairisceora ina gcuirtear an próitéin SARS-CoV-2 in iúl le linn freagairt imdhíonachta in vitro insamhladh agus déantar measúnú ar a cumas an fhreagairt a bhréagnú. De ghnáth ní sholáthraíonn turgnaimh dá leithéid léargas meicníoch ach tá siad éifeachtach chun feidhmeanna próitéine núíosacha a fháil amach. Léiríonn roinnt de na VOCanna athruithe aimínaigéad i go leor de na próitéiní atá bainteach mar fhrithghníomhaithe córais imdhíonachta dúchasacha, lena n-áirítear NSP1, NSP3, NSP6, ORF3a, ORF6, ORF7b, ORF8, agus N próitéin. I bhformhór na gcásanna, tá sé le bunú fós an léiríonn na sócháin códaithe seo oiriúnuithe chun imdhíonacht dhúchasach an duine a chomhrac níos fearr.
Ina theannta sin, ní thuigtear go leor rannchuidiú na bpróitéiní seo leis an bhfeinitíopa VOC, toisc go n-éilíonn sé seo giniúint dian de mutants isogenic ag baint úsáide as géineolaíocht droim ar ais agus measúnú ar a dtionchar ar mhacasamhlú, táirgeadh interferon, agus íogaireacht. Chomh maith le hionduchtú interferon a laghdú, tá na VOCanna Alfa agus Omicron níos resistant do chosc mar gheall ar a n-éifeachtaí frithvíreasacha126,133–135,141. Is fearr an cur síos a rinneadh air seo mar rud a bhaineann le hoiriúnuithe spíce a laghdaíonn íogaireacht do fhachtóirí srianta trasmembrane spreagtha interferon (IFITM)76,134,142. Is ábhar conspóideach an éifeacht bheacht a bhíonn ag próitéiní IFITM le linn macasamhlú SARS-CoV-2, agus léirigh roinnt staidéar go gcuireann próitéiní IFITM bac ar iontráil cheallacha SARS-CoV-2, ar bhealach cosúil leis an bhfliú19,76,134,142, ach i gcásanna eile tugann siad le fios go gcuireann siad le hionfhabhtú i roinnt comhthéacsanna, ar bhealach cosúil leis an gceann a thuairiscítear do OC43 agus HKU1 (tag. 76,134,143-145). Is dócha go mbeidh ról beacht próitéiní IFITM sainiúil don chomhthéacs, amhail an cosán iontrála ar leith a úsáideann víreas áirithe i gcineál cille nó líne cille ar leith, úsáid víreas beo i gcoinne pseudovirus, agus an leibhéal próitéine IFITM arna chur in iúl. Is próitéiní beaga transmembrane spreagtha interferon iad baill de theaghlach IFITM a bhfuil baint acu le seicní cille éagsúla; Is gnách go mbíonn baint ag IFITM1 daonna le seicní dromchla cille, ach tá IFITM2 agus IFITM3 níos logánta go hinchistimíní déanacha agus luatha, faoi seach76,146. Níl an mheicníocht bheacht trína dtéann próitéiní IFITM i bhfeidhm ar iontráil víreasach réitithe go hiomlán, ach meastar go bhfuil baint ag cosc ar chomhleá glycoprotein víreasach le seicní óstaigh147,148. Léiríodh go bhfuil leibhéil éagsúla íogaireachta ag go leor VOCanna maidir le cosc nó feabhsú próitéin IFITM, a bhaineann go minic le cosáin iontrála sonracha nó feinitíopaí scoilteachta fuíne. Mar shampla, is cosúil go léiríonn Omicron, atá níos éifeachtaí ag iontráil endosomal ná leaganacha luatha agus VOCanna eile, coisc níos mó (nó feabhsú i gcásanna áirithe) ag próitéiní IFITM endosomal, cé gur dealraitheach go mbraitheann sé seo go mór ar an gcóras cille a úsáidtear32, 76,145. B’fhéidir gurb é is cúis leis sin ná go raibh ar Omicron imghabháil dhúchasach a chur i mbaol mar gheall ar imdhíonacht oiriúnaitheach a sheachaint, go háirithe i gcomhthéacs antasubstaintí spíc a tharchuirtear le vacsaín nó go raibh orthu oiriúnú chun próitéiní IFITM a úsáid mar chomhfhachtóirí le haghaidh iontrála. Níl sé soiléir fós conas a d’fhéadfadh tionchar a bheith ag antagonism feabhsaithe díolúine dúchasach ar tharchur víreas. Tugaimid hipitéis go bhfuil cumas SARS-CoV-2 scaipeadh go héifeachtach nasctha go láidir lena chumas freagairtí imdhíonachta dúchasacha a imghabháil agus a fhrithbheartú sna chéad chealla a thagann trasna ar an víreas san aerbhealach. Go deimhin, táthar ag súil go mbeidh tionchar ag éifeachtúlacht imeachtaí ionfhabhtaithe ar scaipeadh víreasach tríd an aerbhealach agus mar sin ar an dóchúlacht go gcuirfear ionfhabhtú táirgiúil ar shíolú ar chor ar bith. Léiríodh go bhfuil tábhacht le freagairtí interferon de Chineál I maidir le héifeachtúlacht ionfhabhtuithe agus toradh do víris eile a chinneadh, agus tá tréithe maithe acu maidir le hionfhabhtú lentiviral macaques149.
Mar fhocal scoir, toisc go bhfuil gach VOC faoi láthair tar éis teacht chun cinn go neamhspleách ó víreas sinsear a scaiptear go luath le linn na paindéime, ciallaíonn sé sin go bhfuil cosán sócháin difriúil glactha ag gach VOC chun oiriúnuithe ar leith a fháil do dhaoine. Mar thoradh air sin, d’fhéadfadh VOCanna, nó go deimhin leaganacha eile de SARS-CoV-2, teacht le chéile chun oiriúnuithe ionchódaithe neamhspleácha a aontú agus mar sin buntáistí feinitíopacha ó ghéanóim éagsúla (Bosca 2).
Fíor 3|Tionchar féideartha ag leagan SARS-CoV-2 ar fhreagraí cealla T agus díolúine dúchasach.
Fad antaigineach maidir le tarchur agus folláine a chinneadh
Cruthaíonn imdhíonacht daonra atá ag síorathrú tírdhreach folláine dinimiciúil d’athróga víreasacha toisc go mbraitheann a n-aclaíocht chomh mór ar dhíolúine faighte agus atá ar a gcuid sócháin uathúla. Cé gur nithe tábhachtacha iad castachtaí amhail leithead agus fad na himdhíonachta150,151, mar gheall ar líon carnach na ndaoine a nochtar do SARS-CoV-2, trí ionfhabhtú agus/nó vacsaíniú, bíonn daonra i bhfad níos lú so-ghabhálach don chuid is mó a scaiptear ( agus leaganacha san am a chuaigh thart) a bhfuil líon na n-óstach atá naive imdhíoneolaíoch ag dul i laghad de shíor (Fíor 4). Go luath sa phaindéim COVID-19, nuair a bhí an codán d’óstach naive is mó, ba bheag an tairbhe éabhlóideach a bhain le hnúíosach antaigineach i gcoibhneas le leaganacha fiáine. Ina áit sin, b’fhearr leis an roghnú malairtí atá in ann an rath atáirgthe a uasmhéadú trí ghnéithe intreacha bitheolaíocha a oiriúnú, mar shampla an t-athrú comhfhoirmiúil ar an bpróitéin spíc de bharr D614G, an sóchán sainiúil ar shliocht PANGO B.1, nó an feinitíopa feabhsaithe scoilteachta fuirin mar aon le ceangailteach méadaithe ACE2. ar taispeáint ag Alpha27,29. De réir mar a mhéadaigh an díolúine sa daonra óstach, bhí ról níos tábhachtaí ag núíosach antaigineach an leagain ina rathúlacht atáirgthe, i gcoibhneas le hathruithe bitheolaíocha intreacha152. Ina dhiaidh sin, tháinig an Delta VOC chun tosaigh ar fud an domhain, ag díláithriú leaganacha roimhe seo i dtíortha ina raibh daonraí imdhíonacha páirteach le clúdach vacsaínithe measartha-go-ard23,153. Léirigh sonraí neodraithe víreas éalú measartha imdhíonachta ó neodrú antasubstaintí ag an Delta VOC23,37-39, agus léirigh sonraí éifeachtachta vacsaíne nach raibh an t-úrscéal antaigineach mar phríomhthiománaí in-tarchurtha méadaithe40–42,154,155, rud a thugann le fios go raibh ard-oiriúnacht Delta mar thoradh ar intreach. airíonna víreasacha cosúil le leas iomlán a bhaint as scoilteacht spike furin22,23,69. I gcomparáid leis na leaganacha roimhe seo, léirigh Omicron leibhéal úrnuachta antaigineach31,33,34 nach bhfacthas riamh roimhe, arbh fhéidir a mhaíomh le haistriú antaigineach cosúil le fliú51. Is dócha go dtarlaíonn an ‘athrú’ anseo, carnadh sócháin a chuireann le fad antaigineach, i bpáirt ar a laghad i gcomhthéacs ionfhabhtaithe ainsealach nó ionfhabhtuithe ainsealacha (Bosca 1). Léirigh comparáid idir dinimic tarchuir laistigh de theaghlaigh vacsaínithe agus neamhvacsaínithe go raibh éalú imdhíonachta ina chomhpháirt ríthábhachtach den in-tarchurthacht mhéadaithe Omicron (BA.1) i gcoibhneas le Delta le linn a dtréimhse comhchúrsaíochta86.
Fíor 4|Athróga, vacsaínithe, ionfhabhtuithe agus básanna ceannasacha SARS-CoV-2 ó thús na bliana 2020 sa RA
Tá sé cruthaithe go bhfuil an sublineage Omicron BA.2 níos mó fós in ann daoine aonair gan vacsaínithe agus vacsaínithe a ionfhabhtú, a d’fhéadfadh a bheith tiomáinte ag airíonna imghabhála imdhíonachta cosúil le hairíonna BA.1 ach a bhfuil in-tarchurtha intreach níos airde acu156. Le déanaí tá sé léirithe ag BA.4, BA.5, BA.2.75 agus a gcuid folíne, ní hamháin imghabháil díolúine níos mó ná leaganacha réamh-Omicron ach freisin éalú ó dhíolúine a gineadh ó ionfhabhtú roimhe seo le Omicron, go háirithe BA.1 (tag. 46). –49,157–159). Tá sé seo curtha síos den chuid is mó ar shócháin ag suíomhanna CA a bhfuil neart antaigineach acu, go háirithe L452R agus F486V i sampla BA.4/BA.5 (tag. 160). Cé go bhféadfadh go mbeadh an poitéinseal ann fós le haghaidh tuilleadh leas iomlán a bhaint as SARS-CoV-2 lena tharchur laistigh de dhaoine, tá an chuma ar an scéal anois go mbeidh úrnuacht antaigineach agus imghabhálacht imdhíonachta na malairtí atá ag teacht chun cinn mar phríomhchinntitheach folláine athraitheach agus rath éabhlóideach amach anseo. . Dá bhrí sin, is tosaíocht mhór taighde é castachtaí na traschosanta idir na hathróga a thuiscint.
Déine choibhneasta na leagan SARS-CoV-2
Tá sé riachtanach a thuiscint conas a d’fhéadfadh teacht chun cinn na leaganacha SARS-CoV-2 mar fhreagra ar bhrúnna roghnúcháin athraitheacha. Cuireann géine paitigin, in éineacht le díolúine, so-ghabhálacht aonair, claonadh galair, agus fachtóirí óstaigh eile go mór le déine an ghalair agus sainmhínítear sa litríocht éabhlóideach é mar galracht agus mortlaíocht mhéadaithe daoine aonair de bharr ionfhabhtaithe. Ní gá go laghdaítear éigneacht le himeacht ama sa daonra óstach, ach go ginearálta léiríonn sonraí samhaltaithe comhbhabhtáil idir an ráta tarchuir agus an chrógacht161,162. Mar sin féin, tá intuarthacht na héabhlóide virulence casta ag meicníochtaí éagsúla, lena n-áirítear iomaíocht laistigh den óstach, bealaí tarchurtha athraithe agus trópaiceach, agus idirghníomhaíochtaí leis an gcóras imdhíonachta. Mar shampla, is féidir le tonnta eipidéime arís agus arís eile, ar saintréith de phataigin atá ag athrú go hantaigineach, roghnú le haghaidh níos airde pataigin níos airde163. Tá sé dúshlánach measúnú a dhéanamh ar ghanntacht choibhneasta na malairtí SARS-CoV-2 trí dhéine galair i ndaoine mar gheall ar athrú ar an stádas imdhíonachta agus forbairtí in idirghabhálacha leighis ar fud na paindéime, cé gur féidir comparáid a dhéanamh idir déine galair na gcineálacha ionfhabhtaithe céanna. daonra laistigh de thréimhse áirithe164. Tugann an cur chuige seo le fios go bhfuil neamh-chomhsheasmhacht i dtreo an athraithe ar dhéine galair idir na leaganacha ceannasacha SARS-CoV-2: léirigh na leaganacha rathúla déine méadaithe an ghalair nuair a tháinig Alpha in ionad B.1.177, agus mar a tháinig Delta in ionad Alfa, ag comhghaolú le hathruithe coibhneasta ar in-tarchurtha164. I gcodarsnacht leis sin, léirigh Omicron déine an ghalair laghdaithe sa tréimhse ina raibh sé in éineacht le Delta, laghdú ar dealraitheach go léiríonn sé teaglaim casta fachtóirí lena n-áirítear rátaí ionfhabhtaithe níos airde dóibh siúd a raibh leibhéal éigin d’ionfhabhtú acu roimhe seo agus fíneáltacht níos ísle intreach164– 168. I measc na mínithe atá beartaithe ar dhéine galair níos ísle na n-ionfhabhtuithe Omicron tá comhghéilleadh próitéine spíce laghdaithe, rud a fhágann go ndéantar damáiste níos lú d’fhíocháin, agus srianadh trópaiceach athraithe níos mó ar an gconair riospráide uachtarach (mar gheall ar úsáid athraithe TMPRSS2)32,75,78,79. Rinne na staidéir roimhe seo comparáid idir fíneáltacht na malairtí atá sa daonra céanna, cé nach raibh siad in ann a chinneadh cad é an ‘intreach’ virulence de leaganacha neamh-forluiteacha a scaipeadh i ndaonraí le stádas imdhíonachta éagsúla, mar Alfa agus Omicron. Ós rud é go mbíonn tionchar ag stádas imdhíonachta an duine ar dhéine na siomptóim chomh maith leis an dóchúlacht go dtarlóidh ionfhabhtú, d’fhéadfadh an ‘achar’ antaigineach idir nochtadh san am atá caite agus malairt éagsúil tosú an ghalair a éascú i ndaoine aonair atá faoi chosaint eile, rud a léiríonn an poitéinseal le haghaidh éagsúlachta idir an acmhainneacht bhunúsach chun díobháil a dhéanamh agus an bhréige iarbhír i ndaoine ionfhabhtaithe.
Bosca 3
Folláine agus antigenicity
Tá folláine Darwinian209, dá ngairtear ‘folláine’ amháin de ghnáth, éagsúil ó folláine mhacasamhail: cumas víreas sleachta ionfhabhtaíoch a tháirgeadh, arna thomhas go turgnamhach i gcealla saothraithe, i saothrú fíocháin, nó laistigh de óstaigh aonair210,211. I gcodarsnacht leis sin, is é an sainmhíniú níos leithne ar fholláine ná rath atáirgthe agus mar sin braitheann sé go mór ar chomhthéacs agus athraíonn sé go minic thar am agus idir láithreacha. Braithfidh oiriúnacht leagain ar leith de thromshiondróm riospráide géarchoronavirus 2 (SARS-CoV-2) ar phróifíl imdhíonachta athraitheach an daonra óstaigh ina bhfuil sé i gcúrsaíocht, agus tá rath an leagain aonair i gcoibhneas leis an airíonna na malairtí iomaíocha laistigh den daonra víreas agus próisis samplála stochastic. De réir mar a thagann méadú ar dhíolúine sa daonra óstach, is féidir go n-eascródh malairt athraitheach a bhí thar a bheith in-tarchurtha roimhe seo, mar shampla i ndaonra imdhíonachta naive, nach bhfuil chomh hoiriúnach anois i gcomparáid le leaganacha níos forbartha (Fíor 4b). Cé go bhfuil an tarchur intreach bunaithe mar sin ar airíonna bitheolaíocha an víris amháin, braitheann an tarchur iarbhír ar na hairíonna sin i gcomhthéacs díolúine an daonra, lena n-áirítear idirghníomhú díolúine óstaigh ó neamhchosaintí san am atá caite, antaigineacht athraitheach, agus éifeachtaí stocastaíocha. Ina theannta sin, cé gur féidir go bhféadfadh éagsúlachtaí a bheith éagsúil ina n-antaigineacht choibhneasta — leibhéal na freagartha imdhíonachta a spreagann siad — bíonn tionchar níos mó ag éagsúlacht ar an méid cosúlachta antaigineach le leagan eile de ghnáth. De réir mar a mhéadaíonn an díolúine sa daonra óstaigh, is féidir leis an achar antaigineach idir malairtigh agus malairtí a bhí i gcúrsaíocht roimhe seo a chumas ionfhabhtaithe a ionfhabhtú, a mhacasamhlú laistigh agus scaipeadh idir hóstach a chinneadh. Mar sin is í éabhlóid na húrachta antaiginí an cinntitheach ríthábhachtach maidir le rath atáirgthe athraitheach agus folláine.
Is éard atá i gceist le cur chuige comhlántach maidir le déine na malairtí SARS-CoV-2 a thomhas ná samhlacha ainmhithe a úsáid (a ndearnadh athbhreithniú níos doimhne orthu roimhe seo, chuimsigh samhlacha ainmhithe creimirí naive, amhail lucha trasgenacha a léiríonn ACE2 daonna faoi rialú an tionscnóra keratin 18 ( arna shloinneadh go flúirseach i gcealla epithelial170) nó hamstairí, a n-úsáidtear a bpróitéiní ACE2 sainráite go héifeachtúil ag gach SARS-CoV reatha32, 171. chomh maith le húsáid chuair mharthanais agus bearta samhlacha feidhm scamhógach tá sonraí coibhéiseacha déine ó staidéir eipidéimeolaíochta ar dhaoine athchaipitlithe den chuid is mó, ar nós Delta a bheith níos pataigineach ná leaganacha níos luaithe agus Omicron níos lú pataigineach ná Delta32,69,75,173,174. roinnt teorainneacha, mar atá léirithe ag fianaise eipidéimeolaíoch le déanaí ó Hong Cong a thugann le tuiscint go léiríonn folíne Omicron BA.2 déine galair cosúil leis an leagan céadtonn175, cé go léiríonn samhlacha creimirí go ginearálta nach bhfuil Omicron chomh dian leis na leaganacha roimhe32,75,173,174,176. D’fhéadfaí an neamhréireacht seo a mhíniú trí oiriúnú leanúnach SARS-CoV-2 d’óstach daonna, rud a d’fhág go ndéanfaí oiriúnú comhréireach ar shiúl ó chreimirí agus ó shamhlacha eile ainmhithe32,80,177,178. Déantar déine galair tar éis ionfhabhtú SARS-CoV-2 a chomhghaolú le roinnt fachtóirí riosca, lena n-áirítear ardaois, galracht chliniciúil fireann amhail otracht agus easpa imdhíonachta, agus roinnt marcóirí athlastacha179. Mar a athbhreithníodh in áit eile, dhírigh roinnt staidéar géiniteach le déanaí ar shaintréithe a d’fhéadfadh a mhíniú cén fáth a bhfuil daoine áirithe níos so-ghabhálaí d’ionfhabhtuithe SARS-CoV-2 agus go bhforbraíonn daoine eile comharthaí níos déine. Mar sin féin, tá géarghá leis na torthaí seo a chomhcheangal le sonraí ó éagsúlachtaí agus idirghabhálacha sonracha (is é sin, vacsaíní, drugaí, agus antasubstaintí monacónacha agus monaclónacha) a d'fhéadfadh tionchar díreach a bheith acu ar na feinitíopaí a breathnaíodh179. Ina theannta sin, cé gurb iad na torthaí is coitianta agus is furasta a intomhaiste ó ionfhabhtuithe géara ná ospidéalú nó bás, tá difríochtaí móra idir na torthaí atá níos deacra a thomhas i measc éagsúlachtaí, mar shiomptómeolaíocht phríomha181 nó siondróm iar-ghéar COVID-19, cé gur dóichí iad seo. difríocht mhór de réir stádas imdhíonachta roimhe seo chomh maith.
cistanche tubulosa-feabhas a chur ar chóras imdhíonachta
Conclúid
Tá SARS-CoV-2 ag scaipeadh laistigh den daonra daonna le 3 bliana, ag ionfhabhtú na céadta milliún duine. Is víreas daonna sách nua é, áfach, a leanann ar aghaidh ag éabhlóidiú agus ag fáil oiriúnuithe ar a óstaigh speiceas nua. Nocht tacair sonraí seicheamh genome SARS-CoV-2 nach bhfacthas riamh roimhe a gineadh go domhanda fianaise ar shócháin tairbhiúla a eascraíonn i dturgnaimh saotharlainne treoraithe fíor-ama fíor-ama chun tuiscint níos fearr a fháil ar airíonna intreacha na n-idirghníomhaíochtaí idir an víreas agus an t-óstach. Cé go bhfuil an tuiscint urghnách seo againn ar bhitheolaíocht SARS-CoV-2, tá folláine an víris thar a bheith dinimiciúil agus tá cumas SARS-CoV-2 chun ionfhabhtú, macasamhlú laistigh agus scaipeadh, d i measc an daonra daonna ag brath. go sonrach ar an gcomhthéacs imdhíonachta sonrach ag tréimhsí éagsúla den phaindéim. Faoi láthair, tá Omicron ceannasach ar fud an domhain, agus ionfhabhtuithe á dtiomáint ag sublineages éiritheacha BA.2 agus BA.5. Cé go bhfuil feabhas ag teacht ar ár dtuiscint ar SARS-CoV-2, ní féidir éabhlóid an víris a thuar go bunúsach, agus is dócha go dtiocfaidh VOC nua chun cinn atá éagsúil ó thaobh antaiginí agus, a d’fhéadfadh a bheith, go feinitíopach ó fhoirmeacha luatha Omicron. Ag an am céanna, leanann díolúine daonra i gcoinne SARS-CoV-2 ag carnadh agus d’fhéadfadh go gcúitíonn sé go mór i gcás malairt athraitheach amach anseo a thagann chun cinn le déine níos airde, as a dtiocfaidh géarghalar níos séimhe. D’eascair na progenitors VOC go léir ó víreas réamh-VOC sinsear a bhí i láthair le linn na chéad tonn den phaindéim, ag glacadh cosáin éagsúla ach coinbhéirseachta go minic chun ionfhabhtú agus leathadh ar bhealach níos éifeachtaí i measc daoine, agus chun seasamh in aghaidh antasubstaintí, díolúine T cealla-tiomáinte, agus innat, díolúine. Is meascán iad na hoiriúnuithe riachtanacha, mar atá pléite againn san Athbhreithniú seo ar fud an Athbhreithnithe seo, d’athruithe ar an óstaigh trí airíonna intreacha víris agus éalú ó dhíolúine dúchasach nó oiriúnaitheach (Bosca 3). Is é an hipitéis atá i réim ná go n-eascraíonn malairtí ó ionfhabhtuithe ainsealacha i ndaoine imdhíon-chomhbhrúite, ina bhfuil an víreas in ann ionfhabhtú leanúnach a bhunú mar gheall ar fheidhm imdhíonachta lagaithe67 míníonn feidhmthesis an t-athrú céime ar éabhlóid thapa cosúil le feiceáil roimh theacht chun cinn na leaganacha nua67,183,184. Ba chóir a thabhairt faoi deara, áfach, gur dócha go ndíorthófar leaganacha sa todhchaí go díreach ó VOCanna roimhe seo nó ó VOCanna comhaimseartha, arna léiriú le déanaí ag an raon de athraithigh Omicron 'dara glúin' a dhíorthaítear ó BA.2, amhail BA.2.75, BJ.1, agus BA.2.,10.4 (tag. 185). Cé gur deis é athchuingniú ionlíneach don víreas oiriúnuithe breiseán agus buntáistí feinitíopacha a fháil ó athraithigh imshruthaithe a bhaineann i bhfad i gcéin, roimh theacht chun cinn XBB, ní raibh ach tionchar beag ag athchuingíní ar chúrsa na paindéime faoi láthair (Bosca 2). Ina theannta sin, cé go bhfuil fianaise an-teoranta ann faoi láthair maidir le cúrsaíocht agus éabhlóid fhadtéarmach a bhunú i speicis taiscumair ainmhithe, tá gá le faireachas dian agus gníomhach ar speicis so-ghabhálacha toisc go bhfuil an zónóis droim ar ais á dhoiciméadú4,5,186. Tá go leor tíortha ann a bhfuil cumas seicheamhaithe íseal acu nó áiteanna a raibh faireachas maith acu roimhe seo atá ag laghdú nó ag cur deireadh le seicheamhú go hiomlán. Tá sé seo trioblóideach mar go gciallódh easpa faireachais ghéanómaigh go n-aimseofar malairtí amach anseo i bhfad níos déanaí nó go bhféadfadh siad a bheith i gcúrsaíocht ag leibhéil ísle roimh iad a bhrath faoi dheireadh. Tá gá, mar sin, le clúdach faireachais atá forleathan agus cothrom chun VOCanna nua ionchasacha a bhrath go tapa i measc na ndaoine aonair agus na bpobal seo sula leathnaíonn siad níos leithne.
Tagairtí
1. An Eagraíocht Dhomhanda Sláinte. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-milliún farasbarr-deaths-were-associated-with-the-covid-19-pandemic-in{{11} }}agus-2021 WHO (2022).
2. Gorbalenya, AE et al. An speiceas Coróinvíreas a bhaineann le géarshiondróm riospráide: 2019-nCoV a rangú agus SARS-CoV{4}} a ainmniú. Nát. Micribhiol. 5, 536–544 (2020).
3. Peacock, TP, Penrice-Randal, R., Hiscox, JA & Barclay, WS SARS-CoV-2 bliain amháin ar fhianaise le haghaidh oiriúnú víreasach leanúnach. J. Gen. Viol. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021).
4. Lu, L. et al. Oiriúnú, scaipeadh, agus tarchur SARS-CoV-2 i mionc saothraithe agus i ndaoine gaolmhara san Ísiltír. Nát. Cumann. 12, 6802 (2021).
5. Marques, AD et al. Iolróga SARS-CoV-2 de chuid Alfa agus Delta a thabhairt isteach i bhfianna eireabaill i Pennsylvania. Bio 13, e02101-22 (2022).
6. Hale, VL et al. Ionfhabhtú SARS-CoV-2 i bhfianna eireabaill shaor-raoin. Nádúr 602, 481–486 (2022).
7. Bashor, L. et al. Molann éabhlóid SARS-CoV-2 in ainmhithe meicníochtaí chun malairtí a roghnú go tapa. Proc. Natl Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 118, e2105253118 (2021).
8. MacLean, OA, Orton, RJ, Amhránaí, JB & Robertson, DL Níl aon fhianaise ann do chineálacha ar leith in éabhlóid SARS-CoV-2. Evolut víreas. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020).
9. Volz, E. et al. Éifeachtaí sóchán spíc SARS-CoV D614G ar in-tarchurtha agus pataigineacht a mheas. Cill 184, 64–75.e11 (2021).
10. O'Toole, Á., Pybus, OG, Abram, ME, Kelly, EJ & Rambaut, A. Ainmniú agus sannadh lineage Pango ag baint úsáide as seichimh núicléitíde géine spike SARS-CoV-2. Genom BMC. 23,
11. 121–121 (2022). Harvey, WT et al. Leaganacha SARS-CoV-2, sócháin spíc, agus éalú imdhíonachta. Nát. An tUrr. Micribhith. 19, 409–424 (2021).
12. Woolhouse, ME, Taylor, LH & Haydon, DT Bitheolaíocht daonra pataiginí il-óstacha. Eolaíocht 292, 1109–1112 (2001). 13. Parrish, CR et al. Tarchur víreas trasspeicis agus teacht chun cinn galair eipidéime nua. Micribhiol. Mol. Biol. Ath. 72, 457–470 (2008).
14. MacLean, OA et al. Chruthaigh roghnú nádúrtha in éabhlóid SARS-CoV-2 in ialtóga víreas ginearálaithe agus pataigin dhaonna an-chumasach. PLoS Biol. 19, 3001115 (2021).
15. Conceicao, C. et al. Tá trópaiceacht leathan ag an bpróitéin spíc SARS-CoV do phróitéiní ACE2 mamaigh. PLoS Biol. 18, 3001016 (2020).
16. Delaune, D. et al. Úrscéal SARS-CoV-2 a bhaineann le coronavirus in ialtóga ón Chambóid. Nát. Cumann. 12, 6563 (2021).
17. Lín, XD et al. Éagsúlacht fhairsing coróinvíreas in ialtóga ón tSín. Víreolaíocht 507, 1–10 (2017).
18. Starr, TN et al. Is tréith shinsearach agus inathraithe d’arbavíris é ceangailteach ACE2. Nádúr 603, 913–918 (2022).
19. Péacóg, TP et al. Tá an suíomh scoilteachta fuirin sa phróitéin spíc SARS-CoV-2 ag teastáil le tarchur i bhfiréid. Nát. Micribhiol. 6, 899–909 (2021).
20. Hofmann, M. et al. Braitheann iontráil cille SARS-CoV-2 ar ACE2 agus TMPRSS2 agus cuirtear bac air trí choscaire prótease atá cruthaithe go cliniciúil. Cill 181, 271–280.e8 (2020).
21. Zhu, Y. et al. Aithníonn scáileán CRISPR géanóm fachtóirí óstaigh a rialaíonn iontráil SARS-CoV-2. Nát. Cumann. 12, 961 (2021).
22. Péacóg, TP et al. Léiríonn na leaganacha SARS-CoV-2 a bhaineann le hionfhabhtuithe san India, B.1.617, scoilteacht spíc fheabhsaithe le fuirin. Réamhphriontáil ag bioRxiv https://doi.org/10.1101/ 2021.05.28.446163 (2021).
23. Mlcochova, P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Macasamhlú athraitheach Delta agus imghabháil imdhíonachta. Nádúr 599, 114–119 (2021).
24. Lubinski, B. et al. Gníomhachtú scoilteachta próitéin spike i gcomhthéacs an tsócháin SARS-CoV-2 P681R: anailís ón gcéad láithreas i lineage A.23.1 a aithníodh in Uganda. Micribhiol. Spectr. 10, 0151422 (2022).
25. Brown, JC et al. Níl buntáiste macasamhail ag baint le tarchur méadaithe de SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 (VOC 2020212/01) i gcealla aerbhealaigh príomhúla nó i n-éalú antashubstainte. Réamhphriontáil ag bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021).
26. Starr, TN et al. Nochtann scanadh domhain sócháin ar an bhfearann ceangailteach gabhdóirí SARS-CoV-2 srianta ar fhilleadh agus ar cheangal ACE2. Cill 182, 1295–1310.e20 (2020).
27. Liu, Y. et al. Feabhsaíonn ionadú spíc N501Y ionfhabhtú agus tarchur SARS-CoV-2. Nádúr 602, 294–299 (2022).
28. Campbell, F. et al. In-tarchurtha méadaithe agus leathadh domhanda leagan SARS-CoV-2 ar údar imní iad amhail Meitheamh 2021. Eurosurveillance 26, 2100509 (2021).
29. Davies, NG et al. In-tarchurtha agus tionchar measta lineage SARS-CoV-2 B.1.1.7 i Sasana. Eolaíocht 372, eabg3055 (2021).
30. Liu, Y. et al. Cuireann sóchán Delta Spike P681R le folláine SARS-CoV-2 thar an malairtí Alfa. Cille Ionadaí 39, 110829 (2022).
31. Willett, BJ et al. SARS-CoV-2 Is malairt éalaithe imdhíonachta é Omicron a bhfuil cosán athraithe iontrála cille aige. Nát. Micribhiol. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01143-7 (2022).
32. Péacóg, TP et al. An cosán iontrála athraithe agus an t-achar antaigineach den léarscáil athraitheach SARS-CoV-2 Omicron chun fearainn de phróitéin spíc a scaradh. Réamhphriontáil ag bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).
33. Cao, Y. et al. Éalaíonn Omicron formhór na n-antasubstaintí neodraithe SARS-CoV-2 atá ann cheana féin. Nádúr 602, 657–663 (2022).
34. Zhou, J. et al. Ionfhabhtuithe cinn Omicron i hamsters vacsaínithe nó ionfhabhtaithe roimhe seo. Réamhphriontáil ag bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022).
35. Thomson, EC et al. Nuair a scaiptear SARS-CoV-2 Cothaíonn leaganacha spíc N439K folláine agus imíonn siad imdhíonacht trí mheán antasubstainte. Cill 184, 1171–1187.e20 (2021).
36. Hsieh, C.—L. et al. Dearadh struchtúr-bhunaithe de spící SARS-CoV-2 réamhchobhsaithe. Eolaíocht 369, 1501–1505 (2020).
37. Garcia-Beltran, WF et al. Éalaíonn leaganacha iolracha SARS-CoV-2 an neodrú trí dhíolúine ghreannmhar de bharr vacsaíne. Cill 184, 2372–2383.e9 (2021).
38. Newman, J. et al. Gníomhaíocht antashubstainte a neodrú i gcoinne 21 leagan SARS-CoV-2 i measc daoine fásta breacaosta atá vacsaínithe le BNT162b2. Nát. Micribhiol. 7, 1180–1188 (2022).
39. Davis, C. et al. Neodrú laghdaithe ar an malairt Delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2 i ndiaidh vacsaínithe. PLoS Pathog. 17, e1010022 (2021).
40. Lopez Bernal, J. et al. Éifeachtacht na vacsaíní Covid-19 i gcoinne an leagain B.1.617.2 (Delta). N. Béarla. J. Med. 385, 585–594 (2021).
41. Andrews, N. et al. Éifeachtúlacht Vacsaín Covid{{1} i gcoinne an Athraitheach Omicron (B.1.1.529). N. Béarla. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022).
42. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H. & Butt, AA Éifeachtacht na vacsaíne BNT162b2 Covid-19 i gcoinne na leaganacha B.1.1.7 agus B.1.351. N. Béarla. J. Med. 385, 187–189 (2021).
43. Tegally, H. et al. Teacht chun cinn SARS-CoV-2 lineages Omicron BA.4 agus BA.5 san Afraic Theas. Nát. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01911-2 (2022).
44. Viana, R. et al. Leathnú eipidéim tapa ar an malairt SARS-CoV-2 Omicron i ndeisceart na hAfraice. Nádúr https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).
45. Cele, S. et al. Éalaíonn Omicron neodrú Pfizer BNT162b2 go forleathan ach go neamhiomlán. Nádúr 602, 654–656 (2022).
46. Willett, BJ et al. Airíonna antaigineacha ar leith na línte Omicron SARS-CoV-2 BA.4 agus BA.5. Réamhphriontáil ag bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022).
47. Tuekprakhon, A. et al. Éalú antasubstainte SARS-CoV-2 Omicron BA.4 agus BA.5 ón vacsaín agus ó shéiream BA.1. Cill https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.005 (2022).
48. Cao, Y. et al. antasubstaintí éalaithe BA.2.12.1, BA.4, agus BA.5 a thagann as ionfhabhtú Omicron. Nádúr https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022).
49. Khan, K. et al. Éalaíonn Omicron BA.4/BA.5 imdhíonacht neodraithe de bharr ionfhabhtú BA.1. Nát. Cumann. 13, 4686 (2022).
50. Meng, B. et al. Athraítear úsáid TMPRSS2 ag SARS-CoV-2 Bíonn tionchar ag Omicron ar an trópaiceas agus ar an bhféidearthacht. Nádúr https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022).
51. Simon-Lorire, E. & Schwartz, O. I dtreo séiritíopaí SARS-CoV-2? Nát. An tUrr. Micribhith. 20, 187–188 (2022).
52. van der Straten, K. et al. Nochtann cartagrafaíocht antaigineach ag baint úsáide as séiream as leagan ionfhabhtuithe imní de chuid SARS-CoV-2 arna ndeimhniú le seicheamh, éagsúlacht antaigineach in Omicron. Díolúine https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022).
53. Accorsi, EK et al. Comhcheangal idir 3 dháileog den vacsaín mRNA COVID-19 agus ionfhabhtú siomptómach de bharr na leaganacha SARS-CoV-2 Omicron agus Delta. JAMA 327, 639–651 (2022).
54. Kherabi, Y., Launay, O. & Luong Nguyen, LB COVID-19 vacsaíní i gcoinne malairt Omicron: sonraí ón saol fíor ar éifeachtacht. Víris 14, 2086 (2022).
55. Kirsebom, FCM et al. Éifeachtúlacht vacsaín COVID-19 i gcoinne an mhalairte omicron (BA.2) i Sasana. Lancet infect. Dis. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00309-7 (2022).
56. Ferdinands, JM et al. 2-éifeachtúlacht dáileoige agus 3-dáileog na vacsaíní mRNA i gcoinne COVID-19-teagmhálacha a bhaineann le rannóg éigeandála agus cúram práinneach agus ospidéil i measc daoine fásta le linn tréimhsí de cheannasacht athraithigh Delta agus Omicron - VISION Network, 10 stát , Lúnasa 2021-Eanáir 2022. MMWR Morb. Marbhtach. Wkly Ionadaí 71, 255–263 (2022).
57. Collie, S., Seaimpín, J., Moultrie, H., Bekker, L.-G. & Grey, G. Éifeachtacht na vacsaíne BNT162b2 i gcoinne malairt athraitheach Omicron san Afraic Theas. N. Béarla. J. Med. 386, 494–496 (2021).
58. Higdon, MM et al. Fad éifeachtúlacht an vacsaínithe in aghaidh COVID-19 de bharr an athraitheach omicron. Lancet infect. Dis. 22, 1114–1116 (2022).
59. Fang, Z. et al. Vacsaíniú mRNA a bhaineann go sonrach le hómicron amháin agus mar theanndáileog heitrologach i gcoinne SARS-CoV-2. Nát. Cumann. 13, 3250 (2022). 60. Alu, A. et al. Vacsaíní intranasal COVID-19: ón mbinse go dtí an leaba. ríomhLeighis 76, 103841 (2022).
61. Dolgin, E. Tá píblíne vacsaíne pan-coronaivíris i bhfoirm. Nát. Diosca Drugaí An tUrr. 21, 324–326 (2022).
62. Eguia, RT et al. Forbraíonn coróinvíreas daonna go hantaigineach chun díolúine antasubstainte a éalú. PLoS Pathog. 17, r1009453 (2021).
63. Edridge, AWD et al. Is gearrthéarmach an díolúine cosanta séasúrach don choróinvíreas. Nát. Med. 26, 1691–1693 (2020).
64. Hofmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. Tá suíomh scoilteachta ilbhunúsach sa phróitéin spíc SARS-CoV-2 riachtanach chun cealla scamhóg daonna a ionfhabhtú. Mol. Cill 78, 779–784.e5 (2020).
65. Johnson, BA et al. Maolaítear pataigineas SARS-CoV-2 toisc go gcailltear láithreán scoilteachta fionnáin. Nádúr 591, 293–299 (2021).
66. Misumi, Y. et al. Cur in iúl feidhmiúil furin ag taispeáint a logánaithe intracellular agus a ghníomhaíocht endoprotease do phróiseáil pro-albaimin agus comhlánú pro-C3. J. Biol. Ceimic. 266, 16954–16959 (1991).
